JP7832937B2

JP7832937B2 - スカンジウム－４４を発生させる方法

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Publication number: JP7832937B2
Application number: JP2023528737A
Authority: JP
Inventors: サンドリーヌ・ユクリエ; フェリド・ハッダード
Original assignee: Universite de Nantes
Current assignee: Nantes Université
Priority date: 2020-11-16
Filing date: 2021-11-16
Publication date: 2026-03-18
Anticipated expiration: 2041-11-16
Also published as: EP4244874C0; JP2023550075A; EP4002392A1; EP4244874B1; ES2994347T3; WO2022101500A1; EP4244874A1; US20230420153A1; AU2021376899A1; CA3198969A1

Description

本発明は、^４４Ｔｉから高い放射性核種純度を有する^４４Ｓｃを発生させる方法に関する。

スカンジウムは、β^＋線を放出する２つの放射性核種（^４４Ｓｃ又は^４３Ｓｃ）を持ち、これらは、約４時間の半減期及び非毒性Ｃａへの崩壊に起因して、ＰＥＴ／ＣＴ診断の適当な候補になる。両方の放射性核種で、半減期は、広範囲の標的化ベクター（ペプチド、抗体フラグメント及びオリゴヌクレオチドなど）の薬物動態と適合する。２０１０年には、^４４Ｓｃ放射性核種がＲｏｓｃｈによって、臨床ＰＥＴ診断における^６８Ｇａの潜在的な代替物として提案された（ＰｒｕｓｚｙｓｋｉＭ、ＬｏｋｔｉｏｎｏｖａＮ、ＦｉｌｏｓｏｆｏｖＤ、ＲｏｅｓｃｈＦ．Ｐｏｓｔ－ｅｌｕｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｏｆ ^４４Ｔｉ／^４４Ｓｃｇｅｎｅｒａｔｏｒｄｅｒｉｖｅｄ ^４４Ｓｃｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．ＡｐｐｌＲａｄｉａｔＩｓｏｔ；６８：１６３６（２０１０）及びＲｏｓｃｈＦ．Ｓｃａｎｄｉｕｍ－４４：ｂｅｎｅｆｉｔｓｏｆａｌｏｎｇ－ｌｉｖｅｄＰＥＴｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅａｖａｉｌａｂｌｅｆｒｏｍｔｈｅ ^４４Ｔｉ／^４４Ｓｃｇｅｎｅｒａｔｏｒｓｙｓｔｅｍ．ＣｕｒｒＲａｄｉｏｐｈａｒｍ；５：１８７（２０１２））。多くの異なる抽出法及び分離法が、文献中で記載されてきた。初期のＲｏｓｃｈ著の論文から最近のものまで、スカンジウム化学は、^４４Ｔｉ／^４４Ｓｃ発生器からの、中性子照射したＴｉからの、サイクロトロン生産された^４４ｍＳｃ／^４４Ｓｃ、^ｎａｔＳｃ、^４６Ｓｃ、又は^４７Ｓｃのスカンジウムについて入手可能な文献の数が増えるに伴う関心の高まりを明らかにしている。

ＰＥＴカメラに理想的な平均の陽電子エネルギー０．６ＭｅＶにより、^４４Ｓｃは、その半減期が、放射性医薬品の生産拠点から非常に遠く離れて所在する病院への、^４４Ｓｃで標識した放射性医薬品の輸送を可能にするため、臨床ＰＥＴ用途にとって非常に魅力的にする。しかしながら、^８９Ｚｒに類似する高エネルギーのγ線の同時放射を考慮しなければならない。制御しなければ、患者及び職員への放射線量を増加する可能性がある。^４４Ｓｃを生成するために多くの異なる方法が吟味されてきたが、ほとんどはサイクロトロン又は発生器を使用するものである。

^４４Ｓｃ源の一つは、長寿命親核種^４４Ｔｉ（Ｔ_１／２＝６０年）を通るものであり、いわゆる^４４Ｔｉ／^４４Ｓｃ発生器である（ＲｏｔｓｃｈＤ．Ａ．、ＢｒｏｗｎＭ．Ａ．、ＮｏｌｅｎＪ．Ａ．、ＢｒｏｓｓａｒｄＴ．、ＨｅｎｎｉｎｇＷ．Ｈ．、ＣｈｅｍｅｒｉｓｏｖＳ．Ｄ．、ＧｒｏｍｏｖＲ．Ｇ．、ＧｒｅｅｎｅＪ．Ｅｌｅｃｔｒｏｎｌｉｎｅａｒａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｓｃａｎｄｉｕｍ－４７ｆｒｏｍｔｉｔａｎｉｕｍｄｉｏｘｉｄｅｔａｒｇｅｔｓ、ＡｐｐｌｉｅｄＲａｄｉａｔｉｏｎａｎｄＩｓｏｔｏｐｅｓ１３１、７７（２０１８）；ＲａｄｃｈｅｎｋｏＶ．、ＥｎｇｌｅＪ．Ｗ．、ＭｅｄｖｅｄｅｖＤ．、ＭａａｓｅｎＪ．Ｍ．ＮａｒａｎｊｏＣ．Ｍ．、ＵｎｃＧ．Ａ．、ＭｅｙｅｒＣ．Ａ．Ｌ．、ＭａｓｔｒｅｎＴ．、ＢｒｕｇｈＭ．、ＭａｕｓｎｅｒＬ．、ＣｕｔｌｅｒＣ．Ｓ．、ＢｉｒｎｂａｕｍＥ．Ｒ．、ＪｏｈｎＫ．Ｄ．、ＮｏｒｔｉｅｒＭ、ＦａｓｓｅｎｂｅｒｇＭ．Ｅ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．５０，２５（２０１７））。チタン－４４は、^４５Ｓｃ（ｐ，２ｎ）^４４Ｔｉ反応を介したプロトン照射によって（ＬａｎｇｅＲ．、Ｄ’ＡｕｒｉａＪ．、ＧｉｅｓｅｎＵ．、ＶｉｎｃｅｎｔＪ．、ＲｕｔｈＴ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆａｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ^４４Ｔｉｔａｒｇｅｔ．ＮｕｃｌＩｎｓｔｒｕｍＭｅｔｈｏｄｓＰｈｙｓＲｅｓＡ、４２３、２４７（１９９９））又は^ｎａｔＦｅ若しくは^ｎａｔＣｕ上での破砕によって発生される。これは、他の生成経路とは対照的に、日常的に放射化学的に純粋な^４４Ｓｃを得る（すなわち^４４ｍＳｃは得ない）能力を有すると考えられる。専用の生産工程は、十分な作用を産むことができるためには、大量のビーム電流及び長い照射時間を要する^２３。例としては、２２０μＡで９日間にわたって照射して１５０ＭＢｑが生産されうることが示され、これは４時間ごとに最大６０ＭＢｑまで溶出すること（すなわち、１イメージング線量に必要な作用）を可能にする。これは、高い製造費と長期間にわたる発生器の恒常的且つ効率的な使用の必要につながる。近年、この分野においていくらかの進歩が成されたとしても、スカンジウム標的物質からの^４４Ｔｉの分離は大したものではない。最後に、発生器システムは、^４４Ｓｃ溶出収率が高く、親核^４４Ｔｉのブレイクスルーが最小限の効率的な分離の開発を示唆する。加えて、長寿命の^４４Ｔｉ（Ｔ_１／２＝６０年）は、核医療サービスにおけるこの発生器の管理を難しくすると考えられ、そのような発生器の管理には、集中薬局がより良好に適しうる。

いくつかの分離法が、ＤＧＡ（登録商標）樹脂又はＺＲ（登録商標）樹脂を使用して試験された。Ｒａｄｃｈｅｎｋｏらは、残留のスカンジウム標的物質からの^４４Ｔｉの精巧な精製の文脈におけるＴｉ／Ｓｃ微量分離にＤＧＡ樹脂が使用されうることを強調した（ＬａｎｇｅＲ．、Ｄ’ＡｕｒｉａＪ．、ＧｉｅｓｅｎＵ．、ＶｉｎｃｅｎｔＪ．、ＲｕｔｈＴ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆａｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ４４Ｔｉｔａｒｇｅｔ．ＮｃｌＩｎｓｔｒｕｍＭｅｔｈｏｄｓＰｈｙｓＲｅｓＡ、４２３、２４７（１９９９））。一方、ＺＲ（登録商標）樹脂は、チタンに対して高い収着親和性を示すのに対し、スカンジウムがＨＣｌ溶液で溶出されうることが示された。それにもかかわらず、この発生器にはいくつかの欠点があり、数回の固定層溶出後に^４４Ｔｉのブレイクスルーがいくらか観察された。これは、そのような長寿命が期待される発生器では特に重要である。Ｆｉｌｏｓｏｆｏｖら（ＭａｕｓｎｅｒＬ、ＫｏｌｓｋｙＫ、ＪｏｓｈｉＶ、ＳｒｉｖａｓｔａｖａＳ．ＲａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｔＢＮＬｆｏｒｎｕｃｌｅａｒｍｅｄｉｃｉｎｅｔｈｅｒａｐｙ．ＡｐｐＲａｄＩｓｏｔ；４９：２８５（１９９８））は、別法で溶出液をカラムに通して逆流させることによってこの問題を回避することを提案した。ＺＲ（登録商標）樹脂を使用することによって、Ｒａｄｃｈｅｎｋｏらは、より少ないブレイクスルーを証明し、これらの著者らに、この発生器の長期間の使用を想定させた。それでも、これらのカラムに負荷する作用が多くなるほど、抽出剤分子の侵出又は収着性能の劣化が経時的に起こりうる。これらの影響は、発生器の使用時間を制限しうるため、正確に試験されなければならない。

ＰｒｕｓｚｙｓｋｉＭ、ＬｏｋｔｉｏｎｏｖａＮ、ＦｉｌｏｓｏｆｏｖＤ、ＲｏｅｓｃｈＦ．Ｐｏｓｔ－ｅｌｕｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｏｆ４４Ｔｉ／４４Ｓｃｇｅｎｅｒａｔｏｒｄｅｒｉｖｅｄ４４Ｓｃｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．ＡｐｐｌＲａｄｉａｔＩｓｏｔ；６８：１６３６（２０１０）ＲｏｓｃｈＦ．Ｓｃａｎｄｉｕｍ－４４：ｂｅｎｅｆｉｔｓｏｆａｌｏｎｇ－ｌｉｖｅｄＰＥＴｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅａｖａｉｌａｂｌｅｆｒｏｍｔｈｅ４４Ｔｉ／４４Ｓｃｇｅｎｅｒａｔｏｒｓｙｓｔｅｍ．ＣｕｒｒＲａｄｉｏｐｈａｒｍ；５：１８７（２０１２）ＲｏｔｓｃｈＤ．Ａ．、ＢｒｏｗｎＭ．Ａ．、ＮｏｌｅｎＪ．Ａ．、ＢｒｏｓｓａｒｄＴ．、ＨｅｎｎｉｎｇＷ．Ｈ．、ＣｈｅｍｅｒｉｓｏｖＳ．Ｄ．、ＧｒｏｍｏｖＲ．Ｇ．、ＧｒｅｅｎｅＪ．Ｅｌｅｃｔｒｏｎｌｉｎｅａｒａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｓｃａｎｄｉｕｍ－４７ｆｒｏｍｔｉｔａｎｉｕｍｄｉｏｘｉｄｅｔａｒｇｅｔｓ、ＡｐｐｌｉｅｄＲａｄｉａｔｉｏｎａｎｄＩｓｏｔｏｐｅｓ１３１、７７（２０１８）ＲａｄｃｈｅｎｋｏＶ．、ＥｎｇｌｅＪ．Ｗ．、ＭｅｄｖｅｄｅｖＤ．、ＭａａｓｅｎＪ．Ｍ．ＮａｒａｎｊｏＣ．Ｍ．、ＵｎｃＧ．Ａ．、ＭｅｙｅｒＣ．Ａ．Ｌ．、ＭａｓｔｒｅｎＴ．、ＢｒｕｇｈＭ．、ＭａｕｓｎｅｒＬ．、ＣｕｔｌｅｒＣ．Ｓ．、ＢｉｒｎｂａｕｍＥ．Ｒ．、ＪｏｈｎＫ．Ｄ．、ＮｏｒｔｉｅｒＭ、ＦａｓｓｅｎｂｅｒｇＭ．Ｅ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．５０，２５（２０１７）ＬａｎｇｅＲ．、Ｄ’ＡｕｒｉａＪ．、ＧｉｅｓｅｎＵ．、ＶｉｎｃｅｎｔＪ．、ＲｕｔｈＴ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆａｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ４４Ｔｉｔａｒｇｅｔ．ＮｕｃｌＩｎｓｔｒｕｍＭｅｔｈｏｄｓＰｈｙｓＲｅｓＡ、４２３、２４７（１９９９）Ｆｉｌｏｓｏｆｏｖら（ＭａｕｓｎｅｒＬ、ＫｏｌｓｋｙＫ、ＪｏｓｈｉＶ、ＳｒｉｖａｓｔａｖａＳ．ＲａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｔＢＮＬｆｏｒｎｕｃｌｅａｒｍｅｄｉｃｉｎｅｔｈｅｒａｐｙ．ＡｐｐＲａｄＩｓｏｔ；４９：２８５（１９９８））Ｈｕｃｌｉｅｒ－ＭａｒｋａｉＳ．、ＡｌｌｉｏｔＣ．、ＳｅｂｔｉＪ．、ＢｒｕｎｅｌＢ．、ＡｕｐｉａｉｓＪ．ＡｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＳｃａｎｄｉｕｍＣｏｍｐｌｅｘｅｓｗｉｔｈＤＴＰＡａｎｄＤＯＴＡ、ＲＳＣＡｄｖ５、９９６０６（２０１５）ＰｎｉｏｋＭ．、ＫｕｂｉｃｅｋＶ．、ＨａｖｌｉｃｋｏｖａＪ．、ＫｏａｔｅｋＪ．、ＳａｂａｔｉｅＡ．、ＰｌｕｔｎａｒＪ．、Ｈｕｃｌｉｅｒ－ＭａｒｋａｉＳ．、ＨｅｒｍａｎｎＰ．Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃａｎｄｋｉｎｅｔｉｃｓｔｕｄｙｏｆｓｃａｎｄｉｕｍ（ＩＩＩ）ｃｏｍｐｌｅｘｅｓｏｆＤＴＰＡａｎｄＤＯＴＡ：Ａｓｔｅｐｔｏｗａｒｄｓｃａｎｄｉｕｍｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０、２（２０１４）Ｇｉｌｅ，Ｊ．Ｄ．、Ｇａｒｒｉｓｏｎ，Ｗ．Ｍ．及びＨａｍｉｌｔｏｎＪ．Ｇ．Ｃａｒｒｉｅｒ－ｆｒｅｅＲａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅｓｆｒｏｍＣｙｃｌｏｔｒｏｎＴａｒｇｅｔｓＸＩＩＩ．ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄＩｓｏｌａｔｉｏｎｏｆＳｃ４４，４６，４７，４８ｆｒｏｍｔｉｔａｎｉｕｍ．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＰｈｙｓｉｃｓ１８，１６８５（１９５０）ＷａｌｔｅｒＲ．Ｉ．、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｃａｒｒｉｅｒ－ｆｒｅｅｓｃａｎｄｉｕｍａｎｄｖａｎａｄｉｕｍａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｆｒｏｍｔｉｔａｎｉｕｍｃｙｃｌｏｔｒｏｎｔａｒｇｅｔｓ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｎｕｃｌ．Ｃｈｅｍ．６、６３～６６（１９５８）ＢｏｋｈａｒｉＴ．Ｈ．、ＭｕｓｈｔａｑＡ．、ＫｈａｎＩ．Ｕ．Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｎｏ－ｃａｒｒｉｅｒ－ａｄｄｅｄｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅｓｃａｎｄｉｕｍｆｒｏｍｎｅｕｔｒｏｎｉｒｒａｄｉａｔｅｄｔｉｔａｎｉｕｍ．Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｎｕｃｌ．Ｃｈｅｍ、２８３、３８９～３９３（２０１０）Ｈｕｃｌｉｅｒ－ＭａｒｋａｉＳ、ＳａｂａｔｉｅＡ、ＲｉｂｅｔＳ、ＫｕｂｉｃｅｋＶ、ＰａｒｉｓＭ、ＶｉｄａｕｄＣら、Ｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｓｃａｎｄｉｕｍ（ＩＩＩ）－ｐｏｌｙａｍｉｎｏｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｃｏｍｐｌｅｘｅｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌＰＥＴａｇｅｎｔｓａｎｄｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．ＲａｄｉｏｃｈｉｍＡｃｔａ；９９：６５３（２０１１）Ｄｒ．Ｅ．ＰｈｉｌｉｐＨｏｒｗｉｔｚ、ＤａｎｉｅｌＲ．ＭｃＡｌｉｓｔｅｒ＆ＡｎｉｌＨ．Ｔｈａｎｋｋａｒ（２００８）ＳｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅＥｘｔｒａｃｔｉｏｎｏｆＴｒｉｖａｌｅｎｔＬａｎｔｈａｎｉｄｅｓａｎｄＡｃｔｉｎｉｄｅｓｂｙＴｅｔｒａ－（ｎ－Ｏｃｔｙｌ）ＤｉｇｌｙｃｏｌａｍｉｄｅｆｒｏｍＣｈｌｏｒｉｄｅＭｅｄｉａ，ＳｏｌｖｅｎｔＥｘｔｒａｃｔｉｏｎａｎｄＩｏｎＥｘｃｈａｎｇｅ、２６：１、１２～２４、ＤＯＩ：１０．１０８０／０７３６６２９０７０１７７９４２３

したがって、本発明の目的は、^４４Ｓｃの溶出収率が高く、親核^４４Ｔｉのブレイクスルーが最小限の、効率的な^４４Ｔｉ／^４４Ｓｃ発生器システムを提供することである。

本発明の目的はまた、高い化学的及び放射性核種純度をもたらす、効率的な^４４Ｔｉ／^４４Ｓｃ発生器システムを提供することでもある。

本発明の目的はまた、局所的に且つ持続可能なやり方で利用可能な短寿命放射性同位体を生成する発生器を提供することでもあり、ＰＥＴイメージングを可能にし、使用の容易性及び信頼性と共に長い寿命を有し、汚染物質に対して高い仕様を満たし、且つすべてのブレイクスルーを回避できる。

したがって、本発明は、標的溶液から^４４Ｓｃを発生させる方法であって、
（ａ）フッ化物イオンを有する金属種を含む標的溶液の沈殿であって、前記標的溶液が少なくとも^４４Ｓｃ、^４４Ｔｉ、及び^４６Ｓｃ並びに他の金属不純物を含み、Ｓｃの量が、前記標的溶液の総質量に対して１０，０００～１５，０００ｐｐｍであり、Ｔｉの量が、前記標的溶液の総質量に対して５～１０ｐｐｍであり、各金属不純物の量が、前記標的溶液の総体積に対して２００～３００ｐｐｍであり、それによって^４６Ｓｃから本質的になる沈殿物を含む溶液が得られる、沈殿、
（ｂ）結果として得られた溶液のろ過、並びに結果として得られた、本質的に^４４Ｓｃ及び^４４Ｔｉを含むろ液の回収、
を含む固液抽出の工程と、
（ｃ）プレコンディショニングしたヒドロキサメートカラム上への、先の工程で得られたろ液の投入であって、前記プレコンディショニングしたヒドロキサメートカラムが、強酸によるヒドロキサメートカラムの処理及び水による洗浄から得られる、投入、
（ｄ）プレコンディショニングしたヒドロキサメートカラムに通した塩酸溶液の溶出であり、それによって^４４Ｔｉが前記カラム上に吸着される、溶出、
を含む固相抽出クロマトグラフィーの工程と、
先の工程の溶出物から^４４Ｓｃを回収する工程と、
を含む方法に関する。

ＺＲ樹脂からのＴｉ－４４およびＳｃ－４４の溶出プロファイルを示す。

そのため、スカンジウム－４４を発生させるための本発明による方法は、固液抽出と固相抽出クロマトグラフィーとの組合せに基づく。

出発生成物は、金属種、特にスカンジウム及びチタン、並びに金属不純物を含む標的溶液である。この溶液は、他の放射性核種も含みうる。

特に、この標的溶液は、Ｆｅ、Ｓｉ、Ｍｏ、Ｐｂ、Ａｌ、Ｚｎ、及びＣａを含んでもよい。

一実施形態によれば、この標的溶液は、あらかじめスカンジウムディスクから調製される。その照射後、照射を受けたディスクを冷却し、次いで塩酸溶液に溶解する。

一実施形態によれば、標的溶液は、あらかじめ１３０μＡ超の平均電流で約１０日間照射して、Ｓｃディスクに２５～２６ＭｅＶがエネルギー付与されたスカンジウムディスクから調製される。

本発明による方法は、フッ化物イオンを有する標的溶液の沈殿を含む。

したがって、沈殿工程は、様々な金属種を、それらの溶解度に応じて、溶液から分離することを可能にする。

好ましい実施形態によれば、沈殿工程（ａ）は、６未満のｐＨの酸で実施される。

この酸性のｐＨは、標的の溶解から得られるバッチ中に存在するスカンジウム及び他の任意の金属不純物のヒドロキソ種の形成を回避する点で有利である。

好ましい実施形態によれば、沈殿工程（ａ）に関し、全金属種の濃度とフッ化物イオンの濃度との比は、１：５～１：２０、好ましくは１：１５～１：２０である。

より好ましくは、全金属種の濃度とフッ化物イオンの濃度との比は１：１７である。

上述の比は、最適な沈殿に好ましい。特に、この比が低すぎるときは、沈殿物が得られず、この比が高すぎるときは、得られる固体物質の量が多すぎる。

好ましい実施形態によれば、沈殿工程（ａ）は、室温で少なくとも２４時間実施される。

好ましい実施形態によれば、沈殿工程（ａ）は、ＮａＦ溶液を用いて実施される。

この沈殿工程の後、本質的に^４６Ｓｃからなる沈殿物を含む溶液が得られる。

上で説明したように、沈殿工程に続いて、ろ過工程がある。このろ過工程は、特にろ液の回収につながり、一方で上述の沈殿物は廃棄される。

初期溶液は黄色みを帯び、酸性であるのに対し、結果として得られた溶液は、白色を帯びたゲル様の溶液である。

回収したろ液は、本質的に^４４Ｓｃ及び^４４Ｔｉを含む。

固液抽出工程に続いて、固相抽出クロマトグラフィー工程がある。

これらの工程は、ヒドロキサメートカラムをコンディショニングする工程を含む。このコンディショニング工程は、本発明による方法の効率のために不可欠である。

これは、樹脂の表面上の官能基を最適化してイオン交換を促進し、それによって最大限のイオン交換能を得ることを可能にする。樹脂は、好ましくは、溶液と平衡になるように、第１の使用媒体でコンディショニングする。ひいては、これは不要な反応（酸度の変化、塩素濃度の変化など）を回避する。

本発明によれば、ヒドロキシメート基を持つカラムが調製される。

本発明によれば、コンディショニングのために、ヒドロキシメートカラムは、塩酸などの強酸で処理し、次いで水ですすぐ。

本発明によれば、強酸は、約－２未満のｐＫ_ａ値を有する酸である。好ましくは、前記強酸は、硝酸、硫酸、塩酸、及びこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは塩酸である。

好ましい実施形態によれば、プレコンディショニングしたヒドロキサメートカラムの質量は、２００ｍｇ～２ｇを占める。

好ましい実施形態によれば、プレコンディショニングしたヒドロキサメートカラムは、１Ｍ～１０Ｍの濃度の塩酸溶液でヒドロキサメートカラムを溶出した後、水、好ましくは純水ですすぎ、２０ｍＬ～１００ｍＬの体積Ｖ１の、０．１Ｍ～３Ｍの濃度の塩酸溶液で更に溶出することによって得られる。

好ましい実施形態によれば、プレコンディショニングしたヒドロキサメートカラムは、ヒドロキサメートカラムを２ＭのＨＣｌで溶出し、純水ですすぐことによって得られる。次いで、好ましくは、２０ｍＬのＨＣｌ０．１ｍｏｌ．Ｌ^－１で溶出して潜在的なすべての金属不純物を除去する。

本発明によれば、純水は、不純物を除去して使用に適したものにするために機械的にろ過された又は処理された水である。蒸留水は、純水の形態として引用することができるが、容量性脱イオン化、逆浸透、炭素フィルタリング、精密ろ過、限外ろ過、紫外線酸化、又は電気脱イオン処理を含めた他のプロセスによって精製された水も引用してよい。

プレコンディショニングしたヒドロキサメートカラムの調製に後続して、ろ液（本質的に^４４Ｓｃ及び^４４Ｔｉを含む）を前記カラム上に投入し、塩酸溶液を前記カラムに通して溶出することによって^４４Ｔｉが前記カラムに吸着される。

この溶出の終わりに、^４４Ｓｃを回収する。

好ましい実施形態によれば、溶出工程（ｄ）は、２ｍＬ～２５ｍＬの体積Ｖ２の、１Ｍ～５Ｍの濃度の塩酸溶液を用いて実施される。

より好ましくは、溶出工程（ｄ）のための塩酸溶液は２Ｍの濃度を有する。

より好ましくは、溶出工程（ｄ）のための体積Ｖ２は、３ｍＬ～１５ｍＬを占める。

結果として得られた溶液は、さらなる放射性標識化のために放射性核種的に且つ化学的に純粋であり、そのため、高いモル活性及び高い比放射能につながる。これらの基準は、放射性医薬発生器としての溶液のさらなる使用に必須である。

本発明は、フッ化物イオンによる沈殿後の固液分離に基づく、より大きなスカンジウム質量から^４４Ｔｉを分離するための方法に関する。上述のＲａｄｃｈｅｎｋｏらに比べて、スカンジウムに対する^４４Ｔｉの収着／保持は考慮に入れる必要がないが、その理由は、ここでは、分離がＴｉとフッ化物イオンを有するＳｃとの間の溶解度積の差に基づくためである。

本方法は、固液分離後のＴｉの直接投入に基づく。後続の溶出される^４４Ｓｃの純度を、後述するＩＣＰ－ＯＥＳの手段によって監視した。^４４Ｔｉ／^４４Ｓｃ発生器の実行可能性を、放射性標識化研究を行うことによって評価した。この目的のために、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）をキレート剤として使用し、熱力学的に非常に安定な錯体がかなり急速に形成され、速度論的に不活性だった（Ｈｕｃｌｉｅｒ－ＭａｒｋａｉＳ．、ＡｌｌｉｏｔＣ．、ＳｅｂｔｉＪ．、ＢｒｕｎｅｌＢ．、ＡｕｐｉａｉｓＪ．ＡｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＳｃａｎｄｉｕｍＣｏｍｐｌｅｘｅｓｗｉｔｈＤＴＰＡａｎｄＤＯＴＡ、ＲＳＣＡｄｖ５、９９６０６（２０１５））。加えて、各供給源からの放射性スカンジウムは、一般的に得られるモル活性及び／又は冷金属イオン不純物含有量に差があることが示された。算出したサイクロトロン^{４４ｍ／４４}Ｓｃのモル活性は、常に２０ＭＢｑ／ｎｍｏｌを超えていた（発光後４時間）。しかしながら、発生器^４４Ｔｉ／^４４Ｓｃでは、モル活性は最大で約０．２ＭＢｑ／ｎｍｏｌになると推測された（ＤＯＴＡの場合；溶出後４時間）（ＰｎｉｏｋＭ．、ＫｕｂｉｃｅｋＶ．、ＨａｖｌｉｃｋｏｖａＪ．、ＫｏａｔｅｋＪ．、ＳａｂａｔｉｅＡ．、ＰｌｕｔｎａｒＪ．、Ｈｕｃｌｉｅｒ－ＭａｒｋａｉＳ．、ＨｅｒｍａｎｎＰ．Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃａｎｄｋｉｎｅｔｉｃｓｔｕｄｙｏｆｓｃａｎｄｉｕｍ（ＩＩＩ）ｃｏｍｐｌｅｘｅｓｏｆＤＴＰＡａｎｄＤＯＴＡ：Ａｓｔｅｐｔｏｗａｒｄｓｃａｎｄｉｕｍｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０、２（２０１４））。したがって、本発明の方法は、ＤＯＴＡ上でより高いモル活性を達成した（すなわち、２ＭＢｑ／ｎｍｏｌ）。

材料及び方法
化学試薬
硝酸及び塩酸は、超高純度溶液（ＳＣＰＳｃｉｅｎｃｅ社）として受領した。クエン酸は、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ社（Ｓａｉｎｔ－Ｌｏｕｉｓ，ＵＳＡ）から購入した。すべての希釈液は、超純水（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、１８．２ＭΩ．ｃｍ）中で作製した。ＮａＦは、ＢａｋｅｒＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ社（９９．７％純度、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ，ＵＳＡ）から購入し、６ＭＨＣｌ中で希釈した。ポリプロピレン（ＰＰ）のワットマンシリンジフィルター（０．２μｍカットオフ）は対応する１ｍＬシリンジに接続され、そのまま使用した。

まず、Ｔｒｉｓｋｅｍ社（Ｆｒａｎｃｅ）から供給されたＺＲ（登録商標）樹脂（ヒドロキサメート基）を２ＭＨＣｌで溶出し、純水ですすいだ。次いで、それを２０ｍＬのＨＣｌ０．１ｍｏｌ．Ｌ^－１で溶出して潜在的なすべての金属不純物を除去した。樹脂を、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社（ＵＳＡ）製の５ｍＬのＰｉｅｒｃｅＣｅｎｔｒｉｆｕｇｅカラムに投入した。市販の１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ、ＭａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓＩｎｃ．社）をそのまま使用した。

標的設計、照射及び溶解
スカンジウムスパッタリングターゲットディスク（ｄ×ｈ＝２．３７５×０．１９６インチ、すなわち、６．０３２５ｃｍ×４．９７８４ｍｍ、ｍ＝４３．３ｇ）をＡｍｅｒｉｃａｎＥｌｅｍｅｎｔｓ社（ＬｏｓＡｎｇｅｌｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）から購入した。照射のために、ディスクを、ヘリウム雰囲気下でレーザー溶接された、０．０１２インチ（０．３０４８ｍｍ）の窓を有するインコネル缶の中で単離した。標的は、ブルックヘブン国立研究所のＢＬＩＰ施設で、平均電流１３１．５μＡで１０．４日間、照射した。Ｓｃディスク上のエネルギーは、２５～２６ＭｅＶであると算出された。

照射後、標的を少なくとも４０日間冷却させ、化学処理のためにホットセルに移した。窓を切り抜いて標的を開け、缶からスカンジウムディスクを取り出した。Ｓｃディスクを、８００ｍＬガラスビーカー中で、４ＮＨＣｌから開始して様々な濃度（４Ｎ、６Ｎ、１２Ｎ）の５０ｍＬ画分のＨＣｌを添加することによって溶解した。添加した酸の総量は３．２４モルであり、４００ｍＬに近い、結果として得られた溶液の総体積になった。溶液はそのまま終夜維持した。翌日、少量のフワフワした残留物がビーカーの底に観察された。

Ｓｃ標的溶液をプラスチック瓶中にデカントした。残りの残留懸濁液を空のＢｉｏｒａｄカラムに通過させ、１ＮＨＣｌで洗浄して集めた。すべての洗浄画分をＳｃ標的溶液に添加し、ガラスビーカーに移した。溶液の体積を、蒸発によって２５０～３００ｍＬに減少した。合計１００ｍＬの２ＮＨＣｌを溶液に添加して体積を４００ｍＬに戻した。

目盛り付きプラスチック瓶を使用して、溶液を２つの部分（２００ｍＬ及び１９０ｍＬ）に分けた。溶液を秤量した。アリコートをガンマ線スペクトロメトリー分析のために取り出した。２つの部分は別々に処理した。

２００ｍＬ分は、数カラム体積の２ＮＨＣｌで前処理した５ｍＬ（１．４２４ｇ）の固定層体積のＺＲ（登録商標）樹脂（Ｔｒｉｓｋｅｍ社、Ｆｒａｎｃｅ）を通過した。投入材料を３０～４０ｍＬの画分で集めた。カラムを３０ｍＬの２ＮＨＣｌで洗浄した。カラムを２．５Ｈ_２Ｏ_２－２ＮＨＣｌ溶液で溶出し、それぞれ４０ｍＬ、４５ｍＬ、及び２０ｍＬの３つの画分を得た。投入され、溶出し、洗浄した全画分を、画分の精密なアリコートを取り出すことによって、ガンマ線分光法を用いて分析した。

１９０．４ｍＬ分は、７ｍＬの固定層体積のカラムを使用し、溶出の画分サイズが、第１の２００ｍＬの画分の処理の結果に基づいて調節されたことを以外は、同様に処理した。

両方のプロセスから得た溶出液を合わせて、乾燥するまで蒸発させた。残留物を６ＮＨＣｌ中に再懸濁させ、総体積を５６．７ｍＬにした。生じた全活動量は、おおよそ８７３μＣｉだった。３つのアリコートをこの溶液から取り出した。第１のアリコート（１００μＬ）は、初期ＩＣＰ－ＯＥＳ分析及びガンマ線スペクトロメトリー分析を実施するために取り出した。他の２つのアリコート１ｍＬ（１５．４μＣｉに相当する）は、沈殿後のＺＲ（登録商標）樹脂への直接投入を評価するために取り出した。

ガンマ線スペクトロメトリー
ガンマ線スペクトロメトリーは、１３３３ｋｅＶで相対効率１０％のＯＲＴＥＣ社（ＯａｋＲｉｄｇｅ，ＴＮ，ＵＳＡ）製のＨＰＧｅ検出器ＧＥＭ１３１８０－Ｐ１０の手段によって実施した。検出器応答機能の決定は、ＮＩＳＴに起因し且つＥｃｋｅｒｔａｎｄＺｉｅｇｌｅｒ社（Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ，ＵＳＡ）により供給される^２４１Ａｍ、^１０９Ｃｄ、^５７Ｃｏ、^１３９Ｃｅ、^２０３Ｈｇ、^１１３Ｓｎ、^１３７Ｃｓ、^８８Ｙ及び^６０Ｃｏの混合物を含有する放射性核種の標準を使用して実施した。

チタン－４４は、６８ｋｅＶ及び７８ｋｅＶでそのガンマ線を用いて測定したのに対し、スカンジウム－４４は、１１５７ｋｅＶでのそのガンマ線によって分析した。分離プロセス全体にわたって、両方の元素を、これらのガンマ線を通して監視した。

ＩＣＰ－ＯＥＳ
安定な汚染物質の決定は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社の装置を使用した誘導結合プラズマ原子発光分光法（ＩＣＰ－ＡＥＳ）の手段によって測定する。単一元素及び多元素標準（約１０ｐｐｍＳＣＰＳｃｉｅｎｃｅ社）を、ＩＣＰ－ＯＥＳの較正に使用した。分析を、５０秒のサンプル暴露時間に基づいて、３回繰り返して実施した。データを、ＷｉｎＳｐｅｃソフトウェアを使用して分析する。以下の元素を監視した：Ａｌ、Ａｓ、Ｃａ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｃｄ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎａ、Ｎｉ、Ｐｂ、Ｓｂ、Ｓｃ、Ｓｉ、Ｓｎ、Ｔａ、Ｔｉ、Ｖ及びＺｎ。

沈殿及び固液分離
微量のチタン－４４由来の溶解標的バッチに含まれるマクロ量のスカンジウムを廃棄するために、４．７ＭのＮａＦ溶液を標的溶液バッチに添加した。初期バッチの希釈因数は１／３であり、これは、スカンジウムの沈殿反応を誘発するのに十分であり、^４４Ｔｉ／^４４Ｓｃ発生器の樹脂カラム上への投入を更に進めるために多すぎない体積を有することが示された。これらの条件において、ＴｉＦ_４沈殿物を形成する機会は極度に少ないが、それは、該ＴｉＦ_４沈殿物が徹底的な条件（Ｔ°＞４００℃＋高圧下のＨＦガス）でのみ形成されうるためである。

２０℃での平衡状態で、
Ｋ_ｓ＝［Ｓｃ^３＋］_ｅｑ［Ｆ^－］_ｅｑ＝５．８１．１０^－２４式２
所与の実験条件における反応の任意の時間ｔで、
Ｑ_ｓｐ＝［Ｓｃ^３＋］_ｔ×［Ｆ^－］_ｔ ^３式３
沈殿をもたらすために、Ｑ_ｓｐ＞Ｋ_ｓｐ（式２及び式３から）となる。

溶液を、２４時間、平衡状態に達するようにさせ、次いで、結果として得られた懸濁液をｃｅｎｔｒｉｓａｒｔフィルターに通してろ過することによって固液分離を実施した。次いで、ろ液を、樹脂カラム上で動的分離のために使用した。フィルターを濃ＨＣｌですすぎ、次いで、この洗浄液をガンマ線スペクトロメトリーによって分析した。この洗浄液の１ｍＬのアリコートを取り、ＩＣＰ－ＯＥＳ分析のために１０ｍＬのＨＮＯ_３（２％ｗ／ｖ）中に入れた。

動的カラム分離
この方法は、固液分離後の、Ｔｉ溶液のＺＲ（登録商標）樹脂上への直接投入について綿密に調べられたものである。

この方法は、低活性バッチ（約３μＣｉ）で試験及び最適化された。各工程後、画分をガンマ線スペクトロメトリーで分析し、活性及び放射性核種純度を評価した。各画分の１００μＬアリコートを取ってＩＣＰ－ＯＥＳによって分析し、溶出画分の化学的純度を決定した。

一段階手順：
２２０ｍｇのＺＲ（登録商標）樹脂を秤量して、上述するようにコンディショニングを行った。沈殿由来のろ液を、６ＭＨＣｌ中のＺＲカラム上に投入した。１０ｍＬの２ＭＨＣｌで溶出を行った。画分をｍＬ単位で集め、ガンマ線スペクトロメトリーにより分析して活性及び放射性核種純度を評価した。各画分の１００μＬのアリコートを取ってＩＣＰ－ＯＥＳにより分析し、溶出画分の化学的純度を決定した。

１０μＣｉ発生器へのプロトコルの適用
初期溶液の９．７μＣｉアリコートを乾燥するまで蒸発させ、１ｍＬの２ＭＨＣｌ中に再度溶解した。次いで、結果として得られた溶液を直接、上述のプレコンディショニングした１．６ｇのＺＲ（登録商標）樹脂に相当するＺＲ（登録商標）カラム上に投入した。１０ｍＬの２ＭＨＣｌで溶出を行った。画分をｍＬ単位で集め、ガンマ線スペクトロメトリーにより分析し、活性及び放射性核種純度を評価した。各画分の１００μＬのアリコートを取ってＩＣＰ－ＯＥＳにより分析し、溶出画分の化学的純度を決定した。

放射性標識化研究
４５０μＬのＤＯＴＡ溶液（すなわち、１０ｎｍｏｌ、ＭａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓＩｎｃ．社）に、５０μＬ（すなわち、２ｎｍｏｌ）の^４４Ｓｃを添加し、２ｍＬのねじ口ＷｈｅａｔｏｎＶ底バイアル中で混合した。溶液を９０℃の沸騰水浴中に２０分間置き、次いで室温に達するまで冷却した。放射性標識収率を試験するために、２μＬをＴＬＣＦｌｅｘＰｌａｔｅ（シリカゲル６０Ａ、Ｆ－２５４、２００μｍ、ＳｅｌｅｃｔｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）上に落とし、０．０４ｍｏｌ．Ｌ^－１水性ＮＨ_４ＯＡｃ／メタノール５０／５０（ｖ／ｖ）の展開液で溶出することによってラジオ－ＴＬＣを実施した。ＢＩＯＳＣＡＮＡＲ２０００（ＢＩＯＳＣＡＮ社）上で２０分間計数することによって、プレート上の活性分布を評価した。

結果及び考察
沈殿及び固液分離
近年、Ｒａｄｃｈｅｎｋｏらによって強調されているように、照射スカンジウムからの^４４Ｔｉの放射化学的分離は、^４４Ｔｉの半減期が長いため（Ｔ_１／２＝６０．０ａ）、迅速な化学を必要としない。その一方で、いずれの効率的な分離戦略も、有用な^４４Ｔｉの損失を減少すべきである。これらの２つの原則に基づいて、陽イオン交換樹脂に基づく方法が開発された。しかしながら、両方の分岐したＤＧＡ（ＢＤＧＡ）及びＺＲ（ヒドロキサメート）樹脂は、効率的且つ迅速なＴｉ／Ｓｃ分離が期待できるという結論だった。ＢＤＧＡは強力にスカンジウムを吸着するため、好ましくは、大量のスカンジウムが存在しない条件下での^４４Ｔｉの精密な精製に使用されるべきである。他方で、ＺＲヒドロキサメートは、バルクスカンジウム基質からの、キャリアが付加されていない^４４Ｔｉの回収に非常に適していることが証明されている。しかしながら、直接的な溶出による４０回のカラム固定層体積溶出の後、この発生器概念は、約２０Ｂｑから約８０Ｂｑへの^４４Ｔｉブレイクスルーレベルの増加（４倍の増加）を示した^２１。最適な^４４Ｔｉ投入作用の配置は、更に低いブレイクスルーレベルをもたらす傾向にありうる。この原型的システムの長期性能は依然として対処されていない。

本発明によれば、Ｒａｄｃｈｅｎｋｏらと同様に、最初に沈殿、次いで固液抽出、及び最後に陽イオン交換に基づいた、異なる順序が用いられた。

さらなる任意のプロセスに先立って、標的溶解物由来の初期バッチ中に存在していた金属不純物の識別及び定量化を行う必要があった。ＩＣＰ－ＯＥＳ分析は、Ｓｃの量が約１３３４５ｐｐｍだったのに対し、Ｔｉ濃度は約７ｐｐｍだった。バッチ中に含まれていた他の金属不純物を、対応する濃度と共に表１に列挙する。

加えて、ガンマ線スペクトロメトリー分析を実施し、放射化生成物、すなわち^４６Ｓｃ、^８８Ｙ、又は^８８Ｖが初期バッチ中に存在していたことが示された。^４６Ｓｃを除いて、^８８Ｙ及び^８８Ｖで測定された作用は、^４４Ｔｉの全体作用と比較して非常に低かった。微量の^５１Ｃｒ、^５４Ｍｎ及び^５７Ｃｏが検出されたが、定量限界より少なかった。これらの結果に基づいて、且つ化学的及び放射性核種純度が必要条件を満たさなかったため、精製プロセスのさらなる改良が必要だった。主な目標は、マクロ量の^４６Ｓｃから離れて出ていくとき、低濃度の^４４Ｔｉを回収することだった。文献（Ｇｉｌｅ，Ｊ．Ｄ．、Ｇａｒｒｉｓｏｎ，Ｗ．Ｍ．及びＨａｍｉｌｔｏｎＪ．Ｇ．Ｃａｒｒｉｅｒ－ｆｒｅｅＲａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅｓｆｒｏｍＣｙｃｌｏｔｒｏｎＴａｒｇｅｔｓＸＩＩＩ．ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄＩｓｏｌａｔｉｏｎｏｆＳｃ４４，４６，４７，４８ｆｒｏｍｔｉｔａｎｉｕｍ．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＰｈｙｓｉｃｓ１８，１６８５（１９５０）並びにＷａｌｔｅｒＲ．Ｉ．、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｃａｒｒｉｅｒ－ｆｒｅｅｓｃａｎｄｉｕｍａｎｄｖａｎａｄｉｕｍａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｆｒｏｍｔｉｔａｎｉｕｍｃｙｃｌｏｔｒｏｎｔａｒｇｅｔｓ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｎｕｃｌ．Ｃｈｅｍ．６、６３～６６（１９５８））により、形成されたＳｃラジオコロイドをろ過することによってチタンからキャリア非含有^４６Ｓｃが高収率で分離された。これらの論文において、アンモニアを過酸化チタン錯体の溶液に添加することによってＳｃコロイドが形成された。より近年では、Ｂｏｋｈａｒｉら（ＢｏｋｈａｒｉＴ．Ｈ．、ＭｕｓｈｔａｑＡ．、ＫｈａｎＩ．Ｕ．Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｎｏ－ｃａｒｒｉｅｒ－ａｄｄｅｄｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅｓｃａｎｄｉｕｍｆｒｏｍｎｅｕｔｒｏｎｉｒｒａｄｉａｔｅｄｔｉｔａｎｉｕｍ．Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｎｕｃｌ．Ｃｈｅｍ、２８３、３８９～３９３（２０１０））は、チタン標的を照射し、これらの標的をＨＦ中に溶解し、次いでシリカゲル上でフッ化チタンから放射性スカンジウムを分離することによって、放射性スカンジウムを調製した。Ｐｙｒｚｙｎｓｋａらによるごく最近の評価の中で、スカンジウムは、ＳｃＦ_３沈殿物を形成することによって、高濃度の強鉱酸、塩基性溶液又はフッ化物塩によって剥ぎ取られうる。これらのすべてのデータに基づけば、本発明による分離／精製プロセスは、生成物の溶解度の違いに基づく。この工程は、近年のＲａｄｃｈｅｎｋｏらによって記載された手順の中では実現されなかった。沈殿反応は、ＮａＦ溶液を添加することによって初期バッチ上で行われた。ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙによれば、ＮａＦの溶解度は、２０℃で約０．９６２Ｍであるが、過飽和溶液を調製してもよい。したがって、４．７ＭのＮａＦ溶液を調製した。所望の容量のこの溶液を^４４Ｔｉ／^４４Ｓｃの初期バッチに添加した。添加した総容量は、希釈を１／３倍で限定するために、バッチの初期容量の最大半分に対応していた。これに加えて、ＨＦ／Ｆ^－のｐＫａ値が３．２であるため、且つ初期バッチが酸性のｐＨ範囲内（＜２）にあるため、Ｆ^－種のみが溶液中に存在すると考えられる。Ｔｉ種の場合、特にＴｉＦ_４沈殿物を考慮しなければならない場合、その形成には徹底的な条件が必要とされる（すなわち、ＨＦガス流中、高圧下でＴ°＞４００℃）。選択された実験条件（すなわち、室温及び大気圧）下で、この錯体を形成する機会は非常に少ないが、それは、これらの徹底的な条件が、本作業の実験条件の中では達成され得ないからである。これらの条件下において、ＴｉとＳｃとは必ず区別される。予備実験は、沈殿反応に最適な条件が、金属に対するＦ^－の比＞１０：１（１２：１比で得られる最良の条件）及び酸性条件（ｐＨ＜２）で達成されたことを示した。より多くの量の沈殿物の形成をもたらすＮＨ_４ＯＨを添加してもよいが、Ｔｉ（ＩＩＩ）ではなく、ほとんどがＴｉＯ_２型に相当すると考えられることに留意すべきである。溶液を室温で２４時間静置して平衡条件に達させた。この時間は、平衡条件に達するのに十分だったことが示された。結果として、平衡溶液を０．２μｍのＰＰワットマンフィルターに通してろ過した。ろ液の１００μＬのアリコートを１％のＨＮＯ_３で１ｍＬに完成し、ガンマ線スペクトロメトリーによって分析し、^４４Ｔｉ及び^４４Ｓｃのみが溶液中に存在していた（崩壊のため）ことが示された。フィルターそれ自体も、この形状がガンマ線分光計上で較正されてなかったとしても、ガンマ線スペクトロメトリーによって分析した。この測定は、定性的情報をもたらし、特に、他の放射性核種に関しては、フィルターは^４６Ｓｃ及び^４４Ｓｃのみしか含んでいなかった（すなわち、^４４Ｔｉは検出されなかった）。同じサンプルを追加の１％のＨＮＯ_３で５ｍＬに完成し、ＩＣＰ－ＯＥＳで分析して、溶液中に含まれている安定な金属不純物を測定した。Ｆｅ、Ｚｎ、Ｃａ及びＴａが、沈殿／ろ過の後のろ液に残留する主な不純物だったことが示された。

放射線医薬を使用する必要条件を満たすように、高容量及び高モル活性を達成するために、本発明の方法は、ろ液の精密な精製及び発生器の投入のために想定された。

動的カラム分離
１．最も好適なプロトコルの決定
方法＃１：二段階手順：ｉ）ＤＧＡ（登録商標）カラム上での精製及びｉｉ）ＺＲ（登録商標）カラム上での投入
本明細書に記載の手順において、^４４Ｔｉを投入する前に、最初にサンプルのさらなる精製を進めて発生器を作ることが決定された。この精製は、サイクロトロンからの^４４Ｓｃの生成のための、Ａｌｌｉｏｔらによって記載された手順（Ｈｕｃｌｉｅｒ－ＭａｒｋａｉＳ、ＳａｂａｔｉｅＡ、ＲｉｂｅｔＳ、ＫｕｂｉｃｅｋＶ、ＰａｒｉｓＭ、ＶｉｄａｕｄＣら、Ｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｓｃａｎｄｉｕｍ（ＩＩＩ）－ｐｏｌｙａｍｉｎｏｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｃｏｍｐｌｅｘｅｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌＰＥＴａｇｅｎｔｓａｎｄｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．ＲａｄｉｏｃｈｉｍＡｃｔａ；９９：６５３（２０１１））に基づく。スカンジウム同位元素の精製プロセスを処理するいくつかの作業の中でＤＧＡを使用した。この目的のために、ＤＧＡカラムをセットアップした。注記すると、２００ｍｇのＤＧＡ（登録商標）樹脂（Ｔｒｉｓｋｅｍ社）を秤量し、１ＭＮａＯＨでプレコンディショニングし、水ですすぎ、最後に２ＭＨＣｌで再度コンディショニングした。沈殿反応からの^４４Ｔｉ／^４４Ｓｃろ液をカラムに通して溶出した。最初に１０ＭのＨＣｌ溶液（最大１７ｍＬ）、次いで２ＭＨＣｌで溶出することによって画分をｍＬ単位で集めた。放射性核種純度を監視するために、ガンマ線スペクトロメトリー分析を、集めた各画分（ｍＬ）に対して行った。放射性核種が存在しないことを確認した後、最初の２ｍＬを廃棄した。１０ＭＨＣｌ溶液を使用して、３～１７画分中の^４４Ｔｉを完全に回収した。ガンマ線スペクトロメトリー分析は、^４６Ｓｃも他の放射性核種不純物も、これらの溶出画分中に存在していなかったことを示した。これらの画分中に^４４Ｔｉのみしか存在していなかった、又は分析時間によっては、その崩壊生成物^４４Ｓｃも存在していた。化学的純度を監視するために、画分１、２及び１７をＩＣＰ－ＯＥＳで分析した。Ｎａのみが存在していたことが示され、他のすべての金属不純物は検出レベルを下回っていた。次いで、Ｈｏｒｗｉｔｚら（Ｄｒ．Ｅ．ＰｈｉｌｉｐＨｏｒｗｉｔｚ、ＤａｎｉｅｌＲ．ＭｃＡｌｉｓｔｅｒ＆ＡｎｉｌＨ．Ｔｈａｎｋｋａｒ（２００８）ＳｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅＥｘｔｒａｃｔｉｏｎｏｆＴｒｉｖａｌｅｎｔＬａｎｔｈａｎｉｄｅｓａｎｄＡｃｔｉｎｉｄｅｓｂｙＴｅｔｒａ－（ｎ－Ｏｃｔｙｌ）ＤｉｇｌｙｃｏｌａｍｉｄｅｆｒｏｍＣｈｌｏｒｉｄｅＭｅｄｉａ，ＳｏｌｖｅｎｔＥｘｔｒａｃｔｉｏｎａｎｄＩｏｎＥｘｃｈａｎｇｅ、２６：１、１２～２４、ＤＯＩ：１０．１０８０／０７３６６２９０７０１７７９４２３）を参考に、Ｔｉをカラムに残したまま、他の化学的不純物（すなわち、Ａｌ、Ｆｅなど）の溶出を、２ＭＨＣｌを使用して進めてもよい。これらの条件下で溶出を、最大５０ｍＬまで実施した。画分をガンマ線スペクトロメトリーによって分析し、放射性核種が一切存在しないことを示した。化学的分析は、安定な金属不純物の存在も示さなかった。したがって、ＤＧＡカラム後の全体の化学的純度は優れていた。

最初にＲｏｓｃｈ（ＰｒｕｓｚｙｓｋｉＭ、ＬｏｋｔｉｏｎｏｖａＮ、ＦｉｌｏｓｏｆｏｖＤ、ＲｏｅｓｃｈＦ．Ｐｏｓｔ－ｅｌｕｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｏｆ ^４４Ｔｉ／^４４Ｓｃｇｅｎｅｒａｔｏｒｄｅｒｉｖｅｄ ^４４Ｓｃｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．ＡｐｐｌＲａｄｉａｔＩｓｏｔ；６８：１６３６（２０１０））によって記載されたように、^４４Ｔｉ／^４４Ｓｃ発生器を作るために、^４４Ｔｉが樹脂に吸着されなければならない。元となる作業では、陽イオン交換器ＡＧ５０ＷＸ８樹脂が使用された。同じアイデアをＲａｄｃｈｅｎｋｏらが開発したが、これらの著者らは、ヒドロキサメートをベースとしたＺＲ樹脂（登録商標）を使用した代替の手法を用いた。Ｔｉ及びＳｃの平衡分配係数がこれらの文献中に記載されていたため、同じ手法が、この作業の第２の工程で用いられた。

ＤＧＡ溶出からの画分３．１μＣｉを取り、２２０ｍｇのＺＲ樹脂上に投入し、２ＭＨＣｌでプレコンディショニングした。次いで、^４４Ｓｃの溶出を、２ＭＨＣｌ溶液を使用して実施した。これらの画分中に放射性核種が含まれていないことを確認した後、最初の２ｍＬを廃棄した。別の１０ｍＬの２ＭＨＣｌを用いて溶出を継続し、ｍＬ単位で画分を集めた。画分をガンマ線スペクトロメトリーによって分析した。^４４Ｔｉブレイクスルーは観察されなかった。

１００％の投入活性（^４４Ｓｃで測定した場合）は最初の溶出からすぐに回収され、２４時間後も同じだった。２４時間後、追加の金属不純物も放射性核種不純物も、溶出画分中に形跡が見られなかった。結果として得られたモル活性は、０．１５μＣｉ／ｎｍｏｌ＝５．３ｋＢｑ／ｎｍｏｌであると推定された。これは、カラムにロードされた少量の放射能に起因したものだった。これは、結果として、本発明者らが方法＃２（本発明の方法に対応する）を考えることにつながった。

方法＃２：一段階手順：ＺＲ（登録商標）カラム上への直接投入。
沈殿／ろ過の後、方法＃１の結果に基づいて、３．５μＣｉのアリコートを直接、プレコンディショニングしたＺＲ樹脂上に投入した。このアリコートの放射性核種純度は非常に良好であり、^４４Ｔｉ、^４４Ｓｃ並びに微量の^８８Ｖ及び^８８Ｙを含有していた。投入前のろ液中、ＩＣＰ－ＯＥＳ分析は、Ｆｅ、Ｍｏ、Ｓｉ、（Ｚｒ）及びＴａが含有されていた主な不純物であり、Ａｌ、Ｃａ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｚｎはより低濃度で存在していたことを示した。次いで、溶出を２ＭＨＣｌによって実施した。いくらかの^４４Ｔｉが最初の２ｍＬ中に溶出され、ロードされた初期活性の２．８％に相当していたが、２４時間後、これ以上の^４４Ｔｉがカラムから放出されなかった。すべての^４４Ｓｃは１０ｍＬの２ＭＨＣｌ中に溶出され、これは^４４Ｔｉ中のロードされた初期活性の９７％を表す。２４時間後、別の溶出を行い、同じパーセンテージの溶出が示され、いずれの画分中にも^４４Ｔｉは存在していなかった。それにもかかわらず、ロードされた初期活性の７５％は４ｍＬ（約２．６μＣｉ）中に回収されたことに留意してもよい。得られた容量活性は０．６４μＣｉ／ｍＬだった。溶出画分中、他の金属不純物は溶出液中に存在しなかった（検出限界値より低い濃度）ことが示された。得られたモル活性は、放射性標識化研究で推定される。

２．１０μＣｉ発生器への適用
したがって、ＤＧＡカラム上で１０ＭＨＣｌによる溶出で画分３～１７を集めて約１０μＣｉを得ることが決定された。これらの画分を、ｅｐｉｒａｄｉａｔｏｒの手段によって蒸発乾燥し、５００μＬの１ＭＨＣｌ中に再度溶解した。総活性は９．７μＣｉだった。これらの９．７μＣｉを１．５ｇのＺＲ樹脂にロードし、２ＭＨＣｌでプレコンディショニングした。次いで、２ＭＨＣｌ溶液を使用して、^４４Ｓｃの溶出を実施した。最初の３ｍＬは、これらの画分中に放射線各種が含まれていないことを確認した後で廃棄した。溶出を、更に１２ｍＬの２ＭＨＣｌで行い、ｍＬ単位で画分を集めた。画分をガンマ線スペクトロメトリーによって分析した。累積された全画分中、^４４Ｔｉブレイクスルーは、総活性の約０．２％だった。

ロードされた活性の６５％（^４４Ｓｃで測定された場合）は第１の溶出からすぐに回収され、２４時間後、９５％超であることが示された。

Ｆｅ、Ａｌ、Ｚｎ金属不純物は、ＺＲ樹脂が装填された発生器からの第１の溶出で直接溶出された。追加の金属不純物も、放射線核種不純物も、２４時間後の溶出画分中で確認されなかった。得られたモル活性は、７５．２μＣｉ／ｎｍｏｌ＝２．８ＭＢｑ／ｎｍｏｌであることが推定された。

放射性標識化研究
本発明によるＺＲ樹脂上に装填された^４４Ｔｉ／^４４Ｓｃ発生器のセットアップを行い、ＤＯＴＡ配位子を用いた直接の放射線標識化を可能にした。キレート配位子ＤＯＴＡは、生理学的条件下、高い安定性で遷移及び希土類金属イオンに結合し、ｉｎｖｉｖｏの使用とつなげる。放射線標識化ＤＯＴＡの全パーセンテージは、１：１のＳｃ：Ｌモル比では９０％であることが判明したのに対し、１：２のＳｃ：Ｌモル比では９８％だった。これらのデータが非常によく知られていたとしても、得られた装填発生器の比放射能を利用することが重要である。９．７μＣｉの発生器からは、この比放射能は５４μＣｉ／ｎｍｏｌ＝２ＭＢｑ／ｎｍｏｌが算出された。この比放射能は、Ｒｏｅｓｃｈによって作られた^４４Ｔｉ／^４４Ｓｃ発生器で決定されたもの（約０．２ＭＢｑ／ｎｍｏｌであると推定された）より高かった。他の^４４Ｓｃ源、特にサイクロトロン生成からのものと比較して、この比放射能は、^{４４ｍ／４４}Ｓｃ上で決定されたもの（３７ＭＢｑ／ｎｍｏｌの比放射能が示された）より低かった。

結論として、本発明は、ＢＮＬプロトン加速器プラントでのスカンジウム標的のプロトン照射による実質的な量の^４４Ｔｉの生成及び^４４Ｔｉ／^４４Ｓｃ発生器の作製に関する。ＰＥＴイメージング同位元素^４４Ｓｃは、^４４Ｔｉ／^４４Ｓｃ発生器によって日常的に供給されうる。効率的且つ容易な方法を実行して、１３ｇのＳｃからキャリアが付加されていないＴｉを回収する。この手順は、３つの工程を含む：第１に、フッ化物による沈殿による^４４Ｔｉの精密分離、第２に、残留Ｓｃ分の他、残留の金属汚染物質からの^４４Ｔｉ精密精製のためのＨＣｌ媒体中の陽イオン交換工程、第３に、発生器を装填するための陽イオン交換。要約すると、この方法は、回収率９０％で^４４Ｔｉを得た。ＤＯＴＡ配位子上で得られるモル活性は、他の^４４Ｔｉ／^４４Ｓｃ発生器で推定されるモル活性より高いことが示された（すなわち、０．２ＭＢｑ／ｎｍｏｌに対して２ＭＢｑ／ｎｍｏｌ）。このモル活性は、この方法で達成される化学的及び放射線核種純度が良好だったため、活性が増加することによって増加する。

比較例：樹脂のコンディショニングの効果
上述のＺＲ樹脂では、ＮａＯＨで試験を行い、次いで水ですすぎ、２ＭＨＣｌで樹脂を再コンディショニングした。

しかしながら、３つの問題が注目された：

問題１：大量のＳｉ（＞１２ｐｐｍ）が樹脂から溶出された（肺、肝臓中のコロイド）。

問題２：発生器を装填すると、樹脂が茶色になる。これは、おそらく、樹脂の表面の官能基の分解に起因する。カラムの装填に使用される高濃度（過度である１０Ｍ）の酸によって説明することもできる。

問題３：Ｔｉ及びＳｃを一緒に溶出する（図１参照）。したがって、カラムは、^４４Ｔｉを保持しないため完全に非効率的であるように見える（そのため、発生器として使用することができない）。

Claims

標的溶液から^４４Ｓｃを発生させる方法であって、
（ａ）フッ化物イオンを有する金属種を含む標的溶液の沈殿であって、前記標的溶液が少なくとも^４４Ｓｃ、^４４Ｔｉ、及び^４６Ｓｃ並びに他の金属不純物を含み、Ｓｃの量が、前記標的溶液の総質量に対して１０，０００～１５，０００ｐｐｍであり、Ｔｉの量が、前記標的溶液の総質量に対して５～１０ｐｐｍであり、各金属不純物の量が、前記標的溶液の総体積に対して２００～３００ｐｐｍであり、それによって^４６Ｓｃから本質的になる沈殿物を含む溶液が得られる、沈殿、
（ｂ）結果として得られた溶液のろ過、並びに結果として得られた、^４４Ｓｃ及び^４４Ｔｉを本質的に含むろ液の回収、
を含む固液抽出の工程と、
（ｃ）プレコンディショニングしたヒドロキサメートカラム上への、先の工程で得られたろ液の投入であって、前記プレコンディショニングしたヒドロキサメートカラムが、強酸によるヒドロキサメートカラムの処理及び水による洗浄から得られる、投入、
（ｄ）前記プレコンディショニングしたヒドロキサメートカラムに通した塩酸溶液の溶出であって、それによって^４４Ｔｉが前記カラム上に吸着される、溶出、
を含む固相抽出クロマトグラフィーの工程と、
先の工程の溶出物から^４４Ｓｃを回収する工程と、
を含む方法。
沈殿工程（ａ）が、６未満のｐＨの酸で実施される、請求項１に記載の方法。
前記沈殿工程（ａ）において、全金属種の濃度とフッ化物イオンの濃度との比が、１：５～１：２０である、請求項１又は２に記載の方法。
前記沈殿工程（ａ）が、室温で少なくとも２４時間実施される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
前記沈殿工程（ａ）が、ＮａＦ溶液を用いて実施される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
前記プレコンディショニングしたヒドロキサメートカラムの質量が、２００ｍｇ～２ｇである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
前記プレコンディショニングしたヒドロキサメートカラムが、１Ｍ～１０Ｍの濃度の塩酸溶液でヒドロキサメートカラムを溶出した後、水ですすぎ、２０ｍＬ～１００ｍＬの体積Ｖ１の、０．１Ｍ～３Ｍの濃度の塩酸溶液で更に溶出することによって得られる、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
溶出工程（ｄ）が、２ｍＬ～２５ｍＬの体積Ｖ２の、１Ｍ～５Ｍの濃度の塩酸溶液を用いて実施される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。