JP7836263B2 - トリアジン化合物の塩、その結晶形及び製造方法 - Google Patents

トリアジン化合物の塩、その結晶形及び製造方法

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Description

本発明は、アルドステロン合成酵素に対する阻害作用を有し、医薬、特に原発性アルドステロン症等の予防又は治療薬として有用なトリアジン化合物の塩、その結晶形及びその製造方法に関する。より詳細には、医薬品原薬として優れた性質を有する３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（アセトアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１，２，４－トリアジン（以下「トリアジン化合物Ａ」と称することがある。）又はその医薬的に許容し得る塩、その結晶形及びその製造方法及びこれを有効成分として含有する医薬組成物等に関する。
特許文献１にはアルドステロン合成酵素阻害活性を有するトリアジン化合物又はその薬理的に許容しうる塩が複数開示されており、実施例４８にトリアジン化合物Ａが記載されている。しかしながら、特許文献１にはトリアジン化合物Ａの特定の塩や結晶形に関する記載や示唆はない。
また、特許文献１にはトリアジン化合物Ａを製造する以下に示す方法が開示されている。
国際公開第２０１５／１６３４２７号パンフレット
本発明は、原発性アルドステロン症等の予防又は治療に使用されるトリアジン化合物Ａの新規な塩、その結晶形及び当該化合物の工業的に有利な製造方法を提供するものである。
本発明者らは上記課題を解決するために、医薬品として適切な一定の品質を有する原薬を得るために鋭意検討し、塩の取得を試みた。その結果、純度、熱的安定性、吸湿性、潮解性、化学的安定性及び安全性の観点から、また取り扱いの面についても優れた結晶が得られる塩として、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、又はトシル酸塩が見いだされた。
次に、本発明者らは上記トリアジン化合物Ａの塩について鋭意検討を行った結果、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩が、胃酸分泌促進下及び胃酸分泌抑制下のいずれにおいても、安定的な薬物動態を示すことを見出した。
このように医薬品原薬として予期せぬ優れた特性を有するトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩であったが、様々な結晶形が存在することが判明した。本発明者らは、とりわけトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶が安定性の面等から最も好ましい結晶形であることを見出した。しかし、晶析工程において添加する臭化水素の量、晶析温度、晶析溶媒の組成によっては、多形の混入、不純物の増加、残存溶媒の増加といった課題が認められ、再現良く安定的に目的とする結晶を得ることができなかったため、本発明者らは結晶化に用いる試薬や溶媒の種類、量、比率に加え、結晶化の手順等も鋭意検討した。その結果、医薬品原薬に適した品質の結晶であるトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶を効率よく取得する方法を見出し、本発明を完成させた。また、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩のＡ形結晶と同様に、トリアジン化合物Ａの硫酸塩、コハク酸塩及びトシル酸塩でも、好品質の安定な結晶形を取得する方法を見出した。
さらに、特許文献１に記載の製造中間体である化合物（Ｂ）、（Ｃ）、及び（Ｅ）は、示差走査熱量測定の結果、爆発性リスクを有する化合物であることが認められた。さらに、化合物（Ｂ）、（Ｃ）、及び（Ｄ）は、DEREK; MultiCASEによる遺伝毒性リスク評価の結果、潜在的に遺伝毒性を有するリスクがある化合物であることが認められた。このように、特許文献１に記載の製造方法は、爆発性リスクや遺伝毒性リスクを有する化合物を製造中間体として利用するため、工業的規模で実施するのには不利な製造方法であった。
加えて、トリアジン化合物Ａが難溶性化合物であり、途中の工程で生じた不溶性の不純物等と物性が類似しているため、最終工程において単離する等の精製が容易ではなく、医薬品原薬として適した品質のトリアジン化合物Ａの供給が困難であることが明らかとなった。
そこで、本発明者らは、種々検討した結果、爆発性リスクや遺伝毒性リスクが低い化合物を製造中間体とし、さらに、溶解度の高い化合物を製造中間体として採用することにより、不溶性の不純物を容易に除去することができ、医薬品原薬として適した品質を有するトリアジン化合物Ａの工業的に有利な製造方法を見出した。
すなわち本発明は以下の通りである。
［１］
３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（アセトアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１，２，４－トリアジンの医薬的に許容し得る塩であり、塩が臭化水素酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、又はトシル酸塩である塩。
［２］
塩が臭化水素酸塩である、［１］に記載の塩。
［３］
［１］に記載の塩の結晶。
［４］
塩が臭化水素酸塩である、［３］に記載の結晶。
［４－１］
塩が２臭化水素酸塩である、［３］に記載の結晶。
［４－２］
塩が水和物である、［３］～［４－１］のいずれか１つに記載の結晶。
［５］
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、８．８°±０．２°、１８．１°±０．２°、２０．９°±０．２°、及び２５．６°±０．２°にピークを有する、［４］～［４－２］のいずれか１つに記載の結晶。
［６］
示差走査熱量測定分析で２６５～２７５℃に吸熱ピークを有する、［４］～［５］のいずれか１つに記載の結晶。
［７］
［３］～［６］のいずれか１つに記載の結晶を有効成分として含有する、アルドステロン合成酵素阻害剤。
［８］
［３］～［６］のいずれか１つに記載の結晶と医薬的に許容し得る添加剤を含有する、医薬組成物。
［９］
アルドステロン合成酵素の阻害により病態の改善が見込まれる疾患を予防又は治療するための、［８］に記載の医薬組成物。
［１０］
疾患が原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋症、心肥大、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症、低カリウム血症、メタボリック症候群、肥満、睡眠時無呼吸症候群、網膜症、肝疾患、特発性及び／又は周期性浮腫、及び交感神経亢進からなる群から選ばれる１つ以上の疾患である、［９］に記載の医薬組成物。
［１１］
［３］～［６］のいずれか１つに記載の結晶の有効量を患者に投与することを含む、アルドステロン合成酵素の阻害により病態の改善が見込まれる疾患を予防又は治療する方法。
［１２］
アルドステロン合成酵素の阻害により病態の改善が見込まれる疾患を予防又は治療するための医薬品の製造における、［３］～［６］のいずれか１つに記載の結晶の使用。
［１３］
アルドステロン合成酵素の阻害により病態の改善が見込まれる疾患を予防又は治療するための、［３］～［６］のいずれか１つに記載の結晶。
［１４］
以下の反応式：
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アミノ保護基を示す）
で示される化合物（１０）である３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（アセトアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１，２，４－トリアジンの製造方法であって、下記の工程：
（工程１）化合物（２）と化合物（３）とを反応させて、化合物（４）又はその塩を得る工程；
（工程２）化合物（４）又はその塩を脱保護反応に付し、化合物（５）又はその塩を得る工程；
（工程３）化合物（５）又はその塩と化合物（７）とを反応させて化合物（８）又はその塩を得る工程；
（工程４）化合物（８）又はその塩を脱保護反応に付し、化合物（９）又はその塩を得る工程；及び
（工程５）化合物（９）又はその塩とアセチル化剤とを反応させて化合物（１０）を得る工程
を含む、製造方法。
［１５］
３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（アセトアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１，２，４－トリアジンを水の含有量が２．０～３．０容量％の水及びアセトンの混合溶媒中、０．９～１．１当量の臭化水素を加えて結晶化することを特徴とする、３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（アセトアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１，２，４－トリアジンの臭化水素酸塩の結晶の製造方法。
［１６］
式（４）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アミノ保護基を示す）
で表される化合物又はその塩。
［１７］
式（５）
（式中、Ｒ２はアミノ保護基を示す）
で表される化合物又はその塩。
［１８］
式（８）
（式中、Ｒ２はアミノ保護基を示す）
で表される化合物又はその塩。
本発明のトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩、硫酸塩、コハク酸塩及びトシル酸塩はいずれも医薬品原薬として優れた塩であり、特にその結晶は、溶媒が残留することなく、熱的安定性に優れ、湿度に対して重量変化が少なく安定であり、潮解せず、化学的安定性に優れている。このようにトリアジン化合物Ａの塩またはその結晶は医薬品原薬として有用である。
とりわけ、本発明のトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩は、胃酸分泌促進下及び胃酸分泌抑制下のいずれにおいても安定的な薬物動態を示し、さらにその結晶は安定性及び純度に優れ、安全性の観点から生体へ悪影響を及ぼす可能性のある化合物を含まない結晶として安定的に得る手法も確立された。このようにトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩またはその結晶は、医薬品原薬としてとりわけ有用である。
加えて、本発明のトリアジン化合物Ａの製造方法は、トリアジン化合物Ａを再現良く工業的に適した方法で得られることから、良好な品質を有する医薬品原薬の工業的な製造方法として有用である。
図１はトリアジン化合物Ａの硫酸塩Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折測定を行った結果を示す図である。 図２はトリアジン化合物Ａの硫酸塩Ｂ形結晶の示差走査熱量測定を行った結果を示す図である。 図３はトリアジン化合物Ａのトシル酸塩Ｃ形結晶の粉末Ｘ線回折測定を行った結果を示す図である。 図４はトリアジン化合物Ａのトシル酸塩Ｃ形結晶の示差走査熱量測定を行った結果を示す図である。 図５はトリアジン化合物Ａのコハク酸塩Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折測定を行った結果を示す図である。 図６はトリアジン化合物Ａのコハク酸塩Ａ形結晶の示差走査熱量測定を行った結果を示す図である。 図７はトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｆ形結晶の粉末Ｘ線回折測定を行った結果を示す図である。 図８はトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｆ形結晶の示差走査熱量測定を行った結果を示す図である。 図９はトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｎ形結晶の粉末Ｘ線回折測定を行った結果を示す図である。 図１０はトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｎ形結晶の示差走査熱量測定を行った結果を示す図である。 図１１はトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折測定を行った結果を示す図である。 図１２はトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶の示差走査熱量測定を行った結果を示す図である。 図１３はトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶の赤外吸収スペクトル測定を行った結果を示す図である。 図１４は胃酸分泌促進剤であるペンタガストリン又は胃酸分泌抑制剤であるオメプラゾール併用下における、フリー体であるトリアジン化合物Ａとトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩の薬物動態を示す図である。
本明細書において、各記号で表される置換基は、それぞれ以下の意味を表す。
「アミノ保護基」としては有機合成化学の分野で通常用いられる保護基が挙げられ、例えばｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、及びｐ－メトキシベンジル基等が挙げられる。なかでもｔ－ブトキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
トリアジン化合物Ａは以下のように製造することができる。
（式中、Ｒ１はベンジルオキシカルボニル基等のアミノ保護基を示し、Ｒ２はｔ－ブトキシカルボニル基等のアミノ保護基であって、Ｒ１とは異なるアミノ保護基を示す）
工程１：
工程１は、化合物（２）と化合物（３）とを反応させて、化合物（４）又はその塩を得る工程である。化合物（２）と化合物（３）は公知であるか、公知の方法に準じて製造することができる。化合物（４）の塩としては、酸付加塩などが挙げられ、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等を挙げることができる。好ましくは塩酸塩が挙げられる。
化合物（２）と化合物（３）の反応は国際公開第２０１５／１６３４２７号パンフレットに記載の方法等に準じて実施することができ、例えば、化合物（２）と化合物（３）、及び縮合剤を溶媒中、塩基の存在下で反応させて実施することができる。
縮合剤としてはカルボジイミド類、酸アジド類、ホスホニウム系縮合剤、トリアゾール類、及び酸無水物類が挙げられ、酸無水物類が好ましく、とりわけプロパンホスホン酸無水物が好ましい。
溶媒としては、本反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、及びキシレン等）、非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びＮ－メチル－２－ピロリドン等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン及びメチルエチルケトン等）、エステル類（酢酸エチル等）、並びにエーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジメトキシエタン等）等が挙げられ、これらを適切に組み合わせて用いることもできる。このうちニトリル類が好ましく、特にアセトニトリルが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等が挙げられ、このうちジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
化合物（３）の使用量は、化合物（２）に対して、１．０～１．５当量、好ましくは１．０～１．１当量である。縮合剤の使用量は、化合物（２）に対して、０．９～１．５当量、好ましくは１．０～１．２当量である。塩基の使用量は化合物（２）に対して、１．０～１．５当量、好ましくは１．０～１．３当量である。本反応は、０～３０℃で実施することができる。
工程２：
工程２は化合物（４）又はその塩を脱保護反応に付し、化合物（５）又はその塩を得る工程である。化合物（５）の塩としては、酸付加塩などが挙げられ、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等を挙げることができる。好ましくは塩酸塩が挙げられる。
化合物（４）の脱保護反応はTheodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” 4th. Ed./ John Wiley & Sons, Inc., 2007に記載の方法等に準じて、例えば溶媒中、パラジウム炭素の存在下、及び水素雰囲気下で行うことができる。
溶媒としては、本反応に影響を及ぼさないものであればよく、非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びＮ－メチル－２－ピロリドン等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン及びメチルエチルケトン等）、エステル類（酢酸エチル等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジメトキシエタン等）、並びにアルコール類（メタノール、エタノール、及びイソプロパノール等）等が挙げられ、これらを適切に組み合わせて用いることもできる。このうちアルコール類が好ましく、メタノールがより好ましい。
パラジウム炭素の使用量は化合物（４）又はその塩に対して、０．１～１０重量％、好ましくは０．５～１０重量％である。本反応は、０～３０℃で実施することができる。
工程３：
工程３は化合物（６）をクロロ化し、化合物（７）を得る工程である。化合物（６）は公知であるか、公知の方法に準じて製造することができる。化合物（６）のクロロ化反応は、溶媒中、クロロ化剤の存在下で実施することができる。必要に応じて、触媒を共存させて実施することもできる。
溶媒としては、本反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、及びキシレン等）、非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びＮ－メチル－２－ピロリドン等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン及びメチルエチルケトン等）、エステル類（酢酸エチル等）、並びにエーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジメトキシエタン等）等が挙げられ、これらを適切に組み合わせて用いることもできる。このうちエーテル類が好ましく、ジメトキシエタンがより好ましい。
クロロ化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、及び塩化オキサリル等が挙げられ、このうち塩化チオニルが好ましい。
クロロ化剤の使用量は化合物（６）に対して、１．０～３．０当量、好ましくは１．８～２．２当量である。
触媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。
触媒の使用量は化合物（６）に対して、０．０１～０．５当量、好ましくは０．０５～０．１当量である。
本反応は、５０～１００℃、好ましくは７０～８０℃で実施することができる。
工程４：
工程４は化合物（５）又はその塩と化合物（７）とを反応させて化合物（８）又はその塩を得る工程である。化合物（８）の塩としては、酸付加塩などが挙げられ、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等を挙げることができる。好ましくは塩酸塩が挙げられる。
本反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。
溶媒としては、本反応に影響を及ぼさないものであればよく、非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びＮ－メチル－２－ピロリドン等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン及びメチルエチルケトン等）、エステル類（酢酸エチル等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジメトキシエタン等）、並びにアルコール類（メタノール、エタノール、及びイソプロパノール等）等が挙げられ、これらを適切に組み合わせて用いることもできる。このうち非プロトン性溶媒及びアルコール類が好ましく、Ｎ－メチル－２－ピロリドンやメタノールがより好ましく、Ｎ－メチル－２－ピロリドン及びメタノールの混合溶媒がさらに好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等が挙げられ、このうちトリエチルアミンが好ましい。
塩基の使用量は化合物（７）に対して、１～５当量、好ましくは２～３当量である。本反応は、５０～１００℃、好ましくは５０～７０℃で実施することができる。
工程５：
工程５は化合物（８）又はその塩を脱保護反応に付し、化合物（９）又はその塩を得る工程である。化合物（９）の塩としては、酸付加塩などが挙げられ、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等を挙げることができる。好ましくは塩酸塩が挙げられる。
化合物（８）の脱保護反応はTheodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” 4th. Ed./ John Wiley & Sons, Inc., 2007等に記載の方法に準じて行うことができる。本反応は、例えば溶媒中、酸の存在下で行うことができる。
溶媒としては、本反応に影響を及ぼさないものであればよく、水、非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びＮ－メチル－２－ピロリドン等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン及びメチルエチルケトン等）、エステル類（酢酸エチル等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジメトキシエタン等）、並びにアルコール類（メタノール、エタノール、及びイソプロパノール等）等が挙げられ、これらを適切に組み合わせて用いることもできる。このうち水が好ましい。
酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、パラトルエンスルホン酸、及びメタンスルホン酸等が挙げられ、このうち塩酸が好ましい。
酸の使用量は化合物（８）に対して、３～１０当量、好ましくは３～５当量である。本反応は、３０～５０℃で実施することができる。
反応後の得られた化合物（９）またはその塩を含む混合物は、そのまま次工程に用いることもできるが、不溶物を除去した後に、次工程に用いることが好ましい。不溶物を除去する場合には、混合物をろ過することがさらに好ましい。混合物をろ過する時には反応時と同じ溶媒が好ましい。ろ過時の温度は５～９５℃が好ましく、３０～５０℃がさらに好ましい。ろ液から結晶化し、化合物（９）を固体として得た後に、次工程に用いることがさらに好ましい。
工程６：
工程６は、化合物（９）又はその塩とアセチル化剤とを反応させて化合物（１０）を得る工程である。化合物（９）又はその塩とアセチル化剤の反応は、溶媒中で実施することができる。
溶媒としては、本反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、及びキシレン等）、非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びＮ－メチル－２－ピロリドン等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン及びメチルエチルケトン等）、エステル類（酢酸エチル等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジメトキシエタン等）、並びにアルコール類（メタノール、エタノール、及びイソプロパノール等）等が挙げられ、これらを適切に組み合わせて用いることもできる。このうち芳香族炭化水素類及びアルコール類が好ましく、トルエンやメタノールがより好ましく、トルエン及びメタノールの混合溶媒がさらに好ましい。
アセチル化剤としては、アセチルクロリド及び無水酢酸が挙げられ、このうち無水酢酸が好ましい。
アセチル化剤の使用量は化合物（９）又はその塩に対して、１～１．５当量、好ましくは１．０５～１．２当量である。本反応は、４０～６０℃で実施することができる。
化合物（４）、化合物（５）、及び化合物（８）は化合物（１０）を製造するための新規な製造中間体である。
本発明は、トリアジン化合物Ａの塩、結晶及びその製造方法に関する。
本発明の塩は、トリアジン化合物Ａの塩であり、好ましくはトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩、硫酸塩、トシル酸塩及びコハク酸塩であり、さらに好ましくはトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩である。
トリアジン化合物Ａに対する酸のモル比は特に限定されるものではなく、例えばトリアジン化合物Ａに対する酸のモル比は１～３当量であってよい。例えば、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩は、トリアジン化合物Ａの１臭化水素酸塩及びトリアジン化合物Ａの２臭化水素酸塩等を包含する。
また、トリアジン化合物Ａの塩は、水和物であってもよい。
本発明の結晶は、トリアジン化合物Ａの塩の結晶であり、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶、トリアジン化合物Ａの硫酸塩の結晶、トリアジン化合物Ａのトシル酸塩の結晶、及びトリアジン化合物Ａのコハク酸塩の結晶が好ましく、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶がさらに好ましく、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶がより好ましい。
トリアジン化合物Ａの硫酸塩の結晶は、トリアジン化合物Ａの硫酸塩のＢ形結晶が好ましい。
トリアジン化合物Ａのトシル酸塩の結晶は、トリアジン化合物Ａのトシル酸塩のＣ形結晶が好ましい。
トリアジン化合物Ａのコハク酸塩の結晶は、トリアジン化合物Ａのコハク酸塩のＡ形結晶が好ましい。
トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶の製造方法を以下に記載する。トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶には複数の結晶形が存在するが、特に好ましい結晶形はＡ形、Ｆ形及びＮ形である。とりわけ、Ａ形結晶が好ましいが、トリアジン化合物Ａに溶媒中、臭化水素を添加するのみではＦ形結晶やＮ形結晶も混入してしまう。但し、添加する臭化水素の量、系中に存在する水の量、そして晶析温度などを適切に管理することで、Ａ形結晶に結晶形を収束させ、Ａ形結晶のみを安定的かつ効率よく得ることができる。
トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩のＡ形結晶は以下のように製造できる。
化合物（１０）と０．９～１．１当量の臭化水素、好ましくは０．９５～１．０５当量の臭化水素とを反応させ、晶析することによりトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩のＡ形結晶が得られる。当該反応は、溶媒中で実施することができる。
溶媒としては、水、ケトン類（アセトン及びメチルエチルケトン等）、並びにアルコール類（メタノール、エタノール、及びイソプロパノール等）等が挙げられ、２種類以上の溶媒を適切に組み合わせて用いることもできる。好ましくは、水及び水と混和しやすい溶媒の混合溶媒が挙げられる。さらに好ましくは水の含有量が全溶媒容量の１．０～５．０％である混合溶媒が挙げられる。とりわけ、系中に存在する水の含有量が全溶媒容量の１．０～５．０％である、水及びアセトンの混合溶媒であり、より好ましくは水の含有量が全溶媒容量の２．０～３．０％である、水及びアセトンの混合溶媒である。
本反応は５～５５℃で実施することができ、好ましくは２０～５５℃で実施することができ、さらに好ましくは４０～５５℃で実施することができる。
トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｆ形結晶は以下のように製造できる。
化合物（１０）と２．０～２．２当量の臭化水素とを反応させ、晶析することによりトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩のＦ形結晶が得られる。当該反応は、溶媒中で実施することができる。
溶媒としては、水、ケトン類（アセトン及びメチルエチルケトン等）、並びにアルコール類（メタノール、エタノール、及びイソプロパノール等）等が挙げられ、２種類以上の溶媒を適切に組み合わせて用いることもでき、好ましくは、水及びアセトンの混合溶媒である。
本反応は１０～５０℃で実施することができ、好ましくは４０～５０℃で実施することができる。
トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｎ形結晶は以下のように製造できる。
化合物（１０）と１．２～１．５当量の臭化水素とを反応させ、晶析することによりトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩のＮ形結晶が得られる。当該反応は、溶媒中で実施することができる。
溶媒としては、水、ケトン類（アセトン及びメチルエチルケトン等）、並びにアルコール類（メタノール、エタノール、及びイソプロパノール等）等が挙げられ、２種類以上の溶媒を適切に組み合わせて用いることもできる。好ましくは、水である。
本反応は１０～５０℃で実施することができ、好ましくは４０～５０℃で実施することができる。
トリアジン化合物Ａの硫酸塩の結晶は以下のように製造することができる。
化合物（１０）と硫酸とを反応させ、晶析することにより化合物（１０）の硫酸塩の結晶が得られる。当該反応は、溶媒中で実施することができる。
溶媒としては、本反応に影響を及ぼさないものであればよく、水、非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びＮ－メチル－２－ピロリドン等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン及びメチルエチルケトン等）、エステル類（酢酸エチル等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジメトキシエタン等）、アルコール類（メタノール、エタノール、及びイソプロパノール等）、並びに芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、及びキシレン等）等が挙げられ、適切に組み合わせて用いることもできる。
硫酸の使用量は化合物（１０）に対して、１～１０当量、好ましくは１～５当量である。本反応は、１０～６０℃で実施することができる。
トリアジン化合物Ａのトシル酸塩の結晶は以下のように製造することができる。
化合物（１０）とトシル酸とを反応させ、晶析することにより化合物（１０）のトシル酸塩の結晶が得られる。当該反応は、溶媒中で実施することができる。
溶媒としては、本反応に影響を及ぼさないものであればよく、水、非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びＮ－メチル－２－ピロリドン等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン及びメチルエチルケトン等）、エステル類（酢酸エチル等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジメトキシエタン等）、アルコール類（メタノール、エタノール、及びイソプロパノール等）、並びに芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、及びキシレン等）等が挙げられ、適切に組み合わせて用いることもできる。
トシル酸の使用量は化合物（１０）に対して、１～１０当量、好ましくは１～５当量である。本反応は、１０～６０℃で実施することができる。
トリアジン化合物Ａのコハク酸塩の結晶は以下のように製造することができる。
化合物（１０）とコハク酸とを反応させ、晶析することにより化合物（１０）のコハク酸塩の結晶が得られる。当該反応は、溶媒中で実施することができる。
溶媒としては、本反応に影響を及ぼさないものであればよく、水、非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びＮ－メチル－２－ピロリドン等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン及びメチルエチルケトン等）、エステル類（酢酸エチル等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジメトキシエタン等）、アルコール類（メタノール、エタノール、及びイソプロパノール等）、並びに芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、及びキシレン等）等が挙げられ、適切に組み合わせて用いることもできる。
コハク酸の使用量は化合物（１０）に対して、１～１０当量、好ましくは１～５当量である。本反応は、１０～６０℃で実施することができる。
本発明の結晶におけるトリアジン化合物Ａ並びに／又は臭化水素、硫酸、トシル酸及びコハク酸は、同位体（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３２Ｐ）等で標識された化合物及び重水素変換体を包含する。
本発明の結晶おいて、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩のＡ形結晶は、結晶を得る際に使用した他の分子が残留しておらず、トリアジン化合物Ａと臭化水素が１：１のモル比で含まれている。
トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩のＡ形結晶は、以下の１つ以上により特徴づけられる。
（１）図１１に示される粉末Ｘ線回折パターン及び／又は図１２に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有することが好ましい。
（２）Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは、２θで表される回折角度として、８．８°±０．２°及び２５．６°±０．２°を挙げることができる。１つの実施態様では、Ａ形結晶は粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、１８．１°±０．２°及び２０．９°±０．２°にさらにピークを有する。その他の特徴的なピークとしては、１５．１°±０．２°、１７．５°±０．２°、２１．５°±０．２°、及び２５．０°±０．２°を挙げることができる。さらに、その他の特徴的なピークとしては、１３．０°±０．２°、１３．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１５．４°±０．２°、１９．６°±０．２°、２２．９°±０．２°、２６．２°±０．２°、２６．３°±０．２°、及び２８．２°±０．２°を挙げることができる。トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩のＡ形結晶は図１１と実質的に同等な粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。
（３）ＤＳＣによる融点（補外開始温度）は２６５～２７５℃であり、特に２６８℃付近を挙げることができる。
本発明の結晶は、残留溶媒が、医薬品規制協和国際会議（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use：以下ＩＣＨと称する。）が定める基準値以下である結晶である点に有利な効果を有する。他の利点として、溶媒不純物、無機不純物、残留金属、残留溶媒、遺伝毒性不純物等が、ＩＣＨのガイドラインで定められた基準値以下である結晶であることが挙げられる。
本発明の塩、及び本発明の結晶は、アルドステロン合成酵素の阻害作用を有しているので、アルドステロン合成酵素阻害薬の有効成分として用いることができ、また本発明の結晶及びこれを有効成分として含有する医薬組成物はアルドステロン合成酵素の阻害により病態の改善が見込まれる様々な疾患の治療又は予防のために有用である。このような疾患としては、例えば原発性アルドステロン症（片側性又は両側性副腎腺腫、片側性又は両側性副腎過形成、アルドステロン産生副腎癌、片側副腎性多発小結節アルドステロン症、糖質コルチコイド反応性アルドステロン症、家族性アルドステロン症、又は異所性アルドステロン産生腫瘍等）、二次性アルドステロン症（エストロゲン製剤に起因する高血圧、腎血管性高血圧、妊娠高血圧、悪性高血圧、褐色細胞腫、うっ血性心不全、偽性低アルドステロン症、腹水を随伴した慢性肝疾患（肝硬変等）、下剤及び利尿薬等の薬剤不適切使用、又はネフローゼ症候群、バーター症候群もしくはギッテルマン症候群にともなう高アルドステロン血症等）、高血圧（本態性高血圧、二次性高血圧（腎血管性高血圧、腎実質性高血圧、原発性アルドステロン症、褐色細胞腫、睡眠時無呼吸症候群、クッシング症候群、薬剤誘発性高血圧、大動脈狭窄症または副甲状腺機能亢進症等）、治療抵抗性高血圧、ミネラルコルチコイド関連高血圧等）、心不全（うっ血性心不全、左室不全、右室不全、収縮機能不全、拡張機能不全等）、心筋症、心肥大（左室肥大等）、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング（高血圧及び／又は血管内皮機能障害に伴う心血管線維化及びリモデリング等）、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、腎不全（慢性腎不全等）、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症（糖尿病性腎症等）、低カリウム血症、肥満、メタボリック症候群、睡眠時無呼吸症候群、網膜症（糖尿病性網膜症等）、肝疾患、脂質代謝異常、交感神経亢進、特発性及び／又は周期性浮腫、頭痛、不安症、及び抑鬱障害等が挙げられる。とりわけトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩結晶は、原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋症、心肥大、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症、低カリウム血症、メタボリック症候群、肥満、睡眠時無呼吸症候群、網膜症、肝疾患、特発性及び／又は周期性浮腫、及び交感神経亢進からなる群から選ばれる１つ以上の疾患の治療又は予防のために有用である。
本発明の塩又は本発明の結晶を有効成分として含有する医薬組成物は本発明の塩又はその結晶と医薬的に許容し得る添加剤、例えば、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、及びポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、及びグリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、及びシリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）並びに湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）等と混合することで得ることができる。
本発明の塩、本発明の結晶及びこれらを有効成分として含有する医薬組成物は適当な投与形態、例えば、粉末剤、注射剤、錠剤、カプセル剤及び局所外用剤等に調製した後、その投与形態に応じた適当な投与方法、例えば、静脈内投与、経口投与及び経皮投与等によって、患者に投与することができる。本発明における用語「患者」は、本発明の結晶による予防又は治療の対象となる個体であり、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトである。
投与量は患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、及び投与時に治療されている患者の症状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明の塩、本発明の結晶及びこれを有効成分として含有する医薬組成物は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量（すなわち有効量）は患者の状態や体重、及び投与経路等によって異なるが、例えば、非経口的には約０．０００１～１０００ｍｇ／人／日、好ましくは約０．０１～１０００ｍｇ／人／日、特に好ましくは約０．０１～５００ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０１～１０００ｍｇ／人／日、好ましくは約０．０１～５００ｍｇ／人／日投与されることが望ましい。
本発明において、「予防」とは病気や疾患や症状を発症していない個体に対して本発明の塩、本発明の結晶又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。また、「治療」とはすでに病気や疾患や症状を発症した個体に対して本発明の塩、本発明の結晶又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。従って、既に病気や疾患や症状を発症した個体に対し、症状等の悪化防止や発作防止や再発防止のために投与する行為は「治療」の一様態である。
以下、本発明を実施例及び実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。なお本明細書において、「当量」は「モル当量」を意味する。
実施例１ トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩のＡ形結晶の合成
不活性ガス雰囲気下、アセトニトリル（１１２．３０ｋｇ）、化合物２（４８．００ｋｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（７８．８０ｋｇ）、及び化合物３（３９．２０ｋｇ）を混合し、５０％Ｔ３Ｐのアセトニトリル溶液を１６～２４℃で２時間３０分かけて滴下した。５時間後に１０％炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウム：３８．４０ｋｇ、水：３４５．６ｋｇ）を１９～２２℃で２３分かけて滴下した後、１５℃まで冷却し、９～１５℃で１６時間３０分撹拌した。得られた混合物をろ過し、水（２４０ｋｇ）で結晶を洗浄した。５０℃で減圧乾燥し、化合物４を６７．１ｋｇ取得した（収率：９３％）。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ1.15-1.30 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.70-1.76 (m, 4H), 2.39 (t, J = 4.6, 4H), 2.90 (s, 2H), 3.16 (br, 1H), 3.42 (br, 4H), 3.45-3.51 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 5H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
MS calcd for C25H38N4O5 474.3, found m/z 475 [M+H]+.
不活性ガス雰囲気下、メタノール（４７１．６ｋｇ）、化合物４（５９．７ｋｇ）、及び１０％パラジウム炭素（６．０ｋｇ）を１５～１７℃で混合し、水素を０．２ＭＰａで供給し、１７～２３℃で３時間４０分撹拌した。不活性ガスに置換した後、加圧ろ過した。更にメタノール（２３５．８ｋｇ）を加え、加圧ろ過し、ろ液を９時間２０分かけて容量１８０Ｌまで濃縮した。メタノール（７１．７ｋｇ）を加え、化合物５のメタノール溶液を２２８．１ｋｇ取得した。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ1.19-1.30 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.97-2.04 (m, 4H), 2.46 (br, 4H), 2.89 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.94 (s, 2H), 3.43 (br, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 4.39 (br, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS calcd for C17H32N4O3 340.2, found m/z 341 [M+H]+.
不活性ガス雰囲気下、１，２‐ジメトキシエタン（２３７．５ｋｇ）、化合物６（４２．０ｋｇ）、及びジメチルホルムアミド（１．６４ｋｇ）を１５～１６℃で混合し、７４℃まで１時間かけて昇温した。塩化チオニル（５３．４ｋｇ）を７３～７９℃で１時間かけて滴下し、７１～７７℃で５時間撹拌した。２０℃まで冷却後，水（２１０．０Ｌ）を２０～２２℃で２時間３０分かけて滴下し、２１～２２℃で１３時間３０分撹拌した。得られた混合物をろ過し、水（６３０．０Ｌ）で結晶を洗浄した。不活性ガス雰囲気下、エタノール（９９．５ｋｇ）及び結晶を１９℃で混合し、１９～２１℃で２時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、エタノール（９９．５ｋｇ）で結晶を洗浄した。３０℃で減圧乾燥し、化合物７を２３．７ｋｇ取得した（収率：５１％）。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ2.43 (s, 3H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 10.12 (s, 1H).
MS calcd for C10H8ClN3 205.0, found m/z 206 [M+H]+.
不活性ガス雰囲気下、化合物５のメタノール溶液にトリエチルアミン（２３．１ｋｇ）を１８～２０℃で加え、５７℃まで昇温した。化合物７（２３．５ｋｇ）のＮ－メチル－２－ピロリドン（９６．８ｋｇ）溶液を５７～６２℃で滴下し、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（２４．２ｋｇ）を加えた後、５９～６１℃で２時間撹拌した。５４～５８℃で水（４７０．０Ｌ）を加え、５４～５５℃で３５分間撹拌後、３０℃まで冷却し、２４～３０℃で１３時間４５分間撹拌した。得られた混合物をろ過し、水（２３５．０ｋｇ）で結晶を洗浄した。５０℃で減圧乾燥し、化合物８を５６．６ｋｇ取得した（収率：９７％）。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ1.22-1.34 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 2.01-2.06 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.64 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.06 (s, 2H), 3.44 (br, 1H), 3.75-3.82 (m, 1H), 4.04 (br, 1H), 4.40 (br, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.00 (s, 1H).
MS calcd for C27H39N7O3 509.3, found m/z 510 [M+H]+.
不活性ガス雰囲気下、水（５６４．０Ｌ）及び３５％塩酸（１３３．１ｋｇ）を１９～２４℃で混合し、３７℃まで昇温した。化合物８（５６．４ｋｇ）を３７～４１℃で１時間かけて分割添加した。水（１４１．０Ｌ）及び３５％塩酸（３３．３ｋｇ）から希塩酸を調製し、化合物８添加１時間後に３９～４１℃で加えた。化合物８添加から１７時間４０分撹拌後、４０℃で加圧ろ過した。更に、水（１１２．８Ｌ）を加え、加圧ろ過した。１８℃まで冷却し、１３．４ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（４８０．９５ｋｇ；４８％水酸化ナトリウム（１５６．２ｋｇ）及び水（４０２．１Ｌ）から調製）を１８～２３℃で加え、溶液のｐＨ値を１１．５１に調整した。２０～２１℃で４５分間撹拌後、化合物９の種晶（０．１１ｋｇ）を２０℃で加えた。１９～２０℃で１６時間５０分間撹拌後、得られた混合物をろ過し、水（５６４．０ｋｇ）で結晶を洗浄した。５０℃で減圧乾燥し、得られた固体を砕いた。５０℃で減圧乾燥し、化合物９を４２．２ｋｇ取得した（収率：９３％）。
1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ1.22-1.41 (m, 4H), 1.92 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.60-2.65 (m, 5H), 3.07 (s, 2H), 3.66-3.72 (m, 1H), 4.02 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.06 (s, 1H).
MS calcd for C22H31N7O 409.3, found m/z 410 [M+H]+.
不活性ガス雰囲気下、メタノール（５５．４ｋｇ）、トルエン（６０．２ｋｇ）、及び化合物９（１４．４ｋｇ、水分補正後化合物９重量：１４．０ｋｇ）を混合し、化合物９を溶解させた。活性炭（０．２８ｋｇ）を加え、２０℃で１時間５０分間撹拌した後、加圧ろ過した。更にメタノール（２２．１ｋｇ）及びトルエン（２５．１ｋｇ）の混合液を加え、４７℃まで昇温した。４７～５０℃で無水酢酸（４．１９ｋｇ）を加え、５０～５１℃で２時間撹拌した。精製水（５６．０Ｌ）と２４％水酸化ナトリウム（６．８ｋｇ）を混合し、５０℃で４０分かけて加えた。５０℃で１時間撹拌後、１５℃まで冷却し、１５～１１℃で１３時間２０分間撹拌した。得られた混合物をろ過し、結晶をメタノール（３３．２ｋｇ）で洗浄後、精製水（７０．０Ｌ）で更に洗浄した。５０℃で減圧乾燥し、化合物１０を１５．０ｋｇ取得した。窒素雰囲気下、精製水（１１９．９Ｌ）、マレイン酸（５．３ｋｇ）、化合物１０（１４．８ｋｇ）、及びメタノール（１０．５ｋｇ）を２４℃で混合し、化合物１０を溶解させた後、加圧した。更に、精製水（１３．３Ｌ）とメタノール（１．２ｋｇ）を加え、６０℃まで昇温し、２４％水酸化ナトリウム（８．７ｋｇ）と精製水（４５．９Ｌ）を混合した水溶液を５９～６０℃で５０分かけて滴下した。５９～６０℃で４０分間撹拌後、２５℃まで冷却し、２０～２５℃で１４時間３０分撹拌した。得られた混合物をろ過し、精製水（７４．０Ｌ）で結晶を洗浄した。５０℃で減圧乾燥し、化合物１０を１４．５ｋｇ取得した（収率：９８％）。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ1.24-1.38 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 2.02-2.06 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.06 (s, 2H), 3.76-3.83 (m, 2H), 4.04 (br, 4H), 5.32 (d, J = 8.1, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.00 (s, 1H).
MS calcd for C24H33N7O2 451.3, found m/z 452 [M+H]+.
窒素雰囲気下において、アセトン（４７８．０ｋｇ）及び化合物１０（３７．８ｋｇ）を混合し、５０℃まで昇温させた。４８％臭化水素酸（１３．９ｋｇ）、精製水（１２．１ｋｇ）、及びアセトン（１１９．２ｋｇ）を加え、４６～５０℃で２時間撹拌した。更に、アセトン（１５０．７ｋｇ）を加え、４７～５０℃でさらに３時間撹拌した。１５℃まで冷却し、１５℃で１２時間３０分撹拌した。得られた混合物をろ過し、結晶をアセトン（５９６．４ｋｇ）で洗浄した。５０℃で７時間減圧乾燥することにより、化合物１（トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩）を４２．１ｋｇ取得した（収率：９４％）。この時、得られたトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶は臭化水素酸塩Ａ形結晶であった。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ1.24-1.38 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 2.02-2.06 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.07 (s, 2H), 3.75-3.84 (m, 2H), 4.05 (br, 4H), 5.40 (d, J = 8.0, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.01 (s, 1H).
MS calcd for C24H33N7O2 451.3, found m/z 452 [M+H]+.
元素分析測定結果を以下の表１に示す。
＜粉末Ｘ線回折（以下、ＸＲＰＤと称することがある）測定＞
粉末Ｘ線回折装置Ｘ’ＰｅｒｔＰｒｏ（ＰＡＮａｌｙｉｃａｌＢ．Ｖ．社製）を用いて以下の条件で測定した。
Ｘ線発生装置：Ｘ線管球（対陰極：銅、管電圧：４５ｋｖ、管電流：４０ｍＡ）
入射光学系：フォーカシング集光ミラー
受光光学系：高速半導体アレイ検出器（Ｘ－Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）、拡張受光側アーム
サンプルステージ：ＨＴＳサンプルステージ（Ｘ軸方向に４ｍｍ幅で振動）
積算回数：５回（それぞれ入射角を－２、－１、０、１、及び２°に変更）
測定範囲：２θ＝３～４０°
スキャン速度：０．６６８４５１°／秒
ステップ：０．０１６７°
トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶のＸＲＰＤの結果を図１１に示した。２θで示される回折角度が２５．６°のピーク強度を１００とした時の相対ピーク強度が１５以上のピーク（それぞれ±０．２°）は以下の表２の通りである。
＜示差走査熱量（ＤＳＣ）測定＞
示差走査熱量装置Ｘ－ＤＳＣ７０００（エスアイアイ・ナノテクノロジー株式会社）を用いて、以下の条件で測定した。
昇温速度：１０℃／分（３０℃～３００℃）
雰囲気：窒素１００ｍＬ／分
トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶についての結果を図１２に示した。吸熱ピークが約２６５～２７５℃にも認められた。
＜赤外吸収スペクトル測定＞
赤外吸収スペクトル法の臭化カリウム錠剤法により試験を行い、得られた赤外吸収スペクトルを比較した。
トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶についての結果を図１３に示した。赤外吸収スペクトルの帰属結果は以下の表３の通りである。
＜単結晶Ｘ線回折測定＞
単結晶Ｘ線回折装置Ｒ－ＡＸＩＳ ＲＡＰＩＤ／Ｒ（リガク社）（ＣｕＫα線）により、－４０℃で格子定数の決定及び回折ピーク強度の測定、続いて直接法による位相決定、フルマトリクス最小自乗法による構造精密化を行い解析した。得られた結晶学的データ及び結晶構造解析結果を表４に示した。なお信用度因子（Ｒ値）は１２．３５％であり、他の各種パラメータも本結晶構造解析が十分に信頼性の高い結果であることを示した。
実施例２ トリアジン化合物Ａの塩結晶化検討
＜実験方法＞
トリアジン化合物Ａ約６００ｍｇをクロロホルム４０ｍＬに溶解させ、９６ウェルプレートの各バイアルに２００μＬずつ分注した（約３ｍｇ／バイアル）。また酸化合物の０．１ｍｏＬ／Ｌ溶液を１当量（７０μＬ）あるいは２当量（１４０μＬ）それぞれ分注した。フマル酸は０．０５ｍｏＬ／Ｌ溶液１４０μＬをそれぞれ分注した。窒素吹付けにより溶媒を蒸散させた後、スクリーニング溶媒として選択した８種の溶媒３００μＬを各バイアルに分注し、密栓して室温で４日間撹拌した。析出物のあるバイアルについては析出物をろ取し、ＸＲＰＤ測定した。析出物の無いバイアルについては蓋を開放し、一晩室温で保管し、固体の見られた場合はろ取してＸＲＰＤ測定した。
＜結果＞
トリアジン化合物Ａを用いて、酸１８種及び溶媒８種を用いて作成した混合溶媒を用いた結晶化検討を実施した。その結果、１４種の酸（臭化水素酸、塩酸、硫酸、トシル酸、メシル酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、２－オキソグルタル酸、及びグリコール酸）において新規の結晶を得ることができた。結晶形はＸＲＰＤパターンで区別し、それぞれの塩ごとに新規のＸＲＰＤパターンが確認された順にアルファベットをつけた。ＸＲＰＤの結果でトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶は実施例１で得られたトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶と同じ結晶であることを示している。
上述した各結晶の一部について、熱的安定性、吸湿性、潮解性、及び化学安定性を評価した。
＜熱的安定性評価＞
熱重量／示差熱同時測定装置ＴＧ／ＤＴＡ７２００（エスアイアイ・ナノテクノロジー株式会社）を用いて以下の条件で測定評価した。
昇温速度：１０℃／分
昇温範囲：２５～３００℃
雰囲気：窒素２００ｍＬ／分
＜吸湿性・潮解性評価＞
水分吸着測定装置ＤＶＳ－１又はＤＶＳ－ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ（Surface Measurement Systems Limited社）を用いて、次のようにして評価した。試料約５ｍｇを予め風袋重量を補正したアルミ皿に取り、装置の精密天秤に吊るして測定開始時の重量を精密に測定した。２５℃のチャンバー内で段階的に湿度を変化させた時の重量変化を経時的に記録し、各湿度での平衡重量を求めた。乾燥時（０％ＲＨ）の重量を基準とし、各湿度での重量の変化率及び水和数を求めた。
＜化学的安定性評価＞
６０℃（密封）及び６０℃／７５％ＲＨ（開放）で１週間保存された試料及び未保存試料（試験開始時）につき、約１ｍｇを量り、アセトニトリル／水（１：１）混液５ｍＬに溶解し、試料溶液とした。下記の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、個々のピーク面積％を求めた。
Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣを用いて、以下の条件で測定した。
検出器：フォトダイオードアレイ（測定波長２３９ｎｍ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：Ａ液；水／ＴＦＡ（２０００：１）、Ｂ液；アセトニトリル／ＴＦＡ（２０００：１）
濃度勾配制御：Ｂ％ ２→１００％（１５分）
流量：０．５ｍＬ／分
注入量：２μＬ
結果を表５に示す。
表５の熱的安定性結果の通り、臭化水素酸塩Ａ形結晶、塩酸塩Ａ形結晶、硫酸塩Ｂ形結晶、トシル酸塩Ｂ形結晶、トシル酸塩Ｃ形結晶、メシル酸塩Ａ形結晶、マレイン酸塩Ａ形結晶、マレイン酸塩Ｂ形結晶及びクエン酸塩Ａ形結晶において顕著な重量変化は認められず、これらは熱的安定性が良好な結晶形であることを確認した。さらにコハク酸塩Ａ形結晶においては、２５～１４８℃（融点）では、顕著な重量変化がないため、熱的安定性が良好な結晶形であることを確認した。
また、表５の吸湿性・潮解性評価結果の通り、臭化水素酸塩Ａ形結晶、硫酸塩Ｂ形結晶、トシル酸塩Ｂ形結晶、トシル酸塩Ｃ形結晶、コハク酸塩Ａ形結晶及びグリコール酸塩Ａ形結晶に類縁物質の顕著な増加は認められず、これらは吸湿性・潮解性の低い良好な結晶形であることを確認した。また、硫酸塩Ｂ形結晶は、水和ステージがあり、常温、相対湿度１０～９５％にて、水和物であることが確認された。
さらに、表５の化学安定性試験結果の通り、臭化水素酸塩Ａ形結晶、塩酸塩Ａ形結晶、硫酸塩Ｂ形結晶、トシル酸塩Ｂ形結晶、トシル酸塩Ｃ形結晶、マレイン酸塩Ａ形結晶、クエン酸塩Ａ形結晶、コハク酸塩Ａ形結晶及びグリコール酸塩Ａ形結晶に類縁物質の顕著な増加は認められず、これらは化学安定性の良好な結晶形であることを確認した。
臭化水素酸塩Ａ形結晶、硫酸塩Ｂ形結晶、トシル酸塩Ｃ形結晶及びコハク酸塩Ａ形結晶は、熱的安定性、吸湿性、潮解性、及び化学安定性が良好な物性を有していた。
実験例１：硫酸塩Ｂ形結晶の合成
トリアジン化合物Ａ５０ｍｇをクロロホルム２ｍＬに室温で溶解させた。硫酸３０ｍｇ（２．７当量）をメタノール２ｍＬで希釈し、室温で加えた。室温で０．５時間撹拌した後、窒素で溶媒を蒸散させた。この乾固物にアセトニトリル３ｍＬ、及び水１００μＬを加え、飴状物を得た。この飴状物に種晶を加え、懸濁液とした後、室温で一晩撹拌した。析出物をろ過し、ろ過物をアセトニトリル０．５ｍＬで２回洗い、４０℃で２．５時間減圧乾燥し、７５ｍｇの硫酸塩Ｂ形結晶（収率９２％、２．５硫酸塩２水和物として算出）を得た。
実験例２：トシル酸塩Ｃ形結晶の合成
トリアジン化合物Ａ５０ｍｇをクロロホルム２ｍＬに室温で溶解させた。トシル酸４５ｍｇ（２当量）をクロロホルム２ｍＬ及びメタノール０．５ｍＬに溶解し、室温で加えた。窒素で溶媒を蒸散させ、１，２－ジメトキシエタン２．５ｍＬを加え、室温で一晩撹拌した。析出物をろ過し、４０℃で３時間減圧乾燥し、７０ｍｇのトシル酸塩Ｃ形結晶（収率７９％、２トシル酸塩として算出）を得た。
実験例３：コハク酸塩Ａ形結晶の合成
トリアジン化合物Ａ４０ｍｇをクロロホルム２ｍＬに室温で溶解させた。コハク酸１２ｍｇ（１当量）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、室温で加えた。０．５時間撹拌後、反応液にメタノール１ｍＬを加え溶液とした後、窒素吹付により溶媒蒸散させ、トルエン２．５ｍＬを加え、室温で一晩撹拌した。析出物をろ過し、トルエンで洗浄し、４０℃で２時間減圧乾燥し、４３ｍｇのコハク酸塩Ａ形結晶（収率８５％、１コハク酸塩として算出）を得た。
実験例４：臭化水素酸塩Ａ形結晶の合成（別法）
トリアジン化合物Ａ５０ｍｇをクロロホルム２ｍＬに室温で溶解させた。２５％臭化水素酸／酢酸３９ｍｇをメタノール１ｍＬで希釈し、室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、窒素で溶媒を蒸散させた。この乾固物にアセトニトリル２．５ｍＬを加え、室温で一晩撹拌した。析出物をろ過し、ろ過物をアセトニトリル０．５ｍＬで２回洗浄し、４０℃で３時間減圧乾燥し、５０ｍｇの臭化水素酸塩Ａ形結晶（収率８５％）を得た。
実施例３ トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩の多形検索
＜実験方法＞
トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶（約５００ｍｇ）をクロロホルム５．０ｍＬに溶解し、懸濁液を得た。この懸濁液を９６ウェルプレートの各バイアルに５０μＬずつ分注し、窒素気流下溶媒を乾固させた後、表６に示す溶媒を貧溶媒（６種）、及び良溶媒（４種）の順に計２００μＬになるように加えた。貧溶媒としてはアセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、及びトルエンを選択した。良溶媒としてはメタノール、ベンジルアルコール、Ｎ－メチルピロリドン、及びジメチルスルホキシドを選択した。密栓して室温で５日間撹拌し、懸濁の有無を目視確認し、懸濁液であったバイアルは９６ウェルろ過フィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＨＴＳ＋Ｈｉ－Ｆｌｏｗ，ＦＣ，Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）でろ過し、フィルター上の残渣のＸＲＰＤを測定した。
＜結果＞
トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶を用いて、貧溶媒６種（アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル及びトルエン）及び良溶媒４種（メタノール、ベンジルアルコール、Ｎ－メチルピロリドン、及びジメチルスルホキシド）を用いて作成した混合溶媒を用いた多形検索を行った。得られた結晶の粉末Ｘ線回折を測定した結果、それぞれ表６に記載の結晶が得られた。結晶形はＸＲＰＤパターンで区別し、それぞれの塩ごとに新規のＸＲＰＤパターンが確認された順にアルファベットをつけた。ＸＲＰＤの結果でトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶は実施例１で得られたトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶と同じ結晶であることを示している。
表６で示された９６条件において、５５条件で臭化水素酸塩Ａ形結晶から結晶形に変化はなく、１１条件で臭化水素酸塩Ａ形結晶からトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｃ形結晶（ジメチルスルホキシド和物）へ結晶形が変化し、１条件でトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｄ形結晶（Ｎ－メチルピロリドン和物）へ結晶形が変化した。ここで、「該当なし」とは、粉末Ｘ線回折測定ができない溶液等の形態に変化したことを表し、「非晶質」とは、臭化水素酸塩Ａ形結晶から非晶質体へと変化したことを表す。このように、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶のうちでは、Ａ形結晶が最も安定であることがわかった。
実施例４ トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩結晶の多形検索－２
トリアジン化合物Ａを用いて、アセトン、水、又はアセトン及び水の混合溶媒中、臭化水素の当量、又は結晶化温度によるトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩結晶の多形検索を実施した。その結果、１１種の結晶形を得ることができた。
得られた多くの結晶形のうち、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｆ形結晶、及びトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｎ形結晶は熱的安定性、吸湿性、潮解性、及び化学安定性が良好な物性を有していた。
医薬品の製造に適当な物性を有していたトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｆ形結晶、及びトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｎ形結晶の結晶化条件を表７に示す。ＸＲＰＤ測定装置及び測定条件は実施例１と同じである。ＸＲＰＤの結果でトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶は実施例１で得られたトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶と同じ結晶であることを示している。
（ａ）法では、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶が得られた。この結晶は１．０当量の臭化水素酸を含んでいることが判明した。
（ｂ）法では、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｆ形結晶が得られた。この結晶は２．０当量の臭化水素酸を含んでいることが判明した。
（ｃ）法では、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｎ形結晶が得られた。この結晶は１．０当量の臭化水素酸を含んでいることが判明した。
実験例５
（ａ）法の実験例
実施例１に記載の結晶化方法で結晶を取得した。
実験例６
（ｂ）法の実験例
５０℃にてトリアジン化合物Ａ（１０．０ｇ）をアセトン（３００ｍＬ）で懸濁させた後、４８％臭化水素酸水溶液（７．８４ｇ、２．１当量）を添加し、２０時間程度撹拌した。１０℃まで冷却し、混合物をろ過した。湿体をアセトン（５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて減圧乾燥を２４時間行うことで、臭化水素酸塩Ｆ形結晶（１３．４５ｇ）を取得した。
実験例７
（ｃ）法の実験例
５０℃にてトリアジン化合物Ａ（５０．０ｇ）を水（４５０ｍＬ）で懸濁させた後、４８％臭化水素酸水溶液（２６．１９ｇ、１．４当量）を添加し、５時間程度撹拌した。１４℃まで冷却し、混合物をろ過した。湿体をアセトン（２００ｍＬ）で洗浄し、送風乾燥を２１時間行うことで、臭化水素酸塩Ｎ形結晶（５７．４３ｇ）を取得した。
実施例５ トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｆ形結晶、及びトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｎ形結晶の比較
以下に示す比較試験結果において、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ａ形結晶とは実施例１に記載の方法により得られた結晶の結果を示す。
以下に示す比較試験結果において、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｆ形結晶とは実験例６に記載の方法により得られた結晶の結果を示す。
以下に示す比較試験結果において、トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｎ形結晶とは実験例７に記載の方法により得られた結晶の結果を示す。
上述したトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｆ形結晶及び臭化水素酸塩Ｎ形結晶について粉末Ｘ線回折測定の結果を以下に示す。
＜粉末Ｘ線回折測定＞
粉末Ｘ線回折装置Ｘ’ＰｅｒｔＰｒｏ（ＰＡＮａｌｙｉｃａｌＢ．Ｖ．社製）を用いて以下の条件で測定した。
Ｘ線発生装置：Ｘ線管球（対陰極：銅、管電圧：４５ｋｖ、管電流：４０ｍＡ）
入射光学系：フォーカシング集光ミラー
受光光学系：高速半導体アレイ検出器（Ｘ－Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）、拡張受光側アーム
サンプルステージ：ＨＴＳサンプルステージ（Ｘ軸方向に４ｍｍ幅で振動）
積算回数：５回（それぞれ入射角を－２、－１、０、１、及び２°に変更）
測定範囲：２θ＝３～４０°
スキャン速度：０．６６８４５１°／秒
ステップ：０．０１６７°
トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｆ形結晶のＸＲＰＤの結果を図７に示した。ピーク（それぞれ±０．２°）は以下の表８の通りである。
Ｆ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは、２θで表される回折角度として、１０．０°±０．２°及び２７．５°±０．２°を挙げることができる。１つの実施態様では、Ｆ形結晶は粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、３．３°±０．２°及び１４．４°±０．２°にさらにピークを有する。その他の特徴的なピークとしては、１７．４°±０．２°、２０．６°±０．２°、２１．８°±０．２°、及び２５．６°±０．２°を挙げることができる。さらに、その他の特徴的なピークとしては、１４．１°±０．２°、１４．９°±０．２°、１６．５°±０．２°、１８．５°±０．２°、２１．２°±０．２°、２４．３°±０．２°、２４．７°±０．２°、２８．５°±０．２°、及び２９．６°±０．２°を挙げることができる。トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩のＦ形結晶は図７と実質的に同等な粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。
トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩Ｎ形結晶のＸＲＰＤの結果を図９に示した。ピーク（それぞれ±０．２°）は以下の表９の通りである。
Ｎ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは、２θで表される回折角度として、１１．３°±０．２°及び２４．３°±０．２°を挙げることができる。１つの実施態様では、Ｎ形結晶は粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、６．２°±０．２°及び３１．９°±０．２°にさらにピークを有する。その他の特徴的なピークとしては、１１．９°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．８°±０．２°、及び２６．８°±０．２°を挙げることができる。さらに、その他の特徴的なピークとしては、９．８°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．６°±０．２°、１６．２°±０．２°、１８．８°±０．２°、１９．１°±０．２°、２０．４°±０．２°、２０．９°±０．２°、及び２２．１°±０．２°を挙げることができる。トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩のＮ形結晶は図９と実質的に同等な粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。
上述した各結晶について、熱的安定性、吸湿性、潮解性、及び化学安定性を評価した。
＜熱的安定性評価＞
熱重量／示差熱同時測定装置ＴＧ／ＤＴＡ７２００（エスアイアイ・ナノテクノロジー株式会社）を用いて以下の条件で測定評価した。
昇温速度：１０℃／分
昇温範囲：３０～３００℃
雰囲気：窒素２００ｍＬ／分
又は、
ＴＧＡ／ＤＳＣ１熱重量測定装置（メトラー・トレド社製、ＳＴＡＲｅシステム）
を用いて以下の条件で測定評価した。
昇温速度：１０℃／分
昇温範囲：２５～３００℃
雰囲気：窒素５０ｍＬ／分
＜吸湿性・潮解性評価＞
水分吸着測定装置ＤＶＳ－１又はＤＶＳ－ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ（Surface Measurement Systems Limited社）を用いて、次のようにして評価した。試料を予め風袋重量を補正したセルにとり、装置を精密天秤に吊るして測定開始時の重量を精密に測定した。段階的に湿度を変化させたときの重量変化を経時的に記録し、各湿度での平衡重量を求めた。乾燥時（０％ＲＨ）又は、別法で確認した開始時の水分量より換算した無水物を基準とし、各湿度での重量の変化率を求めた。
＜化学的安定性評価＞
試料を６０℃密栓状態及び６０℃、７５％ＲＨで１週間保存し、保存前後での類縁物質の増減を高速液体クロマトグラフ法により個々のピークの面積百分率により算出し、さらに保存後の状態を観察した。
結果を表１０に示す。
得られた多くの結晶形のうち、臭化水素酸塩Ａ形結晶、臭化水素酸塩Ｆ形結晶及び臭化水素酸塩Ｎ形結晶では、熱的安定性、吸湿性、潮解性、及び化学安定性が良好な物性を有していた。ただし、臭化水素酸塩Ｆ形結晶及び臭化水素酸塩Ｎ形結晶は、水和ステージがあり、常温、相対湿度１０～９５％にて、水和物であることが確認された。
実施例６ 臭化水素酸塩Ａ形結晶の結晶化時の水の効果
＜実験方法＞
トリアジン化合物Ａを水含有量が異なるアセトン及び水混合溶媒に加え、臭化水素酸水溶液を１当量加え、５０℃で撹拌し、撹拌開始１時間後、１９時間後及び４５時間後で反応溶液を一部ろ取し、ろ取物を粉末Ｘ線回折測定した。水含有量が異なるアセトン及び水混合溶媒における、Ａ形結晶への転移速度を確認した。
＜結果＞
結果を表１１に示す。
水含有量０．６４％の混合溶媒（Ｅｎｔｒｙ１）において、撹拌開始１９時間後では、臭化水素酸塩Ａ形結晶、臭化水素酸塩Ｆ形結晶及びトリアジン化合物Ａの混合物であったが、撹拌開始４５時間後では、臭化水素酸塩Ａ形結晶に収束した。
水含有量２～５％の混合溶媒（Ｅｎｔｒｙ２～５）において、撹拌開始１時間後では、臭化水素酸塩Ａ形結晶に収束した。さらに、水含有量２～３％では、母液へのトリアジン化合物Ａの混入率が０．６～１．１％と良好であるが、水含有量５％では、母液へのトリアジン化合物Ａの混入率が５．５％と増加することが確認された。
臭化水素酸塩Ａ形結晶は、トリアジン化合物Ａを水含有量２．０～３．０％のアセトン及び水混合溶媒に加え、臭化水素酸水溶液を１当量加え、５０℃で撹拌することで、撹拌時間を短く、高い回収率で取得できることを確認した。この手法は医薬品の工業的に有利な結晶化方法である。
実施例７ 胃酸分泌促進剤、又は胃酸分泌抑制剤併用時のトリアジン化合物Ａの薬物動態とトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩の薬物動態の比較
＜実験方法＞
胃酸分泌及び胃内ｐＨ調整下でのトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩、及びトリアジン化合物Ａの薬物動態を、胃酸分泌促進剤または胃酸分泌抑制剤により処理したイヌを用いて２群４期のクロスオーバー法にて評価した。
胃酸分泌促進剤処理にはペンタガストリンを用い、ペンタガストリン（２．８ｍｇ）をジメチルスルホキシド（７．０ｍＬ）、及び注射用水（７．０ｍＬ）で溶解したものを投与液とし、１０μｇ／０．０５ｍＬ／ｋｇの用量で大腿部筋肉内に投与した。ペンタガストリンは被験物質（トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩（実施例１で製造された化合物１）、またはトリアジン化合物Ａ（実施例１で製造された化合物１０））投与の０．５時間前及び０．５時間後に投与した。胃酸分泌抑制剤処理にはオメプラゾールを用い、オメプラゾール９０ｍｇを０．１％炭酸水素ナトリウム水溶液（ｗ／ｖ）とポリエチレングリコール４００の１：１混合溶液２２．５ｍＬに溶解したものを投与液とし、１ｍｇ／０．２５ｍＬ／ｋｇの用量で後肢伏在静脈内に投与した。オメプラゾールは被験物質投与の１時間前に投与した。
トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩及びトリアジン化合物Ａは１０ｍｇ／カプセルの用量（トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩は塩遊離形相当量（トリアジン化合物Ａとして１０ｍｇ））で経口カテーテルを装着したシリンジを用いて２５ｍＬの注射用水を飲ませた後に強制的に経口投与し、さらに２５ｍＬの注射用水を経口カテーテルを装着したシリンジから飲ませた。被験物質投与は絶食状態で行い、投与後６時間に給餌した。被験物質投与前１時間から投与後２時間まで絶水とした。
６匹の４歳の雄ビーグルイヌを各３匹の２群に分けて実施した。群１のイヌは（１期）オメプラゾール投与後トリアジン化合物Ａ投与、（２期）オメプラゾール投与後トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩投与、（３期）ペンタガストリン投与後トリアジン化合物Ａ投与、（４期）ペンタガストリン投与後トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩投与、群２のイヌは（１期）オメプラゾール投与後トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩投与、（２期）オメプラゾール投与後トリアジン化合物Ａ投与、（３期）ペンタガストリン投与後トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩投与、（４期）ペンタガストリン投与後トリアジン化合物Ａ投与、の順で投与し、各期間の休薬期間は６または７日間とした。トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩またはトリアジン化合物Ａ投与１５分、３０分、１、２、４、６、８及び２４時間後に、橈側皮静脈からヘパリンナトリウム注射器を用いて、覚醒下にて０．６ｍＬ全血サンプルを採取した。全血サンプルを血漿に処理し、液体クロマトグラフィータンデムマススペクトロメトリー（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を使用してトリアジン化合物Ａ薬物濃度を分析した。血漿対時間データに基づく血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ；時間０から最終濃度測定可能時間までの面積ＡＵＣ０－ｔ及び時間０から最終消失相の外挿により計算した無限時間までの面積ＡＵＣ０－∞）、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、及び血漿中からの消失半減期（Ｔ１／２）を、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｖｅｒ．６．３（Ｃｅｒｔａｒａ Ｌ．Ｐ．）を使用して計算した。

＜結果＞
結果を表１２と図１４に示す。
トリアジン化合物Ａは胃酸抑制条件下では吸収が抑制され、胃酸分泌促進条件下に比べてＣｍａｘ、及びＡＵＣともに５０％前後の低下が確認された。また、胃酸抑制条件下ではＣＶ％が大きく個体差が生じやすくなっていることが示唆された。トリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩では胃酸の条件において血漿中濃度に変化がなく、胃内ｐＨの影響を受けないことが確認された。
なお、実施例７で使用したトリアジン化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶形は、臭化水素酸塩Ａ形結晶である。
実験例８ アルドステロン合成酵素（以下ＣＹＰ１１Ｂ２）阻害活性測定
＜実験方法＞
チャイニーズハムスター肺線維芽細胞Ｖ７９細胞株にｐｃＤＮＡ３．１－ヒトＣＹＰ１１Ｂ２プラスミドをトランスフェクションし、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２遺伝子の安定発現株を作製した。
本細胞を１０％ウシ血清、１％ Ｇ４１８二硫酸塩溶液を添加したダルベッコ修飾イーグルハム培地で、３７℃、９５％空気、５％ＣＯ２環境下で培養及び増殖させて細胞を回収した。
次に、Ｃｈａｂｒｅ ｅｔ ａｌ． ＪＣＥ＆Ｍ ８５（１１） ４０６０－６８， ２０００の方法を参考にミトコンドリアを画分取得した。具体的には２５０ｍｍｏｌ／Ｌスクロースを含有する５ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）で懸濁した細胞をテフロン（登録商標）ポッターエルベージェムホモジナイザーでホモジナイズした後に懸濁液を遠心分離（８００×ｇで１５分）した。上清を分取した後に再び遠心分離（１００００×ｇで１５分）し、ペレット（ミトコンドリア画分）を取得した。
９６ウェルプレートに１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＨ２ＰＯ４、１０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ、２５ｍｍｏｌ／Ｌスクロース、５ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、０．０５％ウシ血清アルブミンを含むバッファーを用いて希釈したミトコンドリア画分を分注した。０．５μｍｏｌ／Ｌデオキシコルチコステロン、１５０μｍｏｌ／Ｌ ＮＡＤＰＨを添加し、１．５～２時間室温でインキュベーションしてアルドステロンを産生させた。溶液中のアルドステロン産生量をＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）法を用いて測定した。
各濃度の本発明のトリアジン化合物Ａのアルドステロン産生阻害率（％）からロジスティック曲線による非線形回帰を行ってＩＣ５０（ｎｍｏｌ／Ｌ）を算出した。
その結果、本発明のトリアジン化合物ＡのＩＣ５０は９．０ｎｍｏｌ／Ｌであり、本発明のトリアジン化合物Ａは強いアルドステロン合成酵素阻害活性を有していた。
また、本発明のトリアジン化合物Ａの塩及びその結晶を用いて本実験例と同様に実験を行うことにより、本発明のトリアジン化合物Ａの塩及びその結晶が強いアルドステロン合成酵素阻害活性を有することを同様に確認することができる。
３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（アセトアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１，２，４－トリアジンの新規な塩は、優れた結晶が得られる塩であり、特に臭化水素酸塩は胃酸分泌促進下、及び胃酸分泌抑制下においても、安定的な薬物動態を示し、安全性の観点から生体へ悪影響を及ぼす可能性のある化合物を含まない塩である。しかも、３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（アセトアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１，２，４－トリアジンの新規な塩結晶は、使用した溶媒が残留することなく、熱的安定性に優れ、湿度に対して重量変化が少なく安定であり、潮解せず、化学的安定性に優れており、安全性に優れており、安全性の観点からも生体に対して悪影響を及ぼす可能性のある化合物を含まない結晶であり、さらに該結晶を再現よく工業的に適した方法で得られることから、医薬品原薬として優れた結晶である。
また、３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（アセトアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１，２，４－トリアジンの結晶の製造方法は、爆発性リスク、及び遺伝毒性リスクを有する製造中間体を使用せず、収率良く原薬を製造することが可能である上、最安定な結晶を再現性よく高収率に得ることができる工業的に有利な製造方法である。

Claims (11)

  1. ３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（アセトアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１，２，４－トリアジンの医薬的に許容し得る塩であり、塩が臭化水素酸塩である、塩。
  2. 請求項１に記載の塩の結晶。
  3. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、８．８°±０．２°、１８．１°±０．２°、２０．９°±０．２°、及び２５．６°±０．２°にピークを有する、請求項２に記載の結晶。
  4. 示差走査熱量測定分析で２６５～２７５℃に吸熱ピークを有する、請求項２又は３に記載の結晶。
  5. 請求項２～４のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する、アルドステロン合成酵素阻害剤。
  6. 請求項２～４のいずれか１項に記載の結晶と医薬的に許容し得る添加剤を含有する、医薬組成物。
  7. 錠剤の形態である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. アルドステロン合成酵素の阻害により病態の改善が見込まれる疾患を予防又は治療するための、請求項６又は７に記載の医薬組成物であって、疾患が原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋症、心肥大、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症、低カリウム血症、メタボリック症候群、肥満、睡眠時無呼吸症候群、網膜症、肝疾患、特発性及び／又は周期性浮腫、及び交感神経亢進からなる群から選ばれる１つ以上の疾患である、医薬組成物。
  9. 医薬組成物が約０．０１～５００ｍｇ／人／日の用量で投与するためのものである、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. アルドステロン合成酵素の阻害により病態の改善が見込まれる疾患を予防又は治療するための医薬品の製造における、請求項２～４のいずれか１項に記載の結晶の使用。
  11. ３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（アセトアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１，２，４－トリアジンを水の含有量が２．０～３．０容量％の水及びアセトンの混合溶媒中、０．９～１．１当量の臭化水素を加えて結晶化することを特徴とする、請求項２に記載の結晶の製造方法。
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