JP7834097B2 - ５－ｈｔ２ａセロトニン受容体に関連する障害を処置するために有用な５－ｈｔ２ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイソオキサゾール誘導体 - Google Patents

５－ｈｔ２ａセロトニン受容体に関連する障害を処置するために有用な５－ｈｔ２ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイソオキサゾール誘導体

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Description

本開示は、５－ＨＴ２Ａセロトニン受容体の活性をモジュレートする化合物およびその医薬組成物に関する。前記化合物およびその医薬組成物は、５－ＨＴ２Ａセロトニン受容体と関連する疾患または障害の処置において有用である。
セロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン、５－ＨＴ）のための受容体は、Ｇタンパク質共役受容体の重要なクラスである。セロトニン受容体は７つのサブファミリーに分けられ、両端を含めて５－ＨＴ１から５－ＨＴ７と称される。これらのサブファミリーは、サブタイプにさらに分けられる。例えば、５－ＨＴ２サブファミリーは、３つの受容体サブタイプ：５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｂ、および５－ＨＴ２Ｃに分けられる。５－ＨＴ２Ａセロトニン受容体活性のある特定のモジュレーターは、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中、心房性細動、血餅形成、またはその症状の処置において有用である。
心臓血管系の障害を含めて、５－ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連する障害を処置するために使用することができる化合物が必要とされている。特に、物理的および化学的安定性ならびに好ましい薬物動態特性を有する化合物が必要とされている。
本開示は、一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容できる塩に関する［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書で定義されているとおりである］。
一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。
一部の実施形態では、本開示は、それを必要とする個体において５ＨＴ２Ａ－関連障害を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示のとおりの化合物または医薬組成物を処方することおよび／または投与することを含む方法に関する。
一部の実施形態では、５ＨＴ２Ａ関連障害は、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中、血餅形成、心房性細動、またはその症状からなる群から選択される。
一部の実施形態では、５ＨＴ２Ａ関連障害は、血小板凝集と関係する状態に関連する。
一部の実施形態では、５ＨＴ２Ａ関連障害は、血餅形成のリスクを低下させるための方法に関する。
一部の実施形態では、５ＨＴ２Ａ関連障害は、血管形成または冠動脈バイパス手術において血餅形成のリスクを低下させるための方法に関する。
一部の実施形態では、５ＨＴ２Ａ関連障害は、心房性細動に罹患している個体において血餅形成のリスクを低下させるための方法に関する。
一部の実施形態では、５ＨＴ２Ａ関連障害は、微小血管閉塞（ＭＶＯ）、心筋損傷、心機能低下（左心室（ＬＶ）機能の低下など）などの経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）の効果、またはＰＣＩ後の主要有害心臓イベント（ＭＡＣＥ）に関する。一部の実施形態では、５ＨＴ２Ａ関連障害は、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）でのＰＣＩ後のＭＶＯに関する。一部の実施形態では、ＡＣＳは、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）、非ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）、または不安定狭心症である。一部の実施形態では、５ＨＴ２Ａ関連障害は、ＭＶＯまたは心筋損傷である。
一部の実施形態では、５ＨＴ２Ａ関連障害はレイノーズである（レイノー／レイノーズ症候群、レイノー／レイノーズ病、および／またはレイノー／レイノーズ現象とも称される）。一部の実施形態では、５ＨＴ２Ａ関連障害は続発性レイノーズである。一部の実施形態では、５ＨＴ２Ａ関連障害は、全身性硬化症（ＳＳｃ－ＲＰ）に続発するレイノーズである。
本開示では、細胞において５－ＨＴ２Ａ受容体をモジュレートする方法であって、前記受容体を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させることを含む方法も提供する。
本明細書において提供されるプロセス、製剤、および使用の他の特徴および利点は、次の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
定義
明確にするために、かつ一貫性のために、本特許文書において次の定義を使用することとする。
「アゴニスト」という用語は、５－ＨＴ２Ａセロトニン受容体などの受容体と相互作用して、それを活性化し、かつその受容体に特徴的な生理学的または薬理学的応答を開始する部分を意味することが意図されている。例えば、部分が受容体に結合して細胞内応答を活性化するか、または膜へのＧＴＰ結合を増強する場合である。
「アンタゴニスト」という用語は、アゴニスト（例えば、内在性リガンド）と同じ部位で受容体に競合的に結合するが、受容体の活性化形態により開始される細胞内応答を活性化することはなく、それにより、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害し得る部分を意味することが意図されている。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下で基線細胞内応答を減少させることはない。
「接触させる、または接触させること」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏシステムまたはｉｎ ｖｉｖｏシステムにおいてに関わらず、指示された部分を一緒にすることを意味することが意図されている。したがって、５－ＨＴ２Ａセロトニン受容体を本発明の化合物と「接触させること」は、本発明の化合物を、５－ＨＴ２Ａセロトニン受容体を有する個体、好ましくはヒトに投与すること、さらには例えば、本発明の化合物を、５－ＨＴ２Ａセロトニン受容体を含有する細胞またはさらに精製された調製物を含有する試料に導入することを含む。
「インバースアゴニスト」という用語は、受容体の内在形態に、または受容体の構成的活性化形態に結合し、受容体の活性化形態により開始される基線細胞内応答を、アゴニストもしくは部分アゴニストの非存在下で観察される活性の正常な基本レベル未満に阻害するか、または膜へのＧＴＰ結合を減少させる部分を意味することが意図されている。好ましくは、基線細胞内応答は、インバースアゴニストの存在下で、インバースアゴニストの非存在下での基線応答と比較して少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７５％阻害される。
「モジュレートする、またはモジュレートすること」という用語は、特定の活性、機能または分子の量、質、応答または効果の増加または減少を意味することが意図されている。
本明細書で使用される場合、「投与すること」は、個体が化合物を内在化するように化合物もしくは他の治療、療法、または処置を提供することを意味する。
「処方すること」という用語は、薬物もしくは他の治療、療法、または処置の使用を指示する、許可する、または推奨することを指す。一部の実施形態では、医療供給者が、個体への化合物、投与レジメン、または他の処置の使用を口頭でアドバイスする、推奨する、または許可する。医療供給者は、化合物、投与レジメン、または処置について文書による処方を提供してもよいし、または提供しなくてもよい。さらに、医療供給者は、化合物または処置を個体に提供してもよいし、または提供しなくてもよい。例えば、医療供給者は、化合物を提供せずに、化合物が得られる場所を個体にアドバイスすることができる。一部の実施形態では、医療供給者は、化合物、投与レジメン、または処置のための文書による処方を個体に提供することができる。処方は、紙に記載されてもよいし、または電子媒体に記録されてもよい。加えて、処方は、薬局または調剤室に（口頭で）電話連絡されてもよいし、または（文書で）送信されてもよい。一部の実施形態では、化合物または処置の試料を個体に与える。本明細書で使用される場合、化合物の試料の供与は、化合物についての暗黙の処方を構成する。世界中の種々の医療システムが、化合物または処置を処方して投与するために異なる方法を使用し、これらの方法を本明細書の開示は包含する。
医療供給者には、例えば、本明細書に開示の障害のために化合物（薬物）を処方または投与し得る医師、看護師、看護従事者、または他の医療専門家が含まれ得る。加えて、医療供給者には、例えば、保険業者を含めて、化合物または薬物を推奨する、それを処方する、それを投与する、または個体がそれを受け取るようになることを予防する任意の者が含まれ得る。
「処置を必要とする」および「それを必要とする」という用語は、処置に関する場合は、介護提供者（例えば、ヒトの場合には医師、看護師、または看護従事者；非ヒト哺乳類を含む動物の場合には獣医師）により成される、個体または動物が処置を必要とするか、または処置から利益を受けるであろうとの判断を意味するために互換的に使用される。この判断は、介護提供者の専門的知識の領域にある様々な因子に基づき成されるが、本開示の化合物により処置可能である疾患、状態または障害の結果として、個体または動物が病気である、または病気になるであろうという認識を含む。したがって、本開示の化合物は、防御的もしくは予防的手法で使用することができるか；または本開示の化合物は、疾患、状態、もしくは障害を緩和する、阻害する、または寛解させるために使用することができる。
「個体」という用語は、マウス、ラット、および他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、ならびにヒトなどの哺乳類を含む任意の動物を指す。一部の実施形態では、「個体」はヒトを指す。
「組成物」という用語は、合成、予備処方、イン－プロセス試験（すなわち、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ試料）、および同様のものの間に得られた／調製された組成物など、少なくとも１つの追加の成分との組み合わせでの、これに限定されないが、本発明の化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含む化合物またはその結晶質型を指す。
本明細書で使用される場合の「水和物」という用語は、化学量論的または非化学量論的量の、非共有結合分子間力により結合した水をさらに含む本発明の化合物またはその塩を意味する。
「医薬組成物」という用語は、これに限定されないが、本開示の化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含む少なくとも１つの活性成分を含み、それにより、その組成物が哺乳類（例えば、限定ではないが、ヒト）における規定の有効な転帰のための研究に適している特異的な組成物を指す。当業者は、活性成分が熟練者の必要に基づく所望の有効な転帰を有するかどうかを決定するための適切な技法を理解し、認識するであろう。
「薬学的に許容できる塩、溶媒和物、および水和物」という語句は、本明細書に記載のとおりの１種の化合物／複数の化合物に関する場合、１種の化合物／複数の化合物の薬学的に許容できる溶媒和物および／または水和物、１種の化合物／複数の化合物の薬学的に許容できる塩、さらには１種の化合物／複数の化合物の薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物および／または水和物を包含する。「薬学的に許容できる溶媒和物および水和物」という語句または「薬学的に許容できる溶媒和物または水和物」という語句が使用されるとき、塩である本明細書に記載のとおりの１種の化合物／複数の化合物に関する場合、それは、そのような塩の薬学的に許容できる溶媒和物および／または水和物を包含することも理解される。当業者であれば、水和物が溶媒和物の亜属であることも理解する。
「化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に指定されていない限り、表示の構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことが意味されている。すべての化合物、およびその薬学的に許容できる塩は、水および溶媒などの他の物質と一緒に（例えば、水和物および溶媒和物の形態で）見出されていてもよいし、または単離されていてもよい。例えば、「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用される場合、化学量論的または非化学量論的量の、非共有結合分子間力により結合した溶媒をさらに含む化合物またはその塩を意味する。例示的な溶媒は、揮発性、非毒性であり、および／または痕跡量でのヒトへの投与が許容される。本明細書で使用される場合の「水和物」という用語は、化学量論的または非化学量論的量の、非共有結合分子間力により結合した水をさらに含む化合物またはその塩を意味する。「化合物」という用語は、どのように化合物が合成で、または生物学的に形成されるかについては不問であることも意味されている。例えば、本開示の化合物は、代謝により体内で生成され得る。
「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、特定の障害と関係する１つまたは複数の症状の発生または発症の除去または減少を指す。例えば、「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、障害の少なくとも１つの症状を最終的に症状発現し得るが、まだ症状発現していない個体への、防御または予防ベースでの治療の投与を指し得る。そのような個体は、バイオマーカーの存在など、その後の疾患の発生と相関することが公知であるリスク因子に基づき同定され得る。別法では、予防治療は、リスク因子を先行して同定することなく、予防措置として投与することができる。障害の少なくとも１つのエピソードおよび／または症状の発症を遅延させることも、予防または防御と判断され得る。
「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、疾患、障害、状態、依存、または行動の少なくとも１つの症状を既に症状発現しているか、または以前に症状発現したことのある個体への治療の投与を指す。例えば、「処置すること」は、疾患、障害、状態、依存、または行動に関して次のいずれかを含み得る：緩和、緩解、寛解、改善、阻害（例えば、発生の阻止）、除去、または退縮の惹起。「処置すること」には、症状を処置すること、追加の症状を予防すること、症状の根底にある生理学的原因を予防すること、または疾患、障害、状態、依存、もしくは行動の症状を（予防的および／または治療的のいずれかで）停止することも含まれ得る。例えば、「処置すること」という用語は、障害に関して、特定の障害と関係する１つまたは複数の症状の重症度の低下を意味する。したがって、障害を処置することは、障害と関係する症状すべての重症度の低下を必ずしも意味せず、障害と関係する１つまたは複数の症状の重症度の完全な低下を必ずしも意味しない。
「治療有効量」という用語は、組織、系、動物、またはヒトにおいて個体、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医もしくは介護提供者が求めている生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指し、これには、次のうちの１つまたは複数が含まれ得る：
（１）障害を予防すること、例えば、疾患、状態、または障害に罹患しやすいが、関連病理または総体的症状をまだ経験または呈示していない個体において疾患、状態、または障害を予防すること；
（２）障害を阻害すること、例えば、関連病理または総体的症状を経験または呈示している個体において疾患、状態、または障害を阻害すること（すなわち、病理および／または総体的症状のさらなる発生を阻止すること）；および
（３）障害を寛解すること、例えば、関連病理または総体的症状を経験または呈示している個体において疾患、状態、または障害を寛解すること（すなわち、病理および／または総体的症状を好転させること）。
一部の実施形態では、「治療有効量」という用語は、障害を予防すること、例えば、疾患、状態、または障害に罹患しやすいが、関連病理または総体的症状をまだ経験または呈示していない個体において疾患、状態、または障害を予防することを含めて、組織、系、動物、またはヒトにおいて個体、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医もしくは介護提供者が求めている生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
一部の実施形態では、「治療有効量」という用語は、障害を阻害すること、例えば、関連病理または総体的症状を経験または呈示している個体において疾患、状態、または障害を阻害すること（すなわち、病理および／または総体的症状のさらなる発生を停止すること）を含めて、組織、系、動物、またはヒトにおいて個体、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医もしくは介護提供者が求めている生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
一部の実施形態では、「治療有効量」という用語は、障害を寛解すること、例えば、関連病理または総体的症状を経験または呈示している個体において疾患、状態、または障害を寛解すること（すなわち、病理および／または総体的症状を好転させること）を含めて、組織、系、動物、またはヒトにおいて個体、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医もしくは介護提供者が求めている生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチルおよびネオ－ペンチルなど、炭素および水素のみを含有する分枝状、または直鎖状化学基を意味する。アルキル基は、非置換であってよいか、または１個または複数の置換基で置換されていてよい。一部の実施形態では、アルキル基は、１～９個の炭素原子（例えば、１～６個の炭素原子、１～４個の炭素原子、または１～２個の炭素原子）を含む。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」は、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン、イソ－プロピレン、ｎ－ブチレン、イソ－ブチレン、ｓｅｃ－ブチレン、ｔｅｒｔ－ブチレン、ｎ－ペンチレン、イソ－ペンチレン、ｓｅｃ－ペンチレンおよびネオ－ペンチレンなど、炭素および水素のみを含有する二価分枝状、または直鎖状化学基を意味する。アルキレン基は、非置換であってよいか、または１個または複数の置換基で置換されていてよい。一部の実施形態では、アルキレン基は、１～９個の炭素原子（例えば、１～６個の炭素原子、１～４個の炭素原子、または１～２個の炭素原子）を含む。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、アルキル基が本明細書に記載のとおりであるアルキル－Ｏ－基を意味する。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシおよびヘプトキシ、および同じく、その直鎖状または分枝状位置異性体が含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルなど、環系骨格に炭素原子のみを含有する非芳香族環式環系を意味する。シクロアルキルは複数の縮合環を含んでもよい。シクロアルキルは、任意の飽和度を有してもよいが、環系内の環のいずれも芳香族ではないことを条件とする。シクロアルキル基は、非置換であってよいか、または１個または複数の置換基で置換されていてよい。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３～１０個の炭素原子、例えば、３～６個の炭素原子を含む。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、５～１４個の環原子、別法では５、６、９、または１０個の環原子を有し；環式配列において共有される６、１０、または１４パイ電子を有し；系中の少なくとも１つの環が芳香族である、環骨格には炭素原子のみが存在する単環式基、二環式基、三環式基または多環式基を意味する。アリール基は、非置換であってよいか、または１個または複数の置換基で置換されていてよい。アリールの例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、および２，３－ジヒドロ－ｌＨ－インデニルが含まれる。一部の実施形態では、アリールはフェニルである。
本明細書で使用される場合、「ハロ」、「ハライド」、または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード原子ラジカルを指す。一部の実施形態では、ハロは、クロロ、ブロモまたはフルオロである。例えば、ハライドはフルオロであり得る。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、１個または複数のクロロ、ブロモ、フルオロ、および／またはヨード原子で置換されている直鎖状または分枝状アルキルである炭化水素置換基を意味する。一部の実施形態では、ハロアルキルは、水素原子の１個または複数がフルオロにより置換されているフルオロアルキルである。一部の実施形態では、ハロアルキルは、１～３個の炭素長さからなる（例えば、１～２個の炭素長さまたは１個の炭素長さ）。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキレン」は、クロロメチレン、ジクロロメチレン、１，１－ジクロロエチレン、および１，２－ジクロロエチレンなど、１個または複数のクロロ、ブロモ、フルオロ、および／またはヨード原子で置換されている二価分枝状、または直鎖状アルキレンを意味する。アルキレン基は、非置換であってよいか、または１個または複数の置換基で置換されていてよい。一部の実施形態では、アルキレン基は、１～９個の炭素原子（例えば、１～６個の炭素原子、１～４個の炭素原子、または１～２個の炭素原子）を含む。
本明細書で使用される場合、「オキソ」は、二重結合が炭素原子に向いている＝Ｏを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５、６、８、９、または１０個の環原子など、５、６、９、または１０個の環原子などの５～１０個の環原子を有し；系中の少なくとも１個の環が芳香族であり、系中の少なくとも１個の環がＮ、Ｏ、およびＳからなる群から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式基または二環式基を意味する。ヘテロアリール基は、非置換であってよいか、または１個または複数の置換基で置換されていてよい。ヘテロアリールの例には、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリルベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピロロ［２，３－６］ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－６］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン、ピラゾロ［４，３－６］ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、およびイソインドリンが含まれる。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、チエニル、ピリジニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソインドリニル、ピラニル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環系骨格に少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１４員、例えば、３～１１員、例えば３～８員非芳香族単環式基、二環式基または三環式基を意味する。二環式および三環式ヘテロシクリル基は、縮合環系、スピロ環式環系、および架橋環系を含み得、複数の縮合環を含み得る。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、単環式ヘテロシクリルは３員環である。一部の実施形態では、単環式ヘテロシクリルは４員環である。一部の実施形態では、単環式ヘテロシクリルは５員環である。一部の実施形態では、単環式ヘテロシクリルは６員環である。一部の実施形態では、単環式ヘテロシクリルは７員環である。本明細書で使用される場合、「単環式ヘテロシクリル」は、環系骨格に少なくとも１個のヘテロ原子を含む単一の非芳香族環式環を意味する。ヘテロシクリルの例には、アジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，４，２－ジチアゾリル、ジヒドロピリジニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジニル、オキサジニル、チアジニル、チイニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル イミダゾリジニル、およびチオモルホリニルが含まれる。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびテトラヒドロピリジニルから選択される。本明細書で使用される場合、「二環式ヘテロシクリル」は、環系骨格に少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香族二環式環系を意味する。二環式ヘテロシクリルの例には、２－アザビシクロ［１．１．０］ブタン、２－アザビシクロ［２．１．０］ペンタン、２－アザビシクロ［ｌ．ｌ．ｌ］ペンタン、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、５－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、７－アザビシクロ［４．２．０］オクタン、および２－アザビシクロ［２．２．２］オクタンが含まれる。本明細書で使用される場合、「スピロ環式ヘテロシクリル」は、環系骨格に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、環が１個のみの原子を介して連結している非芳香族二環式環系を意味する。スピロ環式ヘテロシクリルの例には、２－アザスピロ［２．２］ペンタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、４－アザスピロ［２．５］オクタン、ｌ－アザスピロ［３．５］ノナン、２－アザスピロ［３．５］ノナン、７－アザスピロ［３．５］ノナン、２－アザスピロ［４．４］ノナン、６－アザスピロ［２．６］ノナン、１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，７－ジアザスピロ［４．５］デカン、２，５－ジアザスピロ［３．６］デカン、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンが含まれる。
式（Ｉ）の化合物
式（Ｉ）の化合物
およびその薬学的に許容できる塩を本明細書では提供する
［式中、
Ｒ１は、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～９員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）から選択され、
Ｒ２は、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４～６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂから選択され、
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｓ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択されるか、
またはＲ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい、３～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される］。
基Ｒ１
一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルがハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～９員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよび－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、フッ素、メトキシ、およびエトキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、フッ素、メトキシ、およびエトキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、フッ素、メトキシ、およびエトキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいエチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、フッ素、フルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、およびシクロプロピルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、フッ素、フルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、およびシクロプロピルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、フッ素およびメトキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいシクロブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、フッ素、－ＣＮ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキレンおよびシクロアルキルがハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキレンおよびシクロプロピルがハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（シクロプロピル）である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキレンおよびシクロプロピルがそれぞれメトキシで置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（シクロプロピル）である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキレンおよびフェニルがハロゲン、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキレンおよびフェニルがフッ素、メチル、およびメトキシから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニルがハロゲン、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキレン）－フェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニルがハロゲン、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、（ＣＨ２Ｆ）－フェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、塩素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、およびメトキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、それぞれが塩素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、およびメトキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される５～６員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ－ピロリル、１－メチル－１Ｈ－ピロリル、３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾリル、２－メチル－１Ｈ－ピラゾリル、３－エチル－１Ｈ－ピラゾリル、３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾリル、１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾリル、１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾリル、４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリル、４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ピラゾリル、３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリル、フラニル、２－メチルフラニル、５－メチルフラニル、イソオキサゾリル、３－メチルイソオキサゾリル、４－メチルイソオキサゾリル、５－メチルイソオキサゾリル、オキサゾリル、２－メチルオキサゾリル、４－メチルオキサゾリル、５－メチルオキサゾリル、２，４－ジメチルオキサゾリル、２，５－ジメチルオキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾリル、５－メチル－１，２，４－オキサジアゾリル、３－メチル－１，２，５－オキサジアゾリル、イソチアゾリル、３－メチルイソチアゾリル、４－メチルイソチアゾリル、５－メチルイソチアゾリル、チアゾリル、２－メチルチアゾリル、４－メチルチアゾリル、５－メチルチアゾリル、２，４－ジメチルチアゾリル、２，５－ジメチルチアゾリル、４－メチル－１，２，３－チアジアゾリル、２－イソプロピル－４－メチルチアゾリル、１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、ピリジニル、３－メトキシピリジニル、４－メトキシピリジニル、５－メトキシピリジニル、４－クロロピリジニル、３－フルオロピリジニル、４－フルオロピリジニル、５－フルオロピリジニル、ピリミジニル、および５－フルオロピリミジニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、およびメトキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、５～１０員ヘテロアリールがフッ素、メチル、エチル、イソプロピル、およびメトキシから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、およびピリジニルから選択される、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、５～１０員ヘテロアリールが１Ｈ－ピロリル、１－メチル－１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾリル、１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾリル、イソオキサゾリル、３－メチルイソオキサゾリル、オキサゾリル、２－メチルオキサゾリル、４－メチルオキサゾリル、チアゾリル、２－メチルチアゾリル、４－メチルチアゾリル、５－メチルチアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾリル、５－メチル－１，２，４－オキサジアゾリル、ピリジニル、３－フルオロピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、および５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンから選択される、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～９員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロフラニル、６－オキサスピロ［２．５］オクタニル、および３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニルから選択される５～９員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、６－オキサスピロ［２．５］オクタニルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルがハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～９員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、５～６員ヘテロシクロアルキルがハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリジニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～６員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロアルキルがハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロアルキルがハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）である。
基Ｒ２
一部の実施形態では、Ｒ２は、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４～６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、それぞれがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、それぞれが１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルまたはエチルで置換されていてもよいアゼチジニルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）であり、前記４～１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル、ヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニル、１，４－オキサアゼパニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、および２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがアゼチジニル、アゼチジニル－３－オール、３－フルオロアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジニル－３－オール、３－メトキシピロリジニル、２－（ピロリジン－３－イル）酢酸、ピペリジニル、ピペリジニル－４－オール、２－（ピペリジン－４－イル）酢酸、４－メトキシピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル－１－カルボアルデヒド、１－メチルピペラジニル－２－オン、１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン、１－（メチルスルホニル）ピペラジニル、２－ヒドロキシ－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン、２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）酢酸、モルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル－６（２Ｈ）－オン、ヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニル、ヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニル－３－オン、１，４－オキサアゼパニル－７－オン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル－２－オン、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル－１－オン、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル－２－オン、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、および２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル－１－オンから選択される、置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがアゼチジニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがアゼチジニル－３－オールである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが３－フルオロアゼチジニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピロリジニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがピロリジニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがピロリジニル－３－オールである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが３－メトキシピロリジニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが２－（ピロリジン－３－イル）酢酸である、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピペリジニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがピペリジニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがピペリジニル－４－オールである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが２－（ピペリジン－４－イル）酢酸である、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが４－メトキシピペリジニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピペラジニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがピペラジニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがピペラジニル－１－カルボアルデヒドである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが１－メチルピペラジニル－２－オンである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンである（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが１－（メチルスルホニル）ピペラジニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが２－ヒドロキシ－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）酢酸である、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいモルホリニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがモルホリニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがオクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル－６（２Ｈ）－オンである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルがヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニル－３－オンである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが１，４－オキサアゼパニル－７－オンである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル－２－オンである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル－１－オンである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル－２－オンである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル－１－オンである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが一部の実施形態では（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが一部の実施形態ではＣＨ２－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが一部の実施形態では（ＣＨ２）２－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、４～１０員ヘテロシクロアルキルが一部の実施形態では（ＣＨ２）３－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
基Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂ
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｓ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択されるか；
またはＲ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい３～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｓ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈであり、Ｒ２Ｂは、２－メトキシエチルおよびエタン－１－イミンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２Ｂは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｓ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２Ｂは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、およびシクロブチルメチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよいアジリジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいアゼチジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、フッ素で置換されていてもよいアゼチジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、－ＯＨで置換されていてもよいアゼチジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピロリジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、－ＯＨで置換されていてもよいピロリジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、メトキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ２アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されていてもよいピロリジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピペリジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、－ＯＨで置換されていてもよいピペリジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、メトキシで置換されていてもよいピペリジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ２アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されていてもよいピペリジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよいモルホリニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよいチオモルホリニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピペラジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、－Ｃ（Ｏ）Ｈで置換されていてもよいピペラジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換されていてもよいピペラジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－ＯＨで置換されていてもよいピペラジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されていてもよいピペラジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、－ＳＯ２ＣＨ３で置換されていてもよいピペラジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソおよびメチルで置換されていてもよいピペラジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよい２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい１，４－オキサアゼパニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソで置換されていてもよい１，４－オキサアゼパニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよい２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよい６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソで置換されていてもよい１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソで置換されていてもよい２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソで置換されていてもよい１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソで置換されていてもよい２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいオクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソで置換されていてもよいオクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニル環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソで置換されていてもよいヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニル環を形成している。
基Ｒ３およびＲ４
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４の一方はＨであり、他方はＣ１～Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４の一方はＨであり、他方はメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈである。
基Ｒ５
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
およびその薬学的に許容できる塩である
［式中、
各Ｒ１Ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択され、
Ｒ２は、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４～６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂから選択され、
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択されるか、
またはＲ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、かつＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい、３～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、または５である］。
式（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、
Ｒ１Ａは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから選択され、
Ｒ２は、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４～６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂから選択され、
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択されるか、
またはＲ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、かつＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい３～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
ｎは、０、１、または２である。
式（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｈである。
式（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、フッ素である。
式（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、フルオロメチルである。
式（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。式（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、シクロプロピルである。
式（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、エトキシである。
式（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）である。式（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である。
式（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれメチルである。
式（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
式（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、０である。
式（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、１である。
式（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、２である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ’）の化合物：

およびその薬学的に許容できる塩である
［式中、
Ｒ１Ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから選択され、
Ｒ２は、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４～６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂから選択され、
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択されるか、
またはＲ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい３～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される］。
式（Ｉａ’）の化合物の一部の実施形態では、
Ｒ１Ａは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから選択され、
Ｒ２は、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４～６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂから選択され、
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択されるか、
またはＲ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、かつＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい３～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
式（Ｉａ’）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｈである。
式（Ｉａ’）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、フッ素である。
式（Ｉａ’）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、フルオロメチルである。
式（Ｉａ’）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。式（Ｉａ’）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、シクロプロピルである。
式（Ｉａ’）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、エトキシである。
式（Ｉａ’）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）である。式（Ｉａ’）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である。
式（Ｉａ’）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉａ’）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉａ’）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、メチルである。
式（Ｉａ’）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｉａ’）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ”）の化合物

およびその薬学的に許容できる塩である
［式中、
Ｒ１Ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから選択され、
Ｒ２は、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４～６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂから選択され、
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択されるか、
またはＲ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい３～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される］。
式（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、
Ｒ１Ａは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから選択され、
Ｒ２は、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４～６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂから選択され、
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択されるか、
またはＲ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、かつＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい３～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
式（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｈである。
式（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、フッ素である。
式（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、フルオロメチルである。
式（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。式（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、シクロプロピルである。
式（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、エトキシである。
式（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）である。式（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である。
式（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、メチルである。
式（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、それぞれがハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、アゼチジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルで置換されているアゼチジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、エチルで置換されているアゼチジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピロリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペリジニルである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１アルキレン）－（４～６員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、４～６員ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニルから選択される。一部の実施形態では、４～６員ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニルである。一部の実施形態では、４～６員ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。一部の実施形態では、４～６員ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。一部の実施形態では、４～６員ヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルがヘテロシクロアルキルの炭素原子で（Ｃ２アルキレン）－に連結しており、ヘテロシクロアルキルの炭素原子が（Ｓ）立体化学を有する、（Ｃ２アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルがヘテロシクロアルキルの炭素原子で（Ｃ２アルキレン）－に連結しており、ヘテロシクロアルキルの炭素原子が（Ｒ）立体化学を有する、（Ｃ２アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、アゼチジニルがハロゲンまたは－ＯＨで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（アゼチジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、アゼチジニルがフッ素で置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（アゼチジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、アゼチジニルが－ＯＨで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（アゼチジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（アゼチジニル）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ピロリジニルが－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）または（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピロリジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピロリジニルが－ＯＨで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピロリジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピロリジニルがメトキシで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピロリジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（ピロリジニル）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペリジニルが－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）または（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピペリジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペリジニルが－ＯＨで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピペリジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペリジニルがメトキシで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピペリジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（ピペリジニル）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペラジニルがオキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピペラジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペラジニルがオキソおよびＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピペラジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペラジニルがオキソおよびメチルで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピペラジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペラジニルが－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）で置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピペラジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペラジニルが－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピペラジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペラジニルが－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピペラジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（ピペラジニル）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（モルホリニル）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、オキソで置換されていてもよい（Ｃ２アルキレン）－（１，４－オキサアゼパニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（１，４－オキサゼパン－７－オン）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（１，４－オキサアゼパニル）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．３．１］ヘプタニル）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、オキソで置換されていてもよい（Ｃ２アルキレン）－（オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル－６（２Ｈ）－オン）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、オキソで置換されていてもよい（Ｃ２アルキレン）－（ヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（ヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニル－３－オン）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、オキソで置換されていてもよい（Ｃ２アルキレン）－（１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル－２－オン）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、オキソで置換されていてもよい（Ｃ２アルキレン）－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル－１－オン）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、オキソで置換されていてもよい（Ｃ２アルキレン）－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル－２－オン）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、オキソで置換されていてもよい（Ｃ２アルキレン）－（２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル－１－オン）である。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがそれぞれＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡがＨであり、Ｒ２ＢがＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から選択される、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡがＨであり、Ｒ２Ｂが（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から選択される、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡがＨであり、Ｒ２Ｂが２－メトキシエチルおよびＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３から選択される、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡがＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２Ｂが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から選択される、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡがＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２Ｂが、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から選択される、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡがＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２ＢがＣ１～Ｃ３アルキルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２Ｂは、メチル、エチル、およびプロピルから選択される。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡがＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２ＢがＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２Ｂは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡがＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２Ｂが（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）である、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２Ｂは、（Ｃ２アルキレン）－シクロプロピルである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、かつＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい３～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、かつＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい３～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよいアジリジニル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよいアゼチジニル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピロリジニル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピペリジニル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよいモルホリニル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよいチオモルホリニル環を形成している（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピペラジニル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、および（Ｉａ”）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいオキサアゼパニル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物：
およびその薬学的に許容できる塩である
［式中、
Ｒ２は、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４～６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂから選択され、
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択されるか、
またはＲ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよく、かつＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい３～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される］。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、それぞれがハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、アゼチジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルで置換されているアゼチジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、エチルで置換されているアゼチジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピロリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペリジニルである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１アルキレン）－（４～６員ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、４～６員ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルから選択される。一部の実施形態では、４～６員ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニルである。一部の実施形態では、４～６員ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。一部の実施形態では、４～６員ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。一部の実施形態では、４～６員ヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、アゼチジニルがハロゲンまたは－ＯＨで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（アゼチジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、アゼチジニルがフッ素で置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（アゼチジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、アゼチジニルが－ＯＨで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（アゼチジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（アゼチジニル）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ピロリジニルが－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）または（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピロリジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピロリジニルが－ＯＨで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピロリジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピロリジニルがメトキシで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピロリジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（ピロリジニル）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペリジニルが－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）または（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピペリジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペリジニルが－ＯＨで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピペリジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペリジニルがメトキシで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピペリジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（ピペリジニル）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペラジニルがオキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピペラジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペラジニルがオキソおよびＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピペラジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペラジニルがオキソおよびメチルで置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピペラジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペラジニルが－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ２アルキレン）－（ピペラジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピペラジニルが－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換されていてもよい、（Ｃ２アルキレン）－（ピペラジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（ピペラジニル）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（モルホリニル）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、オキソで置換されていてもよい（Ｃ２アルキレン）－（１，４－オキサアゼパニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（１，４－オキサゼパン－７－オン）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（１，４－オキサアゼパニル）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．３．１］ヘプタニル）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、オキソで置換されていてもよい（Ｃ２アルキレン）－（オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル－６（２Ｈ）－オン）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、オキソで置換されていてもよい（Ｃ２アルキレン）－（ヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（ヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニル－３－オン）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、オキソで置換されていてもよい（Ｃ２アルキレン）－（１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル－２－オン）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、オキソで置換されていてもよい（Ｃ２アルキレン）－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１－オン）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、オキソで置換されていてもよい（Ｃ２アルキレン）－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル－２－オン）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、オキソで置換されていてもよい（Ｃ２アルキレン）－（２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２アルキレン）－（２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル－１－オン）である。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２ＢがそれぞれＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡがＨであり、Ｒ２ＢがＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から選択される、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡがＨであり、Ｒ２Ｂが（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から選択される、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡがＨであり、Ｒ２Ｂが２－メトキシエチルおよびＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３から選択される、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡがＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２ＢがＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から選択される、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡがＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２ＢがＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から選択される、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡがＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２ＢがＣ１～Ｃ３アルキルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２Ｂは、メチル、エチル、およびプロピルから選択される。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡがＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２ＢがＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２Ｂは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡがＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２Ｂが（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）である、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２Ｂは、（Ｃ２アルキレン）－シクロプロピルである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になってハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、かつＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい３～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、かつＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい３～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよいアジリジニル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよいアゼチジニル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピロリジニル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピペリジニル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよいモルホリニル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよいチオモルホリニル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピペラジニル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいオキサアゼパニル環を形成している、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物
およびその薬学的に許容できる塩である
［式中、
Ｒ１は、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルがハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～９員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）から選択され、
各Ｒ２Ｃは、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６である］。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、
Ｒ１は、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルがハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～９員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）から選択され、
各Ｒ２Ｃは、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
ｍは、０、１、または２である。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、２－エトキシエチルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）で置換されていてもよいシクロプロピルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、フッ素で置換されているシクロプロピルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルで置換されているシクロプロピルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、エトキシで置換されているシクロプロピルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ピリジンである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されていてもよいピリジンである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、塩素で置換されているピリジンである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、フッ素で置換されているピリジンである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいチアゾリルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、４－メチルチアゾリルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、２，４－ジメチルチアゾリルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいイソオキサゾリルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、４－メチルイソオキサゾリルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいオキサゾリルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、４－メチルオキサゾリルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい１Ｈ－ピラゾリルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、－ＯＨである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）である。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、メトキシである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、メチルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、０である。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１である。
式（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物
およびその薬学的に許容できる塩である
［式中、
Ｒ１は、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルがハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～９員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）から選択され、
各Ｒ２Ｃは、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６である］。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では：
Ｒ１は、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルがハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～９員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）から選択され、
各Ｒ２Ｃは、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
ｍは、０、１、または２である。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）で置換されていてもよいシクロプロピルである。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、－ＯＨである。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）である。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、メトキシである。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、メチルである。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、ｐは、０である。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、ｐは、１である。
式（Ｉｄ）の化合物の一部の実施形態では、ｐは、２である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物：
およびその薬学的に許容できる塩である
［式中、
Ｒ１は、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルがハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～９員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）から選択され、
各Ｒ２Ｃは、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６である］。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、フッ素で置換されているシクロプロピルである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、フルオロメチルで置換されているシクロプロピルである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルメトキシで置換されているシクロプロピルである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、エトキシで置換されているシクロプロピルである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～９員ヘテロシクロアルキルである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）である。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよび－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）である。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－シクロプロピルである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキレンおよびフェニルがハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニルである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）である。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～９員ヘテロシクロアルキル）である。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、メチルである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、ｑは、０である。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、ｑは、１である。
式（Ｉｅ）の化合物の一部の実施形態では、ｑは、２である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物
およびその薬学的に許容できる塩である
［式中、
Ｒ１は、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルがハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～９員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）から選択され、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される］。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、２－フルオロプロパン－２－イルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、フッ素で置換されているシクロプロピルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、フルオロメチルで置換されているシクロプロピルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルメトキシで置換されているシクロプロピルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、エトキシで置換されているシクロプロピルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよび－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、フッ素で置換されているフェニルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、メトキシで置換されているフェニルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい１Ｈ－ピロリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ－ピロリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、１－メチル－１Ｈ－ピロリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい１Ｈ－ピラゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ－ピラゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいイソオキサゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、イソオキサゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、３－メチルイソオキサゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、４－メチルイソオキサゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、５－メチルイソオキサゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいオキサゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、オキサゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、４－メチルオキサゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、５－メチルオキサゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、２，４－ジメチルオキサゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、２，５－ジメチルオキサゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいイソチアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、イソチアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、３－メチルイソチアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、４－メチルイソチアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいチアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、チアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、４－メチルチアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、５－メチルチアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、２，４－ジメチルチアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、２，５－ジメチルチアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、２－イソプロピル－４－メチルチアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい１Ｈ－１，２，４－トリアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい１，２，５－オキサジアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、１，２，５－オキサジアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、３－メチル－１，２，５－オキサジアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい１，２，３－チアジアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、１，２，３－チアジアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、４－メチル－１，２，３－チアジアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～９員ヘテロシクロアルキルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、６－オキサスピロ［２．５］オクタニルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）である。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよび－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）である。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－シクロプロピルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、メトキシで置換されている（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－シクロプロピルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－シクロブチルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、メトキシで置換されている（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－シクロブチルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキレンおよびフェニルがハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキレンおよびフェニルがハロゲンおよび－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、（ＣＨ２Ｆ）－フェニルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、フッ素で置換されている（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、メトキシで置換されている（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）である。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）である。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ピリジニルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ピリジニルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、フッ素で置換されている（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ピリジニルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－チアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－チアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－４－メチルチアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－イソチアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－イソチアゾリルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～９員ヘテロシクロアルキル）である。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－テトラヒドロフラニルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４の一方は、Ｈであり、および他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、メチルである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、表１に示されている化合物から選択される。
一部の実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される構造を有し、その塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ－トルエンスルホン酸の塩からなる群から選択される。
一部の実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される構造を有し、その塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ－トルエンスルホン酸の塩からなる群から選択される。
一部の実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される構造を有し、その塩は、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸およびｐ－トルエンスルホン酸の塩からなる群から選択される。
一部の実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される構造を有し、その塩は、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、リン酸、コハク酸、およびｐ－トルエンスルホン酸の塩からなる群から選択される。
一部の実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される構造を有し、その塩は、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、およびコハク酸の塩からなる群から選択される。
一実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１の化合物、または酢酸の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される構造を有する。
一実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１の化合物、またはベンゼンスルホン酸の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される構造を有する。
一実施形態では、本前記化合物は、明細書の表１の化合物、または安息香酸の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される構造を有する。
一実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１の化合物、またはクエン酸の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される構造を有する。
一実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１の化合物、またはフマル酸の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される構造を有する。
一実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１の化合物、または塩酸の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される構造を有する。
一実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１の化合物、またはマレイン酸の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される構造を有する。
一実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１の化合物、またはメタンスルホン酸の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される構造を有する。
一実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１の化合物、またはシュウ酸の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される構造を有する。
一実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１の化合物、またはリン酸の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される構造を有する。
一実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１の化合物、またはコハク酸の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される構造を有する。
一実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１の化合物、または硫酸の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される構造を有する。
一実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１の化合物、またはｐ－トルエンスルホン酸の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される構造を有する。
加えて、本発明の個々の化合物および化学的属、例えば、そのジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む表１において見出される化合物は、すべてのその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、特に水和物を包含する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、当業者が使用する、関連する公開文献の手順に従って調製することができる。これらの反応についての例示的な試薬および手順は、本明細書において後記の実施例にある。保護および脱保護は、当技術分野で一般に公知の手順により実施することができる（例えば、その全体が参照により本明細書に援用されるＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９９［Ｗｉｌｅｙ］を参照されたい）。
本発明が、各キラル炭素についての具体的な立体化学記号と共にそれぞれ個別に開示された場合とちょうど同様に、本明細書に開示の各化合物および一般式の各ジアステレオ異性体、各鏡像異性体およびその混合物を包含することは理解される。個々の異性体の分離（例えばキラルＨＰＬＣ、ジアステレオ異性体混合物の再結晶化、および同様のもの）または個々の異性体の選択的合成（例えば鏡像異性体の選択的合成、および同様のもの）は、当技術分野の従事者に周知である様々な方法の適用により達成される。
適応症ならびに予防および／または処置方法
式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容できる塩は、心臓血管障害（例えば、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中、心房性細動、血小板凝集、および血餅形成またはその症状などの、５－ＨＴ２Ａセロトニン受容体発現および／または活性と関係する障害を処置するための５－ＨＴ２Ａセロトニン受容体モジュレーターとして有用である。
本明細書に開示の５－ＨＴ２Ａ受容体活性のモジュレーターは、いくつかの疾患および障害の処置において、かつその症状の寛解において有用であると考えられる。限定ではないが、そのうちの一部は、次を含む：抗血小板薬（抗血小板物質）が様々な状態のために処方される。例えば、冠動脈疾患では、それらは、閉塞性血餅（例えば、冠動脈血栓症）を発生するリスクのある患者において、心筋梗塞または卒中の予防に役立てるために使用される。
心筋梗塞（心臓発作）では、心筋は、冠動脈血管の閉塞の結果として、十分な酸素に富む血液を受け取らない。発作が進行中である間、またはその直後（好ましくは、３０分以内）に服用すれば、抗血小板物質は、心臓に対するダメージを減少させ得る。
一過性脳虚血発作（「ＴＩＡ」または「小発作」）は、動脈を介した血流の低下による、通常は、閉塞性血餅による、脳への酸素流の短時間の断絶である。抗血小板薬は、ＴＩＡの予防において有効であることが見出されている。
狭心症は、心臓の一部への不十分な酸素に富む血流（虚血）が原因である一過性で、多くの場合に再発性の胸痛、圧迫感または不快感である。狭心症を有する患者では、抗血小板治療は、狭心症の効果および心筋梗塞のリスクを低下させ得る。
卒中は、脳が、通常は血餅による脳血管の閉塞により、十分な酸素に富む血液を受け取っていないイベントである。ハイリスク患者では、抗血小板物質の服用は一様に、第１または第２の卒中の原因となる血餅の形成を予防することが見出されている。
血管形成は、血餅により閉塞した動脈を開放するために使用されるカテーテルをベースとする技法である。動脈を開放したままにするために、この手術の直後にステント挿入が行われるか否かに関わらず、抗血小板物質は、手術後に追加の血餅が形成するリスクを低下させ得る。
冠動脈バイパス手術は、動脈または静脈を身体の他の箇所から採取して、閉塞した冠動脈に移植し、閉塞の周囲で、かつ新たに結合させた血管を介して血液を別ルートで供給する外科手術である。手術の後に、抗血小板物質は、第２の血餅のリスクを低下させ得る。
心房性細動は、持続的な不規則な心リズム（不整脈）の最も一般的なタイプである。心房性細動には毎年、約２００万人のアメリカ人が罹患する。心房性細動では、心房（心臓の上部の小室）は電気シグナルを迅速に発生させ、それらを、正常に収縮させるのではなく、細動させる。結果は、異常に急速で、かつ高度に不規則な心拍である。心房性細動のエピソード後に与えられると、抗血小板物質は、心臓における血餅の形成および脳への移動（塞栓症）のリスクを低下させ得る。
５－ＨＴ２Ａ受容体は、血管の平滑筋上に発現され、血小板の活性化により分泌される５－ＨＴは血管狭窄、さらには、凝固中の追加の血小板の活性化の原因となる。５－ＨＴ２Ａインバースアゴニストが血小板凝集を阻害し、したがって抗血小板治療として有望な処置である証拠が存在する（Ｓａｔｉｍｕｒａ，Ｋら、Ｃｌｉｎ Ｃａｒｄｉｏｌ ２００２ Ｊａｎ．２５（１）：２８～３２；およびＷｉｌｓｏｎ，Ｈ．Ｃら、Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ １９９１ Ｓｅｐ ２；６６（３）：３５５～６０を参照されたい）。
本明細書に開示の５－ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、例えば、限定ではないが、前記の適応症において凝集性血小板の血管収縮産物に拮抗することにより、抗血小板治療を必要とする患者に微小循環の有益な改善をもたらす。したがって、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において血小板凝集を減少させるための方法であって、前記患者に、本明細書に開示の５－ＨＴ２Ａインバースアゴニストを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者において、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中、心房性細動、または上述のいずれかの症状を処置するための方法であって、前記患者に、本明細書に開示の５－ＨＴ２Ａインバースアゴニストを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、血管形成もしくは冠動脈バイパス手術患者、または心房性細動に罹患している患者において血餅形成のリスクを低下させるための方法であって、そのようなリスクが存在するときに、前記患者に、本明細書に開示の５－ＨＴ２Ａインバースアゴニストを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、ＰＣＩのリスクを低下させる、またはその効果を処置するための方法であって、そのようなリスクが存在するときに、患者に、本明細書に開示の５－ＨＴ２Ａインバースアゴニストを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、レイノーズを予防または処置するための方法であって、患者に、本明細書に開示の５－ＨＴ２Ａインバースアゴニストを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
合成方法：
本開示の例示的プロセスおよび中間体を下のスキーム１において提供する。当業者には分かるであろうとおり、その塩を含む、本明細書において提供される化合物は、公知の有機合成技法を使用して調製することができ、スキーム１において提供されるものなどの多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本明細書に記載の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者により容易に選択され得る適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度で、出発物質（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１種の溶媒または１種よりも多い溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップについて適切な溶媒が、当業者により選択され得る。
反応を、当技術分野で公知の任意の適切な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物形成を、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、可視ＵＶ）、質量分析法などの分光学的手段により、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）、または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフ法によりモニターすることができる。化合物を、当業者は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および順相シリカクロマトグラフィーを含む様々な方法により精製することができる。
スキーム１では、本発明の化合物の調製に関する一般的指針を提供する。例えば、式（Ｉ）の化合物を、スキーム１に示されているとおりに調製することができる。
多形体および疑似多形体
本開示は、本開示の式（Ｉ）の化合物の多形体および疑似多形体を含む。多形性は、結晶格子において分子の異なる配置および／または立体配座を有する２つまたはそれ以上の結晶相として存在する物質の能力である。多形体は、液体または気体状態では同じ特性を示すが、固体状態では異なる挙動を示す。
単一の成分多形体の他に、薬物は、塩および他の多成分結晶相としても存在し得る。例えば、結晶相は、ＡＰＩホストと、ゲストとしてそれぞれ溶媒または水分子のいずれかを含有し得る。同じＡＰＩホストを共有するが、ゲストに関しては異なる結晶相は、互いの擬似多形体と称され得る。
溶媒和物は、明確な結晶格子における結晶化の溶媒の分子を含有する。結晶化の溶媒が水である溶媒和物は、水和物と呼ばれる。水は大気の構成要素であるため、薬物の水和物は、かなり容易に形成され得る。
例として、Ｓｔａｈｌｙが、それらの約９０％が複数の固体形態を示すことを明らかにした「幅広い構造タイプ」からなる２４５の化合物の多形体スクリーンを公開した。全体として、化合物のおよそ半分は、多くの場合に１～３つの形態を有する多形であった。化合物の約３分の１は水和物を形成し、約３分の１は溶媒和物を形成した。６４の化合物の共結晶スクリーンからのデータは、６０％が水和物または溶媒和物以外の共結晶を形成したことを示した（Ｇ．Ｐ．Ｓｔａｈｌｙ，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ＆Ｄｅｓｉｇｎ（２００７），７（６），１００７～１０２６）。
同位体
本開示は、本明細書において提供される化合物において発生する原子のすべての同位体を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。本開示のある特定の特徴は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子で置き換えられる、本明細書において提供される化合物における１個または複数の原子のあらゆる組み合わせを含むと認められる。１つのそのような例は、本明細書において提供される化合物の１つにおいて見出される、１Ｈまたは１２Ｃなどの最も天然に豊富な同位体である原子の、（１Ｈを置き換える）２Ｈもしくは３Ｈ、または（１２Ｃを置き換える）１１Ｃ、１３Ｃ、もしくは１４Ｃなどの最も天然に豊富な同位体ではない異なる原子での置換である。そのような置換が行われている化合物は、同位体標識されていると一般的に称される。本化合物の同位体標識は、当業者に公知の様々な異なる合成方法のうちのいずれか１つを用いて達成することができ、当業者は、そのような同位体標識を行うのに必要な合成方法および利用可能な試薬を理解すると容易に認められる。一般的な例には、限定ではないが、水素の同位体には、２Ｈ（ジュウテリウム）および３Ｈ（トリチウム）が含まれる。炭素の同位体には、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃが含まれる。窒素の同位体には、１３Ｎおよび１５Ｎが含まれる。酸素の同位体には、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏが含まれる。フッ素の同位体には、１８Ｆが含まれる。硫黄の同位体には、３５Ｓが含まれる。塩素の同位体には、３６Ｃｌが含まれる。臭素の同位体には、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒが含まれる。ヨウ素の同位体には、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが含まれる。本化合物の１つまたは複数を含み、組成物中の同位体の天然における分布が摂動される、合成または予備処方中に調製されるもの、および本明細書に記載の障害のうちの１つまたは複数の処置のために哺乳類において使用することを意図して調製されるものなどの医薬組成物などの組成物も提供される。塩が１つまたは複数の位置で最も天然に豊富な同位体以外の同位体で濃縮されている、本開示の化合物を含む組成物および医薬組成物も本明細書において提供される。質量分析法など、そのような同位体摂動または濃縮を測定する方法が容易に利用可能であり、放射性同位体である同位体については、ＨＰＬＣまたはＧＣに関連して使用される放射線検出器などの追加の方法が利用可能である。
所望の薬理学的プロファイルを維持しながら、吸収、分布、代謝、排泄、および毒性（ＡＤＭＥＴ）特性を改善することは、薬物開発における主要な課題のひとつである。ＡＤＭＥＴ特性を改善するための構造的変化は多くの場合に、リード化合物の薬理学を変更する。ＡＤＭＥＴ特性に対するジュウテリウム置換の効果は予測不可能であるが、選択事例では、ジュウテリウムは、その薬理学の最小限の摂動を伴って、化合物のＡＤＭＥＴ特性を改善することができる。
本開示の別の目的は、ヒトを含む組織試料中の５－ＨＴ２Ａ受容体を局在化および定量化するため、ならびに放射性標識化合物の結合阻害により５－ＨＴ２Ａ受容体リガンドを同定するため、放射線イメージングだけではなく、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方のアッセイにおいても有用であろう本開示の放射性標識化合物に関する。本開示のさらなる目的は、そのような放射性標識化合物を含む新規の５－ＨＴ２Ａ受容体アッセイを開発することである。
本発明は、本発明の同位体標識された化合物を包含する。同位体または放射性標識された化合物は、本明細書に開示の化合物と同一であるが、１個または複数の原子が、天然において典型的に見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているか、または置換されているという事実のあるものである。本発明の化合物に組み込まれてもよい適切な放射性核種には、これに限定されないが、２Ｈ（ジュウテリウムではＤとも表記される）、３Ｈ（トリチウムではＴとも表記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが含まれる。本放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に依存するであろう。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ５－ＨＴ２Ａセロトニン受容体標識および競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉまたは３５Ｓを組み込まれる化合物が一般に、最も有用であろう。放射性イメージング用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが一般に、最も有用であろう。
「放射性標識」または「標識化合物」が、少なくとも１個の放射性核種が組み込まれた式（Ｉ）の化合物であり；一部の実施形態では、放射性核種が、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群から選択されることは理解される。
本開示のある特定の同位体標識化合物は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。一部の実施形態では、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体は、これらの研究において有用である。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または投与量要件の低減）に起因する、ある特定の治療上の利点をもたらし得、したがっていくつかの状況において好ましいことがある。本開示の同位体標識化合物は一般に、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに使用することにより、本開示において開示されるものと類似の手順に従うことにより調製することができる。さらに、本開示の化合物において示される原子すべてが、そのような原子の最も一般的に発生する同位体、またはより少ない放射性同位体もしくは非放射性同位体のいずれかであってよいことは理解されるべきである。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、当技術分野で周知である。
方法
式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、およびその薬学的に許容できる塩は、５－ＨＴ２Ａ受容体モジュレーターとしての活性を有する。したがって、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、およびその薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載のとおり受容体を、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその組成物と接触させることにより、５－ＨＴ２Ａ受容体をモジュレートする方法において使用することができる。さらなる実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、治療有効量の式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することにより、そのようなモジュレーションを必要とする個体において５－ＨＴ２Ａ受容体をモジュレートするために使用することができる。
本開示はさらに、そのような処置を必要とする個体に、治療有効量または用量の式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはその医薬組成物を投与することにより、個体（例えば、患者）において、５－ＨＴ２Ａ受容体と関係する疾患を処置する方法を提供する。５－ＨＴ２Ａ受容体の発現または活性と関係するか、またはそれに直接的もしくは間接的に連係する疾患または障害は、５－ＨＴ２Ａ受容体のモジュレーション（例えば、アゴニズム、アンタゴニズム、またはインバースアゴニズム）により、例えば、それを必要とする個体に、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容できる塩または本開示の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含有する組成物を投与することにより、予防する、阻害する、寛解する、処置する、または治癒することができる個体における障害または疾患である。疾患は、５－ＨＴ２Ａ受容体の発現または活性に直接的または間接的に連係する任意の疾患、障害または状態であり得る。
５－ＨＴ２Ａ受容体の発現または活性に直接的または間接的に連係する疾患の例には、これに限定されないが、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中、心房性細動、および血餅形成またはその症状が含まれる。
本開示は、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中、および心房性細動を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
本開示はさらに、血小板凝集に関連する状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を処方すること、および／または投与することを含む方法を提供する。血小板凝集の処置が、血小板凝集と関係する病態生理学的状態の寛解をもたらす血小板凝集の何らかの減少を指すことは理解される。
本開示はさらに、血小板凝集と関係する１つまたは複数の状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を処方すること、および／または投与することを含む方法を提供する。
本開示はさらに、個体において血管形成または冠動脈バイパス手術における血餅形成のリスクを低下させる方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を処方すること、および／または投与することを含む方法を提供する。
本開示はさらに、心房性細動に罹患している個体において血餅形成のリスクを低下させる方法であって、患者に、治療有効量の式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を処方すること、および／または投与することを含む方法を提供する。
本開示はさらに、個体においてＰＣＩのリスクを低下させる、またはその効果を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を処方すること、および／または投与することを含む方法を提供する。
本開示はさらに、個体においてレイノーズを処置する、または予防する方法であって、患者に、治療有効量の式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を処方すること、および／または投与することを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、前記方法はさらに、処置される特定の疾患について処置を必要とする患者を同定するステップを含む。一部の実施形態では、同定ステップは、患者に治療有効量の式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与する前に行われる。
本開示の一態様は、治療によりヒトまたは動物の身体を処置する方法における、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本開示の一態様は、治療によりヒトまたは動物の身体の５ＨＴ２Ａ関連障害を処置する方法における、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本開示の一態様は、治療によりヒトまたは動物の身体における血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中、心房性細動、血餅形成、またはその症状を処置する方法における、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本開示の一態様は、治療によりヒトまたは動物の身体における冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中または心房性細動を処置する方法における、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本開示の一態様は、治療によりヒトまたは動物の身体における血小板凝集を処置するための方法における、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。血小板凝集の処置は、血小板凝集と関係する病態生理学的状態の寛解をもたらす血小板凝集の何らかの減少を指すことは理解される。
本開示の一態様は、治療によりヒトまたは動物の身体における血小板凝集と関係する１つまたは複数の状態を処置するための方法における、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本開示の一態様は、治療により血管形成または冠動脈バイパス手術個体において血餅形成のリスクを低下させるための方法における、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本開示の一態様は、治療により心房性細動に罹患している個体において血餅形成のリスクを低下させるための方法における、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本開示の一態様は、治療により個体におけるＰＣＩのリスクを低下させる、またはその効果を処置するための方法における、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本開示の一態様は、治療により個体におけるレイノーズを処置する、または予防するための方法における、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本開示の一態様は、５ＨＴ２Ａ関連障害を処置するための医薬を製造するための、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本開示の一態様は、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中、心房性細動、血餅形成、またはその症状から選択される疾患または障害を処置するための医薬を製造するための、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本開示の一態様は、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中、または心房性細動を処置するための医薬を製造するための、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本開示の一態様は、血小板凝集を処置するための医薬を製造するための、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。血小板凝集の処置が、血小板凝集と関係する病態生理学的状態の寛解をもたらす血小板凝集の何らかの減少を指すことは理解される。
本開示の一態様は、血小板凝集と関係する１つまたは複数の状態を処置するための医薬を製造するための、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本開示の一態様は、血管形成または冠動脈バイパス手術個体における血餅形成のリスクを低下させるための医薬を製造するための、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本開示の一態様は、心房性細動に罹患している個体において血餅形成のリスクを低下させるための医薬を製造するための、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本開示の一態様は、ＰＣＩのリスクを低下させるための、またはその効果を処置するための医薬を製造するための、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本開示の一態様は、個体においてレイノーズを処置する、または予防するための医薬を製造するための、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
医薬組成物
本開示のさらなる態様は、本明細書に記載のとおりの式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、前記医薬組成物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む。一部の実施形態では、前記医薬組成物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物の塩と、薬学的に許容できる担体とを含む。
本開示の一部の実施形態は、医薬組成物を生産する方法であって、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを混合することを含む方法を含む。
本開示の一部の実施形態は、医薬組成物を生産する方法であって、本明細書に開示のとおりの式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物の塩と、薬学的に許容できる担体とを混合することを含む方法を含む。
当業者に公知の任意の適切な方法により、製剤を調製することができる。一部の実施形態では、必要な割合で活性化合物を液体もしくは微粉の固体担体、または両方と均一に混合し、次いで、必要な場合には、得られた混合物を所望の形状に成形することにより、製剤を調製する。
結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、製錠滑沢剤、および崩壊剤などの従来の添加剤を、経口投与用の錠剤およびカプセルで使用することができる。経口投与用の液体製剤は、溶液、乳剤、水性または油性懸濁液、およびシロップの形態であり得る。別法では、経口剤は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルで復元することができる乾燥粉末の形態であり得る。懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、ならびに香味剤および着色剤などの追加の添加剤を液体製剤に添加することができる。非経口剤形は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を適切な液体ビヒクルに溶解し、適切なバイアルまたはアンプルを充填および密封する前に溶液を濾過滅菌することにより調製することができる。これらは、剤形を調製するために当技術分野で周知の多くの適切な方法のわずかな例に過ぎない。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、当業者に周知の技法を用いて医薬組成物に製剤化することができる。本明細書で言及されるもの以外の適切な薬学的に許容できる担体は当技術分野で公知であり；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ Ｅｄ．、２０００、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、（編集者：Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら）を参照されたい。
処置において使用するために、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、代替用途において、未加工または純粋化学物質として投与し得ることが考えられるが、しかしながら化合物または活性成分を薬学的に許容できる担体をさらに含む医薬製剤または組成物として提供することが好ましい。
したがって本開示は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、１種または複数の薬学的に許容できる担体および／または予防成分と一緒に含む医薬製剤をさらに提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、その受容者に過度に有害ではないという意味において「許容される」。
医薬製剤は、経口、直腸、鼻腔、局所（頬側および舌下を含む）、膣もしくは非経口（筋肉内、皮下、および静脈内を含む）投与に適切なもの、または吸入、吹送、もしくは経皮貼付剤による投与に適切な形態であるものを含む。経皮貼付剤は、薬物の分解は最小限にしながら効率的な方法での吸収のために薬物を提供することにより、薬物を制御された速度で分配する。典型的には、経皮貼付剤は、不浸透性バッキング層、単一感圧接着剤、および剥離ライナーを有する除去可能な保護層を含む。当業者であれば、当業者の必要性に基づいて所望の有効な経皮貼付剤を製造するのに適切な技法を理解および認識するであろう。
したがって、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、従来の補助剤、担体、または希釈剤と一緒に、医薬製剤およびその単位投薬量の形態にすることができ、そのような形態で、すべて経口使用では錠剤もしくは充填カプセルなどの固体、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤、もしくはそれが充填されたカプセル剤などの液体として、直腸投与では坐剤の形態で；または非経口（皮下を含む）使用のための滅菌注射用液剤の形態で使用することができる。そのような医薬組成物および単位剤形は、追加の活性化合物または原理の有無にかかわらず、従来の成分を従来の割合で含むことができ、そのような単位剤形は、使用される意図されている一日投与量範囲に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。
経口投与では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、または液体の形態であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、特定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で作製される。そのような投薬単位の例には、これに限定されないが、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプンなどの従来の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなどの結合剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチル－セルロースナトリウムなどの崩壊剤；およびタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を有する、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤が含まれる。活性成分は、例えば、生理食塩水、デキストロース、または水が適切な薬学的に許容できる担体として使用され得る組成物として注射によって投与することもできる。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、医薬組成物中の活性成分として、具体的には５－ＨＴ２Ａ受容体モジュレーターとして使用することができる。「活性成分」という用語は「医薬組成物」の文脈で定義され、一般的に薬学的利益をもたらさないと認識されるであろう「不活性成分」とは対照的に、主要な薬理学的効果をもたらす医薬組成物の成分を意味する。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を使用するときの用量は、広範囲内で変動し得て、慣例であり、医師には分かるとおり、各個別の症例における個別の状態に調整されるものである。それは、例えば、処置される病気の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、または急性もしくは慢性病態が処置されるか、または予防が行われるか、または式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩に加えて、さらなる活性化合物が投与されるかに依存する。本開示の代表的な用量には、これに限定されないが、約０．００１ｍｇ～約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ～約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ～約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ～１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ～約２５ｍｇが含まれる。特に比較的多量が必要であるとみなされる場合、日中に複数の用量、例えば、２、３、または４回の用量を投与することができる。個体に応じて、医師または介護提供者から適切とみなされるように、本明細書に記載の用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。
処置において使用するために必要とされる活性成分、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、処置されている状態の性質、ならびに患者の年齢および状態でも変動し、最終的には担当医または臨床医の裁量によるであろう。一般に、当業者は、モデルシステム、典型的には動物モデルにおいて得られたｉｎ ｖｉｖｏデータをヒトなどの別のものに外挿する方法を理解する。いくつかの状況では、これらの外挿は単に、哺乳類、好ましくはヒトなどの別のものと比較した動物モデルの体重に基づき得るが、より多くの場合、これらの外挿は、単純に体重に基づくのではなく、むしろ様々な因子を組み込む。代表的な因子には、これに限定されないが、患者の種類、年齢、体重、性別、食事、および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、使用される特定の化合物の活性、有効性、薬物動態、および毒性学プロファイルなどの薬理学的考察、薬物送達システムが利用されるか、または急性もしくは慢性病態が処置されているか、または予防が行われているか、または式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩に加えて、または薬物組み合わせの一部として、さらなる活性化合物が投与されるかが含まれる。本開示の式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩および／または組成物で疾患または状態を処置するための投与レジメンは、本開示に記載のとおりの様々な因子に従って選択される。したがって、使用される実際の投与レジメンは、広く変動し得、したがって好ましい投与レジメンから逸脱し得る。当業者であれば、これらの典型的な範囲外の投薬量および投与レジメンを試験することができ、適切な場合には、本開示の方法において使用することができることを認識するであろう。
所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日あたり２、３、４回またはそれ以上の部分用量として提供され得る。部分用量自体は、例えば、多数の別個の大まかに間隔をあけた投与にさらに分割され得る。１日用量は、例えば、適切であるとみなされる比較的多量が投与される場合、いくつかの、例えば、２、３、または４回の部分投与に分割することができる。適切な場合には、個体の行動に応じて、指示される１日用量から上方または下方に逸脱する必要があり得る。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、広範囲の様々な経口および非経口剤形で投与することができる。次の剤形は、活性成分として、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩のいずれかを含有し得ることは、当業者には明白であろう。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩から医薬組成物を調製するために、適切な薬学的に許容できる担体の選択は、固体、液体、または両方の混合物のいずれかであり得る。固体形態製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、溶解補助剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つまたは複数の物質であり得る。
散剤では、担体は、微粉活性成分との混合物中にある微粉固体である。
錠剤では、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
散剤および錠剤は、変動するパーセンテージ量の活性化合物を含有し得る。散剤または錠剤中の代表的な量は、約０．５～約９０パーセントの活性化合物を含有し得る。当業者であれば、この範囲外の量が必要であるときが分かるであろう。散剤および錠剤に適切な担体には、これに限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターが含まれる。「調製」という用語は、活性成分が、担体の有無にかかわらず、担体に囲まれ、したがってそれと会合しているカプセルを提供する、担体としてカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことが意図されている。同様に、一部の実施形態では、カシェおよびロゼンジが含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジ剤は、経口投与に適切な固体形態として使用することができる。
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスをまず溶融し、活性成分をその中に撹拌などにより均質に分散させる。次いで、溶融均質混合物を便利なサイズの型に注ぎ入れ、冷却させ、それにより固化させる。
膣投与に適切な製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知である担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーとして提供され得る。
液体形態製剤には、液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水または水－プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤として製剤化することができる。注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用製剤は、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤でもあり得る。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来から使用される。この目的のために、合成モノ－またはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の製剤において使用され得る。
したがって、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入による）非経口投与用に製剤化され得、保存剤が添加されたアンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入または多用量容器における単位用量形態で提供され得る。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、または乳剤などの形態をとり得、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの配合剤を含有し得る。別法では、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、滅菌の発熱物質不含水で構成するための、滅菌固体の無菌単離または溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態であり得る。
経口使用に適切な水性製剤は、活性成分を水に溶解または懸濁し、所望に応じて適切な着色剤、香味剤、安定化剤、および増粘剤を添加することにより調製することができる。
経口使用に適した水性懸濁剤は、微粉活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤などの粘性材料を含む水に分散させることにより作製することができる。
一部の実施形態では、使用直前に経口投与用の液体形態製剤に変換されることが意図される固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態は、液剤、懸濁剤、および乳剤を含み得る。これらの製剤は、活性成分に加えて、例えば、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、および可溶化剤を含有し得る。
表皮への局所投与では、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして製剤化することができる。
軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤が添加された水性または油性基剤で製剤化され得る。ローションは、水性または油性基剤で製剤化することができ、１種または複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有し得る。
口腔内の局所投与に適切な製剤には、これに限定されないが、風味を付けた基剤、例えば、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性薬剤を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
液剤または懸濁剤は、従来の手段、例えば、スポイト、ピペット、またはスプレーにより鼻腔に直接適用される。製剤は、単一または多用量形態で提供され得る。スポイトまたはピペットの場合、投与は、患者が適切な所定量の液剤または懸濁剤を投与することにより達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成され得る。
気道への投与は、活性成分が適切な噴射剤を有する加圧パックで提供されるエアロゾル製剤によっても達成され得る。式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、もしくはその薬学的に許容できる塩、または式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物がエアロゾルとして、例えば、経鼻エアロゾルとして、または吸入により投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、計量吸入器、またはドライパウダー吸入器を用いて実施することができる。式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩をエアロゾルとして投与するための薬学的形態は、当業者に周知のプロセスにより調製することができる。それらの調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物または適切な生理食塩水中の式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の溶液または分散液を、慣用の添加剤、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、溶解補助剤、分散剤などを用いて使用することができ、適切な場合、慣用の噴射剤には、これに限定されないが、二酸化炭素、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンなどのＣＦＣが含まれる。エアロゾルは界面活性剤も含有し得る。一部の実施形態では、界面活性剤はレシチンである。薬物の用量は、計量弁を設けることにより制御され得る。
鼻腔内製剤を含む、気道への投与が意図された製剤では、化合物は一般に、例えば、１０ミクロン以下の小粒径を有するであろう。そのような粒径は、当技術分野で公知の手段により、例えば、微粉化により得ることができる。所望の場合、活性成分の持続放出をもたらすように適合された製剤を使用してもよい。
別法では、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供され得る。一部の実施形態では、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、単位用量形態、例えば、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または粉末が吸入器により投与され得るブリスターパックで提供され得る。
一部の実施形態では、医薬製剤は単位剤形である。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された製剤であり得、包装は、包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤などの、別個の量の製剤を含有する。一部の実施形態では、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジ自体であり得るか、または包装形態での適切な数のこれらのいずれかである。
経口投与用の錠剤またはカプセル剤および静脈内投与用の液剤が好ましい組成物である。
本明細書で提供される化合物は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製される薬学的に許容できる酸付加塩を含む薬学的に許容できる塩として任意に存在し得る。代表的な酸には、これに限定されないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ－トルエンスルホン酸および同様のものが含まれる。カルボン酸官能基を含有する本明細書で提供されるある特定の化合物は、非毒性の薬学的に許容できる金属カチオンおよび有機塩基由来のカチオンを含有する薬学的に許容できる塩として任意に存在し得る。代表的な金属には、これに限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛および同様のものが含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容できる金属はナトリウムである。代表的な有機塩基には、これに限定されないが、ベンザチン（Ｎ１，Ｎ２－ジベンジルエタン－１，２－ジアミン）、クロロプロカイン（２－（ジエチルアミノ）エチル４－（クロロアミノ）ベンゾエート）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（メチルアミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペンタオール）、プロカイン（２－（ジエチルアミノ）エチル４－アミノベンゾエート）、および同様のものが含まれる。ある特定の薬学的に許容できる塩は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１～１９（１９７７）に列挙されている。
酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として入手され得る。代替では、遊離塩基は、適切な酸を含有する適切な溶媒に溶解し得て、その塩は、溶媒を蒸発させるか、または別段に塩および溶媒を分離することにより単離することができる。本明細書で提供される化合物は、当業者に公知の方法を用いて標準的な低分子量溶媒で溶媒和物を形成し得る。
本明細書で提供される化合物は、「プロドラッグ」に変換することができる。「プロドラッグ」という用語は、当技術分野で公知の特定の化学基で修飾された化合物を指し、個体に投与されるとき、これらの基は、生体内変化を受けて親化合物をもたらす。したがって、プロドラッグは、化合物の特性を変更または排除するために一時的に使用される１つまたは複数の特殊化された非毒性保護基を含有する本明細書で提供される化合物とみなすことができる。一般的な一態様では、「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を促進するために利用される。徹底的な議論が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７において提供されている。
本開示の一部の実施形態は、「併用療法」のための医薬組成物を生産する方法であって、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）などの本明細書における任意の他の式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、本明細書に記載の少なくとも１つの既知の医薬品および薬学的に許容できる担体と一緒に混合することを含む方法を含む。
５－ＨＴ２Ａ受容体モジュレーターが医薬組成物中の活性成分として利用される場合、これらは、ヒトのみではなく、他の非ヒト哺乳類における使用も意図されることが留意される。実際に、動物の健康管理の分野における進歩により、飼育動物（例えば、ネコおよびイヌ）および他の飼育動物（例えば、ウシ、ニワトリ、およびサカナ）において５－ＨＴ２Ａ受容体媒介疾患または障害を処置するための、５－ＨＴ２Ａ受容体モジュレーターなどの活性剤の使用が検討される。当業者は、そのような環境におけるそのような化合物の有用性を理解するであろう。
（実施例１）
式（Ｉ）の化合物の調製
式（Ｉ）の化合物を調製するための実験手順を下に提供する。
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－［１，１'－ビ（シクロプロパン）］－２－カルボキサミド（１００）
１－［２－（２－ブロモ－４－ニトロ－フェノキシ）エチル］ピロリジン（１）の調製：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ニトロ－フェノール（１０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ、１当量）、１－（２－クロロエチル）ピロリジン（１５．６０ｇ、９１．７４ｍｍｏｌ、２当量、ＨＣｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９．０２ｇ、１３７．６１ｍｍｏｌ、３当量）、およびＫＩ（７６１．４５ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を１００℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。混合物に、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。混合物をｐＨ＝４～５に調節し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。水層をｐＨ＝８～９に調節し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。水層を凍結乾燥した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製した。１－［２－（２－ブロモ－４－ニトロ－フェノキシ）エチル］ピロリジン（（１）、１５ｇ、粗製）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ１２Ｈ１６Ｂｒ７９／８１Ｎ２Ｏ３でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］ 計算値： ３１５．０３および３１７．０２；実測値： ３１５．１および３１７．１．
３－ブロモ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）アニリン（２）の調製：
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１－［２－（２－ブロモ－４－ニトロ－フェノキシ）エチル］ピロリジン（（１）、５ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｆｅ（４．４３ｇ、７９．３２ｍｍｏｌ、５当量）、およびＮＨ４Ｃｌ（８．４９ｇ、１５８．６５ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。３－ブロモ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）アニリン（（２）、４．５ｇ、粗製）を黒色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ１２Ｈ１８Ｂｒ７９／８１Ｎ２Ｏでのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］ 計算値： ２８５．０５および２８７．０５；実測値： ２８５．０および２８７．０．
３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）アニリン（３）の調製：
ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の３－ブロモ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）アニリン（（２）、２ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１当量）、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（１．８８ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５６．５８ｍｇ、３５０．６６μｍｏｌ、０．０５当量）、およびＫ２ＣＯ３（１．９４ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１から１／０へ）により精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％～５３％、１１．５分）により精製した。３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）アニリン（（３）、３２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率１５．１４％）を白色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C17H24N3O2の計算値: 302.18; 実測値: 302.1.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, 1H), 6.60
(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 -
2.45 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.74 (td, J = 3.3, 6.8 Hz, 4H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－［１，１'－ビ（シクロプロパン）］－２－カルボキサミド（１００）の調製：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸（３６．８３ｍｇ、２９１．９９μｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（１５１．３９ｍｇ、３９８．１６μｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（５３．７２ｍｇ、５３０．８９μｍｏｌ、７３．８９μＬ、２当量）の混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、混合物に３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）アニリン（（３）、８０ｍｇ、２６５．４４μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２５℃で１０分間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、１０分）により精製した。２－シクロプロピル－Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（８４．９９ｍｇ、１９３．０１μｍｏｌ、収率７２．７１％、純度９３％）を黄色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C24H32N3O3の計算値: 410.24; 実測値: 410.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.66 - 7.53 (m, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.10 -
2.95 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.93 (br dd, J =
5.0, 7.3 Hz, 2H), 1.56 (td, J = 4.3, 8.3 Hz, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 1.06
(td, J = 4.5, 9.0 Hz, 1H), 0.90 (dt, J = 4.9, 8.1 Hz, 1H), 0.73 (ddd, J = 4.2,
6.4, 8.1 Hz, 1H), 0.51 - 0.36 (m, 2H), 0.21 - 0.11 (m, 2H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－３－エトキシプロパンアミド（１０１）
化合物１０１を、化合物１００について記載された合成に従って、３－エトキシプロパン酸を２－シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H32N3O4の計算値: 402.23; 実測値: 402.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.54 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.53
(q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.51
(br s, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.75 (br s, 4H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz,
3H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）イソニコチンアミド（１０２）
化合物１０２を化合物１００について記載された合成に従って、イソニコチン酸を２－シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H27N4O3の計算値: 407.20; 実測値: 407.1.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.79 - 8.70 (m, 2H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 2.7, 8.9
Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.6
Hz, 2H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H),
1.77 (td, J = 3.3, 6.8 Hz, 4H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－３－フルオロイソニコチンアミド（１０３）
化合物１０３を化合物１００について記載された合成に従って、３－フルオロイソニコチン酸を２－シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H26FN4O3の計算値: 425.19; 実測値: 425.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J =
1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.52 (br d, J = 5.0
Hz, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (br s, 2H), 2.02
- 1.87 (m, 2H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４－フルオロピコリンアミド（１０４）
化合物１０４を化合物１００について記載された合成に従って、４－フルオロピコリン酸を２－シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H26FN4O3の計算値: 425.19; 実測値: 425.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.70 (dd, J = 5.6, 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.6, 9.4 Hz, 1H),
7.79 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 2.6,
5.6, 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.85 (t,
J = 5.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.75 (td, J =
3.3, 6.8 Hz, 4H).
４－クロロ－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）ピコリンアミド（１０５）
化合物１０５を化合物１００について記載された合成に従って、４－クロロピコリン酸を２－シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H26Cl35/37N4O3の計算値: 441.16および443.16; 実測値: 441.1および443.1.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.7,
8.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.21 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.03
(br s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.95 (br s, 2H).
（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］－２－フルオロ－シクロプロパンカルボキサミド（１０６）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（４１．４４ｍｇ、３９８．１７μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５１．３９ｍｇ、３９８．１７μｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（１００．７２ｍｇ、９９５．４１μｍｏｌ、１３８．５５μＬ、３当量）を、次いで、３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）アニリン（（３）、１００ｍｇ、３３１．８０μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：９％～３９％、１０分）により精製した。（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］－２－フルオロ－シクロプロパンカルボキサミド（５７．８９ｍｇ、１１４．５３μｍｏｌ、収率３４．５２％、純度９９．２１５％、ＴＦＡ）を茶色のゴム状物として得た。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C21H29FN3O3の計算値: 388.20; 実測値: 388.1.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.59 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.14
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.90 -4.73 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.61 - 3.56 (m, 2H),
3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.03 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m,
1H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (br s, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 1H),
1.32 (qd, J = 6.5, 12.9 Hz, 1H).
（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１０７）
化合物１０７を化合物１０６について記載された合成に従って、（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸を（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C21H27FN3O3の計算値: 388.20; 実測値: 388.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.62 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.14
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.94 - 4.75 (m, 1H) , 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m,
2H), 3.51 (br s, 2H), 3.03 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H),
2.09 (br s, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 3H), 1.82 - 1.66 (m, 1H), 1.17 (tdd, J = 6.4,
9.2, 12.4 Hz, 1H).
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１０８）
化合物１０８を化合物１０６について記載された合成に従って、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸を（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C21H27FN3O3の計算値: 388.20; 実測値: 388.1.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.63 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.14
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.92-4.75 (m, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 2H), 3.61 - 3.56 (m,
2H), 3.51 (br s, 2H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (br
s, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 1H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（１０９）
化合物１０９を化合物１０６について記載された合成に従って、４－メチルチアゾール－５－カルボン酸を（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H27N4O3Sの計算値: 427.17; 実測値: 427.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 9.01 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.3
Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.6
Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.57 (br s, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.77 (td, J
= 3.2, 6.5 Hz, 4H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド（１１０）
化合物１１０を化合物１０６について記載された合成に従って、２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボン酸を（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C23H29N4O3Sの計算値: 441.19; 実測値: 441.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.60 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70
(s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.55 - 2.49 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.75
(td, J = 3.3, 6.9 Hz, 4H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４－メチルイソオキサゾール－５－カルボキサミド（１１１）
化合物１１１を化合物１０６について記載された合成に従って、４－メチルイソオキサゾール－５－カルボン酸を（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H27N4O4の計算値: 411.20; 実測値: 441.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.43 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.6
Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H),
3.52 (br d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.04 (br d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 2.4 Hz,
6H), 2.19 (s, 3H), 2.13 - 1.90 (m, 4H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４－メチルオキサゾール－５－カルボキサミド（１１２）
化合物１１２を化合物１０６について記載された合成に従って、４－メチルオキサゾール－５－カルボン酸を（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H27N4O4の計算値: 411.20; 実測値: 411.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.24 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.6
Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.6
Hz, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.75
(td, J = 3.3, 6.7 Hz, 4H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］－１－フルオロ－シクロプロパンカルボキサミド（１１３）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－フルオロシクロプロパンカルボン酸（３３．１５ｍｇ、３１８．５３μｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（１２１．１２ｍｇ、３１８．５３μｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（５３．７２ｍｇ、５３０．８９μｍｏｌ、７３．８９μＬ、２当量）の混合物に、３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）アニリン（（３）、８０ｍｇ、２６５．４４μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％～６３％、１０分）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］－１－フルオロ－シクロプロパンカルボキサミド（６１．４１ｍｇ、１５８．５０μｍｏｌ、収率５９．７１％、純度１００％）を白色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H27FN3O3の計算値: 388.20; 実測値: 388.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.60 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.09 (d,
J=8.9 Hz, 1H), 4.13 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.56 - 2.43 (m,
4H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.75 (td, J=3.3, 6.9 Hz, 4H), 1.42 - 1.38 (m, 2H),
1.36 (s, 2H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１１４）
化合物１１４を化合物１１３について記載された合成に従って、４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を１－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H27FN5O3の計算値: 428.0, 実測値: 428.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.72 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J
= 4.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.05 (s,
3H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.52 (br s, 2H), 3.03 (br d, J = 2.1 Hz, 2H), 2.34
(s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (br s, 2H), 1.94 (br d, J = 5.8 Hz, 2H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２－エトキシシクロプロパン－１－カルボキサミド（１１５）
化合物１１５を化合物１１３について記載された合成に従って、２－エトキシシクロプロパン－１－カルボン酸を１－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H32N3O4の計算値: 414.0, 実測値: 414.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.51 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.06
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 3H), 2.83 (t, J
= 5.7 Hz, 2H), 2.52 (br t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.88
(ddd, J = 1.9, 5.9, 9.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 4H), 1.28 - 1.15 (m, 5H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド（１１６）
Ｎ－［３－ブロモ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド（４）の調製：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－メチルピラゾール－３－カルボン酸（２．２３ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ、１．０１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（８．００ｇ、２１．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（６．８０ｇ、５２．６０ｍｍｏｌ、９．１６ｍＬ、３当量）を、次いで、３－ブロモ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）アニリン（（２）、５ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、１当量）を３０分後に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ条件）により精製した。Ｎ－［３－ブロモ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド（（４）、２．４ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、収率３４．８１％）を黒色の油状物として得た。
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド（１１６）：
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中のＮ－［３－ブロモ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド（（４）、２００ｍｇ、５０８．５５μｍｏｌ、１当量）、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（１１３．４５ｍｇ、５０８．５５μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．２１ｍｇ、５０．８５μｍｏｌ、０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１４０．５７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を８０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物に、チオ尿素樹脂を添加し、２５℃で１６時間撹拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド（７７．９６ｍｇ、１４７．５５μｍｏｌ、収率２９．０１％、純度９９．０７７％、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H28N5O3の計算値: 410.21; 実測値: 410.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.74 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.51
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.40 -
4.32 (m, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 3.02 (br s, 2H), 2.34
(s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (br s, 2H), 1.94 (br d, J = 3.7 Hz, 2H).
Ｎ－［４－［２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ］－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］－１－フルオロ－シクロプロパンカルボキサミド（１１７）
４－（２－フルオロ－５－ニトロ－フェニル）－３，５－ジメチル－イソオキサゾール（５）の調製：
ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（５ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（６．２８ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ、２当量）および３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（５．５８ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８３１．５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。４－（２－フルオロ－５－ニトロ－フェニル）－３，５－ジメチル－イソオキサゾール（（５）、２．６ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、収率４８．４３％）を白色の固体として得た。
［２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソ－エチル］アセテート（６）の調製：
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のアゼチジン（２０ｇ、２１３．７８ｍｍｏｌ、２３．６４ｍＬ、１当量、ＨＣｌ）およびＥｔ３Ｎ（４３．２６ｇ、４２７．５６ｍｍｏｌ、５９．５１ｍＬ、２当量）の溶液に、（２－クロロ－２－オキソ－エチル）アセテート（２９．７７ｇ、２１８．０５ｍｍｏｌ、２３．４４ｍＬ、１．０２当量）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（１４．５４ｇ、１４３．６９ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、６．７２ｅ－１当量）を反応混合物に添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相のｐＨを８に調節した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。［２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソ－エチル］アセテート（（６）、１３．８ｇ、８７．８０ｍｍｏｌ、収率４１．０７％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.49
(s, 2H), 4.23 (t, J=7.7 Hz, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.15
(s, 3H).
２－（アゼチジン－１－イル）エタノール（７）の調製：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（６．６７ｇ、１７５．６１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソ－エチル］アセテート（（６）、１３．８ｇ、８７．８０ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（５０ｇ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、２０℃で２０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。２－（アゼチジン－１－イル）エタノール（（７）、３．２ｇ、３１．６４ｍｍｏｌ、収率３６．０３％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.37 - 4.26 (m, 1H),
3.32 - 3.25 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 4H), 2.37 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.97 - 1.88
(m, 2H).
４－［２－［２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ］－５－ニトロ－フェニル］－３，５－ジメチル－イソオキサゾール（８）の調製：
ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の４－（２－フルオロ－５－ニトロ－フェニル）－３，５－ジメチル－イソオキサゾール（（５）、１．５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１４ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ、２当量）および２－（アゼチジン－１－イル）エタノール（（７）、７０６．５８ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）により精製した。４－［２－［２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ］－５－ニトロ－フェニル］－３，５－ジメチル－イソオキサゾール（（８）、１．７ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、収率８４．３６％）を白色の固体として得た。
４－［２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ］－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）アニリン（９）の調製：
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４－［２－［２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ］－５－ニトロ－フェニル］－３，５－ジメチル－イソオキサゾール（（８）、１．７ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジクロロスズ（３．０５ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ、４１６．８７μＬ、３当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を濾過した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。４－［２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ］－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）アニリン（（９）、１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、収率６４．９６％）を黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 6.59 (d, J=2.7 Hz, 1H),
3.86 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.72 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.28
(s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 2H).
Ｎ－［４－［２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ］－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］－１－フルオロ－シクロプロパンカルボキサミド（１１７）の調製：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－［２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ］－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）アニリン（（９）、６０ｍｇ、２０８．８０μｍｏｌ、１当量）、１－フルオロシクロプロパンカルボン酸（２３．９１ｍｇ、２２９．６８μｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４８．０３ｍｇ、２５０．５６μｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＢｔ（３３．８６ｍｇ、２５０．５６μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＮＭＭ（４．２２ｍｇ、４１．７６μｍｏｌ、４．５９μＬ、０．２当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、９分）により精製し、続いて、凍結乾燥した。Ｎ－［４－［２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ］－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］－１－フルオロ－シクロプロパンカルボキサミド（３１．３３ｍｇ、８３．９０μｍｏｌ、収率４０．１８％、純度１００％）をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C20H25FN3O3の計算値: 374.18; 実測値: 374.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.60 (dd, J=8.86, 2.75 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 7.05
(d, J=8.93 Hz, 1 H) 4.00 (t, J=5.32 Hz, 2 H) 3.18 (t, J=7.21 Hz, 4 H) 2.79 (t,
J=5.32 Hz, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 1.99 - 2.09 (m, 2 H) 1.38 - 1.43
(m, 2 H) 1.36 (s, 2 H).
Ｎ－（４－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１１８）
化合物１１８を化合物１１７について記載された合成に従って、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を１－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C21H26N5O3の計算値: 396.0; 実測値: 396.0.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.66 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.08
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.01 (t, J = 5.3
Hz, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 4H), 2.79 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s,
3H), 2.04 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H).
Ｎ－（４－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（１１９）
化合物１１９を化合物１１７について記載された合成に従って、４－メチルチアゾール－５－カルボン酸を１－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C21H25N4O3Sの計算値: 413.0; 実測値: 412.9.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 9.03 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.5
Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.38 - 3.34 (m,
4H), 2.95 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 -
2.08 (m, 2H).
Ｎ－（４－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）ベンズアミド（１２０）
化合物１２０を化合物１１７について記載された合成に従って、安息香酸を１－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C23H26N3O3の計算値: 392.0; 実測値: 392.0.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.55
(m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.4 Hz,
2H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s,
3H), 2.04 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H).
Ｎ－（４－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－４－フルオロベンズアミド（１２１）
化合物１２１を化合物１１７について記載された合成に従って、４－メチルチアゾール－５－カルボン酸を１－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C23H25N3O3の計算値: 410.0; 実測値: 410.0.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.3
Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18
(s, 3H), 2.04 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H).
Ｎ－（４－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－３－メトキシベンズアミド（１２２）
化合物１２２を化合物１１７について記載された合成に従って、３－メトキシ安息香酸を１－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C24H28N3O4の計算値: 422.0; 実測値: 422.0.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.68 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.45 - 7.36
(m, 1H), 7.14 (ddd, J = 1.0, 2.6, 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02
(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 5.3
Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.04 (五重線, J = 7.2
Hz, 2H).
Ｎ－（４－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－２－フェニルアセトアミド（１２３）
化合物１２３を化合物１１７について記載された合成に従って、２－フェニル酢酸を１－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C24H28N3O3の計算値: 406.0; 実測値: 406.0.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.52 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.39 -
7.20 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H),
3.17 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.77 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H),
2.03 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H).
Ｎ－（４－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－２－（３－メトキシフェニル）アセトアミド（１２４）
化合物１２４を化合物１１７について記載された合成に従って、２－（３－メトキシフェニル）酢酸を１－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C35H30N3O4の計算値: 436.0; 実測値: 436.0.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.52 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.28 -
7.19 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.85 - 6.79 (m,
1H), 3.98 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz,
4H), 2.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H).
Ｎ－（４－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）アセトアミド（１２５）
化合物１２５を化合物１１７について記載された合成に従って、２－（３－フルオロフェニル）酢酸を１－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C24H27FN3O3の計算値: 424.0; 実測値: 424.0.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.52 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.28 -
7.19 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.85 - 6.79 (m,
1H), 3.98 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.77 (t,
J = 5.4 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (五重線,
J = 7.2 Hz, 2H).
Ｎ－（４－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）アセトアミド（１２６）
化合物１２６を化合物１１７について記載された合成に従って、２－（４－メトキシフェニル）酢酸を１－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C25H30N3O4の計算値: 436.0; 実測値: 436.0.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.55 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.28
(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 4.03 (t, J
= 5.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 3.31 (br s,
2H), 2.93 (br t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m,
2H).
Ｎ－（４－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）アセトアミド（１２７）
化合物１２７を化合物１１７について記載された合成に従って、２－（４－メチルチアゾール－５－イル）酢酸を１－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H27N4O3Sの計算値: 427.0; 実測値: 427.0.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.81 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.7
Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.39
(br t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.99 (br t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s,
3H), 2.15 - 2.10 (m, 5H).
Ｎ－（４－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）アセトアミド（１２８）
化合物１２８を化合物１１７について記載された合成に従って、２－（５－フルオロピリジン－３－イル）酢酸を１－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C23H26FN4O3の計算値: 425.0; 実測値: 425.0.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.45 - 8.32 (m, 2H), 7.67 (td, J = 2.2, 9.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J
= 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.98
(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.78 (t, J = 5.3
Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (五重線, J = 7.2
Hz, 2H).
Ｎ－（４－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）アセトアミド（１２９）
化合物１２９を化合物１１７について記載された合成に従って、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）酢酸を１－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C23H26FN4O3の計算値: 425.0; 実測値: 425.0.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 2.8,
8.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 4.5, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.03 (d,
J = 8.9 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 4H),
2.78 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H).
Ｎ－（４－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１３０）
化合物１３０を化合物１１７について記載された合成に従って、４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を１－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H25FN5O3の計算値: 414.0, 実測値: 414.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.64 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46
(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (t, J = 5.3
Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.17
(s, 3H), 2.04 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H).
Ｎ－（４－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－２－エトキシシクロプロパン－１－カルボキサミド（１３１）
化合物１３１を化合物１１７について記載された合成に従って、２－エトキシシクロプロパン－１－カルボン酸を１－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H30N3O4の計算値: 400.0, 実測値: 400.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.50 (dd, J = 2.8, 8.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58
(td, J = 2.1, 4.3 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H),
2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H),
1.88 (ddd, J = 1.9, 5.9, 9.4 Hz, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 5H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ－フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１３２）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（１０）の調製：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（２－フルオロ－５－ニトロ－フェニル）－３，５－ジメチル－イソオキサゾール（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（４０３．３３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（（１０）、８００ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ１９Ｈ２４Ｎ３Ｏ６でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］計算値：３９０．１６；実測値： ３９０．２．
ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－アミノ－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（１１）の調製：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（（１０）、８００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１当量）およびＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（９２７．１５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。生成物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７～８に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－アミノ－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（（１１）、３８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率５１．４６％）を黒色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ４でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］計算値： ３６０．１８；実測値： ３６０．１．
ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（１２）の調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－アミノ－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（（１１）、３８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（３２１．７８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、４４２．６２μＬ、３当量）の混合物に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１２１．８９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１０５．９９μＬ、１．１当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（（１２）、４１０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ２３Ｈ３０Ｎ３Ｏ５でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］計算値： ４２８．２１；実測値： ４２８．２．
Ｎ－［４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１３）の調製：
ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（（１２）、４１０ｍｇ、９５９．０８μｍｏｌ、１当量）の混合物を１５℃で２時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニター）。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。Ｎ－［４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（１３）、３００ｍｇ、粗製）を黒色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ３でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］計算値： ３２８．１６；実測値： ３２８．２．
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ－フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１３２）の調製：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮ－［４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（１３）、６０ｍｇ、１８３．２８μｍｏｌ、１当量）、ＨＣＨＯ（６．６０ｍｇ、２１９．９３μｍｏｌ、６．０６μＬ、１．２当量）、およびＣＨ３ＣＯＯＨ（１１．０１ｍｇ、１８３．２８μｍｏｌ、１０．４８μＬ、１当量）の混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１７．２８ｍｇ、２７４．９１μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニター）。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ－フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１７．７９ｍｇ、５１．０７μｍｏｌ、収率２７．８６％、純度９８％）を白色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C19H24N3O3の計算値: 342.17; 実測値: 342.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.52 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.42 (dd, J =
5.1, 10.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.79 - 1.68 (m,
1H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 2H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（（１－エチルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１３３）
化合物１３３を化合物１３２について記載された合成に従って調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C20H26N3O3の計算値: 356.19; 実測値: 356.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.59 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 -
6.67 (m, 1H), 5.18 - 5.04 (m, 1H), 4.72 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.47 (br d, J =
10.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 1H), 3.28 (br d, J = 5.0 Hz,
2H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H),
0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－４－フルオロ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド（１３４）
４－［２－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］エチル］モルホリン（１４）の調製：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（２－フルオロ－５－ニトロ－フェニル）－３，５－ジメチル－イソオキサゾール（２００ｍｇ、８４６．７４μｍｏｌ、１当量）、２－モルホリノエタノール（１３３．２８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１２４．５６μＬ、１．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５５１．７７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、１００～２０％酢酸エチル／メタノールの溶離液）により精製した。４－［２－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］エチル］モルホリン（（１４）、１５１ｍｇ、４３４．７０μｍｏｌ、収率５１．３４％）を黄色のゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３Ｏ５でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］計算値： ３４８．１５；実測値： ３４８．２．
３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－モルホリノエトキシ）アニリン（１５）の調製：
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４－［２－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］エチル］モルホリン（（１４）、１５０ｍｇ、４３１．８２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＳｎＣｌ２．２ Ｈ２Ｏ（２４３．６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の質量が検出された。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製した。３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－モルホリノエトキシ）アニリン（（１５）、１００ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－４－フルオロ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド（１３４）の調製：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－モルホリノエトキシ）アニリン（（１５）、５０ｍｇ、１５７．５４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（８９．８５ｍｇ、２３６．３１μｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（４７．８２ｍｇ、４７２．６２μｍｏｌ、６５．７８μＬ、３当量）および４－フルオロ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸（２７．２４ｍｇ、１８９．０５μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～３２％、５分）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－４－フルオロ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド（２３．８ｍｇ、４１．４１μｍｏｌ、収率２６．２９％、純度９７％、ＴＦＡ）を白色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H27FN5O4の計算値: 444.0, 実測値: 444.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.74 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J
= 4.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (br t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.05 (s,
3H), 4.02 - 3.62 (m, 4H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 4H), 2.34 (s,
3H), 2.18 (s, 3H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－２－エトキシ－シクロプロパンカルボキサミド（１３５）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－モルホリノエトキシ）アニリン（（１５）、６０ｍｇ、１８９．０５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０７．８２ｍｇ、２８３．５７μｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（３８．２６ｍｇ、３７８．０９μｍｏｌ、５２．６３μＬ、２当量）および２－エトキシシクロプロパンカルボン酸（２９．５２ｍｇ、２２６．８６μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８（７５×３０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－２－エトキシ－シクロプロパンカルボキサミド（８．４９ｍｇ、１９．７７μｍｏｌ、収率１０．４６％、純度１００％）を茶色のゴム状物として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H32N3O5の計算値: 430.0, 実測値: 430.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.51 (dd, J = 2.8, 8.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H),
7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 7H), 2.70
(t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.92 -
1.85 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 5H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－（３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－７－イル）エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１３６）
Ｎ－（３－ブロモ－４－メトキシ－フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１６）の調製：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボニルクロリド（４．１４ｇ、３９．５９ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（８．０１ｇ、７９．１９ｍｍｏｌ、１１．０２ｍＬ、２当量）および３－ブロモ－４－メトキシ－アニリン（８ｇ、３９．５９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物に、ＨＣｌ（１ｍｏｌ、３０ｍＬ）を添加し、２５℃で数分間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。Ｎ－（３－ブロモ－４－メトキシ－フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（（１６）、８．５ｇ、３１．４７ｍｍｏｌ、収率７９．４７％）を紫色の固体として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］：Ｃ１１Ｈ１３Ｂｒ７９／８１ＮＯ２でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］ 計算値： ２７０．０／２７２．０、found： ２６９．８／２７１．８．
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－メトキシ－フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１７）の調製：
ジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－４－メトキシ－フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（（１６）、４ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ、１当量）、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（３．９６ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＫ２ＣＯ３（４．０９ｇ、２９．６２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を８０℃で５時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、６０ｍＬ／分で０～４０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－メトキシ－フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（１７）、２．９ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、収率６８．４０％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ３でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］計算値： ２８７．０、実測値： ２８６．９．
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１８）の調製：
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のＮ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－メトキシ－フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（１７）、２．９ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、ＢＢｒ３（５．０７ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ、１．９５ｍＬ、２当量）の混合物を０℃で脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を０～２５℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率３６．２６％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ３でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］計算値： ２７３．１２、実測値： ２７３．２．
Ｎ－［４－（２－ブロモエトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１９）の調製：
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（１８）、１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．０６ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ、８当量）および１，２－ジブロモエタン（６．９０ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ、２．７７ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、３０ｍＬ／分で０～８０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。Ｎ－［４－（２－ブロモエトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（１９）、９５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、収率６８．２１％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ１７Ｈ２０Ｂｒ７９／８１Ｎ２Ｏ３でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］計算値： ３７９．０６／３８１．０６、実測値： ３７９．３／３８１．３．
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－（３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－７－イル）エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１３６）の調製：
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＮ－［４－（２－ブロモエトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（１９）、１５０ｍｇ、３９５．５２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６３．９９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３当量）および１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンヒドロクロリド（８４．７８ｍｇ、４７４．６２μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～２８％、７分）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－（３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－７－イル）エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（５９ｍｇ、１０６．４０μｍｏｌ、収率２６．９０％、純度１００％、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H28N2O5の計算値: 441.0, 実測値: 441.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.58 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.27 (m, 3H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 4.01 - 3.80 (m,
2H), 3.62 - 3.32 (m, 5H), 3.07 - 2.77 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.81
- 1.65 (m, 1H), 1.04 - 0.90 (m, 2H), 0.86 (td, J = 3.1, 7.8 Hz, 2H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－（７－オキソ－１，４－オキサゼパン－４－イル）エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１３７）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のＮ－［４－（２－ブロモエトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（１９）、８０ｍｇ、２１０．９４μｍｏｌ、１当量）および１，４－オキサゼパン－７－オン（５３．１７ｍｇ、２３２．０４μｍｏｌ、１．１当量、ＴＦＡ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４３．７３ｍｇ、３１６．４２μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～３０％、７分）により精製した。３－［２－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］エチル－（２－ヒドロキシエチル）アミノ］プロパン酸（２５ｍｇ、４５．８３μｍｏｌ、収率２１．７３％、ＴＦＡ）を白色の固体として得た。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３－［２－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］エチル－（２－ヒドロキシエチル）アミノ］プロパン酸（２５ｍｇ、５７．９４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（５５．３１ｍｇ、８６．９１μｍｏｌ、５１．６９μＬ、純度５０％、１．５当量）およびＴＥＡ（８．７９ｍｇ、８６．９１μｍｏｌ、１２．１０μＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８（７５×３０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、８分）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－（７－オキソ－１，４－オキサゼパン－４－イル）エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（２．５ｍｇ、６．０５μｍｏｌ、収率１０．４４％、純度１００％）を白色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H28N3O5の計算値: 414.0, 実測値: 414.2.
1H NMR
(400 MHz, CD3CN) δ = 8.45 (br s, 1H), 7.54 (dd, J =
2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.16 (t,
J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.77-2.75 (m, 4H), 2.67-2.63 (m,
4H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 0.86 - 0.77 (m, 4H)
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）エトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１３８）
化合物１３８を化合物１３６について記載された合成に従って、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンを１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンヒドロクロリドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C24H31N4O4の計算値: 439.0, 実測値: 439.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.71 - 7.54 (m, 1H), 7.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 4.51 - 4.29 (m, 2H), 4.11 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.83 (br d, J = 6.6
Hz, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 4H), 3.15 - 2.92 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.53 -
2.37 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.74 (tt, J = 4.6, 7.8 Hz,
1H), 1.68 - 1.53 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.86 (td, J = 3.0, 7.8 Hz, 2H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１３９）
化合物１３９を化合物１３６について記載された合成に従って、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１－オンを１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンヒドロクロリドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C24H31N4O4の計算値: 439.0, 実測値: 439.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.70 - 7.55 (m, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 3.68 - 3.37 (m, 5H), 3.29 - 3.00 (m, 3H), 2.32 (s,
3H), 2.17 (s, 7H), 1.81 - 1.65 (m, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 2H), 0.86 (td, J = 3.0,
7.8 Hz, 2H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（２－オキソ－１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４０）
化合物１４０を化合物１３６について記載された合成に従って、１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－オンを１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンヒドロクロリドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C25H31N4O4の計算値: 439.0, 実測値: 439.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 4.39 (br t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 4H), 3.20 - 2.96 (m, 2H),
2.83 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 - 1.90 (m, 4H), 1.82 - 1.72 (m,
1H), 0.99 - 0.85 (m, 4H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（２－オキソ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）エトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４１）
化合物１４１を化合物１３６について記載された合成に従って、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オンを１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンヒドロクロリドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C25H35N3O5の計算値: 454.0, 実測値: 454.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.53 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.66 -
2.57 (m, 4H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (t, J = 8.3
Hz, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 5H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 2H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（１－オキソ－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）エトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４２）
化合物１４２を化合物１３６について記載された合成に従って、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オンを１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンヒドロクロリドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C25H32N3O5の計算値: 454.0, 実測値: 454.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.61 (dd, J = 1.8, 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.14
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.23 (m, 4H), 3.66 - 3.33 (m, 5H), 3.17 - 2.97 (m,
1H), 2.36 - 1.97 (m, 10H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 1H), 1.02 -
0.91 (m, 2H), 0.90 - 0.82 (m, 2H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４３）
化合物１４３を化合物１３６について記載された合成に従って、４－メトキシピペリジンを１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンヒドロクロリドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C25H32N3O4の計算値: 414.0, 実測値: 414.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.60 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.13
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.22 (m, 2H), 3.59 - 3.32 (m, 7H), 3.2-3.0 (m, 3H),
2.32 (s, 3H), 2.22 - 1.95 (m, 5H), 1.8-1.45 (m , 3H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.90
- 0.78 (m, 2H).
（Ｓ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４４）
化合物１４４を化合物１３６について記載された合成に従って、（Ｓ）－３－メトキシピロリジンを１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンヒドロクロリドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H30N3O4の計算値: 400.0, 実測値: 400.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.66 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 4.45 - 4.23 (m, 2H), 4.08 (br s, 1H), 3.72 - 3.42 (m, 4H), 3.30 (br d,
J = 3.4 Hz, 5H), 2.20 - 2.19 (m, 1H), 2.37 - 1.90 (m, 7H), 1.83 - 1.66 (m, 1H),
1.02 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.78 (m, 2H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４５）
化合物１４５を化合物１３６について記載された合成に従って、（Ｒ）－３－メトキシピロリジンを１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンヒドロクロリドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H30N3O4の計算値: 400.0, 実測値: 400.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.59 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 4.14 - 3.99 (m, 1H), 3.61 (br s, 4H),
3.30 - 3.28 (m, 5H), 2.32-1.90 (m 8H), 1.75 (tt, J = 4.6, 7.9 Hz, 1H), 0.99 -
0.91 (m, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 2H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４６）
化合物１４６を化合物１３６について記載された合成に従って、ピペリジン－４－オールを１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンヒドロクロリドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H30N3O4の計算値: 400.0, 実測値: 400.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.59 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.36 (br s, 2H), 4.02 - 3.66 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 2H),
3.44 (br d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 3.08 - 2.91 (m, 1H), 2.31 (s,
3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.74 (tt, J = 4.6,
7.9 Hz, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 1H), 0.99 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.80 (m, 2H).
（Ｓ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４７）
化合物１４７を化合物１３６について記載された合成に従って、（Ｓ）－ピロリジン－３－オールを１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンヒドロクロリドの代わり調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H28N3O4の計算値: 386.0, 実測値: 386.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.60 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.13
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.47 (br d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 3.61 (br
s, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.37 - 1.83 (m, 8H), 1.74 (tt, J = 4.6, 7.9 Hz, 1H), 1.00
- 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.79 (m, 2H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４８）
化合物１４８を化合物１３６について記載された合成に従って、（Ｒ）－ピロリジン－３－オールを１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H28N3O4の計算値: 386.0, 実測値: 386.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.59 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.13 (d,
J = 8.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 3.61 (br s, 4H),
3.29 - 2.91 (m, 2H), 2.44 - 1.81 (m, 8H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 0.97 - 0.83 (m,
4H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４９）
化合物１４９を化合物１３６について記載された合成に従って、Ｎ－メチルエタンアミンを１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンヒドロクロリドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C20H28N3O3Sの計算値: 358.0, 実測値: 358.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.60 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 3.66 - 3.43 (m, 2H), 3.26 - 3.04
(m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.22
(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.80 (m, 2H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（メチル（プロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０）
化合物１５０を化合物１３６について記載された合成に従って、Ｎ－メチルプロパン－１－アミンを１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンヒドロクロリドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H30N3O3の計算値: 372.0, 実測値: 372.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 4.35 (br s, 2H), 3.65 - 3.42 (m, 2H), 3.17 - 2.92 (m, 2H), 2.82 (s, 3H),
2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.81 - 1.56 (m, 3H), 0.98 - 0.89 (m, 5H), 0.86 (td,
J = 3.1, 7.8 Hz, 2H).
Ｎ－（４－（２－（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１５１）
化合物１５１を化合物１３６について記載された合成に従って、１－シクロプロピル－Ｎ－メチルメタンアミンを１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンヒドロクロリドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H30N3O3の計算値: 384.0, 実測値: 384.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 3.73 - 3.46 (m, 2H), 3.11 - 2.89 (m, 2H), 2.87
(s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.06 - 0.97 (m, 1H),
0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.91 - 0.82 (m, 2H), 0.75 - 0.68 (m, 2H), 0.37 - 0.29 (m,
2H).
Ｎ－（４－（２－（シクロブチル（メチル）アミノ）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１５２）
化合物１５２を化合物１３６について記載された合成に従って、Ｎ－メチルシクロブタンアミンを１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンヒドロクロリドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H30N3O3の計算値: 384.0, 実測値: 384.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.60 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 2H), 3.69 (五重線, J
= 8.3 Hz, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (br s,
2H), 2.16 (s, 3H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.69 (m, 3H), 0.99 - 0.90 (m,
2H), 0.90 - 0.81 (m, 2H).
Ｎ－（４－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１５３）
化合物１５３を化合物１３６について記載された合成に従って、ジエチルアミンを１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オンヒドロクロリドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H30N3O3の計算値: 372.0, 実測値: 372.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H),
4.40 - 4.28 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.16 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.31 (s,
3H), 2.16 (s, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.00 - 0.89
(m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 2H).
Ｎ－［４－［２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ］－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１５４）
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＮ－［４－（２－ブロモエトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（１９）、１００ｍｇ、２６３．６８μｍｏｌ、１当量）およびアゼチジン（３７．００ｍｇ、３９５．５２μｍｏｌ、４３．７４μＬ、１．５当量、ＨＣｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０９．３３ｍｇ、７９１．０４μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ ＵＩｔｒａ（１５０×２５ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３％～３３％、１０分）により精製し、続いて、凍結乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６０％、１０分）により精製し、続いて、凍結乾燥した。Ｎ－［４－［２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ］－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２．８７ｍｇ、３６．２１μｍｏｌ、収率１３．７３％、純度１００％）をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C20H26N3O3の計算値: 356.19; 実測値: 356.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.80 - 0.88 (m, 2 H), 0.90 - 0.97 (m, 2 H) 1.73 (tt, J=7.90, 4.61
Hz, 1 H) 2.03 (五重線, J=7.19 Hz, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.29
(s, 3 H) 2.77 (t, J=5.32 Hz, 2 H) 3.16 (t, J=7.19 Hz, 4 H) 3.98 (t, J=5.38 Hz,
2 H) 7.02 (d, J=8.88 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.88, 2.75
Hz, 1 H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１５５）
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＮ－［４－（２－ブロモエトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（１９）、１００ｍｇ、２６３．６８μｍｏｌ、１当量）および２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（３９．２１ｍｇ、３９５．５２μｍｏｌ、２１．８７μＬ、１．５当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０９．３３ｍｇ、７９１．０４μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ ＵＩｔｒａ（１５０×２５ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３％～３３％、１０分）により精製し、続いて、凍結乾燥した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（６３．２９ｍｇ、１４８．０９μｍｏｌ、収率５６．１６％、純度９３％）を白色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H28N3O4の計算値: 398.20; 実測値: 398.1.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.82 - 0.96 (m, 4 H) 1.70 - 1.77 (m, 1 H) 2.12 - 2.19 (m, 3 H)
2.28 - 2.36 (m, 3 H) 3.14 - 3.29 (m, 2 H) 3.79 (s, 4 H) 4.09 (t, J=4.88 Hz, 2
H) 4.69 (s, 4 H) 7.05 (d, J=8.88 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.50 Hz, 1 H) 7.55 (dd,
J=8.88, 2.63 Hz, 1 H) 8.34 (br s, 1 H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－（４－メチル－３－オキソ－ピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１５６）
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＮ－［４－（２－ブロモエトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（１９）、１００ｍｇ、２６３．６８μｍｏｌ、１当量）および１－メチルピペラジン－２－オン（４５．１５ｍｇ、３９５．５２μｍｏｌ、２１．８７μＬ、１．５当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０９．３３ｍｇ、７９１．０４μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。残渣を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ ＵＩｔｒａ（１５０×２５ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：８％～３８％、１０分）により精製し、続いて、凍結乾燥した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－（４－メチル－３－オキソ－ピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（６５ｍｇ、１４９．７０μｍｏｌ、収率５６．７７％、純度９５％）を黄色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H29N4O4の計算値: 413.21; 実測値: 413.1.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.81 - 0.88 (m, 2 H) 0.91 - 1.00 (m, 2 H) 1.66 - 1.81 (m, 1 H)
2.16 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.71 (t, J=5.50 Hz, 2 H) 2.77 (t, J=5.25 Hz, 2 H)
2.92 (s, 3 H) 3.11 (s, 2 H) 3.28 (t, J=5.50 Hz, 2 H) 4.11 (t, J=5.25 Hz, 2 H)
7.07 (d, J=8.88 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.50 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.88, 2.50 Hz, 1
H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１５７）
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＮ－［４－（２－ブロモエトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（１９）、１００ｍｇ、２６３．６８μｍｏｌ、１当量）および６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸（８３．６２ｍｇ、２９０．０５μｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０９．３３ｍｇ、７９１．０４μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４％～３４％、１０分）により精製し、続いて、凍結乾燥した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（４７．７７ｍｇ、１２０．１９μｍｏｌ、収率４５．５８％、純度１００％）を黄色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H28N3O4の計算値: 398.20; 実測値: 398.1.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.79 - 0.88 (m, 2 H) 0.90 - 0.99 (m, 2 H) 1.66 - 1.81 (m, 1 H)
2.16 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.38 (t, J=7.21 Hz, 2 H) 3.08 (t, J=7.15 Hz, 2 H)
3.14 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 4.12 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 4.60 (d, J=7.95 Hz, 2 H) 4.85
(s, 2 H) 7.07 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.93,
2.69 Hz, 1 H) 8.19 (br s, 1 H).
２－［１－［２－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］エチル］－４－ピペリジル］酢酸（１５８）
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＮ－［４－（２－ブロモエトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（１９）、１００ｍｇ、２６３．６８μｍｏｌ、１当量）およびメチル２－（４－ピペリジル）アセテートヒドロクロリド（６１．２８ｍｇ、３１６．４２μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０９．３３ｍｇ、７９１．０４μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。反応混合物を真空下で濃縮した。メチル２－［１－［２－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］エチル］－４－ピペリジル］アセテート（１２０ｍｇ、２６３．４２μｍｏｌ、収率９９．９０％）を白色の固体として得た。
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル２－［１－［２－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］エチル］－４－ピペリジル］アセテート（１２０ｍｇ、２６３．４２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３３．１６ｍｇ、７９０．２６μｍｏｌ、３当量）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、９分）により精製し、続いて、凍結乾燥した。２－［１－［２－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］エチル］－４－ピペリジル］酢酸（１４．３８ｍｇ、３２．５７μｍｏｌ、収率１２．３６％、純度１００％）を黄色のゴム状物として得た。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C24H32N3O5の計算値: 442.23; 実測値: 442.2.
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69 - 0.83 (m, 4
H) 1.05 - 1.23 (m, 2 H) 1.58 (br d, J=10.27 Hz, 3 H) 1.67 - 1.79 (m, 1 H) 1.99
(br t, J=11.19 Hz, 2 H) 2.08 - 2.15 (m, 5 H) 2.27 (s, 3 H) 2.62 (br t, J=5.44
Hz, 2 H) 2.82 (br d, J=11.37 Hz, 2 H) 4.02 (br t, J=5.56 Hz, 2 H) 7.06 (d,
J=8.93 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.93, 2.57 Hz, 1 H) 10.10
(s, 1 H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１５９）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ－［４－（２－ブロモエトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（１９）、１００ｍｇ、２６３．６８μｍｏｌ、１当量）および（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（４２．９０ｍｇ、３１６．４２μｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＫＩ（４．３８ｍｇ、２６．３７μｍｏｌ、０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１４５．７７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～４７％、１０分）により精製し、続いて、凍結乾燥した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（３２．４８ｍｇ、７６．００μｍｏｌ、収率２８．８２％、純度９３％）を黄色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H28N3O4の計算値: 398.20; 実測値: 398.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.53 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.05 (d,
J=9.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 4H), 3.57 (d, J=11.0 Hz, 2H), 3.28 (d, J=6.1 Hz,
2H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.79
- 1.70 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.87 - 0.81 (m, 2H).
Ｎ－（４－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１６０）
化合物１６０を化合物１５９について記載された合成に従って、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H28N3O4の計算値: 398.20; 実測値: 398.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.59 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.70 - 4.54 (m, 1H), 4.50- 4.2 (m, 3H), 4.19- 3.40 (m ,
5H), 3.28 - 2.90 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 - 2.01 (m, 5H), 1.79 - 1.71 (m,
1H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.88 - 0.83 (m, 2H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］エトキシ］フェニル］ベンズアミド（１６１）
２－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］エタノール（２０）の調製：
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の４－（２－フルオロ－５－ニトロ－フェニル）－３，５－ジメチル－イソオキサゾール（（５）、２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１当量）およびエチレングリコール（５．２６ｇ、８４．６７ｍｍｏｌ、４．７３ｍＬ、１０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７６ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～７０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。２－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］エタノール（（２０）、１．８ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、収率７６．４０％）を白色の固体として得た。
２－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（２１）の調製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］エタノール（（２０）、６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）およびＴｏｓＣｌ（２．０６ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、Ｐｙ（４．９０ｇ、６１．９５ｍｍｏｌ、５ｍＬ、２８．７３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～６０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。２－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（（２１）、７５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、収率８０．４３％）を無色の油状物として得た。
（１Ｓ，４Ｓ）－５－［２－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］エチル］－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２２）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（（２１）、７５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）および（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２８２．１９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４７９．３９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。（１Ｓ，４Ｓ）－５－［２－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］エチル］－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（（２２）、２３０ｍｇ、６４０．００μｍｏｌ、収率３６．９０％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.36 (dd, J=2.9, 9.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.32 (d,
J=9.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.54
- 3.47 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.82 (dd, J=1.6, 10.4 Hz, 1H), 2.52 (d,
J=10.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.71 (br d,
J=10.0 Hz, 1H).
３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］エトキシ］アニリン（２３）の調製：
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）－５－［２－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］エチル］－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（（２２）、２００ｍｇ、５５６．５２μｍｏｌ、１当量）およびＮＨ４Ｃｌ（８９．３１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、Ｆｅ（４６．６２ｍｇ、８３４．７８μｍｏｌ、１．５当量）を８０℃で添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：８％～３８％、７分）により精製し、続いて、真空下で濃縮した。３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］エトキシ］アニリン（（２３）、６５ｍｇ、１９７．３３μｍｏｌ、収率３５．４６％）を白色の固体として得た。
化合物Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］エトキシ］フェニル］ベンズアミド（１６１）の調製：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］エトキシ］アニリン（（２３）、５５ｍｇ、１６６．９７μｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（４６．１５ｍｇ、３３３．９４μｍｏｌ、２当量）の溶液に、塩化ベンゾイル（２８．１６ｍｇ、２００．３６μｍｏｌ、２３．２８μＬ、１．２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２４％～５４％、１０分）により精製し、続いて、凍結乾燥した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］エトキシ］フェニル］ベンズアミド（２８．３ｍｇ、６３．３２μｍｏｌ、収率３７．９３％、純度９７％）を黄色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C25H28N3O4の計算値: 434.20; 実測値: 434.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.70 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.47
(m, 4H), 7.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.12 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.93 (d,
J=8.3 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.06 - 2.89 (m, 2H), 2.81 (dd, J=1.6, 10.5
Hz, 1H), 2.51 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m,
1H), 1.68 (br d, J=10.0 Hz, 1H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］エトキシ］フェニル］－１－フルオロ－シクロプロパンカルボキサミド（１６２）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１－フルオロシクロプロパンカルボン酸（２０．８５ｍｇ、２００．３６μｍｏｌ、１．２当量）およびＨＡＴＵ（９５．２３ｍｇ、２５０．４６μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４３．１６ｍｇ、３３３．９４μｍｏｌ、５８．１７μＬ、２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］エトキシ］アニリン（（２３）、５５ｍｇ、１６６．９７μｍｏｌ、１当量）を反応混合物に添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量を有する主なピークを１つ示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１４％～４４％、１０分）により精製し、続いて、凍結乾燥した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］エトキシ］フェニル］－１－フルオロ－シクロプロパンカルボキサミド（４７．２７ｍｇ、８９．２８μｍｏｌ、収率５３．４７％、純度１００％、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H27FN3O4の計算値: 416.19; 実測値: 416.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.69 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.16 (d,
J=9.0 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.92 (br s,
1H), 3.80 - 3.37 (m, 4H), 3.14 (br d, J=1.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 - 1.99
(m, 5H), 1.44 - 1.34 (m, 4H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］エトキシ］フェニル］－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド（１６３）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－メチルピラゾール－３－カルボン酸（２５．２７ｍｇ、２００．３６μｍｏｌ、１．２当量）およびＨＡＴＵ（９５．２３ｍｇ、２５０．４６μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４３．１６ｍｇ、３３３．９４μｍｏｌ、５８．１７μＬ、２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］エトキシ］アニリン（（２３）、５５ｍｇ、１６６．９７μｍｏｌ、１当量）を反応混合物に添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量を有する主なピークを１つ示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）により精製し、続いて、凍結乾燥した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］エトキシ］フェニル］－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド（４４．４８ｍｇ、１０１．６７μｍｏｌ、収率６０．８９％、純度１００％）を茶色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C23H28N5O4の計算値: 438.21; 実測値: 438.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.76 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.4, 16.9 Hz, 2H), 7.19
(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.45 - 4.34 (m,
2H), 4.31 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.98 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.37 (m,
4H), 3.27 - 2.85 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (s, 5H).
Ｎ－［４－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサｎ－３－イル］エトキシ］－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１６４）
２－［４－アミノ－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］エタノール（２４）の調製：
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］エタノール（（２０）、３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ４Ｃｌ（１１５．３４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｆｅ（９０．３１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を８０℃で添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量を有する主なピークを１つ示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。２－［４－アミノ－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］エタノール（（２４）、２００ｍｇ、８０５．５５μｍｏｌ、収率７４．７２％）を黄色の固体として得た。
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（２５）の調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－［４－アミノ－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］エタノール（（２４）、２００ｍｇ、８０５．５５μｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（２２２．６６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１２６．３１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１０９．８４μＬ、１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量を有する主なピークを１つ示した。残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（２５）、２１０ｍｇ、６６３．８２μｍｏｌ、収率８２．４１％）を白色の固体として得た。
２－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（２６）の調製：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（２５）、１９０ｍｇ、６００．６０μｍｏｌ、１当量）およびＴｏｓＣｌ（５７２．５１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、Ｐｙ（２．９４ｇ、３７．１７ｍｍｏｌ、３ｍＬ、６１．８９当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量を有する主なピークを１つ示した。残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～７０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。２－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（（２６）、２００ｍｇ、４２５．０５μｍｏｌ、収率７０．７７％）を無色の油状物として得た。
Ｎ－［４－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］エトキシ］－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１６４）の調製：
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の２－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（（２６）、２００ｍｇ、４２５．０５μｍｏｌ、１当量）および３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリド（６１．００ｍｇ、５１０．０６μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１７．４９ｍｇ、８５０．０９μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量を有する主なピークを１つ示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～３８％、９分）により精製し、続いて、凍結乾燥した。Ｎ－［４－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサｎ－３－イル］エトキシ］－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１２５．３ｍｇ、２５２．８８μｍｏｌ、収率５９．４９％、純度１００％、ＴＦＡ）を黄色のゴム状物として得た。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H28N3O3の計算値: 382.21; 実測値: 382.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.59 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.10 (d,
J=9.0 Hz, 1H), 4.29 (br t, J=4.8 Hz, 2H), 3.57 (br t, J=4.8 Hz, 2H), 3.51 (d,
J=11.5 Hz, 2H), 3.26 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.81 -
1.69 (m, 3H), 1.02 - 0.72 (m, 5H), 0.61 - 0.44 (m, 1H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１６５）
Ｎ－（３－ブロモ－４－ヒドロキシ－フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２７）の調製：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－４－メトキシ－フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２．０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＢＢｒ３（２．０１ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、７７２．５９μＬ、１．５当量）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、１分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、真空下で濃縮した。Ｎ－（３－ブロモ－４－ヒドロキシ－フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（（２７）、１．７５ｇ、粗製）を黄色の固体として、さらに精製せずに次のステップで使用した。
Ｎ－［３－ブロモ－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２８）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－４－ヒドロキシ－フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（（２７）、１．５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（８６３．４９ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＫＩ（６９．１４ｍｇ、４１６．５２μｍｏｌ、０．１当量）および４－（２－クロロエチル）モルホリン（９３０．０７ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。残渣を濾過した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製した。Ｎ－［３－ブロモ－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（（２８）、１．４３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、収率７２．２６％、純度９９．４％）を黄色の油状物として、次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ２０Ｈ２１Ｂｒ７９／８１Ｎ２Ｏ３でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］計算値： ４７１．０６／４７３．０６；実測値： ４７１．１／４７３．１．
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１６５）の調製：
ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中のＮ－［３－ブロモ－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（（２８）、１００ｍｇ、２１１．２９μｍｏｌ、１当量）、（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ボロン酸（３５．７３ｍｇ、２５３．５５μｍｏｌ、１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４４．７９ｍｇ、４２２．５８μｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．４６ｍｇ、２１．１３μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。残渣を濾過した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１１分）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１７．３５ｍｇ、３５．０９μｍｏｌ、収率１６．６１％、純度９９％）を白色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C25H26F3N3O4の計算値: 490.19; 実測値: 490.1.
1H NMR
(400 MHz, DMSO+D2O) δ = 10.14 (br s, 1H),
8.32 - 8.24 (m, 2H), 7.97 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.59 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.09 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 -
3.48 (m, 4H), 3.33 (br s, 2H), 2.62 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.38 (br s, 4H),
2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１６６）
Ｎ－（３－ブロモ－４－ヒドロキシ－フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２９）の調製：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－４－メトキシ－フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（（１６）、５ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＢｒ３（６．９６ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ、２．６８ｍＬ、１．５当量）を０℃でＮ２下で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した（ＴＬＣによりモニター）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、１５℃で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを真空下で濃縮した。Ｎ－（３－ブロモ－４－ヒドロキシ－フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（（２９）、４ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ、収率８４．３８％）を紫色の固体として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ１０Ｈ１１Ｂｒ７９／８１Ｎ３Ｏ４でのｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］計算値：２５６．１／２５８．１；実測値：２５６．３／２５８．３．
Ｎ－［３－ブロモ－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（３０）の調製：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－４－ヒドロキシ－フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（（２９）、３ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ、１当量）および４－（２－クロロエチル）モルホリンヒドロクロリド（２．６１ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＫＩ（１９４．４６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（３．２４ｇ、２３．４２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニター）。残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製した。Ｎ－［３－ブロモ－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（３０）、２．３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、収率５３．１９％、純度１００％）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.84 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d,
J=8.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.82 - 3.62 (m, 4H), 2.85 (t, J=5.4 Hz,
2H), 2.72 - 2.62 (m, 4H), 1.80 - 1.63 (m, 1H), 0.99 - 0.78 (m, 4H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１６６）の調製：
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮ－［３－ブロモ－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（３０）、５０ｍｇ、１３５．４１μｍｏｌ、１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２８．７０ｍｇ、２７０．８２μｍｏｌ、２当量）および３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（３３．２３ｍｇ、１４８．９５μｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．９１ｍｇ、１３．５４μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニター）。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、次いで、チオ尿素樹脂を混合物に添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）により精製し、続いて、凍結乾燥した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（２７．４１ｍｇ、６７．５６μｍｏｌ、収率４９．８９％、純度９５％）をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C21H28N3O4の計算値: 386.20; 実測値: 386.1.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.81 - 0.88 (m, 2 H) 0.91 - 0.98 (m, 2 H) 1.67 - 1.80 (m, 1 H)
2.16 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.47 - 2.57 (m, 4 H) 2.78 (t, J=5.38 Hz, 2 H) 3.60
- 3.69 (m, 4 H) 4.13 (t, J=5.44 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=9.01 Hz, 1 H) 7.40 (d,
J=2.63 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.88, 2.63 Hz, 1 H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１６７）
Ｎ－［３－ブロモ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（３１）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－４－ヒドロキシ－フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（（２９）、１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（８０９．５０ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫＩ（３２４．１０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、０．５当量）の混合物に、１－（２－クロロエチル）ピロリジンヒドロクロリド（９６７．８０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物を８０℃で撹拌し、１６時間撹拌した。残渣を濾過した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製した。Ｎ－［３－ブロモ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（３１）、３００ｍｇ、８４０．７６μｍｏｌ、収率２１．５３％、純度９９％）を黄色の油状物として、次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ１６Ｈ２２Ｂｒ７９／８１Ｎ２Ｏ２でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］計算値： ３５１．０８／３５３．０８；実測値： ３５１．２／３５３．２．
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１６７）の調製：
ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中のＮ－［３－ブロモ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（３１）、１００ｍｇ、２８３．０８μｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（７８．２５ｍｇ、５６６．１７μｍｏｌ、２当量）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２３．６８ｍｇ、２８．３１μｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ボロン酸（４７．８７ｍｇ、３３９．７０μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４０％、１０分）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（３１．１ｍｇ、８１．６５μｍｏｌ、収率２８．８４％、純度９７％）を茶色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H28N3O3の計算値: 370.21; 実測値: 370.2.
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.12 (s, 1H), 7.54
(dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.01
(t, J=5.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 4H), 2.27 (s, 3H),
2.10 (s, 3H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 4H), 0.80 - 0.73 (m, 4H).
Ｎ－［４－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１６８）
Ｎ－［４－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－３－ブロモ－フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（３２）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－４－ヒドロキシ－フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（（２９）、１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＩ（３２４．１０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＫ２ＣＯ３（８０９．５０ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、１－［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－イル］エタノンヒドロクロリド（１．２４ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。残渣を濾過した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製した。Ｎ－［４－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－３－ブロモ－フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（３２）、２００ｍｇ、４７７．６９μｍｏｌ、収率１２．２３％、純度９８％）を黄色の油状物として、次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ１８Ｈ２５Ｂｒ７９／８１Ｎ３Ｏ３でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］計算値： ４１０．１０／４１２．１０；実測値： ４１０．２／４１２．２．
Ｎ－［４－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１６８）の調製：
ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中のＮ－［４－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－３－ブロモ－フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（３２）、３０ｍｇ、７３．１２μｍｏｌ、１当量）、（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ボロン酸（１２．３７ｍｇ、８７．７４μｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２０．２１ｍｇ、１４６．２３μｍｏｌ、２当量）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６．１２ｍｇ、７．３１μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。残渣を濾過し、有機混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１０分）により精製した。Ｎ－［４－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（８．２６ｍｇ、１９．１７μｍｏｌ、収率２６．２２％、純度９９％）を白色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H31N4O2の計算値: 427.23; 実測値: 427.2.
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.12 (s, 1H), 8.18
(s, 1H), 7.55 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=9.0
Hz, 1H), 4.03 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 4H), 2.61 (t, J=5.6 Hz, 2H),
2.40 - 2.34 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (s,
3H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 0.81 - 0.73 (m, 4H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－２－ピペリジル］メトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１６９）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（２－ブロモ－４－ニトロ－フェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３３）の調製：
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（１０ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９．７９ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９．６２ｇ、９０．９１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、６０ｍＬ／分で０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（２－ブロモ－４－ニトロ－フェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（３３）、１８ｇ、４３．３４ｍｍｏｌ、収率９５．３６％）を黄色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C17H24Br79/81N2O5の計算値: 415.08/417.08; 実測値: 316.9/360.9.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.27
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m,
1H), 3.01 (br s, 1H), 1.95 (br d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 4H), 1.50 -
1.35 (m, 10H).
ｔｅｒｔ－ブチル２－［（４－アミノ－２－ブロモ－フェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３４）の調製：
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［（２－ブロモ－４－ニトロ－フェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（３３）、９ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（９．２７ｇ、１７３．３８ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。混合物を８０℃で１０分間撹拌した。Ｆｅ（６．０５ｇ、１０８．３６ｍｍｏｌ、５当量）を反応混合物に添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、６０ｍＬ／分で０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－［（４－アミノ－２－ブロモ－フェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（３４）、７．３ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ、収率８７．４２％）を無色のゴム状物として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C17H26Br79/81N2O3の計算値: 385.1, 387.1, 実測値: 385.0, 387.0.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 6.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J =
8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 3H), 2.96 (br t, J =
12.9 Hz, 1H), 1.97 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 4H), 1.44 (br s,
10H).
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［４－アミノ－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３５）の調製：
ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－アミノ－２－ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（（３４）、９．５０ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ、１当量）、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（６．６０ｇ、２９．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．４１ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、８５ｍＬ／分で０～９０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［４－アミノ－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（３５）、８．９ｇ、２２．１７ｍｍｏｌ、収率８９．９０％）を黄色の油状物として得、次いで、１日後に茶色の固体になった。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H32N3O4の計算値: 402.0, 実測値: 402.3.
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.86 (d,
J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.39
(br d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 2H), 3.51 (br s,
2H), 2.68 (td, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.70 - 1.33
(m, 15H).
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３６）の調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［４－アミノ－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（３５）、４００ｍｇ、９９６．２７μｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（１５１．２２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２０８．００μＬ、１．５当量）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１２４．９７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１０８．６７μＬ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０から１：１へ）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（３６）、４３０ｍｇ、９１５．７３μｍｏｌ、収率９１．９２％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.60
(br s, 1H), 7.46 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 4.44 (br s, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.28 (s, 3H),
2.15 (s, 3H), 1.67 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 4H), 1.43 (s, 11H),
1.11 - 1.05 (m, 2H), 0.87 - 0.78 (m, 2H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－２－ピペリジル］メトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１６９）の調製：
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（３６）、１５０ｍｇ、３１９．４４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を添加して、ｐＨを約７に調節し、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－２－ピペリジル］メトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（８０．８７ｍｇ、２１８．８９μｍｏｌ、収率６８．５２％、純度１００％）をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H28N3O3の計算値: 370.2; 実測値: 370.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.51 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 2.99 (br d,
J=10.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.59 (dt, J=2.7, 11.9 Hz, 1H), 2.31 (s,
3H), 2.15 (s, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.48 - 1.32 (m,
2H), 1.23 - 1.09 (m, 1H), 1.00 - 0.77 (m, 4H).
（Ｓ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１７０）
化合物１７０を化合物１６９について記載された合成と同様の合成に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H28N3O3の計算値: 370.2; 実測値: 370.4.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4, TFA塩) δ = 7.59 (dd, J=2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.42 (d,
J=2.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.50 - 3.34 (m,
2H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (br d, J=10.4 Hz,
3H), 1.74 (tt, J=4.6, 7.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.44 (m, 3H), 0.99 - 0.81 (m, 4H).
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4, 遊離塩基) δ = 7.55 (dd, J=2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d,
J=2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.82 (m, 2H), 3.20 - 3.03 (m,
2H), 2.77 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.64 (m, 4H),
1.58 - 1.40 (m, 2H), 1.31 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 1.00 - 0.73 (m, 4H).
（Ｓ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（モルホリン－３－イルメトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１７１）
化合物１７１を化合物１６９について記載された合成と同様の合成に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C20H26N3O4の計算値: 372.18; 実測値: 372.1.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.53 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.08 (d,
J=8.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 1H),
3.25 (dd, J=9.5, 11.1 Hz, 1H), 3.06 (dtd, J=3.2, 6.1, 9.3 Hz, 1H), 2.85 (dd,
J=2.8, 6.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 0.97 -
0.90 (m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 2H).
Ｎ－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１７２）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（（１２）、１００ｍｇ、２３３．９２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、３４．２０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニター）。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ ＵＩｔｒａ（１５０×２５ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～３０％、１０分）により精製し、続いて、凍結乾燥した。Ｎ－［４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（４９．３５ｍｇ、１４３．２１μｍｏｌ、収率６１．２２％、純度９５％）を白色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C18H22N3O3の計算値: 328.16; 実測値: 328.1.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.80 - 0.89 (m, 2 H), 0.94 (br d, J=3.50 Hz, 2 H) 1.67 - 1.81
(m, 1 H) 2.15 - 2.22 (m, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 4.04 (br dd, J=11.88, 4.75 Hz, 2 H)
4.48 (br dd, J=11.69, 6.57 Hz, 2 H) 5.06 - 5.22 (m, 1 H) 6.80 (br d, J=8.88 Hz,
1 H) 7.42 - 7.51 (m, 1 H) 7.57 (br d, J=8.63 Hz, 1 H) 8.50 (br s, 1 H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（モルホリン－３－イルメトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１７３）
（Ｒ）－Ｎ－（４－（（４－ベンジルモルホリン－３－イル）メトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３７）の調製：
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（モルホリン－３－イルメトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１７３）の調製：
LCMS (ESI): m/z [M + H] C20H26N3O4の計算値: 372.18; 実測値: 372.1.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.53 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.08 (d,
J=9.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.76 (ddd, J=3.0, 8.0, 11.2 Hz, 2H), 3.47
(td, J=6.7, 11.4 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=9.4, 11.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 1H),
2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 0.96 -
0.91 (m, 2H), 0.87 - 0.82 (m, 2H).
Ｎ－［４－（アゼチジン－２－イルメトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１７４）
ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（３８）の調製：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（１８）、１００ｍｇ、３６７．２４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（２２．０３ｍｇ、５５０．８７μｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を添加し、反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１１６．９３ｍｇ、４４０．６９μｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し（ＬＣＭＳによりモニター）、次いで、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、残渣を得た。ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（（３８）、７０ｍｇ、１５８．５４μｍｏｌ、収率４３．１７％）を白色の固体として得た。
Ｎ－［４－（アゼチジン－２－イルメトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１７４）の調製：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（（３８）、７０ｍｇ、１５８．５４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、５０．４６当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニター）。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４％～３４％、１０分）により精製し、続いて、凍結乾燥した。Ｎ－［４－（アゼチジン－２－イルメトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（２４．４ｍｇ、７１．４７μｍｏｌ、収率４５．０８％、純度１００％）を黄色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C19H24N3O3の計算値: 342.17; 実測値: 342.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.51 (br s, 1H), 7.59 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.6 Hz,
1H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 4.06 -
3.96 (m, 1H), 3.78 (dt, J=6.5, 10.2 Hz, 1H), 2.62 (dtd, J=6.5, 9.3, 12.2 Hz,
1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 0.97
- 0.82 (m, 4H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピロリジン－２－イルメトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１７５）
化合物１７５を化合物１７４について記載された合成に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C20H25N3O3の計算値: 356.19; 実測値: 356.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.59 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.13
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 3.6, 10.7 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 8.1, 10.6
Hz, 1H), 3.96 (dq, J = 3.5, 7.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.15 (td, J =
7.5, 11.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H),
2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.86 (td, J =
3.1, 7.9 Hz, 2H).
（Ｓ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピロリジン－２－イルメトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１７６）
化合物１７６を化合物１７４について記載された合成に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C20H26N3O3の計算値: 356.19; 実測値: 356.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.80 - 0.99 (m, 4 H) 1.42 - 1.62 (m, 1 H) 1.68 - 1.82 (m, 3 H)
1.85 - 2.01 (m, 1 H) 2.10 - 2.18 (m, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.86 (t, J=6.88 Hz, 2
H) 3.33 - 3.52 (m, 1 H) 3.93 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=9.01 Hz, 1 H) 7.40
(d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.88, 2.63 Hz, 1 H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－２－ピペリジル］メトキシ］フェニル］－２－メチル－ピリジンラゾール（ｐｙｒｉｄｉｎｅｒａｚｏｌｅ）－３－カルボキサミド（１７７）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［２－ブロモ－４－［（２－メチルピリジンラゾール－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３９）の調製：
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２－メチルピリジンラゾール－３－カルボン酸（９８１．９５ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．９７ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（６７０．８８ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ、９０４．１５μＬ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（４－アミノ－２－ブロモ－フェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。残渣を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０～６０％）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［２－ブロモ－４－［（２－メチルピリジンラゾール－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（３９）、２．５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、収率９７．６１％）をオレンジ色のゴム状物として得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.44-1-48 (m, 10H), 1.62 - 1.74 (m, 4 H) 1.98 (br d, J=9.54 Hz,
1 H) 2.80 (br s, 3 H) 2.86 (s, 1 H) 3.35 (s, 1 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 4.13 -
4.15 (m, 3 H) 4.18 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 4.55 - 4.63 (m, 1 H) 6.94 (d, J=2.08
Hz, 1 H) 7.08 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H)
7.95 (d, J=2.57 Hz, 1 H).
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［（２－メチルピリジンラゾール－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４０）の調製：
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［２－ブロモ－４－［（２－メチルピリジンラゾール－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（３９）、２００ｍｇ、４０５．３６μｍｏｌ、１当量）、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（１０８．５１ｍｇ、４８６．４３μｍｏｌ、１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（１１２．０５ｍｇ、８１０．７１μｍｏｌ、２当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９．６６ｍｇ、４０．５４μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、４０ｍＬ／分で０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［（２－メチルピリジンラゾール－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（４０）、１５７ｍｇ、３０８．０９μｍｏｌ、収率７６．００％）を黄色のゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ２７Ｈ３６Ｎ５Ｏ５でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋Ｈ］計算値： ５１０．３；実測値： ４５４．２／５１０．３．
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－２－ピペリジル］メトキシ］フェニル］－２－メチル－ピリジンラゾール－３－カルボキサミド（１７７）の調製：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［（２－メチルピリジンラゾール－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（４０）、１５７ｍｇ、３０８．０９μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、２５．９７当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－２－ピペリジル］メトキシ］フェニル］－２－メチル－ピリジンラゾール－３－カルボキサミド（９２．２６ｍｇ、２２３．０６μｍｏｌ、収率７２．４０％、純度９９％をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H27N5O3の計算値: 410.4; 実測値: 410.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.49 - 1.72 (m, 3 H) 1.86 - 1.98 (m, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.34
(s, 3 H) 2.98 - 3.08 (m, 1 H) 3.39 (br d, J=12.76 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H)
4.12 (d, J=5.63 Hz, 2 H) 4.14 (s, 3 H) 6.97 (d, J=2.13 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=9.01
Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.13 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.94,
2.69 Hz, 1 H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（３Ｓ）－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１７８）
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［２－ブロモ－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（４１）の調製：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－４－ヒドロキシ－フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（（２９）、１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．５７ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＰＰｈ３（３．０７ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＩＡＤ（２．３７ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ、３当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、０．５Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１から１：１へ）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［２－ブロモ－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（（４１）、６６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率３８．４７％）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ =
0.75-0.88 (m, 2H), 1.05 (br d, J=3.00 Hz, 2H), 1.19-1.30 (m, 2H), 1.31-1.46 (m,
9H), 1.86 (br d, J=5.50 Hz, 2H), 1.98 (br s, 1H), 3.04-4.01 (m, 4H), 4.19 (br
s, 1H), 6.90 (br s, 1H), 7.29-7.44 (m, 1H), 7.74 (br s, 1H).
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（４２）の調製：
ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［２－ブロモ－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（（４１）、３００ｍｇ、６８２．８４μｍｏｌ、１当量）および３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（４５６．９７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（５７．１１ｍｇ、６８．２８μｍｏｌ、０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１８８．７５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃でＮ２下で添加した。次いで、混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１から１：１へ）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（（４２）、１７０ｍｇ、１８６．５９μｍｏｌ、収率２７．３３％、純度５０％）を無色の油状物として得た。
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（３Ｓ）－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１７８）の調製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（（４２）、１５０ｍｇ、３２９．２８μｍｏｌ、１当量）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（３Ｓ）－３－ピペリジル］オキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（６５ｍｇ、１８１．０５μｍｏｌ、収率５４．９８％、純度９９％）を白色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C20H26N3O3の計算値: 356.19; 実測値: 356.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 0.81-0.89 (m, 2H), 0.9-0.97 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 3H), 1.87-2.01
(m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.05-3.20 (m, 3H), 3.32-3.37 (m, 1H), 4.31
(br s, J=2.75 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.88 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.25 Hz, 1H), 7.57
(dd, J=8.88, 2.50 Hz, 1H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－３－イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１７９）
化合物１７９を化合物１７８について記載された合成に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに用いて調製した。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 0.82-0.89 (m, 2H), 0.90-0.98 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 3H),
1.84-2.02 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.05-3.19 (m, 3H), 3.33 (br d,
J=2.93 Hz, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.69 Hz,
1H), 7.58 (dd, J=8.80, 2.69 Hz, 1H).
LCMS (ESI): m/z [M + H] C20H26N3O3の計算値: 356.19; 実測値: 356.2.
（Ｓ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピロリジン－３－イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１８０）
化合物１８０を化合物１７８について記載された合成に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C19H24N3O3の計算値: 342.17; 実測値: 342.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.18
(dt, J = 7.4, 10.8 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.16 (s, 3H),
1.80 - 1.70 (m, 1H), 0.96 - 0.92 (m, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 2H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピロリジン－３－イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１８１）
化合物１８１を化合物１７８について記載された合成に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C19H24N3O3の計算値: 342.3; 実測値: 342.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.58 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m,
2H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.79
- 1.71 (m, 1H), 0.96 - 0.80 (m, 4H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－２－ピペリジル］メトキシ］フェニル］イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１８２）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（イソオキサゾール－４－カルボニルアミノ）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４３）の調製：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のイソオキサゾール－４－カルボン酸（３０．９８ｍｇ、２７３．９７μｍｏｌ、１．１当量）および二塩化オキサリル（９４．８４ｍｇ、７４７．２０μｍｏｌ、６５．４１μＬ、３当量）の混合物に、ＤＭＦ（１８２．０５μｇ、２．４９μｍｏｌ、１．９２ｅ－１μＬ、０．０１当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［４－アミノ－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（３５）、１００ｍｇ、２４９．０７μｍｏｌ、１当量）および２，６－ルチジン（５３．３８ｍｇ、４９８．１３μｍｏｌ、５８．０２μＬ、２当量）の混合物に添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（イソオキサゾール－４－カルボニルアミノ）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（４３）、１００ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ６およびＣ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ４でのｍ／ｚ ［Ｍ －５６ ＋ Ｈ］ ＆ ［Ｍ －１００ ＋ Ｈ］計算値： ４４１．１７および３９７．１８；実測値： ４４１．１および３９７．１．
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－２－ピペリジル］メトキシ］フェニル］イソオキサゾール－４－カルボキサミド（１８２）の調製：
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（イソオキサゾール－４－カルボニルアミノ）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（４３）、１００ｍｇ、２０１．３９μｍｏｌ、１当量）の混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～３０％、７分）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－２－ピペリジル］メトキシ］フェニル］イソオキサゾール－４－カルボキサミド（５３．８５ｍｇ、１０５．４９μｍｏｌ、収率５２．３８％、純度１００％、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H25N4O4の計算値: 397.18; 実測値: 397.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.54
(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 3.52 - 3.43
(m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H),
1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.74 - 1.44 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（１８３）
化合物１８３を化合物１８２について記載された合成に従って、３－メチルイソオキサゾール－４－カルボン酸をイソオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H27N4O4の計算値:411.47; 実測値: 411.1.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 9.17 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.6 Hz,
1H), 7.21 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.38 (br
d, J=12.8 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s,
3H), 1.98 - 1.86 (m, 3H), 1.75 - 1.46 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（１８４）
化合物１８４を化合物１８２について記載された合成に従って、５－メチルイソオキサゾール－４－カルボン酸をイソオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H27N4O4の計算値: 411.2; 実測値: 411.7.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.82 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.6
Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 2H), 3.47 (br dd, J = 4.2,
6.7 Hz, 1H), 3.39 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.71 (s, 3H),
2.37 - 2.34 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.92 (dt, J = 3.3, 6.5 Hz, 3H), 1.70 - 1.50
(m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－５－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド（１８５）
化合物１８５を化合物１８２について記載された合成に従って、５－メチルオキサゾール－４－カルボン酸をイソオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H27N4O4の計算値: 411.2; 実測値: 411.8.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.07 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.6
Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.47 (td, J = 2.9, 5.3
Hz, 1H), 3.39 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.35
(s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 3H), 1.72 - 1.51 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）イソチアゾール－４－カルボキサミド（１８６）
化合物１８６を化合物１８２について記載された合成に従って、イソチアゾール－４－カルボン酸をイソオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H25N4O3Sの計算値: 413.16; 実測値: 413.7.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 9.57 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.59
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.24 - 3.97 (m, 2H), 3.54 - 3.34
(m, 2H), 3.12 - 2.94 (m, 1H), 2.35 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.19 (d, J = 1.0 Hz,
3H), 2.01 - 1.81 (m, 3H), 1.77 - 1.47 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－３－メチルイソチアゾール－４－カルボキサミド（１８７）
化合物１８７を化合物１８２について記載された合成に従って、３－メチルイソチアゾール－４－カルボン酸をイソオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H25N4O3Sの計算値: 427.17; 実測値: 427.7.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 9.37 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.6
Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.54 - 3.34 (m,
2H), 3.12 - 2.90 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.98 - 1.81
(m, 3H), 1.74 - 1.48 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－カルボキサミド（１８８）
化合物１８８を化合物１８２について記載された合成に従って、５－メチルチアゾール－４－カルボン酸をイソオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H25N4O3Sの計算値: 427.17; 実測値: 427.8.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.77 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.6
Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.54 - 3.34 (m,
2H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.91 (dt, J
= 3.9, 6.4 Hz, 3H), 1.76 - 1.48 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１８９）
化合物１８９を化合物１８２について記載された合成に従って、１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸をイソオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H25N4O3Sの計算値: 409.22; 実測値: 409.8.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.67 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.18 (d,
J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.81 (m, 2H), 6.11 (dd, J = 2.6, 4.0 Hz, 1H), 4.16 -
4.01 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 1H), 2.34 (s,
3H), 2.18 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 3H), 1.78 - 1.46 (m, 3H).
（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）フェニル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１９０）
化合物１９０を化合物１８２について記載された合成に従って、（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸をイソオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H27FN3O3の計算値: 388.20; 実測値: 388.8.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.56 (br dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 7.16 (d,
J = 8.9 Hz, 1H), 4.73 (ddd, J = 1.6, 3.2, 4.5 Hz, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 2H),
3.49 - 3.34 (m, 2H), 3.02 (br t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 - 2.13
(m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.91 (br d, J = 11.5 Hz, 3H), 1.70 - 1.40 (m, 4H), 1.32
(qd, J = 6.4, 12.7 Hz, 1H).
（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）フェニル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１９１）
化合物１９１を化合物１８２について記載された合成に従って、（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸をイソオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H27FN3O3の計算値: 388.20; 実測値: 388.7.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.67 - 7.54 (m, 1H), 7.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 4.91-4.74 (m , 1H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.51 - 3.34 (m, 2H), 3.10 -
2.97 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.02 - 1.83 (m, 4H), 1.81 - 1.49 (m,
4H), 1.16 (tdd, J = 6.4, 9.1, 12.4 Hz, 1H).
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）フェニル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（１９２）
化合物１９２を化合物１８２について記載された合成に従って、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸をイソオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H27FN3O3の計算値: 388.20; 実測値: 388.7.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.61 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.71 (m, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 2H), 3.50 - 3.34 (m,
2H), 3.12 - 2.94 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 4H), 1.82
- 1.49 (m, 4H), 1.16 (tdd, J = 6.4, 9.2, 12.4 Hz, 1H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（１９３）
化合物１９３を化合物１８２について記載された合成に従って、４－メチルチアゾール－５－カルボン酸をイソオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H27N4O3Sの計算値: 427.17; 実測値: 427.8.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 9.02 (s, 1H), 7.69 (dt, J = 2.5, 5.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m,
1H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 2H), 3.55 - 3.34 (m, 2H), 3.04
(br t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.99 - 1.82
(m, 3H), 1.76 - 1.50 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド（１９４）
化合物１９４を化合物１８２について記載された合成に従って、２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボン酸をイソオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H29N4O3Sの計算値: 441.19; 実測値: 441.7.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.74 - 7.57 (m, 1H), 7.50 (br d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 3.56 - 3.34 (m, 2H), 3.13 - 2.94 (m, 1H),
2.75 - 2.55 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.00 - 1.80 (m, 3H), 1.77 -
1.51 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－４－メチルイソオキサゾール－５－カルボキサミド（１９５）
化合物１９５を化合物１８２について記載された合成に従って、４－メチルイソオキサゾール－５－カルボン酸をイソオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H27N4O4の計算値:411.20; 実測値: 411.8.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.43 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.6
Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 1H),
3.38 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 2.35 (d, J = 1.1 Hz, 6H),
2.19 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.71 - 1.50 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－４－メチルオキサゾール－５－カルボキサミド（１９６）
化合物１９６を化合物１８２について記載された合成に従って、４－メチルオキサゾール－５－カルボン酸をイソオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H27N4O4の計算値:411.20; 実測値: 411.8.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.25 (s, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.22
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 3.56 - 3.34 (m, 2H), 3.10 - 2.96 (m,
1H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.01 - 1.82 (m, 3H), 1.77 - 1.50
(m, 3H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－（２－メトキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１９７）
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＮ－［４－（２－ブロモエトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（（１９）、８０ｍｇ、２１０．９４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８７．４６ｍｇ、６３２．８３μｍｏｌ、３当量）および２－メトキシエタンアミン（２３．７７ｍｇ、３１６．４２μｍｏｌ、２７．５１μＬ、１．５当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～３０％、７分）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－（２－メトキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（５１．４１ｍｇ、１０５．４６μｍｏｌ、収率５０．００％、純度１００％、ＴＦＡ）を白色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C20H28N3O4の計算値: 374.0, 実測値: 374.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.58 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.51 -7.33 (m, 1H), 7.12 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.66 -3.49 (m, 2H), 3.42 (t, J = 5.2 Hz,
2H), 3.38 (s, 3H), 3.18 -3.11 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.80 -1.69
(m, 1H), 1.01 -0.91 (m, 2H), 0.90 -0.80 (m, 2H).
Ｎ－（４－（２－アセトイミドアミドエトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１９８）
化合物１９８を化合物１９７について記載された合成に従って、アセトイミドアミドを２－メトキシエタンアミンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C20H28N3O4の計算値:357.0, 実測値: 357.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.56 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.10 (d,
J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.30 (s,
3H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.74 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 0.99 -0.89 (m,
2H), 0.89 -0.79 (m, 2H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－２－ピペリジル］メトキシ］フェニル］－２－フルオロ－２－メチル－プロパンアミド（１９９）
（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－フルオロ－２－メチルプロパンアミド）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４４）の調製：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－フルオロ－２－メチルプロパン酸（２３．７８ｍｇ、２２４．１６ｕｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（８５．２３ｍｇ、２２４．１６ｕｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（４５．３７ｍｇ、４４８．３２ｕｍｏｌ、６２．４０ｕＬ、３当量）を添加し、２５℃で５分間撹拌し、次いで、（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－アミノ－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（（３５）、６０ｍｇ、１４９．４４ｕｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニター）。混合物を真空下で濃縮した。粗製の（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－フルオロ－２－メチルプロパンアミド）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得、さらに精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ２６Ｈ３７ＦＮ３Ｏ５でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］計算値：４９０．３、実測値：４９０．１．
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－２－ピペリジル］メトキシ］フェニル］－２－フルオロ－２－メチル－プロパンアミド（１９９）の調製：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［（２－フルオロ－２－メチル－プロパノイル）アミノ］フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（４４）、７０ｍｇ、１４２．９８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～３５％、７分）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－２－ピペリジル］メトキシ］フェニル］－２－フルオロ－２－メチル－プロパンアミド（３６．５７ｍｇ、７２．６３μｍｏｌ、収率５０．８０％、純度１００％、ＴＦＡ）を白色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H28FN3O3の計算値: 390.0, 実測値: 390.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 3.03 (br t, J = 12.6 Hz, 1H),
2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 3H), 1.67 - 1.49 (m, 9H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００）
化合物２００を化合物１９９について記載された合成に従って、１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H29FN3O3の計算値: 402.0, 実測値: 402.0.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.57 (br dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.44 (br
d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.37 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.02 (br t, J = 11.9 Hz, 1H),
2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (br d, J = 9.9 Hz, 3H), 1.73 - 1.46 (m, 3H),
1.39 - 1.27 (m, 2H), 1.03 - 0.95 (m, 2H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）フェニル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アセトアミド（２０１）
化合物２０１を化合物１９９について記載された合成に従って、（Ｓ）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）酢酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H32N3O4の計算値: 414.0, 実測値: 414.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.42 - 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17-7.15
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.94 - 3.93 (m, 2H), 3.78 (q, J = 8.0
Hz, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H),
2.69-2.68 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.16 - 2.13
(m, 1H), 1.92 -1-90 (m, 3H), 1.68 - 1.63 (m, 3H), 1.61 - 1.52 (m, 1H).
Ｎ－（３－（（Ｅ）－２－（アミノオキシ）ペンタ－２－エン－３－イル）－４－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）フェニル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アセトアミド（２０２）
化合物２０２を化合物１９９について記載された合成に従って、（Ｒ）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）酢酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H32N3O4の計算値: 414.0, 実測値: 414.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.77 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.53 -
3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.69 (td, J = 7.4, 14.3
Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 1.9, 7.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.16 -
2.09 (m, 1H), 1.92 (br d, J = 10.5 Hz, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 3H), 1.57 - 1.46
(m, 1H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）フェニル）－６－オキサスピロ［２．５］オクタン－１－カルボキサミド（２０３）
化合物２０３を化合物１９９について記載された合成に従って、６－オキサスピロ［２．５］オクタン－１－カルボン酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C25H34N3O4の計算値: 440.0, 実測値: 440.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.60 (br dd, J = 2.8, 5.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.16 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.73 - 3.55 (m, 2H),
3.51 - 3.34 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (br
d, J = 11.1 Hz, 3H), 1.76 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.71 (dd, J = 5.6, 7.7 Hz, 1H),
1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 3H), 1.22 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 0.95 (dd, J
= 4.4, 7.9 Hz, 1H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１－（メトキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２０４）
化合物２０４を化合物１９９について記載された合成に従って、１－（メトキシメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H29N3O3の計算値: 414.0, 実測値: 414.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.37 (br d, J = 13.0 Hz,
2H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 3H), 1.70
- 1.46 (m, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 2H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２－（１－メトキシシクロブチル）アセトアミド（２０５）
化合物２０５を化合物１９９について記載された合成に従って、２－（１－メトキシシクロブチル）酢酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C24H34N3O4の計算値: 428.0, 実測値: 428.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.37 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.28
(s, 3H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 2H),
2.19 - 2.10 (m, 5H), 1.91 (br d, J = 11.3 Hz, 3H), 1.84 - 1.48 (m, 5H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）フェニル）－２－フルオロ－２－フェニルアセトアミド（２０６）
化合物２０６を化合物１９９について記載された合成に従って、２－フルオロ－２－フェニル酢酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C25H29N3O3の計算値: 438.0, 実測値: 438.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.62 (dd, J = 2.8, 9.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.38
(m, 4H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.99 - 5.84 (m, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 2H),
3.00 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.30
(s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.49 - 1.29
(m, 2H), 1.29 - 1.08 (m, 1H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボキサミド（２０７）
化合物２０７を化合物１９９について記載された合成に従って、２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボン酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H29N4O4の計算値: 425.0, 実測値: 425.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.74 (td, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.38 (br d, J =
12.5 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H),
2.19 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 3H), 1.70 - 1.47 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２０８）
化合物２０８を化合物１９９について記載された合成に従って、１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H30N5O3の計算値: 424.0, 実測値: 424.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.73 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.51 - 3.43 (m, 1H),
3.38 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H),
2.19 (s, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.73 - 1.47 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２０９）
化合物２０９を化合物１９９について記載された合成に従って、３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C24H32N5O3の計算値: 438.0, 実測値: 438.1.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.75 (td, J = 1.2, 8.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 5H), 3.57 - 3.41 (m, 1H),
3.38 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.65 (q, J = 7.7 Hz, 2H),
2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 3H), 1.72 - 1.47 (m, 3H), 1.27 (t,
J = 7.6 Hz, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２，５－ジメチルチアゾール－４－カルボキサミド（２１０）
化合物２１０を化合物１９９について記載された合成に従って、２，５－ジメチルチアゾール－４－カルボン酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H29N4O3Sの計算値: 441.0, 実測値: 441.0.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.38 (br d, J = 12.3 Hz,
1H), 3.04 (br t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.36 (s, 3H),
2.20 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 3H), 1.73 - 1.47 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２１１）
化合物２１１を化合物１９９について記載された合成に従って、１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.19 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.38
(br d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.04 (br t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.35 (s,
3H), 2.19 (s, 3H), 1.92 (br d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.74 - 1.45 (m, 3H).
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H30N5O3の計算値: 424.0, 実測値: 424.3.
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド（２１２）
化合物２１２を化合物１９９について記載された合成に従って、１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボン酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.99 (s, 1H), 7.81 (br dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.7
Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.54 -
3.43 (m, 1H), 3.38 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H),
2.19 (s, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.73 - 1.45 (m, 3H).
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H27N6O3の計算値: 411.0, 実測値: 411.0.
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（２１３）
化合物２１３を化合物１９９について記載された合成に従って、２－（チアゾール－２－イル）酢酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H26N4O3Sの計算値: 427.0, 実測値: 427.0.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H),
7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (br s, 2H), 4.12 - 3.99 (m,
2H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.33 (s,
3H), 2.17 (s, 3H), 1.91 - 1.88 (m, 1H), 1.92 (br d, J = 9.7 Hz, 3H), 1.72 -
1.45 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－４－メチルイソチアゾール－５－カルボキサミド（２１４）
化合物２１４を化合物１９９について記載された合成に従って、４－メチルイソチアゾール－５－カルボン酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H26N4O3Sの計算値: 427.0, 実測値: 427.0.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.38 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.23 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.38 (br d, J = 13.0 Hz,
1H), 3.04 (br t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H),
1.99 - 1.86 (m, 3H), 1.73 - 1.47 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド（２１５）
化合物２１５を化合物１９９について記載された合成に従って、４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボン酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H26N5O3S2の計算値: 428.0, 実測値: 428.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.80 - 7.69 (m, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H),
4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.53 - 3.35 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.87 (s, 3H),
2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.70 - 1.47 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２，５－ジメチルオキサゾール－４－カルボキサミド（２１６）
化合物２１６を化合物１９９について記載された合成に従って、２，５－ジメチルオキサゾール－４－カルボン酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H29N4O4の計算値: 425.0, 実測値: 425.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.74 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.20
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m,
1H), 3.04 (br t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H),
2.19 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 3H), 1.72 - 1.47 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２１７）
化合物２１７を化合物１９９について記載された合成に従って、１－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H26FN3O3の計算値: 388.20; 実測値: 388.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 10.07 (br s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.49 (t, J = 2.8 Hz, 1H),
7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.46 (br dd, J = 4.5, 6.9 Hz,
1H), 3.38 (br d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s,
3H), 1.98 - 1.83 (m, 3H), 1.75 - 1.47 (m, 3H), 1.44 - 1.31 (m, 4H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）ベンズアミド（２１８）
化合物２１８を化合物１９９について記載された合成に従って、安息香酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C24H28N3O3の計算値: 406.0, 実測値:406.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.04 - 7.84 (m, 2H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.69 - 7.38 (m, 4H),
7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.19 - 3.96 (m, 2H), 3.57 - 3.35 (m, 2H), 3.04 (br t,
J = 12.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.99 - 1.83 (m, 3H), 1.78 - 1.47
(m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－４－フルオロベンズアミド（２１９）
化合物２１９を化合物１９９について記載された合成に従って、４－フルオロ安息香酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C25H31FN3O3の計算値: 424.0, 実測値: 424.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.11 - 7.92 (m, 2H), 7.81 - 7.69 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz,
1H), 7.31 - 7.13 (m, 3H), 4.18 - 3.99 (m, 2H), 3.54 - 3.34 (m, 2H), 3.04 (br t,
J = 12.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.99 - 1.81 (m, 3H), 1.76 - 1.39
(m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－３－メトキシベンズアミド（２２０）
化合物２２０を化合物１９９について記載された合成に従って、３－メトキシ安息香酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C25H29N3O4の計算値: 436.0, 実測値: 436.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.77 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.53 -
7.45 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J
= 0.9, 2.6, 8.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.54 - 3.35 (m,
2H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.74
- 1.44 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２－フェニルアセトアミド（２２１）
化合物２２１を化合物１９９について記載された合成に従って、２－フェニル酢酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C26H34N3O3の計算値: 420.0, 実測値: 420.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.67 - 7.54 (m, 1H), 7.44 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.20 (m,
5H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.49 - 3.34
(m, 2H), 3.02 (br t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.91 (br d,
J = 11.3 Hz, 3H), 1.69 - 1.44 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２－（３－メトキシフェニル）アセトアミド（２２２）
化合物２２２を化合物１９９について記載された合成に従って、２－（３－メトキシフェニル）酢酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C26H32N3O4の計算値: 450.0, 実測値: 450.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H),
7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.88 - 6.73 (m, 1H), 4.10 - 3.98
(m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 1H),
2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.91 (br d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.69 - 1.47 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）アセトアミド（２２３）
化合物２２３を化合物１９９について記載された合成に従って、２－（３－フルオロフェニル）酢酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C25H29FN3O3の計算値: 438.0, 実測値: 438.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.61 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.34 (dt, J
= 6.1, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.00 (dt, J
= 2.1, 8.6 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 2H),
3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.91 (br d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.68
- 1.46 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）アセトアミド（２２４）
化合物２２４を化合物１９９について記載された合成に従って、２－（４－メトキシフェニル）酢酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C26H32N3O4の計算値: 450.0, 実測値: 450.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.62 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26
(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 4.09 - 3.98
(m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H),
2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.91 (br d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.68 - 1.46 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）アセトアミド（２２５）
化合物２２５を化合物１９９について記載された合成に従って、２－（４－メチルチアゾール－５－イル）酢酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H29N4O3Sの計算値: 441.0, 実測値: 441.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 9.22 - 8.74 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.46 (br d,
J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.07 (br d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.97
(br s, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.13 - 2.95 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s,
3H), 2.16 (s, 3H), 1.91 (br d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.73 - 1.40 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）アセトアミド（２２６）
化合物２２６を化合物１９９について記載された合成に従って、２－（５－フルオロピリジン－３－イル）酢酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C24H28FN4O3の計算値: 439.0, 実測値: 439.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.77 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (br d, J =
2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.49
- 3.34 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.91 (br d, J
= 10.9 Hz, 3H), 1.69 - 1.47 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）アセトアミド（２２７）
化合物２２７を化合物１９９について記載された合成に従って、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）酢酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C24H28FN4O3の計算値: 439.0, 実測値: 439.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.45 (br s, 1H), 7.78 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.19
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.75 (m, 2H), 3.50 - 3.37 (m,
2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (br d, J = 11.6 Hz,
3H), 1.73 - 1.51 (m, 3H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２－（１－メトキシシクロプロピル）アセトアミド（２２８）
メチル１－メトキシシクロプロパンカルボキシレート（４５）の調製：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（２ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１．９６ｇ、４８．９８ｍｍｏｌ、純度６０％、２．５当量）を添加した。反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＭｅＩ（６．９５ｇ、４８．９８ｍｍｏｌ、３．０５ｍＬ、２．５当量）を反応混合物に添加した。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した（ＴＬＣによりモニター）。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。メチル１－メトキシシクロプロパンカルボキシレート（（４５）、２ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.68 - 3.62 (m, 3H),
3.29 (s, 3H), 1.17 - 1.12 (m, 4H).
１－メトキシシクロプロパンカルボン酸（４６）の調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル１－メトキシシクロプロパンカルボキシレート（（４５）、２ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、１０ｍＬ、１．３０当量）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し（ＴＬＣによりモニター）、１Ｍ ＨＣｌ水溶液）でｐＨ５に調節した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２０％、１０分）により精製し、続いて、凍結乾燥した。１－メトキシシクロプロパンカルボン酸（（４６）、３４０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率１９．０５％）を無色の油状物として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 10.77
(br s, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 2H).
１－メトキシシクロプロパンカルボニルクロリド（４７）の調製：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の二塩化オキサリル（２４０．１４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１６５．６２μＬ、１．１当量）の溶液に、１－メトキシシクロプロパンカルボン酸（（４６）、２００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した（ＴＬＣによりモニター）。反応混合物を真空下で濃縮した。１－メトキシシクロプロパンカルボニルクロリド（（４７）、２００ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
２－（１－メトキシシクロプロピル）酢酸（４８）の調製：
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＡＣＮ（２ｍＬ）中のジアゾメチル（トリメチル）シラン（２Ｍ、１．４９ｍＬ、２当量）の混合物に、１－メトキシシクロプロパンカルボニルクロリド（（４７）、２００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃でＮ２下で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、次いで、ベンゾイルオキシ銀（１０２．３５ｍｇ、４４７．００μｍｏｌ、０．３当量）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニター）。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製した。２－（１－メトキシシクロプロピル）酢酸（（４８）、２０ｍｇ、１５３．６８μｍｏｌ、収率１０．３１％）および１－メトキシシクロプロパンカルボン酸（２０ｍｇ、１７２．２４μｍｏｌ、収率１１．５６％）を無色の油状物として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.46 -
3.38 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 3H), 1.23 -
1.12 (m, 3H), 0.95 - 0.82 (m, 2H), 0.69 - 0.55 (m, 2H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２－（１－メトキシシクロプロピル）アセトアミド（２２８）の調製：
化合物２２８を化合物１９９について記載された合成に従って、２－（１－メトキシシクロプロピル）酢酸（４８）を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M +H] C23H32N3O4の計算値: 414.23; 実測値: 414.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.57 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.13 (d,
J=8.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.81 -
2.71 (m, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.85 (br d, J=6.5 Hz,
1H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.58 - 1.39 (m, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 0.90 - 0.83
(m, 2H), 0.74 - 0.66 (m, 2H).
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）フェニル）－２－エトキシシクロプロパン－１－カルボキサミド（２２９）
エチル２－エトキシシクロプロパンカルボキシレート（４９）の調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のビニルオキシエタン（１ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ、１当量）およびジアセトキシロジウム（３０６．４９ｍｇ、６９３．４３μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－ジアゾアセテート（１．５８ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ、１当量）をＮ２下で少しずつ添加した。混合物を３０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した（ＬＣＭＳによりモニター）。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１、５０／１）により精製した。エチル２－エトキシシクロプロパンカルボキシレート（（４９）、０．５２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、収率２３．７０％）を無色の油状物として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.05
(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 3H), 1.68 (ddd, J=2.0, 6.1, 9.5 Hz, 1H),
1.22 - 1.16 (m, 5H), 1.13 (t, J=7.0 Hz, 3H).
２－エトキシシクロプロパンカルボン酸（５０）の調製：
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のエチル２－エトキシシクロプロパンカルボキシレート（（４９）、１５０ｍｇ、９４８．２０μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７９．５８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニター）。混合物を濃縮して過剰のＥｔＯＨを除去した。残渣を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ｐＨを６～７に調節し、次いで、混合物を濃縮した。２－エトキシシクロプロパンカルボン酸（（５０）、９０ｍｇ、粗製）を無色の油状物として得た。
Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（（（Ｒ）－ピペリジン－２－イル）メトキシ）フェニル）－２－エトキシシクロプロパン－１－カルボキサミド（２２９）の調製：
化合物２２９を化合物１９９について記載された合成に従って、２－エトキシシクロプロパンカルボン酸（５０）を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H32N3O4の計算値: 414.23; 実測値: 414.3.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.51 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.08 (d,
J=9.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 3H),
3.00 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.59 (dt, J=2.6, 11.9 Hz, 1H),
2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.88 (ddd, J=2.0, 5.9, 9.5 Hz, 1H), 1.84 - 1.75 (m,
1H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.31 - 1.09 (m, 6H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２３０）
メチル４－フルオロ－２－メチル－ピリジンラゾール－３－カルボキシレート（５１）の調製：
ＡＣＮ（１０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１ｍＬ）中のメチル２－メチルピリジンラゾール－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｓｅｌｅｃｔ Ｆ（１．５２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、および１．２当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニター）。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、５／１）ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製した。メチル４－フルオロ－２－メチル－ピリジンラゾール－３－カルボキシレート（（５１）、１８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率３１．９０％）を無色の油状物として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 7.34 (d, J =4.0 Hz, 1H), 4.11 (s,
3H), 3.93 (s, 3H).
４－フルオロ－２－メチル－ピリジンラゾール－３－カルボン酸（５２）の調製：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル４－フルオロ－２－メチル－ピリジンラゾール－３－カルボキシレート（（５１）、１８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９５．５３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニター）。混合物を濃縮して過剰のＥｔＯＨを除去した。残渣を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ｐＨを６～７に調節した。混合物を濃縮した。４－フルオロ－２－メチル－ピリジンラゾール－３－カルボン酸（（５２）、１４０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２３０）の調製：
化合物２３０を化合物１９９について記載された合成に従って、４－フルオロ－２－メチル－ピリジンラゾール－３－カルボン酸（５２）を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.72 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.47 (d,
J=4.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 2H), 4.05 (d, J=0.7 Hz,
3H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.38 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.35
(s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 3H), 1.73 - 1.48 (m, 3H).
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H27FN5O3の計算値: 428.20; 実測値: 428.3.
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２－イソプロピル－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（２３１）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－メチルプロパンチオアミド（０．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－クロロ－３－オキソ－ブタノエート（９５７．０３ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、８０４．２３μＬ、１．２当量）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した（ＬＣＭＳおよびＴＬＣによりモニター）。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１、１０／１）により精製した。エチル２－イソプロピリジネル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅｌ）－４－メチル－チアゾール－５－カルボキシレート（（５３）、８２０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率７９．３４％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.32
(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.26 (七重線, J=6.9 Hz, 1H), 2.71 (s,
3H), 1.43 - 1.34 (m, 9H).
２－イソプロピリジネル－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸（５４）の調製：
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のエチル２－イソプロピリジネル－４－メチル－チアゾール－５－カルボキシレート（（５３）、０．２ｇ、９３７．６６μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７８．７０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニター）。混合物を濃縮して過剰のＥｔＯＨを除去した。残渣を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ｐＨを６～７に調節し、次いで、混合物を濾過し、ケーキを乾燥した。２－イソプロピリジネル－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸（（５４）、１２０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.77 - 12.43 (m,
1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.9 Hz, 6H).
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２－イソプロピル－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（２３１）の調製：
化合物２３１を化合物１９９について記載された合成に従って、２－イソプロピリジネル－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸（５４）を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.68 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.21 (d,
J=8.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 3.47 (br dd, J=4.4, 7.1 Hz, 1H), 3.42 -
3.33 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (s,
3H), 2.19 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 3H), 1.73 - 1.47 (m, 3H), 1.41 (d, J=6.9 Hz,
6H).
LCMS (ESI): m/z [M + H] C25H33N4O3Sの計算値: 469.22; 実測値: 469.3.
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２３２）
化合物２３２を化合物１９９について記載された合成に従って、４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.81 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.9
Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.04 (br s, 1H), 2.60 (s,
3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.94 (br s, 3H), 1.73 - 1.46 (m, 3H).
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H26N5O4の計算値: 412.2; 実測値: 412.3.
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２－（イソチアゾール－５－イル）アセトアミド（２３３）
イソチアゾール－５－カルボニルクロリド（５５）の調製：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のイソチアゾール－５－カルボン酸（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、二塩化オキサリル（２１６．２３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１４９．１３μＬ、１．１当量）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。イソチアゾール－５－カルボニルクロリド（（５５）、２２０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
２－イソチアゾール－５－イル酢酸（５６）の調製：
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＡＣＮ（２ｍＬ）中のイソチアゾール－５－カルボニルクロリド（（５５）、２２０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ジアゾメチル（トリメチル）シラン（２Ｍ、１．４９ｍＬ、２当量）を０℃で、Ｎ２下で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジオキサン（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、次いで、ＡｇＯＡｃ（７４．６４ｍｇ、４４７．２１μｍｏｌ、２２．９０μＬ、０．３当量）を添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水相のｐＨを１Ｍ ＨＣｌで５に調節した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。２－イソチアゾール－５－イル酢酸（（５６）、７０ｍｇ、４８８．９５μｍｏｌ、収率３２．８０％）を茶色の固体として得た。
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２－（イソチアゾール－５－イル）アセトアミド（２３３）の調製：
化合物２３３を化合物１９９について記載された合成に従って、２－イソチアゾール－５－イル酢酸（５６）を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=2.8, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d,
J=2.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.19 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.12 -
4.00 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.37 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m,
1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (br d, J=10.6 Hz, 3H), 1.74 - 1.43 (m,
3H).
LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H27N4O3Sの計算値: 427.17; 実測値: 427.2.
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－２－（イソチアゾール－４－イル）アセトアミド（２３４）
化合物２３４を化合物１９９について記載された合成に従って、２－（イソチアゾール－４－イル）酢酸を２－フルオロ－２－メチルプロパン酸の代わりに用いて調製した。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.76 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.43
(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.75
(m, 3H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.58 (dt, J = 2.6, 11.8 Hz,
1H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.47
- 1.32 (m, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 1H).
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H27N4O3Sの計算値: 427.17; 実測値: 427.3.
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピペリジン－３－イルオキシ）フェニル）－１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２３５）
化合物２３５を化合物２１７について記載された合成に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに用いて調製した。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.67 (dd, J=2.8, 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.21 (d,
J=8.9 Hz, 1H), 4.35 (td, J=3.3, 6.3 Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.09
(m, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.65
(m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 4H).
LCMS (ESI): m/z [M + H] C20H25FN3O3の計算値: 374.2; 実測値: 374.2.
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－２－ピペリジル］メトキシ］フェニル］－Ｎ－メチル－シクロプロパンカルボキサミド（２３６）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（メチルアミノ）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５７）の調製：
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［４－アミノ－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（３５）、１５０ｍｇ、３７３．６０μｍｏｌ、１当量）、メチルボロン酸（５５．９１ｍｇ、９３４．００μｍｏｌ、２．５当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１６９．６５ｍｇ、９３４．００μｍｏｌ、２．５当量）、およびピリジン（１０３．４３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１０５．５４μＬ、３．５当量）の混合物を脱気し、Ｏ２で３回パージし、次いで、混合物を１００℃で１６時間、Ｏ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～４０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（メチルアミノ）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（５７）、４０ｍｇ、７７．９７μｍｏｌ、収率２０．８７％、純度８１％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ４５Ｈ６５Ｎ６Ｏ８でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］計算値： ４１６．２５；実測値： ４１６．３．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［４－［シクロプロパンカルボニル（メチル）アミノ］－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５８）の調製：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（メチルアミノ）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（５７）、４０ｍｇ、７７．９７μｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（１５．７８ｍｇ、１５５．９５μｍｏｌ、２１．７１μＬ、２当量）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中のシクロプロパンカルボニルクロリド（８．９７ｍｇ、８５．７７μｍｏｌ、７．８０μＬ、１．１当量）を滴下添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のシクロプロパンカルボニルクロリド（８．９７ｍｇ、１．１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、さらに精製せずに残渣を得た。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［４－［シクロプロパンカルボニル（メチル）アミノ］－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（５８）、３５ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３Ｏ５でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］計算値： ４８４．２７；実測値： ４８４．４．
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－２－ピペリジル］メトキシ］フェニル］－Ｎ－メチル－シクロプロパンカルボキサミド（２３６）の調製：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［４－［シクロプロパンカルボニル（メチル）アミノ］－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（（５８）、３５ｍｇ、７２．３７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（２．０２ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ、１．３１ｍｌ、２４４．９３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～２２％、７分）により精製し、続いて、凍結乾燥した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－２－ピペリジル］メトキシ］フェニル］－Ｎ－メチル－シクロプロパンカルボキサミド（２１．７８ｍｇ、４３．７８μｍｏｌ、収率６０．４９％、純度１００％、ＴＦＡ）を黄色のゴム状物として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H29N3O3の計算値: 384.22; 実測値: 384.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.43 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 2H), 4.23 - 4.11 (m,
2H), 3.50 (br dd, J = 2.4, 5.1 Hz, 1H), 3.38 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.27 (br
s, 3H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 3H),
1.74 - 1.40 (m, 4H), 0.93 (五重線, J = 3.7 Hz, 2H), 0.69
(br s, 2H).
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－（２－メトキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル］－１－フルオロ－シクロプロパンカルボキサミド（２３７）
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－１－フルオロ－シクロプロパンカルボキサミド（５９）の調製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－［４－アミノ－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］エタノール（（２４）、２９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（３３５．８８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＯＢｔ（２３６．７５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、次いで、ＮＭＭ（１１．８１ｍｇ、１１６．８０μｍｏｌ、１２．８４μＬ、０．１当量）および１－フルオロシクロプロパンカルボン酸（１８２．３６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニター）。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～３８％、７分）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－１－フルオロ－シクロプロパンカルボキサミド（（５９）、１５０ｍｇ、４４８．６４μｍｏｌ、収率３８．４１％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ２Ｏ４でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］計算値： ３３５．０、実測値：３３５．１．
２－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］フェノキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（６０）の調製：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－１－フルオロ－シクロプロパンカルボキサミド（（５９）、１１０ｍｇ、３２９．０１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴｓＣｌ（９４．０９ｍｇ、４９３．５１μｍｏｌ、１．５当量）およびピリジン（１ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニター）。混合物をＨＣｌ（１ｍｏｌ、２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２５ｍＬ／分で０～９０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。２－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］フェノキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（（６０）、１４０ｍｇ、２８６．５８μｍｏｌ、収率８７．１０％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ６でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］計算値： ４８９．０、実測値： ４８９．０．
Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－（２－メトキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル］－１－フルオロ－シクロプロパンカルボキサミド（２３７）の調製：
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］フェノキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（（６０）、１４０ｍｇ、２８６．５８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７９．２１ｍｇ、５７３．１５μｍｏｌ、２当量）および２－メトキシエタンアミン（２５．８３ｍｇ、３４３．８９μｍｏｌ、２９．９０μＬ、１．２当量）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～３２％、７分）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－（２－メトキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル］－１－フルオロ－シクロプロパンカルボキサミド（３４．７８ｍｇ、６８．８１μｍｏｌ、収率２４．０１％、純度１００％、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.43 (t, J = 5.1 Hz,
2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.44 - 1.35
(m, 4H).
LCMS (ESI): m/z [M + H] C20H27N3O4の計算値: 392.0, 実測値:392.0.
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピロリジン－３－イルオキシ）フェニル）－１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２３８）
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］ピリジンロリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）－１－カルボキシレート（６１）の調製：
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の４－（２－フルオロ－５－ニトロ－フェニル）－３，５－ジメチル－イソオキサゾール（（５）、２００ｍｇ、８４６．７４μｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシピリジンロリジン－１－カルボキシレート（１７４．３９ｍｇ、９３１．４１μｍｏｌ、１．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５５１．７７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した（ＴＬＣによりモニター）。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１から１／１へ）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］ピリジンロリジン－１－カルボキシレート（（６１）、３００ｍｇ、７４３．６３μｍｏｌ、収率８７．８２％）を黄色の油状物として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－アミノ－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］ピリジンロリジン－１－カルボキシレート（６２）の調製：
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－ニトロ－フェノキシ］ピリジンロリジン－１－カルボキシレート（（６１）、３００ｍｇ、７４３．６３ｕｍｏｌ、１当量）およびＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（３３５．６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－アミノ－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］ピリジンロリジン－１－カルボキシレート（（６２）、２５０ｍｇ、粗製）をさらに精製せずに、黄色の油状物として次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ４でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］計算値： ３７４．２０；実測値： ３７４．２．
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジンロリジン－１－カルボキシレート（６３）の調製：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１－フルオロシクロプロパンカルボン酸（８３．６１ｍｇ、８０３．３３μｍｏｌ、１．２当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－アミノ－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェノキシ］ピリジンロリジン－１－カルボキシレート（（６２）、２５０．００ｍｇ、６６９．４４μｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（１５４．００ｍｇ、８０３．３３μｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（４５．２３ｍｇ、３３４．７２μｍｏｌ、０．５当量）、およびＮＭＭ（１３５．４３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１４７．２０μＬ、２当量）の混合物を３０℃で２時間撹拌した（ＴＬＣによりモニター）。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジンロリジン－１－カルボキシレート（（６３）、３００ｍｇ、６５２．８７ｕｍｏｌ、収率９７．５２％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ［ＥＳＩ］： Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ３Ｏ５でのｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］計算値： ４６０．２２；実測値： ４６０．３．
（Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピロリジン－３－イルオキシ）フェニル）－１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２３８）の調製：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジンロリジン－１－カルボキシレート（（６３）、７５．００ｍｇ、１６３．２２μｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（５５８．３２ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、３６２．５４μＬ、３０当量）の混合物を２０℃で１時間撹拌した（ＬＣ－ＭＳによりモニター）。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～３０％、７分）により精製した。Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［（３Ｒ）－ピリジンロリジン－３－イル］オキシ－フェニル］－１－フルオロ－シクロプロパンカルボキサミド（３２．６７ｍｇ、６８．３２μｍｏｌ、収率４１．８６％、純度９９％、ＴＦＡ）をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C19H23FN3O3の計算値: 360.16; 実測値: 360.1.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.67 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.10 (br t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.46 -
3.36 (m, 2H), 3.19 (dt, J = 7.4, 10.8 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 5H),
1.45 (br s, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 1H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.38 - 1.35 (m, 1H).
（Ｓ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピロリジン－３－イルオキシ）フェニル）－１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２３９）
化合物２３９を化合物２３８について記載された合成に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－ヒドロキシピリジンロリジン－１－カルボキシレートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C19H23FN3O3の計算値: 360.16; 実測値: 360.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 5.10 (br t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 4.9, 13.2 Hz, 1H), 3.45 -
3.38 (m, 2H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26-2.23 (m, 2H), 2.17 (s,
3H), 1.45 - 1.35 (m, 4H).
Ｎ－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２４０）
化合物２４０を化合物１３０について記載された合成に従って、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレートを２－（アゼチジン－１－イル）エタノールの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C19H21FN5O3の計算値: 386.16; 実測値: 386.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.69 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46
(d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 1H), 4.55 (dd, J
= 6.6, 12.6 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 4.9, 12.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.35 (s,
3H), 2.20 (s, 3H).
Ｎ－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）ベンズアミド（２４１）
化合物２４１を化合物２１８について記載された合成に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H22N3O3の計算値: 364.16; 実測値: 364.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.47
(m, 4H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 2H),
4.09 (dd, J = 4.9, 12.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
Ｎ－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－４－フルオロベンズアミド（２４２）
化合物２４２を化合物２１９について記載された合成に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H21FN3O3の計算値: 382.15; 実測値: 382.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J =
2.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.23 - 5.13 (m,
1H), 4.55 (dd, J = 6.8, 12.6 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 5.0, 12.6 Hz, 2H), 2.36 (s,
3H), 2.21 (s, 3H).
Ｎ－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－３－フルオロベンズアミド（２４３）
化合物２４３を化合物２４２について記載された合成に従って、３－フルオロ安息香酸を４－フルオロ安息香酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H21FN3O3の計算値: 382.15; 実測値: 382.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.68 (td, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J =
2.6 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 5.6, 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 6.86 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 6.6, 12.6 Hz, 2H), 4.09 (dd, J
= 5.0, 12.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
Ｎ－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－３－メトキシベンズアミド（２４４）
化合物２４４を化合物２２０について記載された合成に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H24N3O4の計算値: 394.17; 実測値: 394.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.74 (dd, J = 2.8, 8.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 -
7.46 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 5.25 - 5.12 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 6.7, 12.6 Hz, 2H), 4.10 (dd, J =
5.0, 12.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
Ｎ－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド（２４５）
化合物２４５を化合物２１７について記載された合成に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI): m/z [M + H] C18H21FN3O3の計算値: 346.15; 実測値: 346.2.
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.66 (dd, J = 2.8, 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 6.6, 12.6 Hz, 2H), 4.08
(dd, J = 5.0, 12.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.44 - 1.31 (m, 4H).
（実施例２）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイプロトコル
［３Ｈ］５－ＨＴを放射性リガンドとして使用し、組み換え５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｂおよび５－ＨＴ２Ｃ（ＩＮＩ）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞から調製された細胞膜を使用して、放射性リガンド結合アッセイを行った。競合結合実験は、連続希釈された試験化合物５μＬ、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）中で希釈された放射性リガンドストック５０μＬ、および目的の受容体を発現する希釈された膜１４５μＬを９６ウェルマイクロタイタープレートに添加することからなり、これを次いで、１時間、室温でインキュベートした。アッセイインキュベーションを、９６ウェルＰａｃｋａｒｄ濾過装置を使用して真空圧下でＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＧＦ／Ｃ濾過プレートを介して急速濾過することにより停止し、続いて、フィルタープレートを複数回、氷冷アッセイ緩衝液で洗浄した。次いで、プレートを４５℃で、少なくとも４時間乾燥した。最後に、ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル２５μＬを各ウェルに添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターでカウントした。各競合研究で、試験化合物を１０の濃度で、各試験濃度で３回の反復試験を伴ってアッセイした。用量反応曲線を構築してＩＣ５０値を決定し、それらを、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて対応するＫｉ値に変換した。
ＨＴＲＦ ＩＰ－Ｏｎｅアンタゴニストアッセイ
標準的な手順を使用して、５－ＨＴ２受容体を安定発現するＨＥＫ２９３細胞を生成した。細胞を希釈クローニングし、低レベルで受容体を安定発現するクローン細胞系を薬理研究のために選択した。様々な放射標識プローブを使用する放射性リガンド結合研究で、２Ａ、２Ｂおよび２Ｃ細胞系における受容体密度は、それぞれ５０～７０、１５０～２００、および１０～２０ｆｍｏｌ／ｍｇであると推定された。
Ｃｉｓｂｉｏにより開発されたＨＴＲＦ ＩＰ－Ｏｎｅアッセイシステムを使用して、製造者指示書におおむね従って、イノシトールリン酸蓄積アッセイを行った。簡単に述べると、組み換えヒト受容体を安定発現するＨＥＫ２９３細胞を収集し、フェノール－レッド非含有ＯｐｔｉＭＥＭ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）に再懸濁し、３８４ウェルアッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－Ｐｌｕｓ（登録商標）Ｃａｔ ＃６００８２８０）に１０，０００細胞／ウェルで、１０μＬ／ウェルの体積でプレーティングし、終夜、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。試験化合物を可溶化し、ＤＭＳＯ中で連続希釈し、次いで、８０ｎＭ ５－ＨＴを含有するアッセイ緩衝液（Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ２０ｍＭ、ＮａＣｌ １５０ｍＭ、ＬｉＣｌ ４０ｍＭ、パルギリン２５μＭ、ｐＨ８）に希釈した。試験化合物を細胞（４μＬ／ウェルの添加、最高最終アッセイ濃度は典型的には１０μＭ）およびプレートに添加し、２時間、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートし、次いで、インキュベーターから取り出し、３０分間室温に冷却し、その後、ＩＰ－Ｏｎｅ検出試薬を添加した。ＩＰ－Ｏｎｅ検出試薬（６μＬ／ウェル）を添加し、プレートを１時間、室温でインキュベートし、その後、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）またはＢＭＧ ＰｈｅｒａＳｔａｒ（登録商標）などのＨＴＲＦコンパチブルリーダーで読み取った。用量反応実験では１０ポイント曲線を利用し、典型的には１０μＭで開始し、５倍連続希釈を用いた。実験を３連のデータポイントで行い、独立した反復実験を行って、データ整合性を保証した。
他の実施形態
上述の説明が、添付の特許請求の範囲により定義される本開示を例示するものであり、その範囲を限定することを意図したものではないことは理解されるべきである。他の態様、利点、および変更形態は、次の特許請求の範囲の範囲内である。

Claims (90)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    またはその薬学的に許容できる塩
    ［式中、
    Ｒ１は、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルがハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル）、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～９員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）から選択され、
    Ｒ２は、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４～６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂから選択され、
    Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｓ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択されるか、
    またはＲ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい３～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され、
    Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される］。
  2. Ｒ１が、ハロゲンおよび－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、フッ素、メトキシ、およびエトキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、フッ素、フルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、およびシクロプロピルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、フッ素、フルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、およびシクロプロピルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、アルキレンおよびシクロアルキルがハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、アルキレンおよびシクロプロピルがハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（シクロプロピル）である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、シクロプロピルがメトキシで置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（シクロプロピル）である、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、アルキレンおよびフェニルがハロゲン、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニルである、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、アルキレンおよびフェニルがフッ素、メチル、およびメトキシから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニルである、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、フェニルがハロゲン、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキレン）－フェニルである、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、フェニルがハロゲン、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、（ＣＨ２－Ｆ）－フェニルである、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、塩素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、およびメトキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、それぞれが塩素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、およびメトキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される５～６員ヘテロアリールである、請求項１６または１７に記載の化合物。
  19. 前記置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールが、１Ｈ－ピロリル、１－メチル－１Ｈ－ピロリル、３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾリル、２－メチル－１Ｈ－ピラゾリル、３－エチル－１Ｈ－ピラゾリル、３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾリル、１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾリル、１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾリル、４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリル、４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ピラゾリル、３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリル、フラニル、２－メチルフラニル、５－メチルフラニル、イソオキサゾリル、３－メチルイソオキサゾリル、４－メチルイソオキサゾリル、５－メチルイソオキサゾリル、オキサゾリル、２－メチルオキサゾリル、４－メチルオキサゾリル、５－メチルオキサゾリル、２，４－ジメチルオキサゾリル、２，５－ジメチルオキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾリル、５－メチル－１，２，４－オキサジアゾリル、３－メチル－１，２，５－オキサジアゾリル、イソチアゾリル、３－メチルイソチアゾリル、４－メチルイソチアゾリル、５－メチルイソチアゾリル、チアゾリル、２－メチルチアゾリル、４－メチルチアゾリル、５－メチルチアゾリル、２，４－ジメチルチアゾリル、２，５－ジメチルチアゾリル、４－メチル－１，２，３－チアジアゾリル、２－イソプロピル－４－メチルチアゾリル、１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、ピリジニル、３－メトキシピリジニル、４－メトキシピリジニル、５－メトキシピリジニル、４－クロロピリジニル、３－フルオロピリジニル、４－フルオロピリジニル、５－フルオロピリジニル、ピリミジニル、および５－フルオロピリミジニルから選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）である、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、およびメトキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）である、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、５～１０員ヘテロアリールが、それぞれがフッ素、メチル、エチル、イソプロピル、およびメトキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、およびピリジニルから選択される、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）である、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、５～１０員ヘテロアリールが１Ｈ－ピロリル、１－メチル－１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾリル、１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾリル、イソオキサゾリル、３－メチルイソオキサゾリル、オキサゾリル、２－メチルオキサゾリル、４－メチルオキサゾリル、チアゾリル、２－メチルチアゾリル、４－メチルチアゾリル、５－メチルチアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾリル、５－メチル－１，２，４－オキサジアゾリル、ピリジニル、３－フルオロピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、および５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンから選択される、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）である、請求項２０に記載の化合物。
  24. Ｒ１が、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５～９員ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  25. Ｒ１が、それぞれがハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロフラニル、６－オキサスピロ［２．５］オクタニル、および３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニルから選択される、５～９員ヘテロシクロアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ１が、６－オキサスピロ［２．５］オクタニルである、請求項２４に記載の化合物。
  27. Ｒ１が、ヘテロシクロアルキルがハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～９員ヘテロシクロアルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  28. Ｒ１が、５～６員ヘテロシクロアルキルが、それぞれがハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピロリジニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～６員ヘテロシクロアルキル）である、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ１が、シクロアルキルがハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  30. Ｒ１が、シクロアルキルがハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  31. Ｒ２が、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ２が、それぞれがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択される、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ２が、メチルまたはエチルで置換されていてもよいアゼチジニルである、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｒ２が、ヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 前記４～１０員ヘテロシクロアルキルが、それぞれがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル、ヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニル、１，４－オキサアゼパニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、および２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニルから選択される、請求項３４に記載の化合物。
  36. 前記４～１０員ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニル、アゼチジニル－３－オール、３－フルオロアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジニル－３－オール、３－メトキシピロリジニル、２－（ピロリジン－３－イル）酢酸、ピペリジニル、ピペリジニル－４－オール、２－（ピペリジン－４－イル）酢酸、４－メトキシピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル－１－カルボアルデヒド、１－メチルピペラジニル－２－オン、１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン、１－（メチルスルホニル）ピペラジニル、２－ヒドロキシ－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン、２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）酢酸、モルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル－６（２Ｈ）－オン、ヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニル、ヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニル－３－オン、１，４－オキサアゼパニル－７－オン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル－２－オン、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル－１－オン、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル－２－オン、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、および２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル－１－オンから選択される、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｒ２が、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒ２Ａが、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｒ２Ｂが、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｓ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から選択される、請求項３７または３８に記載の化合物。
  40. Ｒ２Ａが、Ｈであり、Ｒ２Ｂが、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から選択される、請求項３７から３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ２Ａが、Ｈであり、Ｒ２Ｂが、２－メトキシエチルおよびエタン－１－イミンから選択される、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｒ２Ａが、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２Ｂが、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から選択される、請求項３７から３９のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ２Ａが、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２Ｂが、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルから選択される、請求項４２に記載の化合物。
  44. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、かつＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい３～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項１から３０および３７のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよいアジリジニル環を形成している、請求項４４に記載の化合物。
  46. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいアゼチジニル環を形成している、請求項４４に記載の化合物。
  47. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピロリジニル環を形成している、請求項４４に記載の化合物。
  48. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピペリジニル環を形成している、請求項４４に記載の化合物。
  49. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよいモルホリニル環を形成している、請求項４４に記載の化合物。
  50. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピペラジニル環を形成している、請求項４４に記載の化合物。
  51. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル環を形成している、請求項４４に記載の化合物。
  52. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよい２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル環を形成している、請求項４４に記載の化合物。
  53. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい１，４－オキサアゼパニル環を形成している、請求項４４に記載の化合物。
  54. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよい２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル環を形成している、請求項４４に記載の化合物。
  55. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよい６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル環を形成している、請求項４４に記載の化合物。
  56. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル環を形成している、請求項４４に記載の化合物。
  57. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル環を形成している、請求項４４に記載の化合物。
  58. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル環を形成している、請求項４２に記載の化合物。
  59. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル環を形成している、請求項４４に記載の化合物。
  60. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいオクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル環を形成している、請求項４４に記載の化合物。
  61. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジニル環を形成している、請求項４４に記載の化合物。
  62. Ｒ３およびＲ４の一方がＨであり、他方がＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１から６１のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ３およびＲ４の一方がＨであり、他方がメチルである、請求項１から６１のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、請求項６３に記載の化合物。
  65. Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、メチルである、請求項６４に記載の化合物。
  66. Ｒ５がＨである、請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｒ５がメチルである、請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物。
  69. 式（Ｉａ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物
    ［式中、
    各Ｒ１Ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択され、
    Ｒ２は、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４～６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂから選択され、
    Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択されるか、
    またはＲ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、かつＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい３～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され、
    Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    ｎは、０、１、２、３、４、または５である］
    またはその薬学的に許容できる塩。
  70. 式（Ｉｂ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物
    ［式中、
    Ｒ２は、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４～６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＲ２ＡＲ２Ｂから選択され、
    Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択されるか、
    またはＲ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよく、かつＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい３～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
    Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される］
    またはその薬学的に許容できる塩。
  71. 式（Ｉｃ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物
    ［式中、
    Ｒ１は、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルがハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～９員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）から選択され、
    各Ｒ２Ｃが、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択され、
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され、
    Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    ｍは、０、１、２、３、４、５、または６である］
    またはその薬学的に許容できる塩。
  72. 式（Ｉｄ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物
    ［式中、
    Ｒ１は、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルがハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～９員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）から選択され、
    各Ｒ２Ｃは、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択され、
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され、
    Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    ｍは、０、１、２、３、４、５、または６である］
    またはその薬学的に許容できる塩。
  73. 式（Ｉｅ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物
    ［式中、
    Ｒ１は、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルがハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～９員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）から選択され、
    各Ｒ２Ｃは、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立に選択され、
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され、
    Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    ｑは、０、１、２、３、４、５、または６である］
    またはその薬学的に許容できる塩。
  74. 式（Ｉｆ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物
    ［式中、
    Ｒ１は、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルがハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、およびフェニルから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキレン）－フェニル、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－（５～９員ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）から選択され、
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立に選択され、
    Ｒ５は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される］
    またはその薬学的に許容できる塩。
  75. 以下からなる群から選択される化合物
    Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－［１，１'－ビ（シクロプロパン）］－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４－フルオロピコリンアミド；
    Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４－メチルオキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）－３－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－２－エトキシ－シクロプロパンカルボキサミド;
    Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（２－（２－オキソ－１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ－（４－（２－（シクロブチル（メチル）アミノ）エトキシ）－３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］エトキシ］フェニル］ベンズアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－（ピロリジン－２－イルメトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；および
    Ｎ－［３－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－２－ピペリジル］メトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
    またはその薬学的に許容できる塩。
  76. 前記塩が、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ－トルエンスルホン酸の塩からなる群から選択される、請求項７５に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  77. 前記塩が、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸およびｐ－トルエンスルホン酸の塩からなる群から選択される、請求項７５に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  78. 前記塩が、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸およびｐ－トルエンスルホン酸の塩からなる群から選択される、請求項７５に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  79. 前記塩が、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、リン酸、コハク酸、およびｐ－トルエンスルホン酸の塩からなる群から選択される、請求項７５に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  80. 前記塩が、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、およびコハク酸の塩からなる群から選択される、請求項７５に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  81. 請求項１から８０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
  82. それを必要とする個体において５ＨＴ２Ａ関連障害を処置するための、請求項１から８０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
  83. 前記５ＨＴ２Ａ関連障害が、血小板凝集と関係する状態、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中、心房性細動、血餅形成、またはその症状から選択される、請求項８２に記載の医薬組成物。
  84. 前記５ＨＴ２Ａ関連障害が、微小血管閉塞（ＭＶＯ）、心筋損傷、心機能低下、または主要有害心臓イベント（ＭＡＣＥ）から選択されるＰＣＩの効果である、請求項８２に記載の医薬組成物。
  85. 前記５ＨＴ２Ａ関連障害がレイノーズである、請求項８２に記載の医薬組成物。
  86. 個体において血小板凝集と関係する状態を処置するための、請求項１から８０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
  87. 個体において血餅形成のリスクを低下させるため、請求項１から８０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
  88. 血管形成または冠動脈バイパス手術個体において血餅形成のリスクを低下させるため、請求項１から８０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
  89. 心房性細動に罹患している個体において血餅形成のリスクを低下させるため、治療有効量の請求項１から８０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
  90. 細胞において５－ＨＴ２Ａ受容体をモジュレートするための、請求項１から８０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080015223A1 (en) 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SA05260357B1 (ar) * 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
WO2012068209A2 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Bisthiazole inhibitors of pro-matrix metalloproteinase activation

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080015223A1 (en) 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
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