JP7842414B2 - アザ－エルゴリン系誘導体及びその製造方法と使用 - Google Patents

アザ－エルゴリン系誘導体及びその製造方法と使用

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Description

発明の詳細な説明
本出願は出願日が２０２１年０２月０１日である中国特許出願２０２１１０１３８２４９９及び出願日が２０２１年０９月２９日である中国特許出願２０２１１１１５３０７９８の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
［技術分野］
本発明は、アザ－エルゴリン系誘導体及びその製造方法と使用に関する。
［背景技術］
ドーパミン作動性シグナル伝達経路は、ヒトの運動、行動、感情、記憶など様々な生理的機能に関連しており、ここ数十年の神経生物学研究の焦点の１つとなっている。ドーパミン作動性シグナル伝達経路の機能異常は、パーキンソン病、統合失調症を含む多くの疾患の病因に関与していると考えられている。ドーパミン作動性シグナル伝達経路は、神経伝達物質ドーパミン、ドーパミン受容体、及びドーパミン受容体に関連する下流のシグナル伝達分子から構成される。ドーパミン受容体はＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーに属し、最も重要な中枢神経系（ＣＮＳ）薬物標的の１つである。ドーパミン受容体には５つのサブタイプ（Ｄ１～５）があり、その中でＤ１とＤ５はＤ１系受容体であり、主にＧｓタンパク質と共役し、活性化後に細胞内ｃＡＭＰレベルを増加させ、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４はＤ２系受容体であり、主にＧｉタンパク質と共役し、活性化後に細胞内ｃＡＭＰレベルを低下させる。異なるドーパミン受容体では中枢神経系における発現レベル及び分布が異なり、異なる生理学的機能を果たす（Ｍａｒｔｅｌ ａｎｄ ＭｃＡｒｔｈｕｒ、Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０２０、１１： １００３）。
ドーパミン受容体の５つのサブタイプの中で、Ｄ２受容体が最も広くかつ深く研究されている。プラミペキソール（Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、ロピニロール（Ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、ロチゴチン（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）など、主にパーキンソン病及び運動過多性脚症候群の治療薬として臨床使用されている薬物は、主にドパミンＤ２受容体の活性化によって治療効果を発揮するが、Ｄ３など他のドパミン受容体に対しても活性を有する。ハロペリドール、オランザピンなどの抗統合失調症薬物は主にＤ２受容体に拮抗することによって治療効果を発揮するが、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、カリプラジン（ｃａｒｉｐｒａｚｉｎｅ）などの最新世代の薬物はドーパミンＤ２受容体の部分作動薬である（ＦｒａｎｋｅｌとＳｃｈｗａｒｔｚ，Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１７， ７（１）： ２９－４１）。
ドーパミンＤ２受容体は、他のドーパミン受容体、及び５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ）受容体のような他のモノアミンＧＰＣＲと、ある程度の構造的相同性を有している。この相同性により、ほとんどの薬物は標的選択性を持たない。上記ドパミンＤ２受容体を標的とする抗精神病薬の多くは、５－ＨＴ２Ａ受容体などの５－ＨＴ受容体に対してある程度の親和性を持っており、一部の薬物では５－ＨＴ２Ａ受容体に対する親和性がＤ２受容体に対する親和性よりも更に強い。Ｄ２受容体と５－ＨＴ２Ａ受容体の二重作用は、これらの薬物に共通する特徴である。２０１８年、米国ＦＤＡにより販売が承認された薬物Ｐｉｍａｖａｎｓｅｒｉｎは、５－ＨＴ２Ａ受容体に対する選択的インバースアゴニストであり（ＳａｈｌｉとＴａｒａｚｉ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１８， １３（１）： １０３－１１０）、２０１９年には米国ＦＤＡにより販売が承認されたＬｕｍａｔｅｐｅｒｏｎｅも、５－ＨＴ２Ａ受容体に対する親和性がＤ２受容体よりも約６０倍高い（Ｂｌａｉｒ， Ｄｒｕｇｓ， ２０２０， ８０（４）， ４１７－４２３）。しかし、Ｄ２受容体に対する高い選択性を有する薬物は文献ではほとんど報告されていない（ＦａｎとＴａｎら，Ｎａｔ Ｃｏｍｍ， ２０２０， １１， １０７４）。
Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎらは、アザゴリン骨格を有する化合物Ａを報告し、その誘導体Ａ１は５－ＨＴ６受容体に対する結合活性を有し、誘導体Ａ２はドーパミンＤ２受容体に対するアゴニスト活性を有し、Ａ３はドーパミンＤ２受容体に対する部分アゴニスト活性を有する（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎら，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１４， ５７， ５８２３－５８２８；ＷＯ２０１１０８８８３６；ＷＯ２０１１０８８８３８）。これらの化合物の標的選択性、動物体内活性及びその他の創薬可能性は報告されていない。
［発明の概要］
本発明が解決しようとする技術的問題は、ドーパミンＤ２受容体に対して親和性、アゴニスト活性又は選択性を有する既存の化合物の種類が少ないため、本発明はアザ－エルゴリン系誘導体及びその製造方法と使用を提供することである。本発明の化合物は、ドーパミンＤ２受容体に対して良好な親和性、アゴニスト活性又は選択性を有する。
本発明は、式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物を提供する。
ただし、Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン、Ｃ２－１０アルケニレン、Ｃ２－１０アルキニレン又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－であり、
Ｍは、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、－（ＣＨ－ＯＨ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｑは、Ｃ６－１８アリール、１つ又は複数のＱ１－１により置換されたＣ６－１８アリール、５～１０員ヘテロアリール、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１又は－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２であり、前記５～１０員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ又はＯ中の１つ又は複数であり、数は１つ、２つ又は３つであり、前記１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ又はＯ中の１つ又は複数であり、数は１つ、２つ又は３つであり、
Ｑ１－１は、独立してハロゲン又はＣ１－４アルキルであり、
Ｑ１－２は、独立してＣ１－４アルキル、オキソ又はヒドロキシルであり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して－ＮＲ１－１Ｒ１－２、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１８アリール、１つ又は複数のＲ１－３により置換されたＣ６－１８アリール、５～１０員ヘテロアリール又は１つ又は複数のＲ１－４により置換された５～１０員ヘテロアリールであり、前記３～６員ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ又はＯ中の１つ又は複数であり、数は１つ、２つ又は３つであり、前記５～１０員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ又はＯ中の１つ又は複数であり、数は１つ、２つ又は３つであり、前記１つ又は複数のＲ１－４により置換された５～１０員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ又はＯの１つ又は複数であり、数は１つ、２つ又は３つであり、
Ｒ１－１、Ｒ１－２、Ｒ１－３及びＲ１－４は、独立してＣ１－４アルキルであり、
Ｒは、水素又はＣ１－４アルキルである。
ある好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物で、特定の基の定義は下記に示される通りであり、残りの基の定義は本発明のいずれか１つ実施形態に記載された通りであり、以下「ある好ましい実施形態において」と略す。
ある好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃで表される化合物である。
式Ｉｃにおいて、「
」は、二重結合又は単結合を表し、Ｙは、水素、ヒドロキシル又は酸素である。
ある好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物は、式Ｉｄ及び／又はＩｅで表される化合物であり、好ましくは式Ｉｄで表される化合物であり、
ある好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物が
のみにおいて１つのキラル中心を有する場合、
であり、好ましくは
であり、ここで、「＊」標識の炭素原子はキラル炭素原子であり、（＋）は、右旋性化合物を表し、（－）左旋性化合物を表す。
ある好ましい実施形態において、
Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン、Ｃ２－１０アルケニレン又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－であり、
Ｍが、－（ＣＨ－ＯＨ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、Ｒは、水素である。
ある好ましい実施形態において、
Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－であり、
Ｍは、－Ｏ－、－ＮＨ－又は－ＣＨ２－であり、
Ｑは、Ｃ６－１８アリール、５～１０員ヘテロアリール、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１又は－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２である。
ある好ましい実施形態において、
Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－であり、
Ｍは、－Ｏ－、－ＮＨ－又は－ＣＨ２－であり、
Ｑは、Ｃ６－１８アリール、５～１０員ヘテロアリール、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１又は－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２であり、
Ｍが、－Ｏ－である場合、Ｑ１－２は、Ｃ１－４アルキル又はヒドロキシルであり、
前記５～１０員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子が、Ｏである場合、前記５～１０員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子の数は１つである。
ある好ましい実施形態において、
Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－であり、
Ｍは、－Ｏ－、－ＮＨ－又は－ＣＨ２－であり、
Ｑは、Ｃ６－１８アリール、５～１０員ヘテロアリール、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１又は－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２であり、
Ｌが、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－である場合、前記－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－におけるＣ１－６アルキレンは、エチレンである。
ある好ましい実施形態において、
Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－であり、
Ｍは、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１又は１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、－ＮＲ１－１Ｒ１－２である。
ある好ましい実施形態において、Ｌは、Ｃ１－１０アルキレンであり、
Ｍは、－Ｏ－であり、
Ｑは、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールである。
ある好ましい実施形態において、Ｌは、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－であり、
Ｍは、－ＮＨ－であり、
Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１であり、
Ｒ１は、－ＮＲ１－１Ｒ１－２である。
ある好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される分子構造は、式Ｉａで表される通りである。
Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン又はＣ２－１０アルケニレンである。
Ｑは、５～１０員ヘテロアリール、又は、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールである。
ある好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される分子構造は、式Ｉａで表される通りである。
Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン又はＣ２－１０アルケニレンである。
Ｑは、１つ又は複数のＱ１－１により置換されたＣ６－１８アリール、５～１０員ヘテロアリール、又は、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｑ１－１は、ハロゲンである。
ある好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される分子構造は、式Ｉｂで表される通りである。
Ｌは、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－であり、
Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１又は－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して－ＮＲ１－１Ｒ１－２、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１８アリール又は５～１０員ヘテロアリールである。
ある好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される分子構造は、式Ｉｃで表される通りである。
「
」は、二重結合又は単結合を表し、
Ｙは、水素、ヒドロキシル又は酸素であり、
Ｌは、Ｃ１－１０アルキレンであり、
Ｑは、１つ又は複数のＱ１－１により置換されたＣ６－１８アリール、又は、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｑ１－１は、ハロゲンであり、
Ｑ１－２は、独立してＣ１－４アルキル又はオキソである。
ある好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される分子構造は、式Ｉｃ－１で表される通りである。
Ｌは、Ｃ１－１０アルキレンであり、
Ｑは、１つ又は複数のＱ１－１により置換されたＣ６－１８アリールであり、
Ｑ１－１は、ハロゲンであり、
Ｒは、水素である。
ある好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される分子構造は、式Ｉｃ－２で表される通りである。
Ｌは、Ｃ１－１０アルキレンであり、
Ｑは、１つ又は複数のＱ１－１により置換されたＣ６－１８アリールであり、
Ｑ１－１は、ハロゲンであり、
Ｒは、水素である。
ある好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される分子構造は、式Ｉｃ－３で表される通りである。
Ｌは、Ｃ１－１０アルキレンであり、
Ｑは、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｑ１－１は、Ｃ１－４アルキル又はオキソであり、
Ｒは、水素である。
ある好ましい実施形態において、Ｌが、Ｃ１－１０アルキレンである場合、前記Ｃ１－１０アルキレンは、Ｃ１－４アルキレン（例えば、メチレン、エチレン（
）、ｎ－プロピレン（
）、イソプロピレン（
）、ｎ－ブチレン（
）、イソブチレン（
）又はｔｅｒｔ－ブチレン（
）であり、好ましくは、ｎ－プロピレン又はｎ－ブチレンであり、より好ましくはｎ－ブチレンである。
ある好ましい実施形態において、Ｌが、Ｃ２－１０アルケニレンであり、前記Ｃ２－１０アルケニレンが、Ｃ２－４アルケニレンである場合、好ましくは
である。
ある好ましい実施形態において、Ｌが、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－である場合、前記Ｃ１－６アルキレンはＮに連結され、前記Ｃ３－６シクロアルキレンはＱに連結される。
ある好ましい実施形態において、Ｌが、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－である場合、前記－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレンにおけるＣ１－６アルキレンは、メチレン、エチレン（
）、ｎ－プロピレン（
）、イソプロピレン（
）、ｎ－ブチレン（
）、イソブチレン（
）又はｔｅｒｔ－ブチレン（
）であり、好ましくはメチレン又はエチレンであり、より好ましくはエチレンである。
ある好ましい実施形態において、Ｌが、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－である場合、前記－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレンにおけるＣ３－６シクロアルキレンは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン又はシクロヘキシレン（例えば
）であり、好ましくは
である。
ある好ましい実施形態において、Ｌが、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－である場合、前記－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－は、
（例えば
）又は
（例えば
）であり、ここでａ端はＱに連結され、ｂ端はＮに連結され、好ましくは
である。
ある好ましい実施形態において、Ｑが、Ｃ６－１８アリールである場合、前記Ｃ６－１８アリールは、Ｃ６－１４アリール（例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニル）であり、更にフェニルであってもよい。
ある好ましい実施形態において、Ｑが、Ｑ１－１により置換されたＣ６－１８アリールである場合、前記Ｃ６－１８アリールは、Ｃ６－１４アリール（例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニル）であり、更にフェニルであってもよい。
ある好ましい実施形態において、Ｑが、Ｑ１－１により置換されたＣ６－１８アリールである場合、前記Ｑ１－１は、１つ又は２つである。Ｑ１－１が複数である場合、Ｑ１－１は同じであっても異なってもよく、例えば異なる。
ある好ましい実施形態において、Ｑ１－１がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくはＦである。
ある好ましい実施形態において、Ｑが、Ｑ１－１により置換されたＣ６－１８アリールである場合、前記Ｑ１－１により置換されたＣ６－１８アリールは、
である。
ある好ましい実施形態において、Ｑが、５～１０員ヘテロアリールである場合、前記５～１０員ヘテロアリールは、９又は１０員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子の数は１つ又は２つであり、更に好ましくは
である。
ある好ましい実施形態において、Ｑが、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールである場合、前記５～１０員ヘテロアリールは、９又は１０員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は、Ｎ及び／又はＯであり、数は１つ又は２つであり、好ましくはテトラヒドロキノリル（
）、キノリル（例えば
）、ベンズオキサゾリル（例えば
）、ベンズイソオキサゾリル（例えば
）又はテトラヒドロピリドピリミジニル（例えばオキソの
）である。
ある好ましい実施形態において、Ｑが、Ｑ１－２により置換されたＣ６－１８アリールである場合、前記Ｑ１－２は、１つ又は２つである。前記Ｑ１－２が複数である場合、前記Ｑ１－２は同じであっても異なってもよく、例えば異なる。
ある好ましい実施形態において、Ｑ１－２がＣ１－４アルキルである場合、前記Ｃ１－４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、好ましくはメチルである。
ある好ましい実施形態において、Ｑが、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールである場合、前記１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールは、
である。
ある好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、独立して３～６員ヘテロシクロアルキルである場合、前記３～６員ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル（例えば
）又はピロリジニル（例えば
）であり、好ましくはピロリジニルである。
ある好ましい実施形態において、Ｒ１が３～６員ヘテロシクロアルキルである場合、前記３～６員ヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子を介してカルボニルに連結される。
ある好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、独立してＣ６－１８アリールである場合、前記Ｃ６－１８アリールは、Ｃ６－１４アリール（例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニル）であり、更にフェニルであってもよい。
ある好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、独立して１つ又は複数のＲ１－３により置換されたＣ６－１８アリールである場合、前記Ｃ６－１８アリールは、Ｃ６－１４アリール（例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニル）であり、更にフェニルであってもよい。
ある好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、独立して５～１０員ヘテロアリールである場合、前記５～１０員ヘテロアリールは、９又は１０員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は、Ｎであり、数は１つ又は２つであり、好ましくはインドリル（例えば
）である。
ある好ましい実施形態において、Ｒ１－１、Ｒ１－２、Ｒ１－３及びＲ１－４が、独立してＣ１－４アルキルである場合、前記Ｃ１－４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、好ましくはメチルである。
ある好ましい実施形態において、Ｒが、Ｃ１－４アルキルである場合、前記Ｃ１－４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、好ましくはメチルである。
ある好ましい実施形態において、Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン、Ｃ２－１０アルケニレン又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレンである。
ある好ましい実施形態において、Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレンである。
ある好ましい実施形態において、Ｍは、－Ｏ－、－ＮＨ－又は－ＣＨ２－である。
ある好ましい実施形態において、Ｑ１－１は、ハロゲンである。
ある好ましい実施形態において、Ｒ１は、－ＮＲ１－１Ｒ１－２、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１８アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、好ましくは－ＮＲ１－１Ｒ１－２、３～６員ヘテロシクロアルキル又はＣ６－１８アリールである。
ある好ましい実施形態において、Ｒは、水素である。
ある好ましい実施形態において、
は、
である。
ある好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物は任意選択で下記のいずれか一つの化合物である。
ある好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物は任意選択で下記のいずれか一つの化合物である。
である。
ある好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物は任意選択で下記のいずれか1つの化合物である。
「旋光度が＋５０．３３ｏ及び／又は下記のキラル製造条件下で保持時間が５．８０５ｍｉｎの
」又は「旋光度が－４５．００ｏ及び／又は下記のキラル製造条件下で保持時間が７．６０ｍｉｎの
”； 前記キラル製造条件：カラム：キラルカラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、カラム体積：５．０ｃｍ×２５ｃｍ、１０μｍフィラー；移動相：ＭｅＯＨ／ジエチルアミン＝１００／０．１；流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３８℃。
ある好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物は下記の化合物である。
本発明は、更に下記のステップを含む上記の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物の製造方法を提供する。
塩基性試薬の存在下、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と溶媒中で下記に示されるアルキル化反応させて、式Ｉで表される化合物を得る。
ただし、Ｘは、ハロゲンであり、Ｌ、Ｍ、Ｑ及びＲの定義は前記と同様である。
前記アルキル化反応の条件及び操作は、当該分野における当該反応の通常の条件及び操作であってもよく、本発明は、特に下記の条件が好ましい：
前記塩基性試薬は、例えば、Ｋ２ＣＯ３（例えば、塩基性試薬と式ＩＩの化合物のモル比は６：１である）である。
前記溶媒は、例えば、テトラヒドロフランとジメチルスルホキシド（例えば、両者の体積比は３：１である）である。
前記アルキル化反応の温度は、例えば６０℃である。
本発明は、更に下記のステップを含む上記の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物の製造方法を提供する。
塩基性試薬の存在下で、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と
本発明は、更に上記の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物及び医薬補助材を含む、医薬組成物を提供する。
本発明は、更にドーパミンＤ２受容体アゴニストの製造における物質Ａの使用を提供し、前記物質Ａは、上記の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物又は上記の医薬組成物である。
本発明は、更にドーパミンＤ２受容体に関する疾患を治療及び／又は予防するための医薬の製造における、物質Ａの使用を提供し、前記物質Ａは、上記の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物又は上記の医薬組成物である。
前記ドーパミンＤ２受容体に関する疾患とは、神経変性疾患、精神障害及び精神障害に関連する代謝性疾患中の１つ又は複数であり、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、統合失調症、双極性障害、うつ病、ＡＤＨＤ、下肢静止不能症候群、ハンチントン病、男性勃起不全、プロラクチノーマ又は薬物中毒を指す。
本発明は、更に疾患Ｍを治療及び／又は予防するための医薬の製造における、物質Ａの使用を提供し、前記物質Ａは、上記の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物又は上記の医薬組成物であり、前記疾患Ｍは、神経変性疾患、精神障害及び精神障害に関連する代謝性疾患中の１つ又は複数である。
前記使用において、前記疾患Ｍは好ましくは、パーキンソン病、アルツハイマー病又は認知症、統合失調症、双極性障害、うつ病、ＡＤＨＤ、下肢静止不能症候群、ハンチントン病、男性勃起不全、プロラクチノーマ又は薬物中毒である。
本発明は、更に対象に治療有効量の物質Ａを投与することを含む、ドーパミンＤ２受容体に関する疾患を予防又は治療する方法を提供し、前記物質Ａは、上記の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物又は上記の医薬組成物である。
前記ドーパミンＤ２受容体に関する疾患とは、神経変性疾患、精神障害及び精神障害に関連する代謝性疾患中の１つ又は複数であり、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、統合失調症、双極性障害、うつ病、ＡＤＨＤ、下肢静止不能症候群、ハンチントン病、男性勃起不全、プロラクチノーマ又は薬物中毒を指す。
本発明は、更に対象に治療有効量の物質Ａを投与することを含む、疾患Ｍを予防又は治療する方法を提供し、前記物質Ａは、上記の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物又は上記の医薬組成物であり、前記疾患Ｍは、神経変性疾患、精神障害及び精神障害に関連する代謝性疾患中の１つ又は複数である。
前記方法において、前記疾患Ｍは好ましくは、パーキンソン病、アルツハイマー病又は認知症、統合失調症、双極性障害、うつ病、ＡＤＨＤ、下肢静止不能症候群、ハンチントン病、男性勃起不全、プロラクチノーマ又は薬物中毒である。
本発明は、更に結晶系は三斜晶系、Ｐ１空間群に属し、セルパラメータはａ＝９．３１５Å、ｂ＝６．５６４Å、ｃ＝２３．７９２Å、α＝９０．１５°、β＝９９．３６８°、γ＝９０．２５°である式ｐＮｓ－（＋）－Ｉ－１０で表される結晶を提供する。
特に明記しない限り、本発明で使用される用語は、以下の意味を有する：
本明細書では、使用される置換基の前に単一ダッシュ「－」が付けられ、指定された置換基が単結合によって親部分に結合していることを表す。更に、置換基は「左から右」又は「上から下」に書かれた従来の化学式によって記述され、例えば、「－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン」は、Ｃ１－６アルキレンが単結合を介して親部分のＮに接続されていることを意味する。
用語「化合物」及び「薬学的に許容される塩」は、互変異性体が存在する場合、単一の互変異性体又はその混合物として存在し、好ましくはより安定な互変異性体ベースの形態として存在する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子数（例えば、Ｃ１～Ｃ１０）を有する直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－アミル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどを含むが、これらに限定されない。
用語「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素基の二価の基を指す。メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（
）のように２つの原子価が同じ原子上に集中してもよく、１，２－エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）のように２つの原子価がそれぞれ２つの原子に結合してもよい。
用語「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ２～Ｃ１０）を有し、１つ又は複数の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基の二価の基を指す。例えば、
のように、２つの原子価が同じ原子上に集中してもよく、例えば、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－のように２つの原子価がそれぞれ２つの原子に結合してもよい。
用語「アルキニレン」は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ２～Ｃ１０）を有し、１つ又は複数の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基の二価の基を指す。例えば、
のように、２つの原子価が同じ原子上に集中してもよく、例えば、
のように２つの原子価がそれぞれ２つの原子に結合してもよい。
用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ３～Ｃ６）を有する、炭素原子のみからなる飽和単環式環式基を指す。シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキレン」は、飽和環状アルキレンの二価の基、例えば、シクロペンチレン（例えば、
又はシクロヘキシレンなど）を指す。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、特定の数の環原子（例えば、５～１０員）、特定の数のヘテロ原子（例えば、１個、２個又は３個）、特定の種類のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及びＳの１つ又は複数）を有する環式基を指し、それは単環、架橋環又はスピロ環であり、且つすべての環は飽和している。ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニルなどを含むが、これらに限定されない。
用語「アリール」は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ６～Ｃ１０）を有し、炭素原子のみからなる環状基を指し、それは単環式又は多環式であり、少なくとも１つの環が芳香族（ショックソウル規則に準拠）である。アリールは、芳香環又は非芳香環を介して分子内の他のフラグメントに結合する。アリールは、フェニル、ナフチルなどを含むが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、特定の数の環原子（例えば、５～１０員）、特定の数のヘテロ原子（例えば、１個、２個又は３個）、特定の種類のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及びＳ中の１つ又は複数）を有する環式基を指し、それは単環式又は多環式であり、少なくとも１つの環は芳香族（ショックソウル規則に準拠）である。ヘテロアリールは、芳香環又は非芳香環を介して分子内の他のフラグメントに結合する。ヘテロアリールは、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリルなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールはまた、例えば、
である。
基の末尾の「－」は、その基が当該部位を介して分子内の他のフラグメントに結合していることを指す。例えば、ＣＨ３－Ｃ（＝Ｏ）－はアセチルを指す。
構造フラグメントにおける「
」は、その構造フラグメントが当該部位を介して分子内の他のフラグメントに結合していることを指す。例えば、
はシクロヘキシルを指す。
用語「複数」は、２つ、３つ、４つ又は５つを指す。
化合物の定義において、任意の変量（例えばＲ１－１）が複数回出現する場合、それらの定義は相互に独立しており、相互に影響しない。例えば、３つのＲ１－１により置換されたＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｃ６～Ｃ１０アリールが３つのＲ１－１により置換されることを指し、３つのＲ１－１の定義は相互に独立しており、相互に影響しない。
用語「薬学的に許容される塩」は、化合物を薬学的に許容される（比較的無毒で、安全で、患者への使用に適した）酸又は塩基と反応させることによって得られる塩を指す。化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、適切な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容される塩基で化合物の遊離形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、ビスマス、アンモニウムなどを含むが、これらに限定されない。化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、適切な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容される酸を化合物の遊離形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩などを含むが、これらに限定されない。具体的には、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ （Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ， ２００２）を参照することができる。
用語「溶媒和物」は、化合物を溶媒（水、メタノール、エタノールなどを含むがこれらに限定されない）で結晶化した後に形成される物質を指す。溶媒和物は、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物に分類される。
用語「薬学的に許容される塩の溶媒和物」とは、薬学的に許容される（比較的無毒で、安全で、患者への使用に適した）酸又は塩基、溶媒（水、メタノール、エタノールなどを含むがこれらに限定されない）が結合して生成される物質を指し、ここで、薬学的に許容される塩は、上記の用語「薬学的に許容される塩」と同じ意味を有し、溶媒は、化学量論的又は非化学量論的である。薬学に許容される塩の溶媒和物には、塩酸一水和物などが含まれるが、これらに限定されない。
用語「医薬補助材」は、医薬品の製造及び処方の調製に使用される賦形剤及び付加剤を指し、有効成分を除く、薬物製剤に含まれるすべての物質を指す。詳細については、中華人民共和国薬局方２０２０ Ｉ－ＩＶ、又は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＥＭｃｉｐｉｅｎｔｓ （Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ Ｒｏｗｅ、２００９）を参照することができる。
用語「治療」は、下記のいずれかの状況を指す：（１）疾患の１つ又は複数の生物学的表現を緩和すること；（２）疾患につながる生物学的カスケードの１つ又は複数の点を妨害すること；（３）疾患の１つ又は複数の生物学的表現の進行を遅延することである。
用語「予防」とは、疾患を発症するリスクを低減することを指す。
用語「患者」とは、治療を受けた又は治療を受けようとする任意の動物を指し、好ましくは哺乳類であり、最も好ましくはヒトである。哺乳動物には、牛、馬、羊、豚、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどが含まれるが、これらに限定されない。
前記好ましい条件は、当分野の通常の知識を違反しない限り、任意に組み合わせて、本発明の各々の好ましい実施例を得ることができる。
本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。
本発明の積極的な進歩効果は：本発明の化合物は、ドーパミンＤ２受容体に対して良好な親和性、アゴニスト活性又は選択性を有する。
ｐＮｓ－（＋）－Ｉ－１０で表される化合物の結晶のＸ単結晶回折パターンである。
以下、実施例の形態によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を前記実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれる。
材料及び方法
１．細胞培養
ヒト腎臓上皮細胞２９３Ｔを１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＤＭＥＭ培地で培養し、培養皿を３７℃、５％のＣＯ２の条件下で培養した。細胞が培養皿を覆った後、ピペットを使用して培地を吸い取り、１ｍＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を加えてゆっくり洗浄して余分な血清を除去し、次に、０．２５％のトリプシン８００μＬを加え、細胞を恒温槽に入れて２分間消化させた後、細胞を取り出して顕微鏡で観察すると、細胞は丸みを帯びてシャーレの底を自由に泳いでおり、１０％の血清を含む培地を２ｍＬ加えて消化を終了させ、１ｍＬガンで細胞を軽く吹いて単細胞に分散させ、最後に実験のニーズに応じて継代培養又はさらなる実験を実行した。
２．細胞のトランスフェクション
トランスフェクションの前日に、直径１０ｃｍの培養皿で増殖させた２９３Ｔ細胞を、１：４の比率で６ｃｍの培養皿で継代培養した。２０時間後、細胞密度が５０％～７０％に達した後、トランスフェクションの準備をした。５００μＬ １５０ｍＭの塩化ナトリウムを清潔なＥＰチューブにいれ、その中に適量のプラスミドを加え、同時に、トランスフェクション試薬ＰＥＩをプラスミドの４倍量加えて均一に混合した。室温で２０分間培養した。５００μＬのトランスフェクション溶液を懸濁状態で培養皿に滴下し、穏やかに振盪して均一に混合した。
３．特定のドーパミンＤ２受容体を含む細胞膜成分の製造
直径１０ｃｍの培養皿で１０ｎｇのドーパミンＤ２受容体と４０μＬのＰＥＩをトランスフェクトし、４８時間後に細胞室から１０ｃｍの培養皿を取り出したところ、培養された細胞はドーパミンＤ２受容体を発現していた。真空ポンプで培地を吸引して除去し、各ウェルに３ｍＬのライセート（５０ｍＭのＴｒｉｓ塩酸緩衝液、ｐＨ７．４）を加え、細胞を４℃の冷蔵室に１０分間静置した。細胞が脱落した後、１５ｍＬの遠心チューブに移し、４℃で、遠心分離機１５００ｒｐｍで、５分間遠心分離し、上清を廃棄した。細胞沈殿を組織ホモジナイザーに移し、それに３ｍＬのライセートを加え、細胞が壊れるまで徹底的に粉砕した。次に、細胞懸濁液を複数のＥＰチューブに分注し、４℃、遠心分離機１２０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を廃棄した。沈殿物はドーパミンＤ２受容体を含む細胞膜成分であり、－８０℃で保存した。
４．放射性リガンド受容体結合実験
ドーパミンＤ２受容体を一時的に発現する２９３Ｔ膜画分に対してリガンド受容体結合実験を実行した。まず、ドーパミンＤ２受容体を含む細胞膜画分に標準結合緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）を加え、電気組織ホモジナイザーを使用して細胞膜を破壊して再懸濁した。９６ウェルプレートの各ウェルに３０Ｌの膜タンパク質懸濁液を加えた。次に、９６ウェルプレートに３０μＬの異なる薬物を左から右に加え、最終薬物濃度が下から上に１０－５Ｍ、１０－６Ｍ、１０－７Ｍ、１０－８Ｍ、１０－９Ｍ、０Ｍになるようにし、各処理について２回反復した。その後すぐに、９６ウェルプレートの各ウェルに３０μＬの［３Ｈ］－Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅを加え、室温で光照射を避けて２時間培養した。ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃフィルター膜と真空ポンプを使用して未結合同位体を除去し、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ同位体液体シンチレーション装置を使用して受容体結合同位体を検出した。
５．生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）に基づくＧタンパク質Ｇαｉ１－γ９解離実験
ドーパミンＤ２受容体によって媒介される下流Ｇタンパク質シグナル伝達経路を検出するために、６ｃｍの培養皿を１μｇのドーパミンＤ２受容体、１μｇの海藻ルシフェラーゼと融合したＧαｉ１（Ｇαｉ１－Ｒｌｕｃ）、１μｇのＧβ３、１μｇの融合グリーン蛍光タンパク質Ｇγ９（Ｇγ９－ＧＦＰ）及び１６μＬのトランスフェクション試薬ＰＥＩでトランスフェクトを実行した。２日目、０．２５％のトリプシンを使用して増殖しすぎた細胞を消化し、細胞で満たされた６ｃｍの培養皿の細胞量で１つの９６ウェルプレートを広げ、各ウェルに１００μＬの培地にした。３日目は、薬物を投与して検出した。細胞室から９６ウェルプレートを取り出して培地を除去し、各ウェルに基質セレンテラジン４００ａ（７．５Ｍ）を含む緩衝液（１Ｘ ＨＢＳＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）４０μＬを加え、左から右へ２０μＬの異なる薬物を順次に加え、最終薬物濃度が下から上に勾配で減少するようにし、各処理について２回反復した。ＬＢ９４０ Ｍｉｔｈｒａｓ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して３９５ｎｍ及び５１０ｎｍにおける読み取り値を検出し、５１０ｎｍ値及び３９５ｎｍ値の比を最終値として使用した。
６．生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）に基づくβ－ａｒｒｅｓｔｉｎ２募集実験
ドーパミンＤ２受容体によって媒介される下流β－ａｒｒｅｓｔｉｎ２シグナル伝達経路を検出するために、６ｃｍの培養皿を５００μｇの海藻ルシフェラーゼと融合したドーパミンＤ２受容体（Ｄ２－Ｒｌｕｃ）、５００μｇのＧタンパク質共役受容体キナーゼ２（ＧＲＫ２）、２５００μｇの融合グリーン蛍光タンパク質β－ａｒｒｅｓｔｉｎ２（ＧＦＰ２－ＡＲＲＢ２）及び１４μＬのトランスフェクション試薬ＰＥＩでトランスフェクトを実行した。２日目、増殖しすぎた細胞を消化し、細胞で満たされた６ｃｍの培養皿の細胞量で１つの９６ウェルプレートを広げ、各ウェルに１００μＬの培地にした。３日目は、薬物を投与して検出した。細胞室から９６ウェルプレートを取り出して培地を除去し、各ウェルに基質セレンテラジン４００ａ（７．５μＭ）を含む緩衝液（１Ｘ ＨＢＳＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）４０μＬを加え、左から右へ２０μＬの異なる薬物を順次に加え、最終薬物濃度が下から上に勾配で減少するようにし、各処理について２回反復した。ＬＢ９４０ Ｍｉｔｈｒａｓ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して３９５ｎｍ及び５１０ｎｍにおける読み取り値を検出し、５１０ｎｍ値及び３９５ｎｍ値の比を最終値として使用した。
原料（Ａ）（６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン）の製造
文献（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１４、５７， ５８２３－５８２８）の方法を参照して製造した。茶色の固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ - ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ - ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１：７－（４－（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）ブトキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ｉ－１）
ステップ１：丸底フラスコに７－ヒドロキシル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１．５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、１，４－ジブロモブタン（５．９２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及び溶媒ＤＭＦ（２０ｍＬ）を順次に加え、反応系を室温で一晩撹拌した。減圧し蒸発させて溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：２０～５０％の酢酸エチルを含む、酢酸エチル／石油エーテル混合物）により精製して中間体ｗｈａ７１（１．７５ｇ、６４％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ - ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ - ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮＯ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：２９８．０４３７； 実測値：２９８．０４３２及び３００．０４１２。
ステップ２：丸底フラスコに中間体Ａ（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、中間体ｗｈａ７１（８２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を順次に加え、次に、溶媒ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。反応系を６０℃で加熱して１６時間撹拌した。反応完了後、溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０～１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して化合物Ｉ－１（９０ｍｇ、９１％）、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ - ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ - ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ - ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ - ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２０ - ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ - １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ - １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ - １．６０ （ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ １７０．４０， １５７．７５， １４０．００， １３９．２６， １３４．１７， １２８．４６， １２３．０５， １１７．７０， １１６．５６， １１５．７４， １０７．５７， １０６．０８， １０３．２４， １０１．８０， ９８．９６， ６６．７２， ５５．７１， ５５．００， ５３．６９， ５０．６２， ４３．４３， ３０．７９， ２６．２６， ２５．８７， ２４．０３， ２０．３２． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：４３１．２４４２； 実測値： ４３１．２４４０。
実施例２：７－（４－（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）ブトキシ）キノリン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ｉ－２）
ステップ１：実施例１のステップ１の方法を参照して、「７－ヒドロキシル－キノリン－２（１Ｈ）－オン」及び１，４－ジブロモブタンを原料としてアルキル化反応を実行し、中間体ｗｈａ７０（１．０６ｇ、３８％）、白色固体を製造した。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ - ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ - ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ - １．９７ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮＯ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：２９６．０２８１； 実測値： ２９６．０２２０。
ステップ２：実施例１のステップ２の方法を参照して、中間体ｗｈａ７０と原料（Ａ）をアルキル化反応を実行し、化合物Ｉ－２（６０ｍｇ、６１％）を得、分取ＨＰＬＣ（ｔＲ ＝１８．５ｍｉｎ、２０～８０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により精製して白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ - ６．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ - ３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ - ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ - ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ - １．９６ （ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ １６２．３５， １６０．３１， １４０．６８， １４０．０８， １３９．９７， １３４．１８， １２９．３２， １２３．０６， １１８．６１， １１７．７０， １１６．５７， １１３．４６， １１０．８１， １０６．０６， １０３．２５， ９８．９７， ９８．７３， ６７．０１， ５５．６５， ５４．９５， ５３．６７， ５０．５９， ４３．４１， ２６．２５， ２５．７６， ２０．２５；ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４Ｏ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：４２９．２２８５； 実測値：４２９．２２８１。
化合物Ｉ－２をキラル分割した。
キラル分割条件：キラルカラムＤａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（ＯＤＨ０ＣＤ－ＴＣ０１３）（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム体積：０．４６ｃｍ（直径）×１５ｃｍ（カラム長さ）（５μｍフィラー）；移動相：ＭｅＯＨ／ジエチルアミン＝１００／０．１（Ｖ／Ｖ／）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：ＵＶ ２１４ｎｍ；温度：３５℃；ＨＰＬＣ機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ。ｐｅａｋ１（前ピーク）ｔＲ＝５．８０５ｍｉｎ；ｐｅａｋ２（後ピーク）：ｔＲ＝７．５４８ｍｉｎ。
キラル製造条件：キラルカラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム体積：５．０ｃｍ（直径）×２５ｃｍ（カラム長さ）（１０μｍフィラー）；移動相：ＭｅＯＨ／ジエチルアミン＝１００／０．１（Ｖ／Ｖ／）；流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：ＵＶ ２１４ｎｍ；温度：３８℃。
分割製造：ラセミ化合物Ｉ－２（０．１０３ｇ）。ｐｅａｋ１（前ピーク）ｔＲ＝５．８３０ｍｉｎ、０．０４８ｇを得、＞９８％ｅｅ；旋光度［α］Ｄ ２５＝＋５０．３３ｏ（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）、＞９８％ｅｅ（化合物はトリフルオロ酢酸塩）。ｐｅａｋ２（後ピーク）ｔＲ＝７．６０ｍｉｎ、０．０４２ｇを得、＞９８％ｅｅ；旋光度［а］Ｄ ２５＝－４５．００ｏ（ｃ＝０．１， ＭｅＯＨ）、＞９８％ｅｅ（化合物はトリフルオロ酢酸塩）。
実施例３：５－（４－（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピラゾール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）ブトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（化合物Ｉ－３）
ステップ１：実施例１のステップ１の方法を参照して、「５－ヒドロキシル－ベンゾ［ｄ］チアゾール」及び１，４－ジブロモブタンを原料として中間体ｗｈａ７２（１．２３ｇ、６５％）、白色固体を製造した。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ - ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ - １．９７ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮＯＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：２８５．９８９６； 実測値：２８５．９８９４及び２８７．９８７５。
ステップ２：実施例１のステップ２の方法を参照して、中間体ｗｈａ７２と原料（Ａ）をアルキル化反応を実行し、化合物Ｉ－３（３０ｍｇ、５１％）、黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ - ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ - ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ - ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ - ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ - ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ - ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ - １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ - １．７７ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １５８．５５， １５５．０５， １５４．７９， １４２．３４， １３４．４４， １２５．５９， １２４．１８， １２２．１５， １１８．１８， １１６．５９， １１５．０４， １０９．５５， １０６．６０， １０２．０６， ９９．１２， ６８．２８， ６０．２５， ５８．３５， ５６．２８， ５３．１３， ４６．３８， ２７．６３， ２７．３６， ２３．６０． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４ＯＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：４１９．１９００； 実測値： ４１９．１９０１。
実施例４：５－（４－（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）ブトキシ）－２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（化合物Ｉ－４）
ステップ１：実施例１のステップ１の方法を参照して、「２－メチル－５－ヒドロキシル－ベンゾ［ｄ］チアゾール」及び１，４－ジブロモブタンを原料として中間体ｗｈｂ３５（０．１５ｇ、３１％）、淡黄色固体を製造した。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ - ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ - １．９４ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １６４．８３， １５６．４１， １４５．７５， １４２．３３， １１３．３４， １１０．４５， １０３．６３， ６８．１８， ６７．８３， ３３．５８， ２９．６４， ２８．０６， １４．７５． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮＯ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：２８４．０２８１； 実測値： ２８４．０２８０及び２８６．０２８１。
ステップ２：実施例１のステップ２の方法を参照して、中間体ｗｈｂ３５と原料（Ａ）をアルキル化反応を実行し、化合物Ｉ－４（４１ｍｇ、４３％）、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ - ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ - ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ - １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ - １．７４ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ１６４．７６， １５６．５３， １４５．６９， １４２．４２， １３４．４４， １２４．１５， １１８．１７， １１５．１０， １１３．３３， １１０．３９， １０９．４０， １０３．６８， １０２．１２， ９９．１４， ６８．６４， ６０．００， ５８．３１， ５６．１３， ５２．９６， ４６．２４， ２９．８２， ２７．６９， ２７．４３， ２３．４５， １４．７３． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：４１７．２２８５；実測値：４１７．２２８９。
実施例５：６－（４－（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）ブトキシ）－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（化合物Ｉ－５）
ステップ１：実施例１のステップ１の方法を参照して、「３－メチル－６－ヒドロキシル－ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール」及び１，４－ジブロモブタンを原料として中間体ｗｈｂ３７（０．１６ｇ、４２％）、淡黄色固体を製造した。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ - ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ - １．９５ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １６２．９８， １５７．０５， １５１．８５， １３５．３２， １１９．４４， １１２．６２， ９６．１７， ６７．７９， ３３．５２， ２９．５７， ２８．００， １４．５８． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮＯ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：２８４．０２８１； 実測値： ２８４．０２６１和 ２８６．０２４１。
ステップ２：実施例１のステップ２の方法を参照して、中間体ｗｈｂ３７と原料（Ａ）をアルキル化反応を実行し、化合物Ｉ－５（５８ｍｇ、６０％）、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ - ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ - ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ - ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ - １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ - １．７３ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １６２．８７， １５７．１７， １５１．８５， １４２．２２， １３５．２１， １３４．４１， １２４．０９， １１９．３７， １１８．１５， １１５．０９， １１２．６５， １０９．３５， １０２．１２， ９９．０７， ９６．１３， ６８．５８， ６０．１０， ５８．２５， ５６．１９， ５３．０１， ４６．２８， ２７．６９， ２７．３４， ２３．４３， １４．５３． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：４１７．２２８５； 実測値： ４１７．２２９０。
実施例６：８－（４－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ）ブチル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン（化合物Ｉ－６）
ステップ１：実施例１のステップ１の方法を参照して、「６－ヒドロキシル－２，３－ジヒドロベンゾフラン」及び１，４－ジブロモブタンを原料として中間体ｗｈｂ５３（０．２９ｇ、８１％）、白色固体を製造した。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ - ６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ - ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ - １．８９ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １６１．４４， １５９．６４， １２４．９３， １１９．０３， １０６．５３， ９６．８７， ７２．１６， ６７．２４， ３３．６５， ２９．６４， ２９．２２， ２８．１４。
ステップ２：実施例１のステップ２の方法を参照して、中間体ｗｈａ５３と原料（Ａ）をアルキル化反応を実行し、化合物Ｉ－６（３０ｍｇ、３２％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ - ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ - ６．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ - ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ - ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ - ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ - ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ - ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ - ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ - ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ - ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ - １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ - １．７１ （ｍ， ２Ｈ） ． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ１６１．４１， １５９．７７， １３４．４４， １２４．９０， １２４．１８， １１８．８５， １１８．１７， １１５．０９， １０９．４６， １０６．６０， １０２．１１， ９９．１６， ９６．９０， ７２．１３， ６８．０６， ５９．９８， ５８．３０， ５６．１２， ５２．９５， ４６．２３， ２９．２１， ２７．６９， ２７．４０， ２３．４０． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値：４０４．２３３３； 実測値：４０４．２３３０。
実施例７：７－（３－（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）プロポキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ｉ－７）
ステップ１：実施例１のステップ１の方法を参照して、「７－ヒドロキシル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン」及び１，３－ジブロモプロパンを原料として中間体ｗｈｂ７１（２．８５ｇ、８１％）、白色固体を製造した。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ - ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮＯ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値：２８４．０２８１，計算値： ２８４．０２７３及び２８６．０２５５。
ステップ２：実施例１のステップ２の方法を参照して、中間体ｗｈｂ７１と原料（Ａ）をアルキル化反応を実行し、化合物Ｉ－７（６０ｍｇ、６３％）、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ - ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ - ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ - ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．６７ （ｍ， ４Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ １７０．３１， １５７．８８， １４１．９５， １３９．２１， １３４．０２， １２８．４２， １２２．９７， １１７．８６， １１５．５６， １０７．６６， １０２．０７， １０１．６９， ９８．０１， ６５．８６， ５９．５５， ５６．０６， ５４．４０， ５２．５１， ４５．９１， ３０．７６， ２７．０９， ２６．１７， ２４．００． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値：４１７．２２８５； 実測値： ４１７．２２８４。
実施例８：７－（３－（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）プロポキシ）キノリン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ｉ－８）
ステップ１：実施例１のステップ１の方法を参照して、「７－ヒドロキシル－キノリン－２（１Ｈ）－オン」及び１，３－ジブロモプロパンを原料として中間体ｗｈｂ７３（１．３６ｇ、３９％）、白色固体を製造した。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ ａｎｄ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ - ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮＯ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値：２８２．０１２４； 実測値：２８２．０１２８和２８４．０１０９。
ステップ２：実施例１のステップ２の方法を参照して、中間体ｗｈｂ７３と原料（Ａ）をアルキル化反応を実行し、化合物Ｉ－８（０．１０ｇ、５１％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ - ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ - ６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ - ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ - ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ - ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ - ３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ - ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ - ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ １６２．３２， １６０．０３， １４０．６３， １４０．０５， １３４．１６， １２９．３７， １２３．０５， １１８．７８， １１７．７０， １１６．５６， １１３．６０， １１０．５８， １０６．０８， １０３．２３， ９８．９０， ６５．０９， ５３．７８， ５３．５０， ５０．７７， ４８．６２， ４３．５１， ２６．２９， ２３．４４． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２５Ｈ２７Ｎ４Ｏ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値：４１５．２１２９； 実測値：４１５．２１２９。
実施例９：８－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルオキシ）プロピル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロロ［４，３，２－デ］キノリン（化合物Ｉ－９）
ステップ１：実施例１のステップ１の方法を参照して、セサモール（ＣＡＳ＃５３３－３１－３）及び１，３－ジブロモプロパンを原料として製造し、中間体ｗｈｂ７４（１．６７ｇ、４５％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ - ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ２：実施例１のステップ２の方法を参照して、中間体ｗｈｂ７４と原料（Ａ）をアルキル化反応を実行し、製造して化合物Ｉ－９（２０ｍｇ、２２％）、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ - ６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ - ６．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ - ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ - ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ - １．９６ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ １５４．０９， １４７．９１， １４１．９５， １４１．０１， １３４．０１， １２２．９６， １１７．８５， １１５．５４， １０８．０２， １０７．６５， １０５．７２， １０２．０５， １００．９２， ９７．９９， ９７．８２， ６６．６４， ５９．５４， ５６．０５， ５４．４０， ５２．５０， ４５．９１， ２７．０９， ２６．２２． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ３ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値：３９２．１９６９； 実測値：３９２．１９７０。
実施例１０：３－（４－（２－（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）エチル）トランス－シクロヘキシル）－１，１－ジメチル尿素（化合物Ｉ－１０）
ステップ１：丸底フラスコに２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）トランス－シクロヘキシル）酢酸（２．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、溶媒ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、次に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジルＢｎＢｒ（５．３２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温で一晩撹拌した。反応完了後濾過し、濾液を濃縮した後残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：０～２０％のメタノールを含むジクロロメタン）により精製して標的化合物ｗｈｂ５２（２．３６ｇ、収率８７％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．３９ - ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ - １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ - １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ - １．０４ （ｍ， ４Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ４Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ，計算値：３７０．１９８９； 実測値：３７０．１９８９（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ２：前記のステップのｗｈｂ５２（０．１６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）及びジメチルカルバモイルクロリド（５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応系を室温で一晩撹拌した。反応完了後、溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０～２０％のメタノールを含むジクロロメタン）により精製して標的化合物ｗｈｂ５４（０．７８ｇ、８３％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．３８ - ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ - ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ - １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ - １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ - １．０９ （ｍ， ４Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ１７２．８０， １５７．８６， １３６．０７， １２８．５９， １２８．２３， １２８．１９， ６６．１２， ４９．４９， ４１．４７， ３６．１９， ３４．２３， ３３．６９， ３１．７６． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１８Ｈ２７Ｎ２Ｏ３ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：３１９．２０１６； 実測値：３１９．２２０１。
ステップ３：ｗｈｂ５４（０．７８ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガス（Ａｒ）の保護下で－１０℃に冷却させた。次に、ＤＡＢＡＬ－Ｈ（１４．７ｍＬ、１Ｍ）を加えた。反応系を０℃で５時間撹拌を続けた。反応完了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチングさせた。溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０～２０％のメタノールを含むジクロロメタン）により精製してｗｈｂ５９（０．５０ｇ、収率９５％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ - １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ - １．４６ （ｍ ， ２Ｈ）， １．４０－１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ - １．０１ （ｍ， ４Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１１Ｈ２３Ｎ２Ｏ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：２１５．１７５４； 実測値： ２１５．１９８３。
ステップ４：ｗｈｂ５９（０．６５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（１．５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で冷却させて撹拌した。ＰＰｈ３（１．２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、次に、室温に移して４時間撹拌した。減圧し蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：０～３％のメタノールを含むジクロロメタン）により精製してｗｈｂ６０（０．２５ｇ、３８％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ４．１６ - ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ - ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０， Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ - １．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７－１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ - １．０３ （ｍ， ４Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１１Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：２７７．０９１０； 実測値： ２７７．０９２４及び２７９．０９２５。
ステップ５：実験方法は、実施例１のステップ２と同様であり、ｗｈｂ６０と原料（Ａ）をアルキル化反応を実行し、製造して化合物Ｉ－１０（０．１８ｇ、９５％）、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ，重水素化クロロホルム） δ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ - ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８４ - ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ - １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ - １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ - １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ - １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ - １．０４ （ｍ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ１５７．９７， １４２．１９， １３４．４０， １２３．９２， １１８．１４， １１５．１３， １０９．１９， １０２．１４， ９８．９０， ６５．９２， ６０．１９， ５６．７０， ５６．１８， ５３．１１， ４９．９３， ４６．２６， ４０．９９， ３６．２２， ３５．７０， ３４．０５， ３３．８０， ３２．１４， ２７．７０， １５．３４． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２４Ｈ３６Ｎ５Ｏ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値：４１０．２９１４， 実測値： ４１０．２９１４。
化合物Ｉ－１０のキラル分割
キラル分析条件：キラルカラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム体積：０．４６ｃｍ（直径）×１５ｃｍ（カラム長さ）（５μｍ粒径フィラー）；移動相：メタノール／アセトニトリル／ジエチルアミン＝８０／２０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：ＵＶ ２１０ｎｍ；温度：２５℃；ＨＰＬＣ機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ ＢＪ。ｐｅａｋ１（前ピーク）ｔＲ＝３．１１３ｍｉｎ；ｐｅａｋ２（後ピーク）：ｔＲ＝４．６２２ｍｉｎ。
キラル製造条件：キラルカラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（Ｄａｉｃｅｌ），カラム体積：２．５ｃｍ（直径）×２５ｃｍ（カラム長さ）（１０μｍ粒径フィラー）；移動相：メタノール／アセトニトリル／ジエチルアミン＝８０／２０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：ＵＶ ２１０ｎｍ；温度：２５℃；ＨＰＬＣ機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ ＢＪ。ｐｅａｋ１（前ピーク）ｔＲ＝３．１１３ｍｉｎ；ｐｅａｋ２（後ピーク）：ｔＲ＝４．６２２ｍｉｎ。
キラル分割：ラセミ化合物Ｉ－１０（１．２０ｇ）、（－）－Ｉ－１０は前ピーク（ｐｅａｋ１）、ｔＲ＝３．０５７ｍｉｎ、０．５６６ｇを得、＞９９％ｅｅ、旋光［α］Ｄ ２５＝－５６．６７ｏ（ｃ＝０．１、ＣＨＣｌ３）；（＋）－Ｉ－１０は後ピーク（ｐｅａｋ２）、ｔＲ＝４．５１２ｍｉｎ、０．５９９ｇを得、＞９９％ｅｅ、旋光［α］Ｄ ２５＝＋５０．３３ｏ（ｃ＝０．１、ＣＨＣｌ３）。
ｐＮｓ－（＋）－Ｉ－１０を合成し、そのキラル配置を確定した：
ステップ：（＋）－Ｉ－１０（２３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、次に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びｐ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応完了後、水を加えた後、ジクロロメタン溶媒で３回抽出し、有機相を合わせて濃縮した。濃縮して得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０～１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して橙黄色固体ｐＮｓ－（＋）－Ｉ－１０（２０ｍｇ、収率：６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ - ８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ - ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７－３．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９０－２．８８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６９－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ - １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７－１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３-１．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ - １．０３ （ｍ， ４Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： Ｃ３０Ｈ３９Ｎ６Ｏ５Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値：５９５．２６９７；実測値：５９５．２６６３。旋光度 ［α］Ｄ ２５ ＝ ＋４７．６７ｏ （ｃ ＝ ０．１， ＣＤＣｌ３）。
式ｐＮｓ－（＋）－Ｉ－１０で表される化合物の単結晶の製造
揮発法による単結晶の培養：１０ｍｇの化合物ｐＮｓ－（＋）－Ｉ－１０生成物を秤量して１ｍＬクロロホルムに加え、更に１０ｍＬの石油エーテルを加えた。試験管を室温に置いてゆっくりと結晶を揮発させた。
検出方法 Ｘ線単結晶回折
検出により、式ｐＮｓ－（＋）－Ｉ－１０で表される化合物の結晶系は三斜晶系、Ｐ１空間群に属し、セルパラメータはａ＝９．３１５Å、ｂ＝６．５６４Å、ｃ＝２３．７９２Å、α＝９０．１５°、β＝９９．３６８°、γ＝９０．２５°であり、結晶内非対称単位Ｚの数は２であり、そのＸ線単結晶回折は図１に示される通りである。
Ｘ線単結晶回折の特性評価結果から、化合物ｐＮｓ－（＋）－Ｉ－１０の配置が
であると確定できるため、（＋）－Ｉ－１０化合物の配置は
であることが推定できる。対応して、（－）－Ｉ－１０化合物の配置は
である。
実施例１１：Ｎ－（４－（２－（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）エチル）トランス－シクロヘキシル）テトラヒドロピロール－１－カルボキサミド（化合物Ｉ－１１）
ステップ１：ｗｈｂ５２を原料として、実施例１０のステップ２の方法を参照して、「ジメチルカルバモイルクロリド」を「テトラヒドロピロール－１－ホルミルクロリド」に取り替え、製造により中間体ｗｈｂ７７（０．５４ｇ、８７％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．３９ - ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．６１－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ - ３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ - ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ - １．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ - １．０７ （ｍ， ４Ｈ）。
ステップ２：実施例１０のステップ３の方法を参照して、ｗｈｂ７７をｗｈｂ８１（０．３６ｇ、９６％）に転換させ、白色固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３－３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ - ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０６ - ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ - １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ - １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ - １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ - １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ - １．０５ （ｍ， ４Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１３Ｈ２５Ｎ２Ｏ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ，計算値：２４１．１９１１； 実測値： ２４１．１９４５．
ステップ３：実施例１０のステップ４の方法を参照して、中間体ｗｈｂ８１をｗｈｂ８７（０．３４ｇ、収率７６％）に転換させ、白色固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ３．９９ - ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ - ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ - ３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ - ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ - １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ - １．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ - １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ - １．０２ （ｍ， ４Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１３Ｈ２４ＢｒＮ２Ｏ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：３０３．１０６７； 実測値： ３０３．１０７３ ａｎｄ ３０５．１０８０。
ステップ４：実施例１０のステップ５の方法を参照して、ｗｈｂ８７と原料（Ａ）をアルキル化反応を実行し、標的化合物Ｉ－１１（５０ｍｇ、５０％）、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ - ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ - ３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ - ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ - ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ - ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ - １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０ - １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ - １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ - １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ - １．０５ （ｍ， ４Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ１５６．１３， １４１．９１， １３４．１４， １２３．７７， １１７．８７， １１４．８５， １１４．８３， １０９．０４， １０１．８３， ９８．７４， ９８．７２， ５９．８６， ５６．４５， ５５．８７， ５２．８２， ４９．３０， ４５．９７， ４５．２９， ３５．４５， ３３．９３， ３３．５２， ３１．９１， ２７．４２， ２５．３７． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２６Ｈ３８Ｎ５Ｏ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：４３６．３０７１； 実測値：４３６．３０７２．
実施例１２：Ｎ－（４－（２－（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）エチル）トランス－シクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物Ｉ－１２）
ステップ１：実施例１０のステップ２の方法を参照して、「ジメチルカルバモイルクロリド」を「ピペリジン－１－カルボキシルクロリド」に取り替え，製造により中間体ｗｈｂ８０、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ４．２８ - ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ - ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ - ３．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ - １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ - １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ - １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ - １．０８ （ｍ， ４Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１６Ｈ２９Ｎ２Ｏ３ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値：２９７． ２１７３；実測値： ２９７．２３７３。
ステップ２：実施例１１のステップ３の方法を参照して、ｗｈｂ８０をｗｈｂ８６に転換させ、白色固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ４．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３１ - ３．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ - １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９－１．５３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ - １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ - １．０４ （ｍ， ４Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１４Ｈ２７Ｎ２Ｏ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：２５５．２０６７； 実測値： ２５５．２０５７。
ステップ３：実施例１０のステップ４の方法を参照して、中間体ｗｈｂ８６をｗｈｂ８９（収率：８０％）に転換させ、白色固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ - ３．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ - ２．０２ （ ｍ， ２Ｈ）， １．７８ - １．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ - １．５０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８ - １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ - １．００ （ｍ， ４Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１４Ｈ２６ＢｒＮ２Ｏ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値：３１７．１２２３； 実測値：３１７．１２６０及び３１９．１１４１。
ステップ４：実施例１０のステップ５の方法を参照して、ｗｈｂ８９と原料（Ａ）をアルキル化反応を実行し、標的化合物Ｉ－１２（６２ｍｇ、９８％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ - ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ - １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ - １．５４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９ - １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ - １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ - １．０３ （ｍ， ４Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １５６．９７， １４１．９８， １３４．１３， １２３．７９， １１７．８６， １１４．７７， １０９．１３， １０１．７８， ９８．７４， ６５．６７， ５９．９５， ５６．４６， ５５．９１， ５２．８７， ４９．６１， ４９．５０， ４６．０１， ４４．６６， ４０．８２， ３５．４９， ３３．７７， ３３．６０， ３１．９０， ２７．４３， ２５．３９， ２４．２５． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ４０Ｎ５Ｏ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：４５０．３２２７； 実測値：４５０．３２２７。
実施例１３：Ｎ－（４－（２－（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）エチル）トランス－シクロヘキシル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｉ－１３）
ステップ１：２－（４－アミノトランス－シクロヘキシル）酢酸メチル（０．１９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させて丸底フラスコに加え、次に、ＨＡＴＵ（０．５０５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）及び１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（０．２１４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩撹拌した。減圧し蒸発させて溶媒を除去し、残留物シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：４０～５０％の酢酸エチルを含む石油エーテル）により精製して中間体ｗｈｂ１０８（０．３０ｇ、９０％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ９．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ - ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ - １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｑ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ - １．１７ （ｑ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ３ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：３２９．１８６０；実測値：３２９．１７９５。
ステップ２：実施例１０のステップ３に記載の方法を参照して、中間体ｗｈｂ１０８を還元して中間体ｗｈｂ１４９（８０ｍｇ、４７％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ - ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ - ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ - １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ - １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ - １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ - １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ - １．１３ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：２８７．１７５４； 実測値：２８７．１７５２。
ステップ３：実施例１０のステップ４の方法を参照して、アルコール系中間体ｗｈｂ１４９を臭化物ｗｈｂ１５０（０．１１ｇ、４５％）に転換させ、白色固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ - ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ - ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ - １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ - １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ - １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ - １．１１ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：３４９．０９１０；実測値：３４９．０９０１及び３５１．０８８４。
ステップ４：実施例１０のステップ５の方法を参照して、ｗｈｂ１５０と原料（Ａ）をアルキル化反応を実行し、化合物Ｉ－１３（３３ｍｇ、収率３０％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ - ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ - ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ - ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ - ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ - ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ - １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ - １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ - １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ - １．１４ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ １６０．２２， １４１．９８， １３６．３５， １３４．０２， １３２．０２， １２７．１０， １２３．１１， １２２．９７， １２１．３９， １１９．６１， １１７．８６， １１５．５４， １１２．２６， １０７．６９， １０２．４６， １０２．０５， ９８．００， ５９．６２， ５６．０７， ５５．７５， ５２．５５， ４８．２１， ４５．９２， ３４．９０， ３３．４６， ３２．３５， ３１．７４， ２７．１２． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ３０Ｈ３６Ｎ５Ｏ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値：４８２．２９１４；実測値：４８２．２９１８。
実施例１４：Ｎ－（４－（２－（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）エチル）トランス－シクロヘキシル）ベンズアミド（化合物Ｉ－１４）
ステップ１：「２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－トランス－シクロヘキシル）酢酸エチル」を原料として、実施例１０のステップ２の方法を参照して、「ジメチルカルバモイルクロリド」を「塩化ベンゾイル」に取り替え、中間体ｗｈｂ１０４（０．２０ｇ、収率６９％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９５ - ５．９１ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ - ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ - １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ - １．２３ （ｍ， ５Ｈ）， １．２１ - １．１６ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１７Ｈ２４ＮＯ３ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：２９０．１７５１； 実測値：２９０．１７４８及び３１２．１５２６ （Ｍ＋２３Ｎａ）。
ステップ２：実施例１０のステップ３に記載の方法を参照して、中間体ｗｈｂ１０４を還元して中間体ｗｈｂ１５６（０．１１ｇ、収率６５％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．７７ - ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ - ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ - ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ - ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ - ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ - １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ - １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ - １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ - １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ - １．１１ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値：２４８．１６４５； 実測値：２４８．１７７２。
ステップ３：実施例１０のステップ４の方法を参照して、アルコール中間体ｗｈｂ１５６を臭化物ｗｈｂ１５８（７８ｍｇ、５７％）に転換させ、白色固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．７６ - ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ - ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ - ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ - １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ - １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ - １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ - １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ - １．１１ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮＯ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値：３１０．０８０１； 実測値：３１０．０７９２及び３１２．０７７２。
ステップ４：実施例１０のステップ５の方法を参照して、ｗｈｂ１５８と原料（Ａ）をアルキル化反応を実行し、標的化合物Ｉ－１４（３０ｍｇ、収率３２％）、黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ - ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ - ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ - ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ - ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ - ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ - ２．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ - ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ - １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ - １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ - １．１３ （ｍ， ４Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド） δ １６５．８７， １４２．４４， １３５．３６， １３４．４８， １３１．３８， １２８．５９， １２７．７１， １２３．４３， １１８．３２， １１６．０２， １０８．１３， １０２．５３， ９８．４７， ５６．５１， ５６．２０， ５３．０１， ４９．０４， ４６．３６， ４０．９１， ３５．３７， ３３．８８， ３２．６５， ３２．２３， ２７．５８． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２８Ｈ３５Ｎ４Ｏ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値：４４３．２８０５； 実測値：４４３．２８０７。
実施例１５：Ｎ－（４－（２－（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）エチル）シクロヘキシル）フェニルスルホンアミド（化合物Ｉ－１５）
ステップ１：「２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－トランス－シクロヘキシル）酢酸エチル」を原料として、実施例１０のステップ２の方法を参照して、「ジメチルカルバモイルクロリド」を「塩化ベンゾイル」に取り替え、中間体ｗｈｂ１０５（０．３０ｇ、収率：８９％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１ - ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ - １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ - １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ - ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： ［Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４Ｓ＋Ｎａ］＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋， 計算値：３４８．１２４０； 実測値：３４８．１２４５。
得到ステップ２：実施例１０のステップ３に記載の方法を参照して、中間体ｗｈｂ１０５を還元して中間体ｗｈｂ１５５（０．２２ｇ、８７％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．９０ - ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ - ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ＮＨ， １Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ - ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ - １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ - １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ - １．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ - ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１４Ｈ２２ＮＯ３Ｓ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値：２８４．１３１５； 実測値：２８４．１３３２。
ステップ３：実施例１０のステップ４の方法を参照して、アルコール中間体ｗｈｂ１５５を臭化物ｗｈｂ１５９（０．１０ｇ、３７％）に転換させ、白色固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．９０ - ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ - ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ - ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ - ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ - １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ - １．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ - １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ - １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ - ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮＯ２Ｓ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：３４６．０４７１； 実測値：３４６．０４５７及び３４８．０４３５。
ステップ４：実施例１０のステップ５の方法を参照して、ｗｈｂ１５９と原料（Ａ）をアルキル化反応を実行し、標的化合物Ｉ－１５（４０ｍｇ、９８％）、淡黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．９０ - ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ - ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ - ３．７７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ - ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ - ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ - ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３－２．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８－２．０４ （ｓ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５－１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３－１．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ - １．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ - ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ１４２．１２， １４１．６１， １４１．５９， １３４．３７， １３２．４６， １２９．１０， １２６．８９， １２３．９８， １１８．１２， １１５．１５， １０９．１７， １０２．１９， ９９．００， ６０．０４， ５６．５０， ５６．０９， ５３．２０， ５２．９８， ４６．１７， ４０．８９， ３５．０８， ３３．８８， ３３．４８， ３１．９０， ２７．６５． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ２Ｓ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値：４７９．２４７５； 実測値：４７９．２４８７。
実施例１６：３－（４－（（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）メチル）トランス－シクロヘキシル）－１，１－ジメチル尿素（化合物Ｉ－１６）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（ヒドロキシメチル）トランス－シクロヘキシル）カルバメート（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次に、トリエチルアミ（１ｍＬ）及び４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応系を室温で一晩撹拌した。反応完了後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０～１０％のメタノールを含むジクロロメタン）により精製して中間体ｗｈｂ１３２（０．１２ｇ、２９％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．４３ - ８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ - ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ - ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ - ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ - １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．１７ - １．０７ （ｍ， ４Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ７ＳＮａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋， 計算値：４３７．１３５８； 実測値： ４３７．１３２３。
ステップ２：中間体ｗｈｂ１３２（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、次に、トリエチルアミ（２ｍＬ）及びジメチルカルバモイルクロリド（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩撹拌した。反応完了後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：１０～２０％のメタノールを含むジクロロメタン）により精製して中間体ｗｈｂ１３３（３０ｍｇ、２７％）、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ８．４８ - ８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１ - ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ - ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ６Ｈ）， １．７６ - １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ - １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ - １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ - １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ - ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ３Ｏ６Ｓ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値：３８６．１３８０；実測値：３８６．１３９１。
ステップ３：丸底フラスコに原料（Ａ）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、中間体ｗｈｂ１３３（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、次に、溶媒テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を加えた。反応系を６０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０～１０％のメタノールを含むジクロロメタン）により精製して化合物Ｉ－１６（１２ｍｇ、１３％）、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ - ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ - ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ - ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ - ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ - ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ - ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ - ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ - １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ - １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ - １．０２ （ｍ， ４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １５７．９４， １４２．２５， １３４．３７， １２３．８１， １１８．１３， １１５．０９， １０９．１３， １０２．０７， ９８．７８， ６５．０１， ６０．６５， ５６．１３， ５３．３８， ５０．１０， ４６．２３， ４０．９３， ３６．１９， ３４．４９， ３３．８３， ３０．６１， ２７．６２．ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２３Ｈ３４Ｎ５Ｏ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値：３９６．２７５８； 実測値：３９６．２７５５。
実施例１７：３－（２－（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）エチル）－２－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（化合物Ｉ－１７）
実施例１のステップ２の方法を参照して、原料（Ａ）と「３－（２－クロロエチル）－２－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン」（ｃａｓ＃６３２３４－８０－０、市販）をアルキル化反応を実行し、製造により化合物Ｉ－１７、暗緑色固体を得た。更に分取ＨＰＬＣ（移動相：２０～８０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により精製して、ｔＲ＝１６ｍｉｎ、１０ｍｇ（収率：１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ - ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ - ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ - ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ - ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ - ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ - ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ - １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ - １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ - １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ - １．４３ （ｍ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ １６１．５７， １５８．８９， １５７．５６， １３９．８９， １３４．１４， １２３．０３， １１７．６５， １１６．５７， １１４．９１， １０５．９９， １０３．２０， ９８．９７， ５４．８４， ５３．６５， ５０．４９， ４３．４５， ４２．４２， ３０．６５， ２６．２６， ２１．１４， ２１．１２， ２０．７９， ２０．７６， １８．３５． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ５Ｏ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：４０４．２４４５； 実測値：４０４．２４４４。
実施例１８：７－（４－（４－メチル－４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）ブトキシ）キノリン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ｉ－１８）
ステップ１：丸底フラスコに原料（Ａ）（０．２０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ（０．４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及溶媒ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、次に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０～１０％のメタノールを含むジクロロメタン）により精製して中間体ｗｈｂ１６３（０．２２ｇ、７５％）、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ - ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ - ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ - ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ - ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ - ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：３１４．１８６３； 実測値：３１４．１８６２。
ステップ２：丸底フラスコに中間体ｗｈｂ１６３（０．２１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０９１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌を続けた。反応完了後、反応系に水（３ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、固体を析出させ、濾過して中間体ｗｈｂ１６５粗生成物（０．１８ｇ、８２％）、黄色固体を得、直接に次にのステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．１３ - ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ - ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ - ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ - ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ - ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ - ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：３２８．２０２０； 実測値：３２８．１９９０。
ステップ３：中間体ｗｈｂ１６５（５０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧し蒸発させて溶媒を除去して粗生成物を得、直接に次のステップに使用した。
ステップ４：ステップ３で得られた粗生成物をテトラヒドロフランＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、次に、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び実施例２に記載の中間体ｗｈａ７０（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で加熱して１６時間撹拌した。減圧し蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０～１０％のメタノールを含むジクロロメタン）により精製して標的化合物Ｉ－１８（３０ｍｇ、４５％）、淡黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ - ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ - ３．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ - ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ - ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ - ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ - ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ - ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ - １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ - １．８１ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ，重水素化クロロホルム） δ １６５．１４， １６１．５１， １４２．２３， １４１．００， １４０．５０， １３５．４８， １２９．１４， １２３．７６， １１９．８６， １１８．３９， １１７．９８， １１４．３２， １１２．７８， １０８．１９， １００．４２， ９９．１５， ９８．６４， ６８．２３， ６０．０１， ５８．２７， ５６．３１， ５３．００， ４６．３１， ３２．９６， ２７．６７， ２７．２８， ２３．３９． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２７Ｈ３１Ｎ４Ｏ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：４４３．２４４２； 実測値：４４３．２４４５。
実施例１９：１，１－ジメチル－３－（４－（２－（４－メチル－４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）エチル）トランス－シクロヘキシル）尿素（化合物Ｉ－１９）
実施例１７と同様の方法を使用して、ｗｈｂ１６５でＢｏｃ保護基を除去した後、中間体ｗｈｂ６０とアルキル化反応を実行し、標的化合物Ｉ－１９（５０ｍｇ、７９％）、淡黄色固体を得た。更にＨＰＬＣ（移動相：２０～８０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により精製して、ｔＲ＝１９．５ｍｉｎ、４０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．０８ - ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ - ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ - ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ - ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ - ３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５ - ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １３．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８７ - ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ - １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ - １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ - １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ - １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ - １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ - １．１０ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２０１ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ １５９．１２， １３９．５４， １３５．６３， １２３．２４， １２０．５４， １１８．０９， １０５．７５， １０１．３８， ９９．１２， ５５．６８， ５５．４５， ５４．３３， ５０．９６， ４９．７８， ４３．７６， ３５．０４， ３４．７０， ３２．６４， ３１．５４， ３１．５２， ３０．３３， ２６．２４． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２５Ｈ３８Ｎ５Ｏ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値：４２４．３０７１；実測値：４２４．３０８９。
実施例２０：（Ｅ）－７－（（４－（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）－２－ブテン－１－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ｉ－２０）
ステップ１：実施例１のステップ１の方法を参照して、７－ヒドロキシル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン及び（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンを原料としてアルキル化反応を実行し、中間体ｗｈｃ１０２（０．８２ｇ、４５％）、黄色固体を製造した。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ - ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．２， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．２， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮＯ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：２９６．０２８１； 実測値：２９６．０２９４及び２９８．０２７７．
ステップ２：実施例１のステップ２の方法を参照して、中間体Ａとｗｈｃ１０２をアルキル化反応を実行し、化合物Ｉ－２０（４０ｍｇ、３３％）、淡黄色固体を得た。ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４Ｏ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：４２９．２２８５； 実測値：４２９．２２８８．
実施例２１：（Ｅ）－７－（（４－（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）－２－ブテン－１－イル）オキシ）キノリン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ｉ－２１）
ステップ１：実施例１のステップ１の方法を参照して、７－ヒドロキシル－キノリン－２（１Ｈ）－オン及び（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンを原料としてアルキル化反応を実行し、中間体ｗｈｃ７２（０．２５ｇ、１４％）、黄色固体を製造した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ - ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ - ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．０， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＮＯ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：２９４．０１２４； 実測値：２９４．０１２４及び２９６．０１０６．
ステップ２：実施例１のステップ２の方法を参照して、中間体Ａとｗｈｃ７２をアルキル化反応を実行し、化合物Ｉ－２１（５０ｍｇ、５１％）、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ - ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ - ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５ - ５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ - ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ - ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ - ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ - ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４Ｏ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：４２７．２１２９； 実測値：４２７．２１２９．
実施例２２：（Ｅ）－７－（（４－（４－メチル－４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）－２－ブテン－１－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ｉ－２２）
実施例１８のステップ３の方法を参照して、中間体ｗｈｂ１６５でＢｏｃ保護基を除去した後、更に中間体ｗｈｃ１０２とアルキル化反応を実行し、標的化合物Ｉ－２２（９０ｍｇ、３０％）、茶色泡状固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．０９ - ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ - ６．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７ - ５．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ - ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ - ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ - ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ - ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ - ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ - ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ - ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２７Ｈ３１Ｎ４Ｏ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：４４３．２４４２； 実測値：４４３．２４４２．
実施例２３：（Ｅ）－７－（（４－（４－メチル－４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）－２－ブテン－１－イル）オキシ）キノリン－２（１Ｈ）－オン（化合物Ｉ－２３）
実施例１８のステップ３の方法を参照して、中間体ｗｈｂ１６５でＢｏｃ保護基を除去した後、更に中間体ｗｈｃ７２とアルキル化反応を実行し、標的化合物Ｉ－２３（２３ｍｇ、２０％）、茶黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ - ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ - ６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ - ５．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ - ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ - ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ - ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ - ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ - ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ - ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ - １．９３ （ｍ， １Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２７Ｈ２９Ｎ４Ｏ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：４４１．２２８５； 実測値：４４１．２２８６．
実施例２４：１－（４－フルオロベンゼン）－４－（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）－１－ブタノン（化合物Ｉ－２４）
ステップ１：丸底フラスコにシクロプロピル（４－フルオロベンゼン）メタノン（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）及び臭化水素酸水溶液（３ｍＬ）を加え、反応系を８０℃で２時間撹拌した。反応完了後、冷却させ、水を加え、ＤＣＭを加えて３回抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮し、粗生成物ｗｈｃ４８（０．７３ｇ、９８％）である黄色液体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ - ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ - ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップ２：実施例１のステップ２の方法を参照して、中間体Ａとｗｈｃ４８をアルキル化反応を実行し、化合物Ｉ－２４（０．３ｇ、５７％）、淡黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ - ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ - ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ - ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ - ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ - ２．００ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ３Ｏ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：３７８．１９７６； 実測値：３７８．１９７６。
実施例２５：１－（４－フルオロベンゼン）－４－（４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）－１－ブタノール（化合物Ｉ－２５）
Ｉ－２４（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、次に、ＮａＢＨ４（７．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で２時間撹拌した。反応完了後、水を加えて反応系をクエンチングさせ、減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：２０～３０％のメタノールを含むジクロロメタン）により精製してＩ－２５（３０ｍｇ、６１％）、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ - ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ - ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ - ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ - ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ - ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ - ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ - ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ - ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ - ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ - ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ - ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ - １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ - １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ - １．７２ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ３Ｏ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：３８０．２１３３； 実測値：３８０．２１３３。
実施例２６：１－（４－フルオロベンゼン）－４－（４－メチル－４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）－１－ブタノン（化合物Ｉ－２６）
実施例１８のステップ３の方法を参照して、中間体ｗｈｂ１６５でＢｏｃ保護基を除去した後、更に中間体ｗｈｃ４８とアルキル化反応を実行し、標的化合物Ｉ－２６（２０ｍｇ、１５％）、淡黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ - ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ - ３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ - ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ - ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ - ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ - ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ - ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ - ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ - １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ - １．８４ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ３Ｏ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：３９２．２１３３； 実測値：３９３．２１３３。
実施例２７：１－（４－フルオロベンゼン）－４－（４－メチル－４，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピラジン［１，２－ａ］ピロール［４，３，２－デ］キノリン－８－イル）－１－ブタノール（化合物Ｉ－２７）
Ｉ－２６（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させ、次に、ＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で２時間撹拌した。反応完了後、水を加えて反応系をクエンチングさせ、減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：２０～３０％のメタノールを含むジクロロメタン）により精製してＩ－２７（１０ｍｇ、１６％）、淡黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６ - ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ - ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ - ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ - ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ - ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ - ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ - ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ - ２．９２ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８５ - ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ - ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ - ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ - ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ - １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ - １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ - １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ - １．６８ （ｍ， １Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ３Ｏ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 計算値：３９４．２２８９； 実測値：３９４．２２９７。
試験例１：ドーパミンＤ２受容体に対する本発明の化合物の親和性試験
ドーパミンＤ２受容体に対する本発明の化合物の親和性は、放射性リガンド競合実験を用いて測定された。ステップ１、特定のドーパミンＤ２受容体を含む細胞膜成分を製造した。１０ｃｍの培養皿で１０ｎｇのドーパミンＤ２受容体と４０μＬのＰＥＩをトランスフェクトし、４８時間後に細胞室から１０ｃｍの培養皿を取り出したところ、培養された細胞はドーパミンＤ２受容体を発現した。真空ポンプで培地を吸引して除去し、各ウェルに３ｍＬのライセートを加え、細胞を４℃の冷蔵室に１０分間静置した。細胞が脱落した後、１５ｍＬの遠心チューブに移し、４℃で、遠心分離機１５００ｒｐｍで、５分間遠心分離し、上清を廃棄した。細胞沈殿を組織ホモジナイザーに移し、それに３ｍＬのライセートを加え、細胞が壊れるまで徹底的に粉砕した。次に、細胞懸濁液を複数のＥＰチューブに分注し、４℃、遠心分離機により１２０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を廃棄した。沈殿物はドーパミンＤ２受容体を含む細胞膜成分であった。ステップ２、ドーパミンＤ２受容体を一時的に発現する２９３Ｔ膜画分に対してリガンド受容体結合実験を実行した。まず、ドーパミンＤ２受容体を含む細胞膜画分に標準結合緩衝液を加え、電気組織ホモジナイザーを使用して細胞膜を破壊して再懸濁した。９６ウェルプレートの各ウェルに３０μＬの膜タンパク質懸濁液を加えた。次に、９６ウェルプレートに３０μＬの異なる薬物を左から右に順次に加え、最終薬物濃度が下から上に１０－５Ｍ、１０－６Ｍ、１０－７Ｍ、１０－８Ｍ、１０－９Ｍ、０Ｍになるようにし、各処理について２回反復した。その後すぐに、９６ウェルプレートの各ウェルに３０μＬ［３Ｈ］－Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅを加えた。室温で光照射を避けて２時間培養し、検出した。機器の読み取り値は膜に結合した［３Ｈ］－Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅの量を反映し、さらなるデータ処理後、ドーパミンＤ２受容体に対する異なる化合物の親和性Ｋｉ値を得た。
結果は表１に示される通りである。結果は、化合物Ｉ－１から化合物Ｉ－２７は、ドーパミンＤ２受容体に対していずれも所定の親和活性を有しており、本発明の化合物は、ドーパミンＤ２受容体に対していずれも所定の親和活性を有していることを示した。
試験例２：ドーパミンＤ２受容体に対する化合物の機能活性試験
ドーパミンＤ２受容体によって媒介される下流Ｇタンパク質シグナル伝達経路を検出するために、１日目、６ｃｍの培養皿を１μｇのドーパミンＤ２受容体、１μｇのＣ末端海藻ルシフェラーゼを含むＧαｉ１（Ｇαｉ１－Ｒｌｕｃ）、１μｇのＧβ３、１μｇのＣ末端グリーン蛍光タンパク質Ｇγ９（Ｇγ９－ＧＦＰ）及び１６μＬのＰＥＩをトランスフェクトを実行した。同時に、ドーパミンＤ２受容体によって媒介される下流β－ａｒｒｅｓｔｉｎ２シグナル伝達経路を検出するために、１日目、６ｃｍの培養皿を５００μｇのＣ末端海藻ルシフェラーゼを含むドーパミンＤ２受容体（Ｄ２－Ｒｌｕｃ）、５００μｇのＧタンパク質共役受容体キナーゼ２（ＧＲＫ２）、２５００μｇのＮ末端グリーン蛍光タンパク質を含むβ－ａｒｒｅｓｔｉｎ２（ＧＦＰ２－ＡＲＲＢ２）及び１４μＬのＰＥＩでトランスフェクトを実行した。２日目、増殖しすぎた細胞を消化し、細胞で満たされた６ｃｍの培養皿の細胞量で１つの９６ウェルプレートを広げ、各ウェルに１００μＬの培地を加えた。３日目は、薬物を投与して検出した。細胞室から９６ウェルプレートを取り出して培地を除去し、各ウェルに４０μＬの基質セレンテラジン４００ａ（最終濃度：５μＭ）を加え、続いて、左から右へ２０μＬの異なる薬物を加え、最終薬物濃度が下から上に勾配で減少するようにし、各処理について２回反復し、最後に機器で検出した。機器の読み取り値は、膜上の細胞内のβ－ａｒｒｅｓｔｉｎ２とＧタンパク質三量体の解離を反映し、前者はドーパミンＤ２受容体下流のβ－ａｒｒｅｓｔｉｎ２シグナル伝達経路の活性化の程度を示し、後者はドーパミンＤ２受容体下游Ｇタンパク質シグナル伝達経路の活性化の程度を示し、これから、ドーパミンＤ２受容体に対する様々な化合物のアゴニスト効果を明らかにすることができた。結果は表２に示される通りである。
結果は、化合物Ｉ－１から化合物Ｉ－２５は、ドーパミンＤ２受容体に対していずれも所定のアゴニスト活性を有していることを示した。
実施例３：５－ＨＴ２Ａ受容体に対する本発明の化合物の親和性試験
５－ＨＴ２Ａ受容体に対する本発明の化合物の親和性は、放射性リガンド競合実験を用いて測定された。ステップ１、特定の５－ＨＴ２Ａ受容体を含む細胞膜成分を製造した。１０ｃｍの培養皿で１０ｎｇの５－ＨＴ２Ａ受容体と４０μＬのＰＥＩをトランスフェクトし、４８時間後に細胞室から１０ｃｍの培養皿を取り出したところ、培養された細胞は５－ＨＴ２Ａ受容体を発現した。真空ポンプで培地を吸引して除去し、各ウェルに３ｍＬのライセートを加え、細胞を４℃の冷蔵室に１０分間静置した。細胞が脱落した後、１５ｍＬの遠心チューブに移し、４℃で、遠心分離機１５００ｒｐｍで、５分間遠心分離し、上清を廃棄した。細胞沈殿を組織ホモジナイザーに移し、それに３ｍＬのライセートを加え、細胞が壊れるまで徹底的に粉砕した。次に、細胞懸濁液を複数のＥＰチューブに分注し、４℃、遠心分離機１２０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を廃棄した。沈殿物は５－ＨＴ２Ａ受容体を含む細胞膜成分であった。ステップ２、５－ＨＴ２Ａ受容体を一時的に発現する２９３Ｔ膜画分に対してリガンド受容体結合実験を実行した。まず、５－ＨＴ２Ａ受容体を含む細胞膜画分に標準結合緩衝液を加え、電気組織ホモジナイザーを使用して細胞膜を破壊して再懸濁した。９６ウェルプレートの各ウェルに３０μＬの膜タンパク質懸濁液を加えた。次に、９６ウェルプレートに３０μＬの異なる薬物を左から右に順次に加え、最終薬物濃度が下から上に１０－５Ｍ、１０－６Ｍ、１０－７Ｍ、１０－８Ｍ、１０－９Ｍ、０Ｍになるようにし、各処理について２回反復した。その後すぐに、９６ウェルプレートの各ウェルに３０μＬの［３Ｈ］－ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎを加えた。室温で光照射を避けて２時間培養し、検出した。機器の読み取り値は、膜に結合した［３Ｈ］－ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎの量を反映し、さらなるデータ処理後、５－ＨＴ２Ａ受容体に対する異なる化合物の親和性Ｋｉ値を得た。結果は表３に示される通りである。
表３の結果は、化合物Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－１０、（－）－Ｉ－１０及び（＋）－Ｉ－１０は、５－ＨＴ２Ａ受容体に対して弱い親和性を有していることを示した。表１のデータを比較すると、化合物Ｉ－１、Ｉ－２、（－）－Ｉ－１０の５－ＨＴ２Ａ受容体に対する結合選択性は１００倍を超え、本発明の化合物は、ドーパミンＤ２受容体に対して良好な選択性を有することが分かる。
試験例３：本発明の化合物のマウス薬物動態特性試験
１．Ｃ５７オスマウスに化合物（－）－Ｉ－１０を胃内投与、腹腔内注射及び静脈内注射で単回投与した場合の薬物動態特性試験
（１）実験目的
化合物（－）－Ｉ－１０をＣ５７オスマウス体内に単回投与した後、異なる時間に血液試料を採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳでマウス血漿における化合物の濃度を測定し、関連する薬物動態パラメータを算出し、マウス体内における化合物の薬物動態を考察した。
（２）実験計画
オスＣ５７マウス２７匹、Ｓｕｚｈｏｕ Ｚｈａｏｙａｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．，から提供され、下記の表４に従って実験した。
（３）試料の採取
毎回各動物から眼窩を通して０．０３０ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２で抗凝固処理し、採取時間は：投与後の０、５、１５、３０ｍｉｎ、１、２、４、６、８、２４ｈである。血液試料を採取した後氷上に置き、３０分以内に血漿を遠心分離した（遠心分離条件：５０００ｒｐｍ／ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、４℃）。分析の前は-８０℃に保存した。
（４）データの処理
データ収集及び制御システムソフトウェアは、Ａｎａｌｙｓｔ１．５．１ソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）を使用した。スペクトルの試料ピーク積分方法は自動積分であり、試料ピーク面積と内部標準ピーク面積の比を指標として使用し、試料の濃度による回帰を実行した。回帰方法：線形回帰、重み係数は１／Ｘ２であった。薬物動態パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｖ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，ＵＳＡ）のノンコンパートメントモデルを使用して分析処理された。Ｃｍａｘは測定された最大血中薬物濃度であり、血中薬物濃度－時間曲線下面積ＡＵＣ（０→ｔ）は台形法により計算され、Ｔｍａｘは投与後の血中薬物濃度のピーク時間である。実験データは「平均値±標準偏差」（Ｍｅａｎ±ＩＣＲ、ｎ≧３）又は「平均値」（Ｍｅａｎ、ｎ＝２）で表される。
（５）実験結果
化合物（－）－Ｉ－１０の薬物動態結果は下記の表に示される通りである。従って、当該化合物は、Ｃ５７オスマウスにおいて良好な薬物動態特性を有することが分かる。具体的には、表５を参照する。
２．Ｃ５７オスマウスに化合物（－）－Ｉ－１０を胃内投与、腹腔内注射及び静脈内注射で単回投与した場合の脳透過性試験
薬物動態実験と同じ方法を用いて、それぞれ０．５及び２．０時間に各動物から眼窩を通して０．０３０ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２で抗凝固処理し、血液試料を採取した後氷上に置き、３０分以内に血漿を遠心分離した（遠心分離条件：５０００ｒｐｍ／ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、４℃）、分析の前は－８０℃に保存した。動物を瀉血により安楽死させた後、脳組織試料を採取し、５０％のメタノールで、体重に応じて１：３（ｍ／ｖ＝１：３）でホモジナイズし、分析の前に-８０℃で保存した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により血漿及び脳組織の薬物濃度を分析して比較した。化合物（－）－Ｉ－１０の０．５及び２．０時間における血漿及び組織の薬物濃度及び比率は表６に示される通りである。
試験例４：統合失調症様動物行動モデルに対する化合物の薬効試験
１．オープンフィールドテスト
実験方法：実験動物は、Ｃ５７Ｂ６オスマウスを使用し、各群ｎ＝８にした。当該モデルはＣ５７Ｂ６マウスを実験動物として、ＮＭＤＡアンタゴニストＭＫ８０１の急性注射により、マウスのオープンフィールド環境におけるハイパーキネジアの行動表現を誘導し、ＭＫ８０１によって誘発されるハイパーキネジア表現型に対する異なる化合物の阻害効果を検出するためにモデルを構築した。すべてのマウスの行動実験はマウスの明期中に実行され、実験全体はカメラによって記録され、自動追跡とデータ統計は行動追跡ソフトウェアによって実行された。化合物は腹腔内注射により投与され、注射完了の直後、マウスはオープンフィールドに入り、移動軌跡の記録を開始し、３０分後、マウスに０．２ｍｇ／ｋｇのＭＫ８０１を腹腔内注射し、投与直後にオープンフィールドに戻し、更に１２０分間の運動軌跡を記録した。マウスの累積移動距離は、５分ごとのデータサンプリングポイントに基づいて計算された。データ統計は、Ｓｔｕｄｅｎｔ－ｔ－ｔｅｓｔによって実行され、ｐ＜０．０５は＊であり、ｐ＜０．０１は＊＊であり、ｐ＜０．００１は＊＊＊であり、ｐ＜０．０００１は＊＊＊＊であった。異なる投与量（－）－Ｉ－１０とＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）の併用作用下でマウスの０～４５分間での総移動距離は表７に示される通りである。
オープンフィールドテストの結果により、化合物（－）－Ｉ－１０は０．４／０．１／０．０２５ｍｇ／ｋｇでＭＫ８０１によって誘導されるマウスの運動能力の増加を有意に阻害できることが示された。
２．動物の「うつ病様」行動テスト
実験動物は、Ｃ５７Ｂ６オスマウスを使用し、各群ｎ＝８にした。まず、Ｃ５７Ｂ６マウスを５時間拘束してマウスにうつ病関連の行動表現を誘導し、その後、尾を吊り下げる実験と強制水泳実験を通じて、マウスの「うつ病様」行動に対する化合物の効果を試験した。具体的な実験手順としては、まず尾静脈注射用マウスホルダーを用いてマウスを拘束し、マウスへの苦痛を最小限に抑えながらマウスのあらゆる行動能力を制限した。拘束の前後にマウスにそれぞれ１回腹腔内注射を実行した。拘束完了後、マウスをケージに戻し、３０分間回復させた。３０分後、異なる群のマウスにそれぞれ尾を吊るすか、又は強制的に水泳をさせて「うつ病様」行動を検出した。
尾吊り実験：マウスの尾の先端を粘着テープで鉄製スタンドの吊り棒に固定し、マウスを吊り下げ位置に６分間保持した。最初の２分間は適応期間であり、データ収集は実行されず、後の４分間にはマウスに間欠的な動かない行動を実行して時間を記録した。この動かない状態の持続時間は、マウスの行動上の絶望の程度を測定するために使用される。データ統計は、Ｓｔｕｄｅｎｔ－ｔ－ｔｅｓｔによって実行され、ｐ＜０．０５は＊であり、ｐ＜０．０１は＊＊であり、ｐ＜０．００１は＊＊＊であり、ｐ＜０．０００１は＊＊＊＊であった。
強制水泳実験：水を満たした５Ｌガラスビーカーにマウスを入れ、水面高さは１５ｃｍであり、マウスはビーカー内で６分間継続的に水泳させた。最初の２分間は適応期間であり、データ収集は実行されず、後の４分間にはマウスに間欠的な動かない行動を実行して時間を記録した。マウスの動かない行動の定義は：マウスは動かずに受動的に水面に浮かび、浮遊を維持するために必要な局所的な小さな動きのみが存在することを言う。この動かない状態の持続時間は、マウスの行動上の絶望の程度を測定するために使用される。データ統計は、Ｓｔｕｄｅｎｔ－ｔ－ｔｅｓｔによって実行され、ｐ＜０．０５は＊であり、ｐ＜０．０１は＊＊であり、ｐ＜０．００１は＊＊＊であり、ｐ＜０．０００１は＊＊＊＊であった。拘束及び非拘束マウスの尾吊り実験及び強制遊泳実験の統計データの結果は表８に示される通りである。
「うつ病様」行動検出の結果により、化合物（－）－Ｉ－１０は、０．４ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇで拘束により誘発される「うつ病様」行動の生成を有意に阻害できることが示された。
３．新旧物体認識
実験動物は、Ｃ５７Ｂ６オスマウスを使用し、各群ｎ＝８にした。まず、認知機能障害のモデルを構築するために、マウスに０．３ｍｇ／ｋｇのＭＫ８０１を１日２回、連続７日間腹腔内注射し、対照マウスには同量のＤＭＳＯを含む生理食塩水を腹腔内注射した。その後、マウスをケージで７日間回復させた。回復期間後、マウスの認知能力に対する化合物の影響を検出するために、マウスに新旧物体認識実験を実行した。
新旧物体認識実験：実験は低照度環境で実行し、実験開始前にあらかじめマウスを実験場所に配置し、低照度下で１時間環境に適応させた。環境に適応させた後、マウスに腹腔内注射により薬物を投与した。投与３０分後、マウスを、２つの同一の物体が予め置かれたオープンフィールド（オープンフィールドの直径は４０ｃｍ）に置いた。マウスをオープンフィールドで１０分間自由に探索させた後、オープンフィールドから取り出してケージに戻した。１時間の間隔の後、マウスはオープンフィールドに戻り、古い物体と新しい物体をオープンフィールドの同じ位置に予め配置した。マウスはオープンフィールドで更に１０分間自由に探索させた。新しい物体と古い物体に対するマウスの認識時間をそれぞれ記録し、認識指数を計算した。認識指数の計算方法は、（新物体探索時間－旧物体探索時間）／（新物体探索時間＋旧物体探索時間）である。マウスによる物体探索は、物体に面した匂いを嗅ぐ、よじ登る、及び直接接触することとして定義される。データ統計は、Ｓｔｕｄｅｎｔ－ｔ－ｔｅｓｔによって実行され、ｐ＜０．０５は＊であり、ｐ＜０．０１は＊＊であり、ｐ＜０．００１は＊＊＊であり、ｐ＜０．０００１は＊＊＊＊であった。新旧物体認識指数の統計データ結果は、表９に示される通りである。
新旧物体認識結果により、化合物（－）－Ｉ－１０は０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．０２５ｍｇ／ｋｇでＭＫ８０１によって誘発されるマウスの認知障害を有意に改善できることが示された。
４．Ｍｏｒｒｉｓ水迷路
実験動物は、Ｃ５７Ｂ６オスマウスを使用し、各群ｎ＝８にした。まず、認知機能障害のモデルを構築するために、マウスに０．２ｍｇ／ｋｇのＭＫ８０１を１日２回、連続１０日間腹腔内注射し、対照マウスには同量のＤＭＳＯを含む生理食塩水を腹腔内注射し、その後、マウスにＭｏｒｒｉｓ水迷路実験を実行した。
実験準備：実験は直径１３０ｃｍの青い円形の貯水池で実行された。水池には約３０ｃｍの純水が満たされていた。プールは４つの扇形エリアに交差して分かれており、そのうちの１つの扇形エリアの中央に避難台（直径６ｃｍ）があり、水面下０．５ｃｍの位置に隠されていた。マウスの水中への侵入位置は、他の３つの扇形エリアの端に固定した。入水点とプラットホーム間の直線距離は基本的に同じである。
習得訓練：実験開始の３０分前に、マウスに腹腔内注射を実行した。実験開始後、マウスをプールの壁に頭を向けて水中に入れ、配置位置は東、西、南の３つの開始位置から無作為に1つを選択し、水中の隠しプラットフォームを北象限に配置した。マウスが水中のプラットフォームを見つけるのに要した時間を記録し、１分以内にプラットフォームを見つけられなかった場合、マウスをプラットフォームに誘導し、プラットフォーム上に３０秒間留まりさせた。その後、別の開始位置で上記のステップを２回繰り返した。各動物は１日３回、連続５日間訓練した。
探索訓練：最後の取得訓練の翌日、プラットフォームを撤去し、６０秒間の探索訓練を開始した。動物を元のプラットフォームの象限の反対側から水に入れた。空間記憶の検出指標として、動物が元のプラットフォームの位置を横切った回数を記録した。データ統計は、Ｓｔｕｄｅｎｔ－ｔ－ｔｅｓｔによって実行され、ｐ＜０．０５は＊であり、ｐ＜０．０１は＊＊であり、ｐ＜０．００１は＊＊＊であり、ｐ＜０．０００１は＊＊＊＊であった。水迷路習得訓練、毎日のプラットフォーム探索時間の結果は表１０に示される通りである。
Ｍｏｒｒｉｓ水迷路の結果により、化合物（－）－Ｉ－１０は、０．１ｍｇ／ｋｇでＭＫ８０１によって誘発されるマウスの空間認知障害を有意に改善できることが示され；化合物（－）－Ｉ－１０は、０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．０２５ｍｇ／ｋｇでＭＫ８０１によって誘発されるマウスの記憶障害を有意に改善できることが示された。
５．凍結行動試験
実験方法：実験方法：実験動物は、Ｃ５７Ｂ６オスマウスを使用し、各群ｎ＝８にした。まず、マウスに異なる化合物を注射し、所定時間（３０分又は６０分）後、マウスの前肢を高いガラス製の吊り棒（地面から約５ｃｍの高さ）の上に置き、直立した不自然な状態にした。次に、マウスがこの状態を維持して動かない時間を測定し、その時間の長さによってマウスに生成する薬物の凍結効果を検出した。異なる薬物の注射後３０及び６０分後のマウスの凍結行動検出結果は表１１に示される通りである。
凍結行動試験により、化合物（－）－Ｉ－１０が、１０ｍｇ／ｋｇでマウスに凍結誘発効果を持たないことが示された。

Claims (13)

  1. 式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
    （ただし、Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン、Ｃ２－１０アルケニレン、Ｃ２－１０アルキニレン又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－であり、
    Ｍは、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、－（ＣＨ－ＯＨ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    Ｑは、Ｃ６－１８アリール、１つ又は複数のＱ１－１により置換されたＣ６－１８アリール、５～１０員ヘテロアリール、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１又は－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２であり、前記５～１０員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ又はＯ中の１つ又は複数であり、数は１つ、２つ又は３つであり、前記１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ又はＯ中の１つ又は複数であり、数は１つ、２つ又は３つであり、
    Ｑ１－１は、独立してハロゲン又はＣ１－４アルキルであり、
    Ｑ１－２は、独立してＣ１－４アルキル、オキソ又はヒドロキシルであり、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して－ＮＲ１－１Ｒ１－２、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１８アリール、１つ又は複数のＲ１－３により置換されたＣ６－１８アリール、５～１０員ヘテロアリール又は１つ又は複数のＲ１－４により置換された５～１０員ヘテロアリールであり、前記３～６員ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ又はＯ中の１つ又は複数であり、数は１つ、２つ又は３つであり、前記５～１０員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ又はＯ中の１つ又は複数であり、数は１つ、２つ又は３つであり、前記１つ又は複数のＲ１－４により置換された５～１０員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ又はＯ中の１つ又は複数であり、数は１つ、２つ又は３つであり、
    Ｒ１－１、Ｒ１－２、Ｒ１－３及びＲ１－４は、独立してＣ１－４アルキルであり、
    Ｒは、水素又はＣ１－４アルキルである。）
  2. 前記式Ｉで表される化合物は、下記のいずれか１つの状況に記載の通りであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
    （状況１：
    前記式Ｉで表される化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃで表される化合物である：
    式Ｉｃにおいて、「
    」は、二重結合又は単結合を表し、Ｙは、水素、ヒドロキシル又は酸素であり、
    状況２：
    前記式Ｉで表される化合物は、式Ｉｄ及び／又はＩｅで表される化合物であり、
    状況３：
    前記式Ｉで表される化合物が
    において１つのキラル中心のみを有する場合、
    は、
    である。）
  3. 前記式Ｉで表される化合物は、下記のいずれか１つのスキームに記載の通りであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
    （スキーム１：
    Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－であり、
    Ｍは、－Ｏ－、－ＮＨ－又は－ＣＨ２－であり、
    Ｑは、Ｃ６－１８アリール、５～１０員ヘテロアリール、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１又は－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２であり、
    スキーム２：
    Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－であり、
    Ｍは、－Ｏ－、－ＮＨ－又は－ＣＨ２－であり、
    Ｑは、Ｃ６－１８アリール、５～１０員ヘテロアリール、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１又は－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２であり、
    Ｍが、－Ｏ－である場合、Ｑ１－２は、Ｃ１－４アルキル又はヒドロキシルであり、
    前記５～１０員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子がＯである場合、前記５～１０員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子の数は１つであり、
    スキーム３：
    Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－であり、
    Ｍは、－Ｏ－、－ＮＨ－又は－ＣＨ２－であり、
    Ｑは、Ｃ６－１８アリール、５～１０員ヘテロアリール、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１又は－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２であり、
    Ｌが、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－である場合、前記－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－におけるＣ１－６アルキレンは、エチレンであり、
    スキーム４：
    Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－であり、
    Ｍは、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
    Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１又は１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｒ１は、－ＮＲ１－１Ｒ１－２であり、
    スキーム５：
    前記式Ｉで表される分子構造は、式Ｉａで表される通りである：
    Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン又はＣ２－１０アルケニレンであり、
    Ｑは、１つ又は複数のＱ１－１により置換されたＣ６－１８アリール、５～１０員ヘテロアリール又は１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｑ１－１は、ハロゲンであり、
    スキーム６：
    前記式Ｉで表される分子構造は、式Ｉｂで表される通りである：
    Ｌは、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－であり、
    Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１又は－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２であり、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して－ＮＲ１－１Ｒ１－２、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１８アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、；
    スキーム７：
    前記式Ｉで表される分子構造は、式Ｉｃで表される通りである：
    「
    」は、二重結合又は単結合を表し、
    Ｙは、水素、ヒドロキシル又は酸素であり、
    Ｌは、Ｃ１－１０アルキレンであり、
    Ｑは、１つ又は複数のＱ１－１により置換されたＣ６－１８アリール、又は、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｑ１－１は、ハロゲンであり、
    Ｑ１－２は、独立してＣ１－４アルキル又はオキソであり、
    スキーム８：
    Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン、Ｃ２－１０アルケニレン又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－であり、
    Ｍが、－（ＣＨ－ＯＨ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、Ｒは、水素であり、
    スキーム９：
    Ｌは、Ｃ１－１０アルキレンであり、
    Ｍは、－Ｏ－であり、
    Ｑは、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
    スキーム１０：
    Ｌは、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－であり、
    Ｍは、－ＮＨ－であり、
    Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１であり、
    Ｒ１は、－ＮＲ１－１Ｒ１－２であり、
    スキーム１１：
    前記式Ｉで表される分子構造は、式Ｉａで表される通りである：
    Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン又はＣ２－１０アルケニレンであり、
    Ｑは、５～１０員ヘテロアリール、又は、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
    スキーム１２：
    前記式Ｉで表される分子構造は、式Ｉｃ－１で表される通りである：
    Ｌは、Ｃ１－１０アルキレンであり、
    Ｑは、１つ又は複数のＱ１－１により置換されたＣ６－１８アリールであり、
    Ｑ１－１は、ハロゲンであり、
    Ｒは、水素であり、
    スキーム１３：
    前記式Ｉで表される分子構造は、式Ｉｃ－２で表される通りである：
    Ｌは、Ｃ１－１０アルキレンであり、
    Ｑは、１つ又は複数のＱ１－１により置換されたＣ６－１８アリールであり、
    Ｑ１－１は、ハロゲンであり、
    Ｒは、水素であり、
    スキーム１４：
    前記式Ｉで表される分子構造は、式Ｉｃ－３で表される通りである：
    Ｌは、Ｃ１－１０アルキレンであり、
    Ｑは、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｑ１－１は、Ｃ１－４アルキル又はオキソであり、
    Ｒは、水素である。）
  4. Ｌが、Ｃ１－１０アルキレンである場合、前記Ｃ１－１０アルキレンは、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン、イソプロピレン、ｎ－ブチレン、イソブチレン又はｔｅｒｔ－ブチレンであり、
    及び／又は、Ｌが、Ｃ２－１０アルケニレンである場合、前記Ｃ２－１０アルケニレンは、Ｃ２－４アルケニレンであり、
    及び／又は、Ｌが、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－である場合、
    前記Ｃ１－６アルキレンはＮに連結され、前記Ｃ３－６シクロアルキレンはＱに連結され、
    及び／又は、Ｌが、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－である場合、前記－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレンにおける、Ｃ１－６アルキレンは、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン、イソプロピレン、ｎ－ブチレン、イソブチレン又はｔｅｒｔ－ブチレンであり、
    及び／又は、Ｌが、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－である場合、前記－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレンにおける、Ｃ３－６シクロアルキレンは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン又はシクロヘキシレンであり、
    及び／又は、Ｑが、Ｃ６－１８アリールである場合、前記Ｃ６－１８アリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニルであり、
    及び／又は、Ｑが、Ｑ１－１により置換されたＣ６－１８アリールである場合、前記Ｃ６－１８アリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニルであり、
    及び／又は、Ｑが、Ｑ１－１により置換されたＣ６－１８アリールである場合、前記Ｑ１－１は、１つ又は２つであり、
    及び／又は、Ｑ１－１が、ハロゲンである場合、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
    及び／又は、Ｑが、５～１０員ヘテロアリールである場合、前記５～１０員ヘテロアリールは、９又は１０員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子の数は１つ又は２つであり、
    及び／又は、Ｑが、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールである場合、前記５～１０員ヘテロアリールは、９又は１０員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は、Ｎ及び／又はＯであり、数は１つ又は２つであり、
    及び／又は、Ｑが、Ｑ１－２により置換されたＣ６－１８アリールである場合、前記Ｑ１－２は、１つ又は２つであり、
    及び／又は、Ｑ１－２が、Ｃ１－４アルキルである場合、前記Ｃ１－４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    及び／又は、Ｒ１及びＲ２が、独立して３～６員ヘテロシクロアルキルである場合、前記３～６員ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル又はピロリジニルであり、
    及び／又は、Ｒ１が、３～６員ヘテロシクロアルキルである場合、前記３～６員ヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子を介してカルボニルに連結され、
    及び／又は、Ｒ１及びＲ２が、独立してＣ６－１８アリールである場合、前記Ｃ６－１８アリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニルであり、
    及び／又は、Ｒ１及びＲ２が、独立して１つ又は複数のＲ１－３により置換されたＣ６－１８アリールである場合、前記Ｃ６－１８アリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニルであり、
    及び／又は、Ｒ１及びＲ２が、独立して５～１０員ヘテロアリールである場合、前記５～１０員ヘテロアリールは、９又は１０員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は、Ｎであり、数は１つ又は２つであり、
    及び／又は、Ｒ１－１、Ｒ１－２、Ｒ１－３及びＲ１－４が、独立してＣ１－４アルキルである場合、前記Ｃ１－４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    及び／又は、Ｒが、Ｃ１－４アルキルである場合、前記Ｃ１－４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
  5. Ｌが、Ｃ １－１０ アルキレンである場合、前記Ｃ １－１０ アルキレンは、
    であり、
    及び／又は、Ｌが、Ｃ ２－１０ アルケニレンである場合、前記Ｃ ２－１０ アルケニレンは、
    であり、
    及び／又は、Ｌが、－Ｃ １－６ アルキレン－Ｃ ３－６ シクロアルキレン－である場合、前記－Ｃ １－６ アルキレン－Ｃ ３－６ シクロアルキレンにおける、Ｃ １－６ アルキレンは、
    であり、
    及び／又は、Ｌが、－Ｃ １－６ アルキレン－Ｃ ３－６ シクロアルキレン－である場合、前記－Ｃ １－６ アルキレン－Ｃ ３－６ シクロアルキレンにおける、Ｃ ３－６ シクロアルキレンは、
    であり、
    及び／又は、Ｑが、Ｃ ６－１８ アリールである場合、前記Ｃ ６－１８ アリールは、フェニルであり、
    及び／又は、Ｑが、Ｑ １－１ により置換されたＣ ６－１８ アリールである場合、前記Ｃ ６－１８ アリールは、フェニルであり、
    及び／又は、Ｑ １－１ が、ハロゲンである場合、前記ハロゲンは、Ｆであり、
    及び／又は、Ｑが、５～１０員ヘテロアリールである場合、前記５～１０員ヘテロアリールは、
    であり、
    及び／又は、Ｑが、１つ又は複数のＱ １－２ により置換された５～１０員ヘテロアリールである場合、前記５～１０員ヘテロアリールは、９又は１０員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は、テトラヒドロキノリル、キノリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル又はテトラヒドロピリドピリミジニルであり、
    及び／又は、Ｑ １－２ が、Ｃ １－４ アルキルである場合、前記Ｃ １－４ アルキルは、メチルであり、
    及び／又は、Ｒ １ 及びＲ ２ が、独立して３～６員ヘテロシクロアルキルである場合、前記３～６員ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルであり、
    及び／又は、Ｒ １ 及びＲ ２ が、独立してＣ ６－１８ アリールである場合、前記Ｃ ６－１８ アリールは、フェニルであり、
    及び／又は、Ｒ １ 及びＲ ２ が、独立してＲ １－３ により置換されたＣ ６－１８ アリールである場合、前記Ｃ ６－１８ アリールは、フェニルであり、
    及び／又は、Ｒ １ 及びＲ ２ が、独立して５～１０員ヘテロアリールである場合、前記５～１０員ヘテロアリールは、インドリルであり、
    及び／又は、Ｒ １－１ 、Ｒ １－２ 、Ｒ １－３ 及びＲ １－４ が、独立してＣ １－４ アルキルである場合、前記Ｃ １－４ アルキルは、メチルであり、
    及び／又は、Ｒが、Ｃ １－４ アルキルである場合、前記Ｃ １－４ アルキルは、メチルであることを特徴とする、請求項４に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
  6. Ｌが、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－である場合、前記－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレン－は、
    であり、ここで、ａ端は、Ｑに連結され、ｂ端は、Ｎに連結され、
    及び／又は、Ｑが、Ｑ１－１により置換されたＣ６－１８アリールである場合、前記Ｑ１－１により置換されたＣ６－１８アリールは、
    であり、
    及び／又は、Ｑが、１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールである場合、前記１つ又は複数のＱ１－２により置換された５～１０員ヘテロアリールは、
    であり、
    及び／又は、Ｒ１が、３～６員ヘテロシクロアルキルである場合、前記３～６員ヘテロシクロアルキルは、
    であり、
    及び／又は、
    は、
    であることを特徴とする、請求項４又は請求項５に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
  7. Ｌは、Ｃ１－１０アルキレン、Ｃ２－１０アルケニレン又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキレンであり、
    及び／又は、Ｍは、－Ｏ－、－ＮＨ－又は－ＣＨ２－であり、
    及び／又は、Ｑ１－１は、ハロゲンであり、
    及び／又は、Ｒ１は、－ＮＲ１－１Ｒ１－２、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１８アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、
    及び／又は、Ｒは、水素であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
  8. Ｌは、Ｃ １－１０ アルキレン又は－Ｃ １－６ アルキレン－Ｃ ３－６ シクロアルキレンであり、
    及び／又は、Ｒ １ は、－ＮＲ １－１ Ｒ １－２ 、３～６員ヘテロシクロアルキル又はＣ ６－１８ アリールであることを特徴とする、請求項７に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
  9. 前記式Ｉで表される化合物は、下記のいずれか１つの化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
  10. 前記式Ｉで表される化合物は、
    、「旋光度が＋５０．３３ ｏ 及び／又は下記のキラル製造条件下で保持時間が５．８０５ｍｉｎの
    」又は「旋光度が－４５．００ ｏ 及び／又は下記のキラル製造条件下で保持時間が７．６０ｍｉｎの
    」であり、
    前記キラル製造条件：カラム：キラルカラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、カラム体積：５．０ｃｍ×２５ｃｍ、１０μｍフィラー；移動相：ＭｅＯＨ／ジエチルアミン＝１００／０．１；流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３８℃であることを特徴とする、請求項９に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
  11. 結晶系は三斜晶系、Ｐ１空間群に属し、セルパラメータはａ＝９．３１５Å、ｂ＝６．５６４Å、ｃ＝２３．７９２Å、α＝９０．１５°、β＝９９．３６８°、γ＝９０．２５°であることを特徴とする、式ｐＮｓ－（＋）－Ｉ－１０で表される結晶。
  12. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又は請求項１１に記載の式ｐＮｓ－（＋）－Ｉ－１０で表される結晶、及び医薬補助材を含む、医薬組成物。
  13. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物の使用であって、前記使用はドーパミンＤ２受容体アゴニスト、ドーパミンＤ２受容体に関する疾患を治療及び／又は予防するための医薬、又は疾患Ｍを治療及び／又は予防するための医薬の製造における使用であり、
    前記疾患Ｍは、神経変性疾患、精神障害及び精神障害に関連する代謝性疾患中の１つ又は複数である、使用。
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WO2025080608A1 (en) * 2023-10-09 2025-04-17 The Regents Of The University Of California Desamide isotryptamine tetracycles for treating brain disorders

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011088838A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 H. Lundbeck A/S Novel 6,6a,7,8,9,10-hexahydro-4h-4,8,10a-triaza-acephenanthrylene derivatives as dopamine d2 ligands
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011088838A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 H. Lundbeck A/S Novel 6,6a,7,8,9,10-hexahydro-4h-4,8,10a-triaza-acephenanthrylene derivatives as dopamine d2 ligands
WO2011088836A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 H. Lundbeck A/S NOVEL 4-(ARYL-4-SULFONYL)-6,6a,7,8,9,10-HEXAHYDRO-4H-4,8,10a-TRIAZA-ACEPHENANTHRYLENE AND 3-ARYLSULFONYL-6,6a,7,8,9,10-HEXAHYDRO-3H-3,8,10a-TRIAZA-CYCLOPENTA[C]FLUORENE DERIVATIVES AS SEROTONIN 5-HT6 LIGANDS

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KROGSGAARD-LARSEN, Niels et al.，Novel Aza-analogous Ergoline Derived Scaffolds as Potent Serotonin 5-HT6 and Dopamine D2 Receptor Ligands.，Journal of Medical Chemistry，2014年，57 (13)，5823-5828

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