JP7842703B2 - 抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体およびその使用 - Google Patents

抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体およびその使用

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Description

本願は、ＣＮ出願番号が２０２０１０５７０５１７．Ｘ、出願日が２０２０年６月１９日である出願に基づくとともに、その優先権を主張するものであり、当該ＣＮ出願に開示された内容は、全体として本願に組み込まれている。
本発明は、Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２と特異的に結合する新規の抗体と抗体断片、および前記抗体または抗体断片を含有する組成物に関する。また、本発明は、前記抗体またはその抗体断片をコードする核酸とそれを含む宿主細胞、および関連の使用に関する。さらに、本発明は、これらの抗体および抗体断片の治療・診断的使用に関する。
Ｃｌａｕｄｉｎｓは、タンパク質ファミリーの一つであり、細胞のタイトジャンクションを構成する重要な組成部分である。それらは、細胞間の分子運動を制御する細胞間バリアを確立し、細胞間の分子の運動を制御することができる。Ｃｌａｕｄｉｎｓファミリータンパク質は、４回膜貫通ドメインを有し、そのＮ末端とＣ末端は、いずれも細胞質に含まれる。異なるＣｌａｕｄｉｎｓタンパク質は、異なる組織において発現され、その機能の変更がそれぞれの組織の癌形成に関連し、例えば、Ｃｌａｕｄｉｎー１は大腸癌に発現されるとともに、予後的価値を有し、Ｃｌａｕｄｉｎー１８は胃癌に発現され、Ｃｌａｕｄｉｎー１０は肝細胞癌に発現される。Ｃｌａｕｄｉｎｓは、細胞膜表面タンパク質として、各種の治療戦略の有用な標的である。
Ｃｌａｕｄｉｎー１８のアイソタイプ２（Ｃｌａｕｄｉｎ １８．２またはＣＬＤＮ１８．２）は、高選択的細胞系マーカーであり、その正常組織での発現は、胃粘膜が分化した上皮細胞に厳密に限られるが、胃幹細胞領域に発現されない。ＣＬＤＮ１８．２は、かなり多くの原発性胃癌に発現されているとともに、胃転移の癌組織にその発現レベルを保っている。胃癌以外、膵臓癌にもＣＬＤＮ１８．２の発現が見られ、これらの癌を治療する理想的な標的分子である（Ｓｉｎｇｈ， Ｐ．， Ｔｏｏｍ， Ｓ． ＆ Ｈｕａｎｇ， Ｙ． Ａｎｔｉ－ＣＬＤＮ１８．２ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｓ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ． Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ １０， １０５ （２０１７）． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／ｓ１３０４５－０１７－０４７３－４）。
満足されない臨床腫瘍治療の要求が大量存在しているため、Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２を標的とする薬物が非常に必要である。従来技術には、Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２を対象とするモノクローナル抗体が既にいくつか開発されたが、これらの抗体は、キメラ抗体が多く、潜在的に比較的高い免疫原性リスクを有し、且つ親和性が比較的低く、特異性が悪く、ＡＤＣＣ活性が一般的である。
従って、比較的低い免疫原性を有し、Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２との結合親和性がより強く、特異性が良く、ＡＤＣＣとＣＤＣ活性が強く、且つより良い抗腫瘍活性を有する、Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２を対象とする新たな抗体をさらに開発する必要がある。
いくつかの態様において、本発明は、本発明に記載の３つの重鎖可変領域ＣＤＲと３つの軽鎖可変領域ＣＤＲを含む、ＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片に関する。
いくつかの態様において、本発明に係るＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片は、本発明に記載の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域を含む。
いくつかの態様において、本発明に係るＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片は、本発明に記載の重鎖定常領域および／または軽鎖定常領域をさらに含む。
いくつかの態様において、本発明、さらに以下の実施形態に関する。
１、本発明に係るＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片であって、ここで、前記抗体は、ＩｇＧ１形態、ＩｇＧ２形態、ＩｇＧ３形態もしくはＩｇＧ４形態の抗体または抗原結合断片であり、好ましくは、ＩｇＧ１形態の抗体または抗原結合断片である。
２、本発明に係るＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片であって、ここで、前記抗体はモノクローナル抗体である。
３、本発明に係るＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片であって、ここで、前記抗体は、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはキメラ抗体である。
４、本発明に係るＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片であって、ここで、前記抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、ｄＡｂ（ｄｏｍａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）または線状抗体という抗体断片から選択される。
５、本発明に係るＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片であって、ここで、前記抗体またはその抗原結合断片は、
（ｉ）高い親和性でＣＬＤＮ１８．２（例えば、ヒトＣＬＤＮ１８．２）と結合するが、ＣＬＤＮ１８．１（例えば、ヒトＣＬＤＮ１８．１）と結合しないこと、
（ｉｉ）約１５ｎＭよりも小さく、好ましくは、約１０ｎＭ、９．５ｎＭ、９ｎＭ、８．５ｎＭ、８ｎＭ、７．５ｎＭ、７ｎＭ、６．５ｎＭ、６ｎＭ、５．５ｎＭ、５ｎＭ、４．５ｎＭ、４ｎＭ、３．５ｎＭ、３ｎＭ以下である平衡解離定数（ＫＤ）でヒトＣＬＤＮ１８．２と結合すること、
（ｉｉｉ）細胞表面のＣＬＤＮ１８．２と結合するが、細胞表面のＣＬＤＮ１８．１と結合しないこと、
（ｉｖ）ＡＤＣＣ活性またはＣＤＣ活性、例えば、既知の抗体（例えば、Ｚｍａｂ）に相当するＡＤＣＣ活性またはＣＤＣ活性、或いは、それ以上のＡＤＣＣ活性またはＣＤＣ活性を有すること、
（ｖ）腫瘍細胞、例えば、ＣＬＤＮ１８．２を発現する腫瘍細胞を抑制すること、
（ｖｉ）腫瘍増殖を効果的に抑制することができ、腫瘍抑制率が約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％または７０％以上であること、
という性質の１つまたは複数を有する。
６、単離された核酸であって、本発明に係るＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片における軽鎖可変領域または重鎖可変領域、或いは軽鎖または重鎖をコードする、核酸。
７、本発明に係る核酸を含むベクターであって、好ましくは、前記ベクターは、発現ベクターである。
８、本発明に係る核酸またはベクターを含む宿主細胞であって、好ましくは、前記宿主細胞は、原核または真核細胞であり、より好ましくは、酵母細胞、哺乳動物細胞（例えば、２９３細胞やＣＨＯ細胞、例えば、ＣＨＯ－ＳやＨＥＫ２９３細胞）、或いは、抗体またはその抗原結合断片の調製に適用される他の細胞から選択される。
９、ＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片を調製する方法であって、本発明に係るＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸の発現に適する条件下で、本発明の宿主細胞を培養し、場合により、前記抗体またはその抗原結合断片を単離することを含み、場合により、前記宿主細胞から、前記ＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片を回収することさらに含む、方法。
１０、免疫複合体であって、本発明に係るＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片と、細胞傷害剤などの他の物質とを含む、免疫複合体。
１１、医薬組成物であって、本発明に係るＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片または本発明の免疫複合体と、場合により、１種または複数種の他の治療剤、例えば、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物や免疫調節剤と、場合により、薬用補助材料と、を含む医薬組成物。
１２、医薬組合せであって、本発明に係るＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片または本発明の免疫複合体と、１種または複数種の他の治療剤、例えば、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物や免疫調節剤と、を含む医薬組合せ。
１３、被験者における腫瘍を予防または治療する方法であって、前記被験者に有効量の本発明に係るＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片、或いは本発明に係る免疫複合体、医薬組成物または医薬組合せを投与することを含む、方法。
１４、被験者においてＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣを誘導する方法であって、前記被験者に有効量の本発明に係るＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片、或いは本発明に係る免疫複合体、医薬組成物または医薬組合せを投与することを含む、方法。
１５、腫瘍を予防または治療し、および／または、ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣを誘導するための医薬組成物または医薬組合せの調製における、本発明の抗体または免疫複合体の使用。
１６、本発明の方法または使用であって、ここで、前記腫瘍は癌であり、好ましくは、前記癌は、レベル（例えば、核酸またはタンパク質レベル）が上昇したＣＬＤＮ１８．２を有する。
１７、本発明の方法であって、患者に、１種または複数種の療法、例えば、治療方式および／または他の治療剤を投与することをさらに含み、好ましくは、治療方式は、手術治療および／または放射線治療を含み、他の治療剤は、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物、または免疫調節剤から選択される、方法。
１８、本発明の使用であって、ここで、前記医薬または医薬組合せは、１種または複数種の療法、例えば、治療方式および／または他の治療剤と併用して被験者に投与することができ、好ましくは、治療方式は、手術治療および／または放射線治療を含み、他の治療剤は、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物、または免疫調節剤から選択される。
１９、試料におけるＣＬＤＮ１８．２を検出する方法であって、
（ａ）試料を本発明に係る抗体またはその抗原結合断片と接触することと、
（ｂ）前記抗体またはその抗原結合断片とＣＬＤＮ１８．２との複合物の形成を検出することと、を含み、場合により、前記抗体は検出可能に標識される、方法。
抗ＣＬＤＮ１８．２抗体が細胞表面のＣＬＤＮ１８．２と特異的に結合することを示す。 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体が細胞表面のＣＬＤＮ１８．１と結合していないことを示す。 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体のＣＨＯ－ｈＣＬＤＮ１８．２に対するレポーター遺伝子によるＡＤＣＣ活性を示す。 ヒト化抗ＣＬＤＮ１８．２抗体のＣＨＯ－ｈＣＬＤＮ１８．２に対するレポーター遺伝子によるＡＤＣＣ活性を示す。 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体と、胃癌細胞株ＮＵＧＣ－４、胃癌細胞株ＫＡＴＯ ＩＩＩ－ｈＣＬＤＮ１８．２および膵臓癌細胞株ＤＡＮ－Ｇ－ｈＣＬＤＮ１８．２との結合を示す。 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体のＣＤＣ活性検出を示す。 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体のＡＤＣＣ活性検出を示す。 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体の膵臓癌マウスモデルにおける抗腫瘍効果を示す。 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体の胃癌マウスモデルにおける抗腫瘍効果を示す図。
Ｉ．定義
以下、本発明を詳細に説明するに先立ち、本明細書に記載される特定の方法学、形態または試薬が変更され得るため、本発明はそれらに限定されるものではないことが理解すべきである。また、本発明に使用される用語は、具体的な実施形態を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定しようとは意図せず、本発明の範囲は、特許請求の範囲のみによって限定されると理解すべきである。特に定義のない限り、本明細書に使用される技術・科学用語は、当業者による通常の理解と同じ意味を有する。
本明細書を解釈するために次の定義が使用され、また、適切であるならば、単数形で使用される用語には複数の場合が含まれてもよく、その逆も同様である。本明細書に使用される用語は、具体的な実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定するためのものではないと理解しなければならない。
用語「約」は、数値と共に使用される場合、下限として指定数値より５％小さく、上限として指定数値より５％大きい範囲における数値を含むことを意味する。
本明細書に使用されるように、用語「および／または」は、選択可能なオプションのうちのいずれか１つ、または選択可能なオプションの２つまたは複数を指す。
本明細書に使用されるように、用語「含有する」または「含む」とは、前記要素、整数またはステップを含むが、任意の他の要素、整数またはステップを排除しないことを意味する。本明細書において、用語「含有する」または「含む」が使用される場合、特に断りのない限り、前記他の要素、整数またはステップの組合せの場合も含む。例えば、ある具体的な配列の抗体可変領域を「含む」ことが言及される場合、当該具体的な配列からなる抗体可変領域を含むことも意図する。
本明細書に使用される用語「ＣＬＡＵＤＩＮ」または「ＣＬＤＮ」は、細胞間のタイトジャンクション構造を決定する最も重要な骨格タンパク質であり、接着接合に関与するとともに、腫瘍細胞の転移と侵襲に重要な役割を果たす。Ｃｌａｕｄｉｎタンパク質は、哺乳動物上皮と内皮細胞に広く存在しており、主に上皮細胞側面および基底細胞質膜上に分布している。異なるＣｌａｕｄｉｎタンパク質は、異なる組織においてそれぞれ特異的発現を有し、そのうち、Ｃｌａｕｄｉｎ１８（ＣＬＤＮ１８）遺伝子は、３ｑ２２．３に位置づけられ、分子量が２４ｋＤａであり、２６１個のアミノ酸残基を有し、Ｃｌａｕｄｉｎｓスーパーファミリーメンバーに属し、そのタンパク質構成が、２つの細胞外ループと４つの膜透過領域を有する。ヒトＣＬＤＮ１８またはＣｌａｕｄｉｎ１８タンパク質の２つのサブタイプは、それぞれＣｌａｕｄｉｎ１８．１またはＣＬＤＮ１８．１（ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ：Ｐ５６８５６－１）およびＣｌａｕｄｉｎ１８．２またはＣＬＤＮ１８．２（ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ：Ｐ５６８５６－２）であり、両方のタンパク質の一次構造配列において、N末端シグナルペプチドから細胞外ループ１（Ｌｏｏｐ１）構造までのある位置でのアミノ酸残基のみが異なり、特に細胞外ループ１上に、ＣＬＤＮ１８．１とＣＬＤＮ１８．２は、８つのアミノ酸のみが異なる。ＣＬＤＮ１８の２種類のサブタイプタンパク質の種間配列相同性も非常に高い。そのうち、ＣＬＤＮ１８．２の細胞外ループ１は、ヒト、マウス、アカゲザルなどの異なる生物に配列が完全に一致し、ヒトとマウスのＣＬＤＮ１８．２タンパク質の相同性が８４％に達することで、ＣＬＤＮ１８．２タンパク質配列は極めて保存性の高いことが明らかになった（Ｏ．Ｔｕｒｅｃｉ．ら．，Ｇｅｎｅ ４８１：８３－９２，２０１１）。ＣＬＤＮ１８．２またはその任意の変異体とアイソタイプは、それらを天然的に発現する細胞または組織から単離し、或いは、この分野でよく知られている技術および／または本明細書に記載の技術により組換えて産生することができる。一実施形態において、本明細書に記載のＣＬＤＮ１８．２は、ヒトＣＬＤＮ１８．２である。
本明細書に使用される用語「抗ＣＬＤＮ１８．２抗体」、「抗ＣＬＤＮ１８．２」、「ＣＬＤＮ１８．２抗体」、または「ＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体」とは、十分な親和性で（ヒト）ＣＬＤＮ１８．２と結合することにより、（ヒト）ＣＬＤＮ１８．２を標的とする治療剤として用いることができる抗体である。一実施形態において、前記（ヒト）ＣＬＤＮ１８．２抗体は、体外または体内で高い親和性で（ヒト）ＣＬＤＮ１８．２と結合する。一実施形態において、前記（ヒト）ＣＬＤＮ１８．２抗体は、ＣＬＤＮ１８．１と結合しない。一実施形態において、前記（ヒト）ＣＬＤＮ１８．２抗体は、ＣＬＤＮ１８．２を発現する細胞と結合するが、ＣＬＤＮ１８．１を発現する細胞と結合しない。いくつかの実施形態において、前記結合は、例えば、放射免疫測定（ＲＩＡ）、バイオレイヤー干渉測定法（ＢＬＩ）、ＭＳＤ測定法または表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）またはフローサイトメトリーで測定される。
用語「抗体断片」は、完全な抗体の一部を含む。好ましい実施形態において、抗体断片は抗原結合断片である。
「抗原結合断片」とは、完全な抗体の一部を含むとともに、完全な抗体の結合する抗原と結合する、完全な抗体とは異なる分子を指す。抗体断片の例は、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｄＡｂ（ｄｏｍａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、線状抗体、単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、二価抗体またはその断片、或いはラクダ科抗体を含むが、これらに限定されない。
用語「抗原」は、免疫応答を引き起こす分子を指す。このような免疫応答は、抗体の産生または特異性免疫細胞の活性化に関係し、或いは両方に関係する可能性がある。当業者であれば、ほぼ全てのタンパク質またはペプチドを含む大分子は、いずれも抗原として利用できると理解される。また、抗原は、組換えＤＮＡまたはゲノムＤＮＡから誘導されてもよい。本明細書に使用されるように、用語「エピトープ」とは、抗原（例えば、ＣＬＤＮ１８．２）における抗体分子と特異的に相互作用する部分を指す。
参照抗体と「同一のまたは重複するエピトープと結合する抗体」とは、競合測定において５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％以上の前記参照抗体とその抗原との結合を阻害する抗体であり、逆に言えば、参照抗体は、競合測定において５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％以上の当該抗体とその抗原との結合を阻害する。
参照抗体と競合的にその抗原に結合する抗体とは、競合測定において５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％以上の前記参照抗体とその抗原との結合を阻害する抗体である。逆に言えば、参照抗体は、競合測定において５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％以上の当該抗体とその抗原との結合を阻害する。１種の抗体が他種の抗体と競合するか否かを確定するために、種々の競合的結合測定が利用可能であり、これらの測定は、例えば、固相直接または間接放射免疫測定（ＲＩＡ）、固相直接または間接酵素免疫測定（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合測定である。
参照抗体とその抗原との結合を抑制（例えば、競合的抑制）する抗体とは、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％以上の前記参照抗体とその抗原との結合を抑制する抗体である。逆に言えば、参照抗体は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％以上の当該抗体とその抗原との結合を抑制する。抗体とその抗原との結合は、親和性（例えば、平衡解離定数）で計測することができる。親和性の測定方法は、この分野で既知の内容である。
参照抗体と同様または類似の結合親和性および／または特異性を示す抗体とは、参照抗体の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％以上の結合親和性および／または特異性を有する抗体である。これは、この分野での既知の任意の結合親和性および／または特異性の測定方法で測定することができる。
「相補性決定領域」または「ＣＤＲ領域」または「ＣＤＲ」は、抗体可変ドメインにおける、配列において超可変であるとともに構造上に形成された所定のループ（「超可変ループ」）および／または抗原接触残基（「抗原接触点」）を含む領域である。ＣＤＲは、主に抗原エピトープに結合する役割を果たす。重鎖と軽鎖のＣＤＲは通常、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３と呼ばれ、Ｎ末端から順に番号付けられる。抗体の重鎖可変ドメイン内に位置するＣＤＲはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３と呼ばれ、抗体の軽鎖可変ドメイン内に位置するＣＤＲはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と呼ばれる。１つの所定の軽鎖可変領域または重鎖可変領域のアミノ酸配列において、各ＣＤＲの正確なアミノ酸配列の境界は、多くの公知の抗体ＣＤＲ割り当てシステムのいずれか１つまたはその組合せにより正確に決定することができ、前記割り当てシステムは、例えば、抗体の三次元構造とＣＤＲループのトポロジーに基づくＣｈｏｔｈｉａ（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３，Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｎｏｎｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２７３，９２７－９４８（１９９７））、抗体配列の可変性に基づくＫａｂａｔ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（１９８７））、ＡｂＭ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂａｔｈ）、Ｃｏｎｔａｃｔ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｌｏｎｄｏｎ）、国際的ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ ｄａｔａｂａｓｅ（ＩＭＧＴ）（ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｃｉｎｅｓ．ｆｒ／で）、大量の結晶構造が利用されるアフィニティ伝播クラスタリング（ａｆｆｉｎｉｔｙ ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ）に基づくＮｏｒｔｈ ＣＤＲ定義を含む。
例えば、ＣＤＲの決定方案によって、それぞれのＣＤＲの残基は、以下の通りである。
ＣＤＲは、参照ＣＤＲの配列（例えば、本発明の例示的なＣＤＲのいずれか１つ）と同じＫａｂａｔ番号付け位置を有することで決定されてもよい。
特に断りのない限り、本発明において、用語「ＣＤＲ」または「ＣＤＲ配列」は、上記のいずれか１つの方法で決定されるＣＤＲ配列を含む。
特に断りのない限り、本発明において、抗体可変領域における残基位置（重鎖可変領域残基と軽鎖可変領域残基を含む）に言及する場合、Ｋａｂａｔ番号付けシステム（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））に基づく番号付け位置を指す。
一実施形態において、本発明に係る抗体の重鎖可変領域ＣＤＲは、以下のルールで決定される。
ＶＨ ＣＤＲ１は、ＡｂＭルールで決定され、また、ＶＨ ＣＤＲ２と３は、いずれもＫａｂａｔルールで決定される。
一実施形態において、本発明に係る抗体の軽鎖可変領域ＣＤＲは、Ｋａｂａｔルールで決定される。
一実施形態において、本発明に係る抗体の重鎖可変領域ＣＤＲは、ＶＨ ＣＤＲ１がＡｂＭルールで、ＶＨ ＣＤＲ２と３がいずれもＫａｂａｔルールで、且つ、軽鎖可変領域ＣＤＲがＫａｂａｔルールでそれぞれ確定される。
異なる割り当てシステムによって得られた同一抗体の可変領域のＣＤＲの境界は、差異があり得ると注意すべきである。即ち、異なる割り当てシステムで定義された同一抗体の可変領域のＣＤＲ配列には、違いがある。従って、本発明で定義された具体的なＣＤＲ配列により抗体が限定される場合、前記抗体の範囲には、可変領域配列が前記具体的なＣＤＲ配列を含むが、異なる方案（例えば、異なる割り当てシステムのルールまたは組合せ）が使用されるので、かかるＣＤＲ境界が本発明に定義された具体的なＣＤＲ境界と異なるような抗体も含まれる。
異なる特異性を有する（即ち、異なる抗原の異なる結合部位を対象とする）抗体は、（同一の割り当てシステムにおいて）異なるＣＤＲを有する。しかし、抗体によってＣＤＲが異なるにもかかわらず、ＣＤＲにおいては、抗原との結合に直接関与するアミノ酸位置の数が限られている。Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、ＣｏｎｔａｃｔおよびＮｏｒｔｈ方法のうちの少なくとも２つにより、最小重複領域を決定して抗原結合用の「最小結合単位」を提供することができる。最小結合単位は、ＣＤＲの１つのサブ部分であってもよい。当業者に知られているように、抗体の構造とタンパク質のフォールディングによって、ＣＤＲ配列の残り部分の残基を決定することができる。従って、本発明は、本明細書に提供されるいずれのＣＤＲの変異体についても考慮する。例えば、１つのＣＤＲの変異体において、最小結合単位のアミノ酸残基はそのままにしてもよいが、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａに基づいて定義された残りのＣＤＲ残基は、保存的なアミノ酸残基で置換されてもよい。
用語「Ｆｃ領域」は、本明細書において免疫グロブリン重鎖のＣＨ２とＣＨ３の定常領域を定義するためであり、当該用語は、天然配列Ｆｃ領域と変異体Ｆｃ領域を含む。Ｆｃ領域は、免疫細胞表面の異なるＦｃ受容体と結合することができ、ＣＤＣ／ＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ効果機能を引き起こすことができる。このようなエフェクター機能は一般的に、Ｆｃ領域と結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）の関連が求められ、それに、例えば、本発明に開示される複数種の測定方法で評価することができる。
「ＩｇＧ形態の抗体」は、抗体の重鎖定常領域の属するＩｇＧ形態を指す。全ての同じタイプの抗体は、その重鎖定常領域がいずれも同じであり、異なるタイプの抗体は、その重鎖定常領域が異なる。例えば、ＩｇＧ４形態の抗体は、その重鎖定常領域がＩｇＧ４からのものであることを指し、またはＩｇＧ１形式の抗体は、その重鎖定常領域がＩｇＧ１からのものであることを指す。
「ヒト化」抗体は、非ヒトCDRからのアミノ酸残基とヒトFRからのアミノ酸残基を含む抗体を指す。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、ほぼ全ての可変ドメインの少なくとも１つ、一般的に２つを含み、そのうち、全てまたはほぼ全てのＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ）は、非ヒト抗体に由来する部分に対応し、全てまたはほぼ全てのＦＲは、ヒト抗体に由来する部分に対応する。ヒト化抗体は、場合により、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含む。抗体（例えば、非ヒト抗体）の「ヒト化形態」は、ヒト化が行われた抗体を指す。
「ヒト抗体」または「全ヒト抗体」または「完全ヒト抗体」は、交換して使用されてもよく、ヒトまたはヒト細胞から生成され、または非ヒト由来のものから由来し、ヒト抗体ライブラリーや他のヒト抗体で配列がコードされた抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体を指す。ヒト抗体についての当該定義には、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体が明確に除外されている。
本明細書に使用されるように、用語「結合」または「特異的に結合」は、結合作用が抗原に対して選択的であり、かつ好ましくないまたは非特異的な相互作用と区別できることを意味する。抗原結合部位の特定の抗原との結合能力は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）またはこの分野における既知の通常の結合測定法、例えば、放射免疫測定（ＲＩＡ）やバイオレイヤー干渉測定法やＭＳＤ測定法や表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）で測定することができる。
「免疫複合体」は、１つまたは複数の他の物質（細胞傷害剤または標識を含むが、これらに限定されない）と複合した抗体である。
本明細書に記載の用語「治療剤」は、癌などの腫瘍の治療または予防に有効ないずれの物質も含み、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物、または免疫調節剤（例えば、免疫抑制剤）を含む。
用語「細胞傷害剤」は、本発明において細胞機能を抑制または阻止し、および／または細胞死または破壊を引き起こす物質を指す。
「化学療法剤」は、免疫系疾患の治療に有用な化学化合物を含む。
用語「小分子薬物」とは、生物学的プロセスを調節できる低分子量の有機化合物を指す。「小分子」は、１０ｋＤ未満、一般的に２ｋＤ未満、好ましくは１ｋＤ未満の分子量を有する分子として定義される。小分子は、無機分子、有機分子、無機成分含有有機分子、放射性原子含有分子、合成分子、ペプチド模倣体、および抗体模倣体を含むが、これらに限定されない。治療剤として、小分子は、大分子よりも細胞透過性が高く、分解に対して感受性が高く、免疫応答を誘発しにくい。
本明細書に使用される用語「免疫調節剤」は、免疫応答を抑制または調節する天然または合成の活性薬剤または薬剤を指す。免疫応答は、体液応答または細胞応答であってもよい。免疫調節剤は、免疫抑制剤を含む。
本明細書に使用される「免疫抑制剤」、「免疫抑制薬」または「免疫抑制物」は、免疫抑制治療において免疫系の活性を抑制または阻止するために使用される治療剤である。
用語「有効量」は、本発明の抗体または断片または複合体または組成物または組合せの、１回分または複数回分の用量で患者に投与した後、治療または予防が必要な患者に所望の効果が得られるという量または用量を指す。
「治療有効量」とは、必要な期間にわたって必要な用量で所望の治療結果を効果的に実現するための量を指す。治療有効量は、抗体若しくは抗体断片またはその複合体または組成物または組合せのいずれの毒性または有害作用も治療による有益な作用に及ばないという量でもある。未治療の対象に対して、「治療有効量」は、計測可能なパラメータ（例えば、腫瘍体積）の少なくとも約２０％を抑制することが好ましく、少なくとも約４０％を抑制することがより好ましく、ひいては少なくとも約５０％、６０％または７０％を抑制することがさらに好ましい。
「予防有効量」とは、必要な期間にわたって必要な用量で所望の予防結果を効果的に実現するための量を指す。一般的に、予防目的の用量が対象における疾患の初期段階より前にまたは疾患の初期段階に適用されるため、予防有効量は治療有効量を下回る。
用語「宿主細胞」、「宿主細胞株」と「宿主細胞培養物」は、交換して使用されてもよく、外因性核酸が導入された細胞を指し、この細胞の子孫を含む。宿主細胞は、「形質転換体」と「形質転換細胞」を含み、初代形質転換細胞および継代数に関係なくそれに由来する子孫を含む。子孫は、核酸の内容において親細胞と全く同じではない可能性があり、変異を含んでもよい。本明細書では、初代形質転換細胞からスクリーニングまたは選択された同じ機能または生物学的活性を有する変異体子孫が含まれる。
本明細書に使用される用語「標識」は、試薬（例えば、ポリヌクレオチドプローブ若しくは抗体）に直接的または間接的に複合または融合され、かつ、その複合または融合の対象試薬による検出を促進する化合物または組成物を指す。標識は、それ自体が検出可能（例えば、放射性同位体標識または蛍光標識）であるか、または、酵素触媒によって標識される場合に、検出可能な基質化合物または組成物の化学的改変に触媒作用を及ぼすことができる。当該用語は、検出可能な物質をプローブまたは抗体にカップリング（即ち、物理的連結）することによってプローブ若しくは抗体を直接標識すること、および、直接標識されている別の試薬との反応によりプローブ若しくは抗体を間接的に標識することを含もうとする。
「個体」または「被験者」は、哺乳動物を含む。哺乳動物は、家畜（例えば、ウシ、ヤギ、ネコ、イヌ、ウマ）、霊長類動物（例えば、ヒト、サルなどの非ヒト霊長類動物）、ウサギ、および齧歯動物（例えば、マウスとラット）を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、個体または被験者はヒトである。
「単離された」抗体とは、その存在する自然環境の成分と単離されている抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、純度が９５％または９９％を超えるように精製され、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフィー（例えば、イオン交換若しくは逆相ＨＰＬＣ）によって決定される。
「抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片をコードする単離された核酸」は、抗体の重鎖または軽鎖（またはその断片、例えば、重鎖可変領域や軽鎖可変領域）をコードする１つまたは複数の核酸分子を指し、単一のベクターまたは分けられたベクターにおけるこのような核酸分子と、宿主細胞における１つまたは複数の位置でのこのような核酸分子を含む。
以下の通りに配列間の配列同一性を算出する。
２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列における同一性パーセンテージを決定するために、前記配列を最適比較のためにアラインメントを行う（例えば、最適アラインメントのために第１アミノ酸配列と第２アミノ酸配列または核酸配列の一方若しくは両方にギャップを導入してもよく、または比較のために、非相同配列を捨ててもよい）。一好ましい実施形態において、比較のために、アラインメントされる参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、さらに好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次に、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１配列における位置が、第２配列における対応の位置での同一のアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有されている場合、前記分子はこの位置において同一である。
数学アルゴリズムにより、２つの配列間の配列比較および同一性パーセンテージの計算を実現することができる。一好ましい実施形態において、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセンテージは、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムに統合されたＮｅｅｄｌｅｍａおよびＷｕｎｓｃｈ （（１９７０） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ４８：４４４－４５３）アルゴリズム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍにて取得可能）により、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２行列若しくはＰＡＭ２５０行列、およびギャップ重み１６、１４、１２、１０、８、６若しくは４と長さ重み１、２、３、４、５若しくは６を用いて決定される。別の好ましい実施形態において、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセンテージは、ＧＣＧソフトウェアパッケージにおけるＧＡＰプログラム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍにて取得可能）により、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰ行列、ギャップ重み４０、５０、６０、７０若しくは８０と長さ重み１、２、３、４、５若しくは６を用いて決定される。特に好ましいパラメータセット（および特に断りのない限り使用すべき１つのパラメータセット）は、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸長ペナルティ４、およびフレームシフトギャップペナルティ５のＢｌｏｓｓｕｍ ６２スコアリング行列を採用する。また、ＰＡＭ１２０加重余り表、ギャップ長ペナルティ１２、ギャップペナルティ４を利用して、ＡＬＩＧＮプログラム（２．０版）に統合されたＥ． ＭｅｙｅｒｓとＷ． Ｍｉｌｌｅｒアルゴリズム （（１９８９） ＣＡＢＩＯＳ， ４：１１－１７）により、２つのアミノ酸配列またはヌクレオチド配列間の同一性パーセンテージを決定してもよい。追加的にまたは選択的に、本明細書に記載の核酸配列とタンパク質配列を「問い合わせ配列」として利用してパブリックデータベースに対して検索を実行することにより、例えば、他のファミリーメンバーの配列または関連配列を同定することもできる。
本明細書に使用されるように、用語「ストリンジェンシー条件において（例えば低ストリンジェンシー、中等度ストリンジェンシー、高ストリンジェンシーまたは極高ストリンジェンシー条件において）ハイブリダイズする」は、ハイブリダイゼーションと洗浄の条件を説明する。ハイブリダイゼーション反応の実行についての手引きは、援用により組み込まれたＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎ．Ｙ． （１９８９）， ６．３．１－６．３．６に見つけることができる。参考文献には、含水の方法と非含水の方法が説明されており、いずれの方法も利用することができる。本明細書に言及される好ましいハイブリダイゼーションの条件として、１）低ストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件は、約４５℃で６Ｘの塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）において、次に少なくとも５０℃（低ストリンジェンシー条件では、洗浄温度を５５℃に上げることができる）で０．２ＸのＳＳＣ、０．１％のＳＤＳにおいて２回洗浄することであり、２）中等度ストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件は、約４５℃で６ＸのＳＳＣにおいて、次に６０℃で０．２ＸのＳＳＣ、０．１％のＳＤＳにおいて１回または複数回洗浄することであり、３）高ストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件は、約４５℃で６ＸのＳＳＣにおいて、次に６５℃で０．２ＸのＳＳＣ、０．１％のＳＤＳにおいて１回または複数回洗浄することであり、好ましくは、４）極高ストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件は、６５℃で０．５のＭのリン酸ナトリウム、７％のＳＤＳにおいて、次に６５℃で０．２ＸのＳＳＣ、０．１％のＳＤＳにおいて１回または複数回洗浄することである。極高ストリンジェンシー条件（４）は好ましい条件であり、特に断りのない限り、利用すべき条件である。
用語「抗腫瘍作用」は、さまざまな手段により表示できる生物学的効果であり、例えば、腫瘍体積の減少、腫瘍細胞数の減少、腫瘍細胞増殖の低減または腫瘍細胞の生存率の減少を含むが、これらに限定されない。
用語「腫瘍」および「癌」は、本明細書において交換して使用され、固形腫瘍と液性腫瘍を含む。
用語「癌」および「癌性」は、一般的に細胞の成長が調節されないことを特徴とする哺乳動物の生理障害を指し、または説明する。ある実施形態において、本発明の抗体による治療に適する癌は、胃癌または膵臓癌を含み、これらの癌の転移性形態を含む。
用語「腫瘍」は、悪性か良性かを問わず、全ての腫瘍性（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ）の細胞の成長と増殖、および全ての前癌（ｐｒｅ－ｃａｎｃｅｒｏｕｓ）と癌性の細胞と組織を含む。用語「癌」、「癌性」および「腫瘍」は、本明細書で言及される時に、互いに排他的ではない。
用語「薬用補助材料」とは、活性物質と共に投与される希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全若しくは不完全））、賦形剤、ベクターや安定剤などを指す。
用語「医薬組成物」は、それに含まれる活性成分の生物学的活性を有効にする形態で存在するとともに、前記組成物が投与された対象に許容されない毒性がある別の成分を含まない組成物を指す。
用語「医薬組合せ」は、非固定組合せの製品または固定組合せの製品であり、薬物キット、医薬組成物を含むが、これらに限定されない。用語「非固定組合せ」とは、活性成分（例えば、（ｉ）抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片、および（ｉｉ）他の治療剤）が、別個の実体で同時に、特定の時間制限なしに、または同じまたは異なる時間間隔で、患者に順に投与されるものを指し、ここで、このような投与は、患者の体内において予防的または治療的に有效なレベルの２つ以上の活性剤を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組合せに使用された抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片および他の治療剤は、単独で使用される時のレベルを超えないように投与される。用語「固定組合せ」は、２つ以上の活性剤が単一実体の形態で同時に患者に投与されるものを指す。好ましくは、２種以上の活性剤の用量および／または時間間隔を選択することにより、各成分の併用が疾患または病症の治療において、いずれか１つの成分を単独で使用する場合よりもよい効果を達成することができる。各成分はそれぞれ、単独の製剤形態であってもよく、その製剤形態は同じであってもよく、異なってもよい。
用語「組合せ療法」は、２種以上の治療剤または治療形態（例えば、放射線治療や手術）を投与することにより、本明細書に記載の疾患を治療するものを指す。そのような投与は、ほぼ同時に、例えば、一定の割合の活性成分を有する単一のカプセルで、これらの治療剤を共投与することを含む。または、このような投与は、複数または別個の容器（例えば、錠剤、カプセル、粉末と液体）での各有効成分の共投与を含む。粉末および／または液体は、投与前に所望の用量に再構成または希釈することができる。さらに、このような投与は、各タイプの治療剤を実質的に同じ時間、または異なる時間で順番によって使用することを含む。いずれの場合においても、治療プログラムは、本明細書に記載の病症または病状の治療における医薬組み合わせの有益な効果を提供する。
本明細書に使用される場合、「治療」は、存在している症状、病症、病状または疾患の進行または重症度を軽減、中断、遅延、寛解、停止、低減、または逆転することを指す。
本明細書に使用される場合、「予防」は、疾患、病症、または特定の疾患若しくは病症に係る症状の発生または進行に対する阻害を含む。いくつかの実施形態において、癌家族歴がある被験者は、予防プログラムの候補である。一般的に、癌の背景では、用語「予防」は、癌に係る病徴または症状が生じる前に、特に、癌に罹患するリスクのある被験者に癌が生じる前の医薬投与を指す。
用語「ベクター」は、本明細書に使用される場合、それに連結された別の核酸を増殖可能な核酸分子を指す。当該用語は、自己複製の核酸構造としてのベクター、およびそれが導入された宿主細胞のゲノムに結合されたベクターを含む。一部のベクターは、それに操作可能に連結された核酸の発現をガイドすることができる。かかるベクターは本明細書において、「発現ベクター」と呼ばれる。
「被験者／患者／個体試料」は、患者または被験者から得た細胞または流体の集まりを指す。組織または細胞試料の由来としては、新鮮な、冷凍されたおよび／または保存された器官や組織試料や生検試料や穿刺試料などの固形組織、血液若しくは任意の血液成分、脳脊髄液、羊膜液（羊水）、腹膜液（腹水）や間質液などの体液、被験者における妊娠若しくは発育の任意段階に由来する細胞であってもよい。組織試料は、自然界において天然に組織と混ぜ合わせない化合物、例えば、防腐剤、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養素、抗生物質などを含んでもよい。

ＩＩ．抗体
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片は、高い親和性でＣＬＤＮ１８．２（例えば、ヒトＣＬＤＮ１８．２）と結合する。いくつかの実施形態において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、ＣＬＤＮ１８．２（例えば、ヒトＣＬＤＮ１８．２）と特異的に結合するが、ＣＬＤＮ１８．１（例えば、ヒトＣＬＤＮ１８．１）と結合しない。いくつかの実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＣＬＤＮ１８．２との結合親和性が、既知のＣＬＤＮ１８．２抗体、例えば、Ｚｏｌｂｅｔｕｘｉｍａｂ（Ｚｍａｂと略称）抗体よりも高い。いくつかの実施形態において、バイオレイヤー干渉測定技術または表面プラズモン共鳴法により抗体の親和性を測定する。
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、以下の平衡解離定数（ＫＤ）でヒトＣＬＤＮ１８．２と結合し、前記ＫＤは約１５ｎＭよりも小さく、好ましくは、約１０ｎＭ、９．５ｎＭ、９ｎＭ、８．５ｎＭ、８ｎＭ、７．５ｎＭ、７ｎＭ、６．５ｎＭ、６ｎＭ、５．５ｎＭ、５ｎＭ、４．５ｎＭ、４ｎＭ、３．５ｎＭ、３ｎＭ以下であり、いくつかの実施形態において、前記ＫＤは、上記数値の間（端点を含む）にある。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、細胞表面のＣＬＤＮ１８．２と結合する。いくつかの実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、細胞表面のＣＬＤＮ１８．１と結合しない。いくつかの実施形態において、ＣＬＤＮ１８．２は細胞表面に発現され、または過剰発現される。いくつかの実施形態において、細胞は、ＣＬＤＮ１８．２を発現するＣＨＯ細胞または２９３細胞であり、例えば、ＣＨＯーＳ細胞またはＨＥＫ２９３細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は、ＣＬＤＮ１８．２を発現した癌細胞であり、例えば、ＣＬＤＮ１８．２を天然に発現した、またはＣＬＤＮ１８．２を人工トランスフェクションで発現した、または人工トランスフェクションで発現レベルが増加されたＣＬＤＮ１８．２を有する細胞、例えば、ＣＬＤＮ１８．２を発現した胃癌細胞または膵臓癌細胞株、例えば、ＮＵＧＣ－４、ＫＡＴＯ ＩＩＩおよびＤＡＮ－Ｇ細胞株、例えば、ＣＬＤＮ１８．２を過剰発現したＫＡＴＯ ＩＩＩおよびＤＡＮ－Ｇ細胞株である。
いくつかの実施形態において、フローサイトメトリーで前記結合を検出する。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、約１５ｎＭ、１０ｎＭ、９ｎＭ、８ｎＭ、７ｎＭ、６ｎＭ、５．５ｎＭ以下のＥＣ５０でＣＨＯ細胞に過剰発現されるＣＬＤＮ１８．２と結合する。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、約４ｎＭ、３．７ｎＭ、３．５ｎＭ、３ｎＭ、２．５ｎＭ、２ｎＭ、１．５ｎＭ、１ｎＭ、０．９ｎＭ、０．８ｎＭ、０．７ｎＭ、０．６ｎＭ以下のＥＣ５０でＣＬＤＮ１８．２を発現した癌細胞、例えば、ＣＬＤＮ１８．２を発現した胃癌細胞株または膵臓癌細胞株、例えば、ＮＵＧＣ－４、ＫＡＴＯ ＩＩＩおよびＤＡＮ－Ｇ細胞株、例えば、ＣＬＤＮ１８．２を過剰発現したＫＡＴＯ ＩＩＩおよびＤＡＮ－Ｇ細胞株と結合する。いくつかの実施形態において、本発明の抗体がＣＬＤＮ１８．２を発現した細胞と結合するＥＣ５０は、既知の抗体、例えば、Ｚｍａｂに相当し、または、既知の抗体ＺｍａｂのＥＣ５０よりも小さく、または既知の抗体ＺｍａｂのＥＣ５０の７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％よりも小さい。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、ＡＤＣＣ活性またはＣＤＣ活性、例えば、既知の抗体（例えば、Ｚｍａｂ）に相当するＡＤＣＣ活性またはＣＤＣ活性、或いはそれ以上のＡＤＣＣ活性またはＣＤＣ活性を有する。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、腫瘍細胞、例えば、ＣＬＤＮ１８．２を発現した腫瘍細胞を抑制することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、癌の治療に用いることができる。いくつかの実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、腫瘍の成長を効果的に抑制することができ、腫瘍抑制率が約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％または７０％以上である。
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域からの３つの相補性決定領域（ＨＣＤＲ）であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片は、軽鎖可変領域からの３つの相補性決定領域（ＬＣＤＲ）であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域からの３つの相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、軽鎖可変領域からの３つの相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む。
いくつかの態様において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。いくつかの態様において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。いくつかの態様において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域（ＶＨ）と軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態において、前記重鎖可変領域は、重鎖可変領域からの３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、前記軽鎖可変領域は、軽鎖可変領域からの３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片は、抗体重鎖定常領域ＨＣをさらに含む。いくつかの実施形態において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片は、抗体軽鎖定常領域ＬＣをさらに含む。いくつかの実施形態において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片は、重鎖定常領域ＨＣと軽鎖定常領域ＬＣをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本発明の重鎖可変領域は、
（ｉ）配列番号４、１５、２１、２６、２７、３６、３７、４５、４８、５３、５６、６１、６６、７２、７３、８０もしくは８５から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、
（ｉｉ）配列番号４、１５、２１、２６、２７、３６、３７、４５、４８、５３、５６、６１、６６、７２、７３、８０もしくは８５から選択されるアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、
（ｉｉｉ）配列番号４、１５、２１、２６、２７、３６、３７、４５、４８、５３、５６、６１、６６、７２、７３、８０もしくは８５から選択されるアミノ酸配列と比べて、１つもしくは複数（好ましくは１０個以下、より好ましくは５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、１個以下）のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくはアミノ酸保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、好ましくは、前記アミノ酸変異がＣＤＲ領域に生じない。
いくつかの実施形態において、本発明の軽鎖可変領域は、
（ｉ）配列番号９、１９、２２、３１、３２、４０、４１、４７、４９、５５、５７、６５、６８、７５、７６、８３もしくは８６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、または
（ｉｉ）配列番号９、１９、２２、３１、３２、４０、４１、４７、４９、５５、５７、６５、６８、７５、７６、８３もしくは８６から選択されるアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、または
（ｉｉｉ）配列番号９、１９、２２、３１、３２、４０、４１、４７、４９、５５、５７、６５、６８、７５、７６、８３もしくは８６から選択されるアミノ酸配列と比べて、１つもしくは複数（好ましくは１０個以下、より好ましくは５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、１個以下）のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくはアミノ酸保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、好ましくは、前記アミノ酸変異がＣＤＲ領域に生じない。
いくつかの実施形態において、本発明の重鎖可変領域からの３つの相補性決定領域（ＨＣＤＲ）であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３は、
（ｉ）配列番号４に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、
（ｉｉ）配列番号１５または２１に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、
（ｉｉｉ）配列番号２６または２７に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、
（ｉｖ）配列番号３６または３７に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、
（ｖ）配列番号４５または４８に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、
（ｖｉ）配列番号５３または５６に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、
（ｖｉｉ）配列番号６１または６６に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、
（ｖｉｉｉ）配列番号７２または７３に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、
（ｉｘ）配列番号８０または８５に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、または
（ｘ）（ｉ）～（ｉｘ）のいずれか一項に記載の配列に対して、前記３つのHＣＤＲ領域に合計で少なくとも１個かつ５個以下、４個以下、３個以下、２個以下若しくは１個以下のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的置換）が含まれる配列、
から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の軽鎖可変領域からの３つの相補性決定領域（ＬＣＤＲ）であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３は、
（ｉ）配列番号９に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
（ｉｉ）配列番号１９または２２に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
（ｉｉｉ）配列番号３１または３２に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
（ｉｖ）配列番号４０または４１に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
（ｖ）配列番号４７または４９に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
（ｖｉ）配列番号５５または５７に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
（ｖｉｉ）配列番号６５または６８に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
（ｖｉｉｉ）配列番号７５または７６に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
（ｉｘ）配列番号８３または８６に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、または
（ｘ）（ｉ）～（ｉｘ）のいずれか一項に記載の配列に対して、前記３つのＬＣＤＲ領域に合計で少なくとも１個かつ５個以下、４個以下、３個以下、２個以下若しくは１個以下のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的置換）が含まれる配列、
から選択される。
いくつかの実施形態において、ＨＣＤＲ１は、配列番号１、１２、２３、３３、４２、５０、５８、６９または７７のアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、ＨＣＤＲ１は、配列番号１、１２、２３、３３、４２、５０、５８、６９または７７のアミノ酸配列と比べて１個、２個、または３個の改変（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、ＨＣＤＲ２は、配列番号２、１３、２０、２４、３４、４３、５１、５９、７０、７８、８４、９３または９４のアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、ＨＣＤＲ２は、配列番号２、１３、２０、２４、３４、４３、５１、５９、７０、７８、８４、９３または９４のアミノ酸配列と比べて１個、２個、または３個の改変（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、そのうち、
配列番号９３はＹＩＡＰＦＸＧＤＳＲＹＮＱＫＦＫＧであり、そのうち、Ｘは任意のアミノ酸であり、好ましくはＮまたはＱまたはその保存的なアミノ酸置換であり、または
配列番号９４はＶＩＷＧＤＸＳＴＮＹＨＳＶＬＩＳであり、そのうち、Ｘは任意のアミノ酸であり、好ましくはＧまたはＮまたはその保存的なアミノ酸置換である。
いくつかの実施形態において、ＨＣＤＲ３は、配列番号３、１４、２５、３５、４４、５２、６０、７１または７９のアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、ＨＣＤＲ３は、配列番号３、１４、２５、３５、４４、５２、６０、７１または７９のアミノ酸配列と比べて１個、２個、または３個の改変（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、ＬＣＤＲ１は、配列番号６、１６、２８、３８、６２、６７または１１のアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、ＬＣＤＲ１は、配列番号６、１６、２８、３８、６２、６７または１１のアミノ酸配列と比べて１個、２個、または３個の改変（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、
ここで、配列番号１１はＫＳＳＱＳＬＬＸＧＧＮＱＫＮＹＬＴであり、そのうち、Ｘは任意のアミノ酸であり、好ましくはＮまたはＱまたはその保存的アミノ酸置換である。
いくつかの実施形態において、ＬＣＤＲ２は、配列番号７、１７、２９、６３または８１のアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、ＬＣＤＲ２は、配列番号７、１７、２９、６３または８１のアミノ酸配列と比べて１個、２個、または３個の改変（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、ＬＣＤＲ３は、配列番号８、１８、３０、３９、４６、５４、６４、７４または８２のアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、ＬＣＤＲ３は、配列番号８、１８、３０、３９、４６、５４、６４、７４または８２のアミノ酸配列と比べて１個、２個、または３個の改変（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体重鎖定常領域ＨＣは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の重鎖定常領域であり、好ましくはＩｇＧ１の重鎖定常領域である。いくつかの実施形態において、本発明の抗体軽鎖定常領域ＬＣは、ｌａｍｂｄａまたはＫａｐｐａ軽鎖定常領域であり、好ましくはＫａｐｐａ軽鎖定常領域である。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体重鎖定常領域ＨＣは、
（ｉ）配列番号５から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、
（ｉｉ）配列番号５から選択されるアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、
（ｉｉｉ）配列番号５から選択されるアミノ酸配列と比べて、１個もしくは複数個（好ましくは２０個以下または１０個以下、より好ましくは５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、１個以下）のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくはアミノ酸保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、前記アミノ酸変異は、Ｆｃ領域に生じる。いくつかの実施形態において、前記Ｆｃ領域のアミノ酸変異により、抗体のＣＤＣまたはＡＤＣＣ活性が向上する。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体軽鎖定常領域ＬＣは、
（ｉ）配列番号１０から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、
（ｉｉ）配列番号１０から選択されるアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、
（ｉｉｉ）配列番号１０から選択されるアミノ酸配列と比べて、１つもしくは複数（好ましくは２０個以下または１０個以下、より好ましくは５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、１個以下）のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくはアミノ酸保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなる。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片は、
（ｉ） 配列番号４に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号９に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｉｉ） 配列番号１５または２１に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号１９または２２に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｉｉｉ） 配列番号２６または２７に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号３１または３２に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｉｖ） 配列番号３６または３７に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号４０または４１に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｖ） 配列番号４５または４８に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号４７または４９に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｖｉ） 配列番号５３または５６に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号５５または５７に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｖｉｉ） 配列番号６１または６６に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号６５または６８に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｖｉｉｉ） 配列番号７２または７３に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号７５または７６に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｉｘ） 配列番号８０または８５に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号８３または８６に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
を含む。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片は、
（ｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号１、２および３に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号６、７および８に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｉｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号１２、１３および１４に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号１６、１７および１８に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｉｉｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号１２、２０および１４に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号１６、１７および１８に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｉｖ） それぞれアミノ酸配列の配列番号１２、９３および１４に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号１６、１７および１８に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｖ） それぞれアミノ酸配列の配列番号２３、２４および２５に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号２８、２９および３０に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｖｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号３３、３４および３５に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号３８、１７および３９に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｖｉｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号４２、４３および４４に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号３８、１７および４６に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｖｉｉｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号５０、５１および５２に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号２８、１７および５４に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｉｘ） それぞれアミノ酸配列の配列番号５８、５９および６０に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号６２、６３および６４に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｘ） それぞれアミノ酸配列の配列番号５８、５９および６０に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号６７、６３および６４に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｘｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号５８、５９および６０に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号１１、６３および６４に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｘｉｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号６９、７０および７１に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号３８、１７および７４に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｘｉｉｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号７７、７８および７９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号２８、８１および８２に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｘｉｖ） それぞれアミノ酸配列の配列番号７７、８４および７９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号２８、８１および８２に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｘｖ） それぞれアミノ酸配列の配列番号７７、９４および７９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号２８、８１および８２に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
を含む。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片は、
（ｉ） 配列番号４に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号９に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｉｉ） 配列番号１５もしくは２１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号１９もしくは２２に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｉｉｉ） 配列番号１５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号１９に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｉｖ） 配列番号２１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号２２に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｖ） 配列番号２６もしくは２７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号３１もしくは３２に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｖｉ） 配列番号２６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号３１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｖｉｉ） 配列番号２７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号３２に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｖｉｉｉ） 配列番号３６もしくは３７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４０もしくは４１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｉｘ） 配列番号３６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４０に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘ） 配列番号３７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｉ） 配列番号４５もしくは４８に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４７もしくは４９に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｉｉ） 配列番号４５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｉｉｉ） 配列番号４８に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４９に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｉｖ） 配列番号５３もしくは５６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号５５もしくは５７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｖ） 配列番号５３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号５５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｖｉ） 配列番号５６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号５７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｖｉｉ） 配列番号６１もしくは６６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号６５もしくは６８に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｖｉｉｉ） 配列番号６１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号６５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｉｘ） 配列番号６６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号６８に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｘ） 配列番号７２もしくは７３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号７５もしくは７６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｘｉ） 配列番号７２に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号７５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｘｉｉ） 配列番号７３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号７６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｘｉｉｉ） 配列番号８０もしくは８５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号８３もしくは８６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｘｉｖ） 配列番号８０に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号８３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｘｖ） 配列番号８５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号８６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
を含む。
本発明の１つの実施形態において、本明細書に記載のアミノ酸変異は、アミノ酸の置換、挿入または欠失を含む。好ましくは、本明細書に記載のアミノ酸変異はアミノ酸置換であり、好ましくは保存的置換である。
好ましい実施形態において、本発明に記載のアミノ酸変異は、ＣＤＲ外の領域（例えば、ＦＲ）に生じる。より好ましくは、本発明に記載のアミノ酸変異は、重鎖可変領域外および／または軽鎖可変領域外の領域に生じる。いくつかの実施形態において、本発明に記載のアミノ酸変異は、抗体重鎖定常領域のＦｃ領域に生じ、好ましい実施形態において、前記Ｆｃ領域でのアミノ酸変異により、抗体のＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ作用が向上する。
いくつかの実施形態において、置換は保存的置換である。保存的置換は、１つのアミノ酸が同種の別のアミノ酸によって置換され、例えば、１つの酸性アミノ酸が別の酸性アミノ酸によって置換され、１つの塩基性アミノ酸が別の塩基性アミノ酸によって置換され、または１つの中性アミノ酸が別の中性アミノ酸によって置換されたことを指す。例示的な置換は、下記の表に示される通りである。
ある実施形態において、置換は、抗体のＣＤＲ領域に生じる。一般的に、得られた変異体は、親抗体に対してある生物学的特性（例えば、向上した親和性）において修飾（例えば、改善）を有し、および／または親抗体の実質的に保持されたある生物学的特性を有する。例示的な置換変異体は、親和性成熟抗体である。
ある実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体のグリコシル化の程度が増大または低減されるように改変される。抗体のグリコシル化部位の追加または欠失は、１つまたは複数のグリコシル化部位が産生または除去されるように、アミノ酸配列を改変することによって容易に実現することができる。抗体はＦｃ領域を含む場合、それに付着する糖類を改変することができる。いくつかの応用において、不要なグリコシル化部位を除去する修飾は有用である可能性があり、例えば、フコースモチーフを除去することにより、抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）機能が向上する（Ｓｈｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．（２００２）ＪＢＣ２７７：２６７３３参照）。他の応用において、ガラクトシド化修飾を行うことにより、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を修飾することができる。
ある実施形態において、本明細書に提供される抗体のＦｃ領域に１つまたは複数のアミノ酸修飾を導入することにより、Ｆｃ領域変異体を産生し、抗体の１つまたは複数の機能特性、例えば、血清半減期、補体結合、補体依存性細胞毒性、Ｆｃ受容体結合および／または抗体依存性細胞毒性を変化させることができる。Ｆｃ領域変異体は、１つまたは複数のアミノ酸位置においてアミノ酸変異（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３やＩｇＧ４Ｆｃ領域）を含んでもよい。
本発明の一実施形態において、本明細書に記載の抗体は、Ｆｃ領域において改変を導入することにより、抗体のＡＤＣＣ活性またはＣＤＣ活性を向上させる。
ある実施形態において、システイン工学で改変された抗体、例えば、抗体の１つまたは複数の残基がシステイン残基で置換された「チオＭＡｂ」を産生する必要があり得る。
ある実施形態において、本明細書に提供される抗体は、この分野における既知で容易に得られる他の非タンパク質部分が含まれるようにさらに修飾することができる。抗体の誘導作用に適した部分は、水溶性ポリマーを含むが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な実例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコール共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキサン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダム共重合体）、およびデキストランまたはポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセリン）、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片は、
（ｉ）ＣＬＤＮ１８．２に対して本発明の抗体と同様または類似の結合親和性および／または特異性を示し、
（ｉｉ）本発明の抗体とＣＬＤＮ１８．２との結合を抑制（例えば、競合的抑制）し、
（ｉｉｉ）本発明の抗体と同様または重複のエピトープを結合し、
（ｉｖ）本発明の抗体と競合的にＣＬＤＮ１８．２に結合し、
（ｖ）本発明の抗体の１つのまたは複数の生物学的特性を有する、
という特性の１つまたは複数を有する。
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、ＩｇＧ１形態の抗体、ＩｇＧ２形態の抗体、ＩｇＧ３形態の抗体もしくはＩｇＧ４形態の抗体であり、好ましくは、ＩｇＧ１形態の抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、モノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、ヒト化のものである。
いくつかの実施形態において、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、ヒト抗体である。
いくつかの実施形態において、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、キメラ抗体である。
いくつかの実施形態において、少なくとも一部の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体のフレーム配列は、ヒトに共有するフレーム配列である。
一実施形態において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、その抗体断片（例えば抗原結合断片）をさらに含み、好ましくは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、ｄＡｂ（ｄｏｍａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）または線状抗体という抗体断片から選択される。

III．本発明の核酸とそれを含む宿主細胞
一態様において、本発明は、上記のいずれかの抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片をコードする核酸を提供する。一実施形態において、前記核酸を含むベクターを提供する。一実施形態において、ベクターは発現ベクターであり、例えば、ｐｃＤＮＡ３．１である。一実施形態において、前記核酸または前記ベクターを含む宿主細胞を提供する。一実施形態において、宿主細胞は真核のものである。別の実施形態において、宿主細胞は、酵母細胞、哺乳動物細胞（例えば、ＣＨＯ細胞（例えばＣＨＯ－Ｓ）または２９３細胞（例えば、２９３ＦやＨＥＫ２９３細胞））、或いは抗体またはその断片の調製に適用される他の細胞から選択される。別の実施形態において、宿主細胞は原核のものである。
一態様において、本発明は、本明細書に記載のいずれかの抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片をコードする核酸を提供する。前記核酸は、抗体の軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域のアミノ酸配列をコードする核酸、または抗体の軽鎖および／または重鎖のアミノ酸配列をコードする核酸を含むことができる。
例えば、本発明の核酸は、配列番号４、１５、２１、２６、２７、３６、３７、４５、４８、５３、５６、６１、６６、７２、７３、８０または８５、または配列番号９、１９、２２、３１、３２、４０、４１、４７、４９、５５、５７、６５、６８、７５、７６、８３または８６から選択されるいずれか１つに示されるアミノ酸配列をコードする核酸、或いは配列番号４、１５、２１、２６、２７、３６、３７、４５、４８、５３、５６、６１、６６、７２、７３、８０または８５、または配列番号９、１９、２２、３１、３２、４０、４１、４７、４９、５５、５７、６５、６８、７５、７６、８３または８６から選択されるいずれか１つに示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するアミノ酸配列をコードする核酸を含む。
本発明は、下記の核酸とストリンジェンシー条件でハイブリッドした核酸、または下記の核酸に対して１つまたは複数の置換（例えば、保存的置換）、欠失若しくは挿入を有する核酸をさらに含む：配列番号４、１５、２１、２６、２７、３６、３７、４５、４８、５３、５６、６１、６６、７２、７３、８０または８５、または配列番号９、１９、２２、３１、３２、４０、４１、４７、４９、５５、５７、６５、６８、７５、７６、８３または８６から選択されるいずれか１つに示されるアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む核酸、或いは配列番号４、１５、２１、２６、２７、３６、３７、４５、４８、５３、５６、６１、６６、７２、７３、８０または８５、または配列番号９、１９、２２、３１、３２、４０、４１、４７、４９、５５、５７、６５、６８、７５、７６、８３または８６から選択されるいずれか１つに示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む核酸。
一実施形態において、前記核酸を含む１つまたは複数のベクターを提供する。一実施形態において、ベクターは発現ベクター、例えば、真核発現ベクターである。ベクターは、ウイルス、プラスミド、コスミド、λファージまたは酵母人工染色体（ＹＡＣ）を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、ベクターはｐｃＤＮＡ３．１である。
一実施形態において、前記ベクターを含む宿主細胞を提供する。抗体をコードするベクターをクローニングまたは発現するための適切な宿主細胞は、本明細書に記載される原核または真核細胞を含む。例えば、抗体は、特に、グリコシル化とＦｃエフェクター機能が不要な場合に、細菌において産生することができる。発現された後、抗体は、可溶性画分における細菌細胞のペースト状物から単離することができるとともに、さらに精製することができる。
一実施形態において、宿主細胞は真核のものである。別の実施形態において、宿主細胞は、酵母細胞、哺乳動物細胞、または抗体若しくはその断片の調製に適用される他の細胞から選択される。例えば、糸状菌や酵母のような真核微生物は、抗体をコードするベクターに適したクローニングまたは発現宿主である。例えば、グリコシル化経路が既に「ヒト化」された真菌と酵母菌株により、一部または完全のヒトグリコシル化の形態を有する抗体が産生される。グリコシル化抗体の発現に適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物、脊椎動物）からも誘導される。脊椎動物の細胞を宿主として用いてもよい。例えば、懸濁成長に適されるように改変された哺乳動物細胞株を使用することができる。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の実例は、ＳＶ４０で転換されたザル腎ＣＶ１細胞株（ＣＯＳ－７）、ヒト胎児腎臓細胞株（ＨＥＫ２９３、２９３Ｆまたは２９３Ｔ）などである。他の有用な哺乳動物宿主細胞株は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を含み、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞、ＣＨＯ－Ｓ細胞、ＥｘｐｉＣＨＯなど、およびＹ０、ＮＳ０とＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株を含む。この分野では、抗体の産生に適する哺乳動物宿主細胞株が知られている。

ＩＶ．本発明の抗体分子の産生および精製
一実施形態において、本発明は、本発明の抗体分子またはその断片（好ましくは抗原結合断片）を調製する方法を提供し、そのうち、前記方法は、本発明の抗体分子またはその断片（好ましくは抗原結合断片）をコードする核酸の発現に適した条件において前記宿主細胞を培養することと、場合により、前記抗体またはその断片（好ましくは抗原結合断片）を単離することとを含む。ある実施形態において、前記方法は、宿主細胞から本発明の抗体分子またはその断片（好ましくは抗原結合断片）を回収することをさらに含む。
一実施形態において、本発明の抗体分子を調製する方法を提供し、そのうち、前記方法は、上述したように、抗体の発現に適した条件において、前記抗体（例えば、いずれか１本のポリペプチド鎖、および／または複数本のポリペプチド鎖）をコードする核酸または前記核酸の発現ベクターを含む宿主細胞を培養することと、場合により、前記宿主細胞（または宿主細胞培地）から前記抗体を回収することとを含む。
組換えにより本発明の抗体分子を産生するために、抗体（例えば、上記の抗体、例えば、いずれか１本のポリペプチド鎖、および／または複数本のポリペプチド鎖）をコードする核酸を単離し、それを１つまたは複数のベクターに挿入し、宿主細胞におけるさらなるクローニングおよび／または発現に用いる。このような核酸は、通常のプロセスにより単離してシークエンシングすることが容易である（例えば、抗体の重鎖と軽鎖をコードする遺伝子と特異的に結合するオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって行われる）。
本明細書に記載の通り調製された抗体分子は、高速液体クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、アフィニティークロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィーなどの既知の従来技術により精製することができる。特定のタンパク質を精製するための実際の条件は、正味電荷、疎水性、親水性などの要因にも依存し、これは当業者にとって自明である。本発明の抗体分子の純度は、さまざまな周知の解析方法のいずれか１つにより決定することができ、前記周知の解析方法は、サイズ排除クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィーなどを含む。

Ｖ．測定法
この分野での既知の様々な測定法により、本明細書に提供される抗ＣＬＤＮ１８．２抗体を同定し、スクリーニングし、またはその物理的／化学的特性および／または生物学的活性を表現することができる。一態様において、本発明の抗体に対して、その抗原結合活性をテストし、例えば、ＥＬＩＳＡ、Ｗｅｓｔｅｒｎブロッティングなどの既知の方法で行う。ＣＬＤＮ１８．２への結合は、この分野における既知の方法により測定可能であり、本明細書に例示的な方法が開示されている。いくつかの実施形態において、放射免疫測定（ＲＩＡ）またはバイオレイヤー干渉測定法またはＭＳＤ測定法または表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）またはフローサイトメトリーにより測定される。
一方、競合測定法により本明細書に開示されるいずれかの抗ＣＬＤＮ１８．２抗体と競合的にＣＬＤＮ１８．２に結合する抗体を同定することができる。ある実施形態において、かかる競合的抗体は、本明細書に開示されるいずれかの抗ＣＬＤＮ１８．２抗体が結合するエピトープと同様または重複のエピトープ（例えば、線状または立体配座エピトープ）と結合する。
本発明は、生物学的活性を有する抗ＣＬＤＮ１８．２抗体を同定するための測定法をさらに提供する。生物学的活性は、例えば、ＣＬＤＮ１８．２との結合（例えば、ヒトＣＬＤＮ１８．２との結合）、ＣＬＤＮ１８．２を発現した細胞への結合、細胞へのＣＤＣまたはＡＤＣＣの活性、腫瘍細胞への抑制作用などを含むことができる。インビボおよび／またはインビトロにおいて、このような生物学的活性を有する抗体をさらに提供する。
ある実施形態において、本発明の抗体に対してこの生物学的活性をテストする。
上記いずれかのインビトロ測定法に使用される細胞は、ＣＬＤＮ１８．２を天然に発現し、或いは改変によりＣＬＤＮ１８．２を発現または過剰発現した細胞株を含む。このような細胞は、ＣＬＤＮ１８．２を発現した、および非通常時にＣＬＤＮ１８．２を発現したコードＣＬＤＮ１８．２のＤＮＡトランスフェクションされた細胞株をさらに含む。いくつかの実施形態において、このような細胞は、胃癌細胞または膵臓癌細胞である。いくつかの実施形態において、これらの細胞は、ＣＬＤＮ１８．２を発現したＣＨＯ細胞である。いくつかの実施形態において、これらの細胞は、ＮＵＧＣ－４、ＫＡＴＯ ＩＩＩおよびＤＡＮ－Ｇ細胞株であり、例えば、ＣＬＤＮ１８．２を過剰発現したＫＡＴＯ ＩＩＩとＤＡＮ－Ｇ細胞株である。
なお、本発明の免疫複合体で抗ＣＬＤＮ１８．２抗体を置き換えまたは補足して、任意の上記測定法を行うことができる。
なお、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体と別の活性剤との組合せで任意の上記測定法を行うことができる。

ＶＩ．免疫複合体
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に提供されるいずれかの抗ＣＬＤＮ１８．２抗体と、他の物質、例えば、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物や免疫調節剤（例えば、抗炎症剤または免疫抑制剤）を含む治療剤とを含む免疫複合体を提供する。一実施形態において、前記他の物質は、例えば、細胞に対して傷害性を有する任意の薬剤を含む細胞傷害剤である。
いくつかの実施形態において、前記免疫複合体は、癌の予防と治療に用いられる。

ＶＩＩ．医薬組成物と医薬製剤
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載のいずれかの抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片（好ましくはその抗原結合断片）またはその免疫複合体を含む組成物を提供し、好ましくは、組成物は医薬組成物である。一実施形態において、前記組成物は、薬用補助材料をさらに含む。一実施形態において、組成物、例えば、医薬組成物は、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片またはその免疫複合体と、１種または複数種の他の治療剤との組み合わせを含む。
本発明は、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその免疫複合体を含む組成物（医薬組成物または医薬製剤を含む）、または抗ＣＬＤＮ１８．２抗体をコードするポリヌクレオチドを含む組成物（医薬組成物または医薬製剤を含む）をさらに含む。ある実施形態において、組成物は、ＣＬＤＮ１８．２と結合する１種または複数種の抗体またはその断片、或いは１種または複数種の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片をコードする１種または複数種のポリヌクレオチドを含む。これらの組成物はまた、適切な薬用補助材料、例えば、この分野での既知の薬用ベクター、緩衝剤を含む薬用賦形剤を含んでもよい。
本明細書に使用されるように、「薬用ベクター」は、生理学的に適合する溶剤、分散媒体、等張剤、吸収遅延剤などのいずれかまたは全てを含む。
薬用補助材料の使用およびその使用については、『Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ』、第八版、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ、Ｐ．Ｊ．ＳｅｓｋｅｙおよびＳ．Ｃ．Ｏｗｅｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｃｈｉｃａｇｏも参照される。
本発明の組成物は、さまざまな形態で存在することができる。これらの形態は、例えば、液体、半固体および固体の剤型、例えば、液体溶液剤（例えば、注射用溶液剤と輸注用溶液剤）、分散剤若しくは懸濁剤、リポソーム剤および坐剤を含む。好ましい形態は、所望の投与モードと治療的使用によって決定する。
所望の純度を有する本発明の抗体を１種または複数種の任意の薬用補助材料と混合することにより、本明細書に記載の抗体の医薬製剤を調製することができ、好ましくは、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で行われる。
本発明の医薬組成物または製剤は、１種以上の活性成分をさらに含んでもよく、前記活性成分は、治療される特定の適応症に必要なものであり、好ましくは、互いに悪影響を与えない相補的な活性を有する活性成分である。例えば、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、ワクチン、他の抗体、小分子薬物または免疫調節剤などの他の治療剤をさらに提供することが望ましい。前記活性成分は、目的とする使用に有効な量で適切に組合せたて存在する。
持続放出製剤として調製することができる。持続放出製剤の適切な例は、抗体を含有する疎水性固体ポリマーによる半透性マトリックスを含み、前記マトリックスは、フィルムまたはマイクロカプセルなどのように一定の形態を有する。

ＶＩＩＩ．医薬組合せと薬物キット
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片（好ましくは抗原結合断片）、またはその免疫複合体、および１種または複数種の他の治療剤（例えば、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物または免疫調節剤など）を含む医薬組合せまたは医薬組合せ製品をさらに提供する。
本発明の別の目的は、本発明の医薬組合せを含む薬物キットを提供することであり、好ましくは、前記薬物キットは、医薬用量単位の形態である。これにより、投与プログラムまたは医薬投与間隔によって用量単位を提供することができる。
一実施形態において、本発明の薬物キットは、同一のパッケージにおいて、
－ 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片を含む医薬組成物を含有する第１容器と、
－ 他の治療剤を含む医薬組成物を含有する第２容器と、
を含む。

ＩＸ．使用と方法
本発明の一態様は、被験者において腫瘍（例えば、癌）を予防や治療する方法であって、被験者に有効量の本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片（好ましくは抗原結合断片）、免疫複合体、医薬組成物、医薬組合せまたは薬物キットを投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、前記腫瘍（例えば、癌）患者は、（例えば、核酸やタンパク質レベルなどのレベルが上昇した）ＣＬＤＮ１８．２を有する。
いくつかの実施形態において、前記腫瘍、例えば癌は、固形腫瘍と血液腫瘍および転移性病巣を含む。一実施形態において、固形腫瘍の例は、悪性腫瘍を含む。癌は、早期、中期または末期にある癌または転移性癌であってもよい。
いくつかの実施形態において、前記腫瘍の治療は、核酸またはタンパク質レベルが抑制されたＣＬＤＮ１８．２から利益を受ける。いくつかの実施形態において、前記腫瘍の治療は、本発明の抗体によるＡＤＣＣまたはＣＤＣ作用から利益を受ける。
一実施形態において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、腫瘍細胞、例えば、ＣＬＤＮ１８．２を発現した腫瘍細胞、例えば、胃癌細胞や膵臓癌細胞の増殖を抑制することがきる。
一具体的な実施形態において、本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、強いＡＤＣＣまたはＣＤＣ活性を有する。
いくつかの実施形態において、腫瘍は腫瘍の免疫回避である。
いくつかの実施形態において、前記腫瘍は、胃癌や膵臓癌のような癌である。
被験者は、霊長類などの哺乳動物であってもよく、好ましくは、高等霊長類、例えば、ヒト（例えば、本明細書に記載の疾患に罹患しているかまたは本明細書に記載の疾患に罹患するリスクのある個体）である。一実施形態において、被験者は、本明細書に記載の疾患（例えば、癌）に罹患しているかまたは本明細書に記載の疾患に罹患するリスクがある。ある実施形態において、被験者は、化学療法治療および／または放射線治療のような他の治療を受けるか、または既に受けた。いくつかの実施形態において、被験者は、その前に既に免疫療法を受けたか、または受けている。
他の態様において、本発明は、抗体分子またはその断片またはその免疫複合体または医薬組成物または医薬組合せまたは薬物キットの医薬の製造または調製における使用を提供し、前記医薬は、本明細書に記載の使用に用いられ、例えば、本明細書にかかる関連疾患または病症の予防または治療に用いられる。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体分子またはその断片またはその免疫複合体または医薬組成物または医薬組合せまたは薬物キットにより、病症および／または病症に関連する症状の発症が遅延される。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体分子またはその断片またはその免疫複合体または医薬組成物は、さらに１種または複数種の他の療法、例えば、治療方式および／または他の治療剤と組み合わせて投与され、本明細書に記載の使用に用いられ、例えば、本明細書にかかる関連疾患または病症の予防または治療に用いられることができる。
いくつかの実施形態において、治療方式は、外科手術、放射線治療、局所照射または集中的照射などを含む。
いくつかの実施形態において、治療剤は、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、ワクチン、他の抗体、小分子薬物、または免疫調節剤から選択される。
例示的な免疫調節剤は、免疫抑制剤または抗炎症剤を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体組合せは、個別に投与することができ、例えば、別個の抗体として個別に投与することができる。
このような療法の組合せは、併用投与（例えば、２種または複数種の治療剤が同一の製剤または別個の製剤に含まれる）、個別投与を含み、後者の場合は、本発明の抗体の投与は、別の治療剤および／または薬剤の投与の前に、同時に、および／または後に行われてもよい。
医薬組成物の投与経路は、既知の方法、例えば、経口、静脈内注射、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内、または病巣内経路により、持続放出系により、またはインプラント装置によるものである。ある実施形態において、組成物は、ボーラス注射または連続輸注またはインプラント装置によって投与することができる。
組成物は、インプラント膜、スポンジ、または所望の分子を吸収またはカプセル化する別の適切な材料を介して局所的に投与されてもよい。ある実施形態において、インプラント装置が使用される場合、前記装置は、任意の適切な組織または器官にインプラントすることができ、拡散、持続放出ボーラス、または連続投与によって所望の分子を送達することができる。

Ｘ．診断と検出のための方法と組成物
ある実施形態において、本明細書に提供されるいずれの抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片（好ましくは抗原結合断片）も、ＣＬＤＮ１８．２の生体試料における存在の検出に用いることができる。用語「検出」は本明細書に使用される時に、定量的または定性的検出を含み、例示的な検出方法としては、免疫組織化学、免疫細胞化学、フローサイトメトリー（例えば、ＦＡＣＳ）、抗体分子複合磁気ビーズ、ＥＬＩＳＡ測定手法、ＰＣＲ－技術（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ）が挙げられる。ある実施形態において、生体試料は、血、血清または生物に由来する他の液体試料である。ある実施形態において、生体試料は、細胞または組織を含む。いくつかの実施形態において、生体試料は、過剰増殖性または癌性の病巣に関連する病巣に由来する。
一実施形態において、診断または検出方法に用いられる抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片を提供する。他の態様において、ＣＬＤＮ１８．２の生体試料における存在を検出する方法を提供する。ある実施形態において、方法は、ＣＬＤＮ１８．２タンパク質の生体試料における存在を検出することを含む。ある実施形態において、ＣＬＤＮ１８．２は、ヒトＣＬＤＮ１８．２である。ある実施形態において、前記方法は、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片とＣＬＤＮ１８．２との結合が許容された条件で、生体試料を本明細書に記載の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片と接触し、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片とＣＬＤＮ１８．２との間に複合物が形成されたか否かを検出することを含む。複合物が形成されると、ＣＬＤＮ１８．２の存在が示される。当該方法は、インビトロまたはインビボで行われてもよい。一実施形態において、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片は、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片による治療に適する被験者の選択に用いられ、例えば、その中のＣＬＤＮ１８．２は、前記被験者を選択するためのバイオマーカーである。
一実施形態において、本発明の抗体で癌などの腫瘍を診断し、例えば、個体における本明細書に記載の疾患の治療や進展、その診断および／または病期分類を評価（例えば、監視）することができる。ある実施形態において、標識された抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片を提供する。標識は、直接的に検出される標識または部分（例えば、蛍光標識、発色団標識、高電子密度標識、化学発光標識と放射性標識）、および例えば、酵素触媒反応や分子間の相互作用により間接的に検出される部分、例えば、酵素やリガンドを含むが、これらに限定されない。
本明細書に提供されるいくつかの実施形態において、試料は、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片で治療する前に得られる。いくつかの実施形態において、試料は、他の療法を使用する前に得られる。いくつかの実施形態において、試料は、他の療法による治療中または他の療法による治療後に得られる。
いくつかの実施形態において、試料はホルマリン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）である。いくつかの実施形態において、試料は、生検（例えば、コア生検）検体、手術標本（例えば、手術切除による標本）、または細い針による吸引物である。
いくつかの実施形態において、治療前に、例えば、治療開始前または治療間隔後のある治療前にＣＬＤＮ１８．２を検出する。
いくつかの実施形態において、本発明の疾患を治療する方法を提供し、前記方法は、被験者（例えば、試料）（例えば、被験者試料）に対してＣＬＤＮ１８．２の存在を検定するため、ＣＬＤＮ１８．２の値を確定し、ＣＬＤＮ１８．２の値を対照値と比較し、ＣＬＤＮ１８．２値が対照値よりも大きいと、被験者に治療有効量の、場合によって１種または複数種の他の療法と組み合わせる抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片（例えば、本明細書に記載の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその断片）を投与することにより、前記疾患を治療することを含む。
本発明に係る上記と他の態様および実施形態は、図面（図面の簡単な説明がその後に続く）と以下の発明の詳細な説明において記載され、以下の実施例に例示されている。上記および本願に亘って説明された特徴のいずれかまたは全ては、本発明の各実施形態において組み合わせることができる。以下の実施例を用いて本発明をさらに説明するが、実施例は、限定ではなく、説明することで記載され、当業者は、様々な変更を行うことができると理解すべきである。
実施例

実施例１、安定発現細胞株の構築
ヒトＣＬＤＮ１８．２の過剰発現細胞株の調製
メーカーの取扱説明書によって、Ｆｒｅｅｄｏｍ（登録商標） ＣＨＯ－Ｓ（登録商標）試薬キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１３６９６０１）を使用して、ヒトＣｌａｕｄｉｎ１８．２（ＣＬＤＮ１８．２と略称し、以下同様である）を安定発現する細胞株を構築した。まず、ヒトＣＬＤＮ１８．２（ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ：Ｐ５６８５６－２）の全長遺伝子を、ベクターｐＣＨＯ１．０に構築し、化学的トランスフェクション法と電気的トランスフェクション法により、構築されたプラスミドをそれぞれＣＨＯ－Ｓ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１３６９６０１）とＨＥＫ２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１４５２７）へ導入し、トランスフェクションした細胞は、２ラウンドのプレススクリーニングを経て、ＣＬＤＮ１８．２をそれぞれ発現した細胞プール（ｐｏｏｌ）を得た。次に、フローサイトメトリー（ＭｏＦｌｏ ＸＤＰ、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）によりＣＬＤＮ１８．２を高発現した細胞をソーティングし、希釈法によりＣＬＤＮ１８．２を安定発現したモノクローナル細胞株ＣＨＯ－ｈＣＬＤＮ１８．２およびＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．２を得た。
ヒトＣＬＤＮ１８．１の過剰発現細胞株の調製
メーカーの取扱説明書によって、Ｆｒｅｅｄｏｍ（登録商標） ＣＨＯ－Ｓ（登録商標）試薬キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１３６９６０１）を使用して、ヒトＣｌａｕｄｉｎ１８．１（ＣＬＤＮ１８．１と称する。以下は、同じである）を安定発現する細胞株を構築した。まず、ヒトＣＬＤＮ１８．１（ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ：Ｐ５６８５６－１）の全長遺伝子を、ベクターｐＣＨＯ１．０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１３６９６０１）に構築し、化学的トランスフェクション法により構築されたプラスミドをＣＨＯ－Ｓ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１３６９６０１）へ導入し、トランスフェクションした細胞は、２回のプレススクリーニングを経て、ＣＬＤＮ１８．１をそれぞれ発現する細胞プール（ｐｏｏｌ）を得た。次に、フローサイトメトリー（ＭｏＦｌｏ ＸＤＰ， Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）によりＣＬＤＮ１８．１を高発現する細胞をソーティングし、希釈法によりＣＬＤＮ１８．１を安定発現したモノクローナル細胞株ＣＨＯ－ｈＣＬＤＮ１８．１を得た。
ＣＬＤＮ１８．２を過剰発現する腫瘍細胞株の構築
ヒトＣＬＤＮ１８．２（ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ：Ｐ５６８５６－２）の全長遺伝子をベクターｐＷＰＴ－ＧＦＰ（Ａｄｄｇｅｎｅ、１２２５５）に構築し、その中のＧＦＰ配列を置き換え、レンチウイルスのパッケージングベクターｐｓＰＡＸ２（Ａｄｄｇｅｎｅ、１２２６０）とｐＭＤ２．Ｇ（Ａｄｄｇｅｎｅ、１２２５９）と共にＨＥＫ２９３Ｔ（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－３２１６）細胞にトランスフェクションし、ウイルスのパッケージングを行った。４８時間および７２時間後の培養上清をそれぞれ収集し、ＰＥＧ８０００を用いてレンチウイルスの濃縮を行った。濃縮されたウイルスで膵臓癌ＤＡＮ－Ｇ細胞と胃癌ＫＡＴＯ ＩＩＩをトランスフェクションし、次に、フローサイトメトリー（ＭｏＦｌｏ ＸＤＰ、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）により、ＣＬＤＮ１８．２を発現した細胞をソーティングし、ＣＬＤＮ１８．２を安定トランスフェクションした腫瘍細胞株ＤＡＮ－Ｇ－ＣＬＤＮ１８．２とＫＡＴＯ ＩＩＩ－ＣＬＤＮ１８．２を得た。

実施例２、ハイブリドーマによる抗ｈＣＬＤＮ１８．２のモノクローナル抗体のスクリーニング
本発明は、ハイブリドーマ技術を採用し、実施例１により得られた細胞（ＣＨＯ－ｈｕＣｌａｕｄｉｎ１８．２）をマウス（方法とプロセスについては、表１を参照）に免疫し、次にマウスの脾細胞を得て骨髄腫細胞と融合し、ＣＬＤＮ１８．２の抗体を分泌可能なハイブリドーマ細胞を得た。

マウスの免疫

ハイブリドーマ融合
マルスを殺し、無菌で開腹して脾臓を取り出し、その周りに付着した結合組織を除去した。ピンヘッドで押出して脾細胞を十分に放出し、脾細胞懸濁液を作製した。細胞懸濁液を、７０μｍの細胞ストレーナーでろ過した後、ＲＰＭＩ－１６４０培地で一回洗い、１２００ｒｐｍで６ｍｉｎ遠心分離した。上清を捨てた後、ＲＢＣ溶解緩衝液（ＧＩＢＣＯ）で細胞を再懸濁した後、赤血球を溶解し、上清を遠心分離して捨てた後、ＲＰＭＩ－１６４０培地に再懸濁してカウントした。ＳＰ２／０と赤血球溶解後の脾細胞を１：２～１：１の割合で混合し、１０００ｒｐｍで６ｍｉｎ遠心分離した。上清を捨てた後、混合された細胞を融合緩衝液に再懸濁した。さらに、融合緩衝液１５ｍｌを加え、１０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離して上清を捨てた。上記工程を１回繰り返した後、適当な体積の融合緩衝液を加入して細胞を再懸濁し、混合細胞の密度を１×１０７細胞／ｍｌに調整した。電気融合装置で融合した後、細胞を電気融合皿で５ｍｉｎ室温静置した。細胞を遠心管に移し、細胞を１～２×１０４個細胞／ｍｌに希釈した。９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００μｌの細胞懸濁液を加入した。融合の５日後に、培地を交換した。１０日間（または細胞生長状態によって、それ以上である）培養した後、上清を収集してフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）で検出し、陽性クローンをスクリーニングした。

ハイブリドーマ細胞によるハイスループットスクリーニング
フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）により抗ＣＬＤＮ１８．２抗体を特異的に発現したハイブリドーマ細胞をスクリーニングし、且つ分泌された抗体は、ＣＬＤＮ１８．１と結合しなかった。
実施例１により得られた検出すべき細胞（ＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．２）をカウントし、１×１０６個細胞／ｍｌに希釈し、U形底を有する９６ウェルプレートに１００μｌ／ウェルで加入した。５００ｇを５ｍｉｎ遠心分離し、細胞培地を除去した。ハイブリドーマの９６ウェルプレートで培養された上清をU形プレートに加入し、細胞を再懸濁し、１ウェル当たり１００μｌ加入し、氷上で３０ｍｉｎ静置した。５００ｇに対して５ｍｉｎして上清を捨て、ＰＢＳで細胞を１回洗った。１ウェル当たり１００μｌの抗マウスＦａｂのＦＩＴＣで標識された二次抗体（１：５００でＰＢＳに希釈した）を加入し、陽性対照抗体に１００μｌの抗ヒトＦａｂのＦＩＴＣで標識された二次抗体を加入した。氷上で３０ｍｉｎ遮光してインキュベートした。５００ｇに対して５ｍｉｎして上清を捨て、ＰＢＳで細胞を１回洗った。５０μｌ １×ＰＢＳで細胞を再懸濁し、ＦＡＣＳで机上検出を行った。
陽性クローンに対して、さらに上記と同じ方法でＣＨＯ－ｈＣＬＤＮ１８．１の二次スクリーニングを行い、ヒトＣＬＤＮ１８．２と結合するとともにヒトＣＬＤＮ１８．１と結合しないハイブリドーマ細胞を合計で９株得た。そのうち、８株は、Ｂａｌ ｂ／ｃマウスに由来し、１株は、Ｈ２Ｌ２全ヒト遺伝子導入マウスに由来し、具体的には、表２に示されている。

実施例3、抗体遺伝子の取得
分子生物学的技術により、実施例２から得られた９株のハイブリドーマ細胞（３Ｇ３、１４Ａ５、２５Ｃ７、３８Ｆ８、６９Ｈ９、４６Ｆ６、５９Ｃ１、５１Ｈ１０およびＨＢ３７Ａ６）に対して抗体軽重鎖遺伝子配列の抽出を行った。ＲＮＡ抽出用試薬キット（Ｂｉｏｍｉｇａ、Ｒ６３１１－０２）により９個のハイブリドーマ細胞の全ＲＮＡを抽出し、次にＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ ＩＩ １ｓｔ Ｓｔｒａｎｄ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（Ｔａｋａｒａ、６１１０Ａ）で全ＲＮＡを逆転写してｃＤＮＡを得て、それぞれ縮重プライマーで抗体の重鎖と軽鎖可変領域配列を増幅し、ｐＭＤ２０－Ｔベクター（Ｔａｋａｒａ、６０２８）を挿入し、接続して形質転換した後、クローンを選択してシークエンシングした。
抗体の配列は、表Ａが参照される。

実施例４、組換えＣＬＤＮ１８．２抗体の調製
実施例２によりスクリーニングされて得られた９つの抗体（３Ｇ３、１４Ａ５、２５Ｃ７、３８Ｆ８、６９Ｈ９、４６Ｆ６、５９Ｃ１、５１Ｈ１０およびＨＢ３７Ａ６）および対照抗体ｚｏｌｂｅｔｕｘｉｍａｂ（Ｚｍａｂと略称し、配列はＩＮＮ１１７に由来した）を、全長モノクローナル抗体の形態でＨＥＫ２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１４５２７）に発現した。まず、発現ベクターの構築であり、９つの対を成す重鎖可変領域と軽鎖可変領域を、それぞれヒトＩｇＧ１重鎖定常領域（配列番号５）と軽鎖Ｋａｐｐａ定常領域（配列番号１０）のＮ末端に置き、Ｎ末端シグナルペプチド付きのｐｃＤＮＡ３．１発現ベクターに構築し、軽重鎖発現ベクターを得た。得られた軽重鎖発現ベクターをＰＥＩ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ、２３９６６）共トランスフェクト対ＨＥＫ２９３細胞により瞬時トランスフェクションし、７日培養した後、培地上清を収集した。上清をＰｒｏｔｅｉｎ Ａカラム（Ｈｉｔｒａｐ Ｍａｂｓｅｌｅｃｔ Ｓｕｒｅ、ＧＥ １１－００３４－９５）により精製した後、限外濾過してＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，７００１１－０４４）に液交換し、Ａ２８０法で濃度を検出し、ＳＥＣ－ＨＰＬＣ法で純度を測定し、純度が９５％超の抗体溶液を得た。

実施例5、ＢＬＩ法による組換えＣＬＤＮ１８．２抗体と抗原との親和性の測定
バイオレイヤー干渉法（Ｂｉｏｌａｙｅｒ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｙ、ＢＬＩ）で本発明の抗体のヒトＣＬＤＮ１８．２と結合する平衡解離定数（ＫＤ）を測定した。ＢＬＩ法による親和性の測定は、従来の方法（Ｅｓｔｅｐ，Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｂａｓｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ａｎｔｉｇｅｎ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｅｐｉｔｏｐｅ ｂｉｎｎｉｎｇ．ＭＡｂｓ，２０１３．５（２）：ｐ２７０－８）で行われた。ＡＨＣ（１８－５０６０、Ｆｏｒｔｅｂｉｏ）センサをＳＤ緩衝液（１ｘＰＢＳ、ＢＳＡ ０．１％、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０ ０．０５％）に浸漬した。１００μｌのＳＤ緩衝液、各抗体、ヒトＣｌａｕｄｉｎ１８．２タンパク質（Ｐ５０２５１８０２、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ）を取り、それぞれ９６ウェルの黒いポリスチレン半量マイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、６７５０７６）に加入した。Ｆｏｒｔｅｂｉｏ Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ９６で検出し、ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ解析ソフトウェアでＫＤ値を解析した。抗体の親和性データは、表３に示されるように、９つの抗体は高い親和性を有し、そのうち、３Ｇ３が対照抗体Ｚｍａｂの親和性と相当する以外、他のものがいずれも対照抗体Ｚｍａｂよりも優れている。

実施例６、ＣＬＤＮ１８．２抗体のＣＬＤＮ１８細胞との結合特異性
フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）により、上記９つの抗体のそれぞれの、実施例１で得られたヒトＣＬＤＮ１８．２とヒトＣＬＤＮ１８．１を安定的にトランスフェクションしたＣＨＯ－Ｓ細胞株（即ち、実施例に記載の通り調製されたＣＨＯ－ｈＣＬＤＮ１８．２とＣＨＯ－ｈＣＬＤＮ１８．１）との結合を測定した。実験方法については、実施例２が参照され、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで実験データを解析し、図１と図２を得た。図１と図２に示されるように、前記９つの抗体は、いずれもヒトＣＬＤＮ１８．２と特異的に結合するが、ヒトＣＬＤＮ１８．１と結合しない。

実施例７、ＣＬＤＮ１８．２抗体の、レポーター遺伝子によるＡＤＣＣ活性の検出
ルシフェラーゼレポーター遺伝子を含有するＡＤＣＣエフェクター細胞（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７１０２）で上記９つの抗体のＡＤＣＣ活性を検出した。対数増殖期の標的細胞ＣＨＯ－ｈＣＬＤＮ１８．２とＡＤＣＣエフェクター細胞を取り、それぞれカウントし、１：６の割合で、合計５０ｕＬを白い９６ウェルベースプレートに加入し、１ウェル当たり合計で１．７５×１０５個の細胞を有し、次に各ウェルにそれぞれ上記抗体を加入し、３７℃、５％ＣＯ２で８～１０時間インキュベートし、前記抗体のそれぞれの濃度は、濃度の初期点を３ｎＭとし、そして３倍希釈し、合計９つの濃度点になり、即ち、各抗体の使用する濃度は、３ｎＭ、１ｎＭ、０．３３３ｎＭ、０．１１１ｎＭ、０．０３７ｎＭ、０．１２３ｎＭ、０．００４１ｎＭ、０．００１４ｎＭ、０．０００４６ｎＭである。メーカーの取扱説明書によって、Ｂｉｏ－ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７９４０）で蛍光の検出を行った。図3の結果に示されるように、９つの抗体は、いずれも対照抗体Ｚｍａｂに相当するＡＤＣＣ活性を有する。

実施例８、マウス抗体のヒト化改変
実施例３における８つのマウス抗体（３Ｇ３、１４Ａ５、２５Ｃ７、３８Ｆ８、６９Ｈ９、４６Ｆ６、５９Ｃ１および５１Ｈ１０）を選択してヒト化改変を行った。抗体のＣＤＲ領域を確定し、重鎖ＣＤＲ１は、Ａｂｍ命名規則を採用し、残りのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ命名規則を採用した。配列の類似性のアラインメントによって、マウス抗体の可変領域配列と類似度が最も高いヒト胎児系（ｇｅｒｍｌｉｎｅ）遺伝子配列をヒト化抗体のフレーム領域のテンプレートとして選択し、その後ＣＤＲ領域を各テンプレートに移植した。Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｔｕｄｉｏソフトウェアで各抗体の三次元構造を構築し、ＣＤＲ領域に影響を与えるフレーム領域のアミノ酸を復帰変異して、ヒト化抗体配列を得た。ヒト化抗体であるＨｚ３Ｇ３、Ｈｚ１４Ａ５、Ｈｚ２５Ｃ７、Ｈｚ３８Ｆ８、Ｈｚ６９Ｈ９、Ｈｚ４６Ｆ６、Ｈｚ５９Ｃ１およびＨｚ５１Ｈ１０の配列は、表Ａが参照される。
実施例４に記載の方法により、これらのヒト化組換え抗体に対して調製と精製を行い、９５％超の純度を有する、ＰＢＳに溶けた抗体溶液を得た。

実施例９、ＳＰＲ法によるＣＬＤＮ１８．２抗体の親和性の測定
表面プラズモン共鳴法（Ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ、ＳＰＲ）によって、８つのヒト化抗体（Ｈｚ３Ｇ３、Ｈｚ１４Ａ５、Ｈｚ２５Ｃ７、Ｈｚ３８Ｆ８、Ｈｚ６９Ｈ９、Ｈｚ４６Ｆ６、Ｈｚ５９Ｃ１およびＨｚ５１Ｈ１０）と１つの全ヒト抗体（ＨＢ３７Ａ６）の、ヒトＣＬＤＮ１８．２と結合する平衡解離定数（ＫＤ）を測定した。メーカーの取扱説明書によって、アミノカップリング試薬キット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＢＲ－１００６－３３）を用いて、ヒトＣｌａｕｄｉｎ１８．２（ＧｅｎＳｃｒｉｐ、Ｐ５０２５１８０２）をＣＭ５チップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、２９－１４９６－０３）の表面にカップリングし、カップリングした後、１Ｍのエタノールアミンを注入し、残りの活性化部位を封止した。メーカーの取扱説明書によって、Ｂｉａｃｏｒｅ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｔ２００）でチップ表面抗原と移動相での抗体との結合と解離を検出して、親和性および動態定数を取得した。勾配希釈された抗体（０ｎＭ～１００ｎＭ）を、濃度の低い順でチップ表面を流れ、結合時間が１８０ｓ、解離時間が６００ｓである。最後に、１０ｍＭのＧｌｙｃｉｎｅ ｐＨ １．５（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＢＲ－１００３－５４）を用いてチップを再生した。データ結果を、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００解析ソフトウェアを用いて１：１の結合モデルで動態解析を行った。表４に示されるように、Ｈｚ２５Ｃ７とＨｚ３Ｇ３以外、他の抗体の親和性は、いずれも対照抗体Ｚｍａｂよりも優れている。

実施例１０、ヒト化抗体の、レポーター遺伝子によるＡＤＣＣ活性検出
ＳＰＲ親和性データに基づき、Ｈｚ１４Ａ５、Ｈｚ３８Ｆ８、Ｈｚ６９Ｈ９、Ｈｚ４６Ｆ６、Ｈｚ５９Ｃ１およびＨｚ５１Ｈ１０を選択し、レポーター遺伝子によるＡＤＣＣ活性の検出を行った。実験過程については、実施例７が参照される。図４に示されるように、ヒト化抗体Ｈｚ１４Ａ５、Ｈｚ３８Ｆ８、Ｈｚ６９Ｈ９、Ｈｚ４６Ｆ６、Ｈｚ５９Ｃ１およびＨｚ５１Ｈ１０は、いずれも対照抗体に相当するＡＤＣＣ活性を示している。

実施例１１、ＣＬＤＮ１８．２抗体と腫瘍細胞株との結合
以上の結果に基づき、１つのヒト化抗体Ｈｚ６９Ｈ９と１つの全ヒト抗体ＨＢ３７Ａ６を選択して次の検出を行った。実施例４を参照し、ＦＡＣＳにより２つの抗体のそれぞれの、胃癌細胞株ＮＵＧＣ－４、胃癌細胞株ＫＡＴＯ ＩＩＩ－ｈＣＬＤＮ１８．２および膵臓癌細胞株ＤＡＮ－Ｇ－ｈＣＬＤＮ１８．２との結合を測定した。図５は、ヒト化抗体Ｈｚ６９Ｈ９と全ヒト抗体ＨＢ３７Ａ６がいずれも良い腫瘍細胞特異的結合を有し、対照抗体Ｚｍａｂよりも優れていることを示している。

実施例１２、ＣＬＤＮ１８．２抗体のＣＤＣ活性の検出
ＫＡＴＯ ＩＩＩ－ＣＬＤＮ１８．２細胞株を用いて抗体分子のＣＤＣ活性を検出した。９６ウェルプレートに１×１０５個の標的細胞ＫＡＴＯ ＩＩＩ－ｈＣＬＤＮ１８．２を加入し、次に、適切な濃度の抗体分子を加入し、３７℃で３０分間培養した後、調製されたばかりのヒト血清補体（Ｓｉｇｍａ、Ｓ１７６４）を加入し、前記抗体のそれぞれの濃度は、濃度を段階希釈し、初期濃度を１５０ｕｇ／ｍｌとし、３倍希釈し、合計で９つの濃度点がある。反応系を、３７℃のインキュベーターに再度置いて３時間インキュベートし、次に、ＣＣＫ－８試薬キット（同仁化学、ＣＫ０４）を用いてプレートリーダー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＭＵＬＴＩＳＫＡＮ ＦＣ）でデータを読み取り、その結果、図６に示されるように、Ｈｚ６９Ｈ９とＨＢ３７Ａ６は、対照抗体Ｚｍａｂに相当するＣＤＣを有する。

実施例１３、ＣＬＤＮ１８．２抗体のＡＤＣＣ活性の検出
完全培地ＲＰＭＩ－１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３０８０９．０１）＋１０％牛胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３００８４．０３）を用いてヒト末梢血単一核細胞（ＰＢＭＣ、Ａｌｌｃｅｌｌｓ ｏｒ Ｓａｉｌｙ）を再懸濁し、ＰＢＭＣを１×１０７個／ｍｌに調整した。ＮＵＧＣ－４、またはＣｌａｕｄｉｎ１８．２を過剰発現したＤＡＮ－Ｇ腫瘍標的細胞ＤＡＮ－Ｇ－ＣＬＤＮ１８．２をＦａｒ－Ｒｅｄ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１０ｍｉｎ標識し、二回洗浄した後、完全培地ＲＰＭＩ－１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３０８０９．０１）＋１０％牛胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３００８４．０３）に再懸濁し、細胞濃度を２×１０５個／ｍｌに調整した。ＰＢＭＣを抗ｃｌａｕｄｉｎ１８．２モノクローナル抗体Ｈｚ６９Ｈ９、ＨＢ３７Ａ６および対照抗体Ｚｍａｂと混合し（各抗体の初期濃度は３０ｎＭであり、３倍段階希釈し、合計で１２個の濃度点がある）、３７℃で３０ｍｉｎインキュベートし、次に５０：１のエフェクター細胞／標的細胞比で５０ｕｌの腫瘍標的細胞（１×１０４個）を５０μｌのＰＢＭＣエフェクター細胞に加入した。３７℃で８時間インキュベートし、遠心分離し、最終濃度が１０μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウム（ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ、ＰＩ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で細胞を再懸濁し、フローサイトメトリー（ＢＤ、ＦＡＣＳＣＥＬＥＳＴＡ）でＦａｒ－ＲｅｄとＰＩ二重陽性の細胞を検出した。ＦＡＣＳＤｉｖａ ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＢＤ、Ｃｅｌｅｓｔｓａ）で腫瘍標的細胞の殺傷比を算出した。
抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２モノクローナル抗体依存性の細胞介在性のＮＵＧＣ－４腫瘍細胞毒性の結果は、図７ＡとＢに示されるように、Ｈｚ６９Ｈ９とＨＢ３７Ａ６および対照抗体Ｚｍａｂが、いずれもＮＫ細胞によるＮＵＧＣ－４への細胞毒性殺傷を用量依存的に媒介することができ、Ｈｚ６９Ｈ９とＨＢ３７Ａ６は、腫瘍細胞への最大殺傷が対照抗体Ｚｍａｂよりも強い。Ｈｚ６９Ｈ９とＨＢ３７Ａ６のほうが、より強い細胞介在性の腫瘍細胞毒性作用を有することが示されている。抗Cｌａｕｄｉｎ１８．２モノクローナル抗体依存性の細胞介在性のＤＡＮ－Ｇ腫瘍細胞毒性の結果は、図７ＣとＤに示されるように、Ｈｚ６９Ｈ９とＨＢ３７Ａ６および対照抗体Ｚｍａｂが、いずれもＮＫ細胞による腫瘍細胞への細胞毒性殺傷を用量依存的に媒介することができる。そのうち、ＨＢ３７Ａ６とＨｚ６９Ｈ９は、２つの異なる提供者のＰＢＭＣにおいて、媒介した最大殺傷がいずれも対照抗体Ｚｍａｂよりも強い。以上の結果から明らかなように、対照抗体Ｚｍａｂと比べて、Ｈｚ６９Ｈ９およびＨＢ３７Ａ６は、細胞介在性の腫瘍細胞毒性作用がより強い。

実施例１４、ＣＬＤＮ１８．２抗体の体内での抗腫瘍効果
１、ＤＡＮ－Ｇ－ＣＬＤＮ１８．２担腫瘍マウスモデルに対する抗体の活性
ＨＺ６９Ｈ９とＨＢ３７Ａ６抗体を選択して、ヒト膵臓癌に罹患したＮＯＤ－ＳＣＩＤマウス（雌のＮＯＤ－ＳＣＩＤマウス（１５ｇ～１８ｇ）で、北京維通利華実験動物技術有限公司から購入され、数が６０匹である）における抗腫瘍効果をテストした。実施例１で構築されたヒト膵臓癌細胞ＤＡＮ－Ｇ－ＣＬＤＮ１８．２に対して通常の継代培養を行い、後続の体内実験に用いた。細胞を遠心分離して収集し、ＰＢＳ（１×）でＤＡＮ－Ｇ－ＣＬＤＮ１８．２を分散し、細胞密度が１２×１０５個／ｍｌの懸濁液を得た。細胞懸濁液とｍａｔｒｉｇｅｌゲルを１：１で混合し、細胞濃度が６×１０５個／ｍｌの細胞懸濁液を調製した。０日目に細胞懸濁液０．２ｍｌを取ってＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスの右側腹部領域に皮下接種し、ＤＡＮ－Ｇ－ＣＬＤＮ１８．２担腫瘍マウスモデルを作成した。
腫瘍細胞を５日間接種した後、各マウスの腫瘍体積を検出し、腫瘍体積が４３．３６ｍｍ３～８９．４７ｍｍ３の範囲にあるマウスを、腫瘍体積の大きさによってＳ形群分けた（１群あたり８匹）。
各マウスにｈＩｇＧ（Ｅｑｕｉｔｅｃｈ－Ｂｉｏ、ロット番号：１６０３０８－０２）、Ｈｚ６９Ｈ９、ＨＢ３７Ａ６および対照抗体Ｚｍａｂを投与し、投与量は、１回あたり１０ｍｇ／ｋｇであり、それぞれ接種後の５日目、９日目、１２日目、１６日目に投与し、マウスの腫瘍体積を週に２～３回検出した。腫瘍体積の測定：ノギスで腫瘍の最大長軸（Ｌ）と最大短軸（Ｗ）を測定し、腫瘍体積を下記の式Ｖ＝Ｌ×Ｗ２／２により算出した。電子天びんを用いて体重を測定した。
２、ＮＵＣＧ－４担腫瘍マウスモデルに対する抗体の活性
ＨＺ６９Ｈ９とＨＢ３７Ａ６抗体を選択して、ヒト胃癌に罹患したＮＯＧマウス（雌のＮＯＧマウス（１５ｇ～１８ｇ）で、北京維通利華実験動物技術有限公司から購入され、数が１００匹である）における抗腫瘍効果をテストした。ＰＢＭＣ細胞（Ａｌｌｃｅｌｌｓ）を蘇生し、細胞を遠心分離して収集し、細胞密度が２．５×１０６個／ｍｌの細胞懸濁液になるように、ＰＢＳ（１×）でＰＢＭＣ細胞を分散し、０日目に０．２ｍｌの細胞懸濁液を取ってＮＯＧマウスの眼静脈注射に用いて、ＮＯＧヒト化マウスモデルを作成した。
ＮＵＧＣ－４細胞に対して通常の蘇生継代培養を行い、後続の体内実験に用いた。細胞を遠心分離して収集し、細胞密度が１２×１０６個／ｍｌになるように、ＰＢＳ（１×）でＮＵＧＣ－４細胞を分散し、ｍａｔｒｉｇｅｌゲルと１：１で混合し、細胞濃度が６×１０６個／ｍｌの細胞懸濁液を調製した。５日目に細胞懸濁液０．２ｍｌを取ってＮＯＧヒト化マウスの右側腹部領域に皮下接種し、ＮＵＣＧ－４担腫瘍マウスモデルを作成した。
腫瘍細胞を接種した後の１日目にランダムに群分け、１群あたり７匹で、各マウスにｈＩｇＧ（Ｅｑｕｉｔｅｃｈ－Ｂｉｏ、ロット番号：１６０３０８－０２）、Ｈｚ６９Ｈ９とＨＢ３７Ａ６および対照抗体Ｚｍａｂを投与し、投与量は、１回あたり１０ｍｇ／ｋｇであり、それぞれ接種後の１日目、５日目、８日目、１２日目に投与し、マウス腫瘍体積と体重を週に２～３回検出した。腫瘍体積の測定：ノギスで腫瘍の最大長軸（Ｌ）と最大短軸（Ｗ）を測定し、腫瘍体積を下記の式Ｖ＝Ｌ×Ｗ２／２により算出した。電子天びんを用いて体重を測定した。
３、結果
その結果、図８に示されるように、Ｈｚ６９Ｈ９とＨＢ３７Ａ６および対照抗体Ｚｍａｂは、いずれもヒト膵臓癌ＤＡＮ－Ｇ－ＣＬＤＮ１８．２マウスモデルにおいて腫瘍増殖を抑制することができる。図９に示されるように、Ｈｚ６９Ｈ９とＨＢ３７Ａ６は、ヒト胃癌ＮＵＧＣ－４マウスモデルにおいて、対照抗体Ｚｍａｂよりも良い抗腫瘍効果を示している。
接種後の２６日目に、相対腫瘍抑制率（ＴＧＩ％）を算出し、計算公式は、
ＴＧＩ％＝１００％＊（対照群腫瘍体積ー治療群腫瘍体積）／（対照群腫瘍体積ー対照群投与前腫瘍体積）である。
ここで、ＤＡＮ－Ｇ－ＣＬＤＮ１８．２担腫瘍マウスモデルには、Ｈｚ６９Ｈ９とＨＢ３７Ａ６のＴＧＩがそれぞれ７０％、２８％であり、ＺｍａｂのＴＧＩが２４％であり、
ＮＵＣＧ－４担腫瘍マウスモデルには、Ｈｚ６９Ｈ９とＨＢ３７Ａ６のＴＧＩがそれぞれ４６％、３１％であり、ＺｍａｂのＴＧＩが０％である。
本発明は、下記の態様を含む：
〈態様１〉
抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片であって、
（ｉ） 配列番号４に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号９に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｉｉ） 配列番号１５または２１に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号１９または２２に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｉｉｉ） 配列番号２６または２７に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号３１または３２に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｉｖ） 配列番号３６または３７に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号４０または４１に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｖ） 配列番号４５または４８に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号４７または４９に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｖｉ） 配列番号５３または５６に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号５５または５７に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｖｉｉ） 配列番号６１または６６に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号６５または６８に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｖｉｉｉ） 配列番号７２または７３に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号７５または７６に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｉｘ） 配列番号８０または８５に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号８３または８６に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
を含む抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片。
〈態様２〉
抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片であって、
（ｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号１、２および３に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号６、７および８に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｉｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号１２、１３および１４に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号１６、１７および１８に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｉｉｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号１２、２０および１４に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号１６、１７および１８に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｉｖ） それぞれアミノ酸配列の配列番号１２、９３および１４に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号１６、１７および１８に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｖ） それぞれアミノ酸配列の配列番号２３、２４および２５に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号２８、２９および３０に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｖｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号３３、３４および３５に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号３８、１７および３９に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｖｉｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号４２、４３および４４に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号３８、１７および４６に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｖｉｉｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号５０、５１および５２に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号２８、１７および５４に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｉｘ） それぞれアミノ酸配列の配列番号５８、５９および６０に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号６２、６３および６４に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｘ） それぞれアミノ酸配列の配列番号５８、５９および６０に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号６７、６３および６４に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｘｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号５８、５９および６０に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号１１、６３および６４に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｘｉｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号６９、７０および７１に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号３８、１７および７４に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｘｉｉｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号７７、７８および７９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号２８、８１および８２に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｘｉｖ） それぞれアミノ酸配列の配列番号７７、８４および７９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号２８、８１および８２に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
（ｘｖ） それぞれアミノ酸配列の配列番号７７、９４および７９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号２８、８１および８２に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３と、
を含む抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片。
〈態様３〉
態様１または２に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域を含み、ここで、前記重鎖可変領域は、
（ｉ）配列番号４、１５、２１、２６、２７、３６、３７、４５、４８、５３、５６、６１、６６、７２、７３、８０もしくは８５から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、
（ｉｉ）配列番号４、１５、２１、２６、２７、３６、３７、４５、４８、５３、５６、６１、６６、７２、７３、８０もしくは８５から選択されるアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、
（ｉｉｉ）配列番号４、１５、２１、２６、２７、３６、３７、４５、４８、５３、５６、６１、６６、７２、７３、８０もしくは８５から選択されるアミノ酸配列と比べて、１つもしくは複数（好ましくは１０個以下、より好ましくは５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、１個以下）のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくはアミノ酸保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、好ましくは、前記アミノ酸変異がＣＤＲ領域に生じず、かつ／または、
前記軽鎖可変領域は、
（ｉ）配列番号９、１９、２２、３１、３２、４０、４１、４７、４９、５５、５７、６５、６８、７５、７６、８３、８６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、
（ｉｉ）配列番号９、１９、２２、３１、３２、４０、４１、４７、４９、５５、５７、６５、６８、７５、７６、８３、８６から選択されるアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、
（ｉｉｉ）配列番号９、１９、２２、３１、３２、４０、４１、４７、４９、５５、５７、６５、６８、７５、７６、８３、８６から選択されるアミノ酸配列と比べて、１つもしくは複数（好ましくは１０個以下、より好ましくは５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、１個以下）のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくはアミノ酸保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、好ましくは、前記アミノ酸変異がＣＤＲ領域に生じない、
抗体またはその抗原結合断片。
〈態様４〉
態様１または２に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、
（ｉ）配列番号４に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号９に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｉｉ）配列番号１５もしくは２１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号１９もしくは２２に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｉｉｉ）配列番号１５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号１９に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｉｖ）配列番号２１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号２２に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｖ）配列番号２６もしくは２７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号３１もしくは３２に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｖｉ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号３１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｖｉｉ）配列番号２７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号３２に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｖｉｉｉ）配列番号３６もしくは３７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４０もしくは４１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｉｘ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４０に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘ）配列番号３７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｉ）配列番号４５もしくは４８に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４７もしくは４９に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｉｉ）配列番号４５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｉｉｉ）配列番号４８に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４９に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｉｖ）配列番号５３もしくは５６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号５５もしくは５７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｖ）配列番号５３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号５５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｖｉ）配列番号５６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号５７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｖｉｉ）配列番号６１もしくは６６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号６５もしくは６８に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｖｉｉｉ）配列番号６１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号６５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｉｘ）配列番号６６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号６８に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｘ）配列番号７２もしくは７３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号７５もしくは７６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｘｉ）配列番号７２に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号７５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｘｉｉ）配列番号７３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号７６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｘｉｉｉ）配列番号８０もしくは８５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号８３もしくは８６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｘｉｖ）配列番号８０に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号８３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
（ｘｘｖ）配列番号８５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号８６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬと、
を含む抗体またはその抗原結合断片。
〈態様５〉
重鎖定常領域および／または軽鎖定常領域をさらに含む、態様１～４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
〈態様６〉
態様５に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、
前記重鎖定常領域ＨＣは、
（ｉ）配列番号５から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、
（ｉｉ）配列番号５から選択されるアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、
（ｉｉｉ）配列番号５から選択されるアミノ酸配列と比べて、１つもしくは複数（好ましくは２０個以下または１０個以下、より好ましくは５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、１個以下）のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくはアミノ酸保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、かつ／または、
前記軽鎖定常領域ＬＣは、
（ｉ）配列番号１０から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、
（ｉｉ）配列番号１０から選択されるアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、
（ｉｉｉ）配列番号１０から選択されるアミノ酸配列と比べて、１つもしくは複数（好ましくは２０個以下または１０個以下、より好ましくは５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、１個以下）のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくはアミノ酸保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなる、
抗体またはその抗原結合断片。
〈態様７〉
前記アミノ酸変異は、前記重鎖定常領域のＦｃ領域に生じる、態様５または６に記載の抗体またはその抗原結合断片。
〈態様８〉
態様１～７のいずれか一項に記載のＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体は、ＩｇＧ１形態、ＩｇＧ２形態、ＩｇＧ３形態もしくはＩｇＧ４形態の抗体または抗原結合断片であり、好ましくは、前記抗体は、ＩｇＧ１形態の抗体または抗原結合断片である、抗体またはその抗原結合断片。
〈態様９〉
態様１～８のいずれか一項に記載のＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体は、モノクローナル抗体である、抗体またはその抗原結合断片。
〈態様１０〉
態様１～９のいずれか一項に記載のＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体は、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはキメラ抗体である、抗体またはその抗原結合断片。
〈態様１１〉
態様１～１０のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、（Ｆａｂ’） ２ 、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、ｄＡｂ（ｄｏｍａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）または線状抗体という抗体断片から選択される、抗体またはその抗原結合断片。
〈態様１２〉
態様１～１１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片は、
（ｉ）高い親和性でＣＬＤＮ１８．２（例えば、ヒトＣＬＤＮ１８．２）と結合するが、ＣＬＤＮ１８．１（例えば、ヒトＣＬＤＮ１８．１）と結合しないこと、
（ｉｉ）約１５ｎＭよりも小さく、好ましくは、約１０ｎＭ、９．５ｎＭ、９ｎＭ、８．５ｎＭ、８ｎＭ、７．５ｎＭ、７ｎＭ、６．５ｎＭ、６ｎＭ、５．５ｎＭ、５ｎＭ、４．５ｎＭ、４ｎＭ、３．５ｎＭ、３ｎＭ以下である平衡解離定数（Ｋ Ｄ ）でヒトＣＬＤＮ１８．２と結合すること、
（ｉｉｉ）細胞表面のＣＬＤＮ１８．２と結合するが、細胞表面のＣＬＤＮ１８．１と結合しないこと、
（ｉｖ）ＡＤＣＣ活性またはＣＤＣ活性、例えば、既知の抗体（例えば、Ｚｍａｂ）に相当するＡＤＣＣ活性またはＣＤＣ活性、或いは、それ以上のＡＤＣＣ活性またはＣＤＣ活性を有すること、
（ｖ）腫瘍細胞、例えば、ＣＬＤＮ１８．２を発現する腫瘍細胞を抑制すること、
（vi）腫瘍増殖を効果的に抑制することができ、腫瘍抑制率が約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％または７０％以上であること、
という性質の１つまたは複数を有する、抗体またはその抗原結合断片。
〈態様１３〉
態様１～１２のいずれか一項に記載のＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片における、軽鎖可変領域または重鎖可変領域、或いは軽鎖または重鎖をコードする、単離された核酸。
〈態様１４〉
好ましくは発現ベクターである、態様１３に記載の核酸を含むベクター。
〈態様１５〉
態様１３に記載の核酸または態様１４に記載のベクターを含む宿主細胞であって、好ましくは、前記宿主細胞は、原核または真核細胞であり、より好ましくは、酵母細胞、哺乳動物細胞（例えば、２９３細胞やＣＨＯ細胞、例えば、ＣＨＯ－Ｓ細胞やHEK２９３細胞）、或いは、前記抗体またはその抗原結合断片の調製に適用される他の細胞から選択される、宿主細胞。
〈態様１６〉
ＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片を調製する方法であって、態様１～１２のいずれか一項に記載のＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸の発現に適する条件下で、態様１５に記載の宿主細胞を培養し、場合により、前記抗体またはその抗原結合断片を単離することを含み、場合により、前記宿主細胞から前記ＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片を回収することさらに含む、方法。
〈態様１７〉
態様１～１２のいずれか一項に記載のＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片と、細胞傷害剤などの他の物質を含む、免疫複合体。
〈態様１８〉
態様１～１２のいずれか一項に記載のＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片或いは態様１７に記載の免疫複合体と、場合により、１種または複数種の他の治療剤、例えば、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物、または免疫調節剤と、場合により、薬用補助材料と、を含む、医薬組成物。
〈態様１９〉
態様１～１２のいずれか一項に記載のＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片或いは態様１７に記載の免疫複合体と、１種または複数種の他の治療剤、例えば、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物、または免疫調節剤と、を含む、医薬組合せ。
〈態様２０〉
被験者における腫瘍を予防または治療する方法であって、前記被験者に有効量の態様１～１２のいずれか一項に記載のＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片、或いは態様１７に記載の免疫複合体、或いは態様１８に記載の医薬組成物、或いは態様１９に記載の医薬組合せを投与することを含む、方法。
〈態様２１〉
被験者においてＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣを誘導する方法であって、前記被験者に有効量の態様１～１２のいずれか一項に記載のＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片、或いは態様１７に記載の免疫複合体、或いは態様１８に記載の医薬組成物、或いは態様１９に記載の医薬組合せを投与することを含み、好ましくは、前記被験者は腫瘍に罹患している、方法。
〈態様２２〉
前記腫瘍は癌であり、好ましくは、前記癌は、レベル（例えば、核酸またはタンパク質レベル）が上昇したＣＬＤＮ１８．２を有し、例えば、前記癌は、膵臓癌または胃癌である、態様２０または２１に記載の方法。
〈態様２３〉
態様２０～２２のいずれか一項に記載の方法であって、患者に１種または複数種の療法、例えば、治療方式および／または他の治療剤を投与することをさらに含み、好ましくは、前記治療方式は、手術治療および／または放射線治療を含み、前記他の治療剤は、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物、または免疫調節剤から選択される、方法。
〈態様２４〉
試料におけるＣｌａｕｄｉｎ１８．２を検出する方法であって、前記方法は、
（ａ）試料を態様１～１２のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片或いは態様１７に記載の免疫複合体と接触することと、
（ｂ）前記抗体またはその抗原結合断片とＣＬＤＮ１８．２との複合物の形成を検出することと、
を含み、場合により、前記抗体は検出可能に標識される、
方法。

Claims (32)

  1. 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片であって、
    （ｉ） 配列番号４に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号９に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
    （ｉｉ） 配列番号１５または２１に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号１９または２２に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
    （ｉｉｉ） 配列番号２６または２７に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号３１または３２に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
    （ｉｖ） 配列番号３６または３７に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号４０または４１に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
    （ｖ） 配列番号４５または４８に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号４７または４９に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
    （ｖｉ） 配列番号５３または５６に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号５５または５７に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
    （ｖｉｉ） 配列番号６１に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号６５に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、あるいは、
    （ｖｉｉｉ） 配列番号８０または８５に示されるＶＨに含まれた３つの相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびに配列番号８３または８６に示されるＶＬに含まれた３つの相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３
    を含み、
    前記ＨＣＤＲ１はＡｂＭルールによって決定され、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２および前記ＬＣＤＲ３はＫａｂａｔルールによって決定される、
    抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片。
  2. 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片であって、
    （ｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号１、２および３に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号６、７および８に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
    （ｉｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号１２、１３および１４に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号１６、１７および１８に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
    （ｉｉｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号１２、２０および１４に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号１６、１７および１８に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
    （ｉｖ） それぞれアミノ酸配列の配列番号２３、２４および２５に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号２８、２９および３０に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
    （ｖ） それぞれアミノ酸配列の配列番号３３、３４および３５に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号３８、１７および３９に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
    （ｖｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号４２、４３および４４に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号３８、１７および４６に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
    （ｖｉｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号５０、５１および５２に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号２８、１７および５４に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
    （ｖｉｉｉ） それぞれアミノ酸配列の配列番号５８、５９および６０に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号６２、６３および６４に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、
    （ｉｘ） それぞれアミノ酸配列の配列番号７７、７８および７９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号２８、８１および８２に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、あるいは、
    （ｘ） それぞれアミノ酸配列の配列番号７７、８４および７９に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ならびにそれぞれアミノ酸配列の配列番号２８、８１および８２に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３
    を含む抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合断片。
  3. 請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域を含み、ここで、前記重鎖可変領域は、
    （ｉ）配列番号４、１５、２１、２６、２７、３６、３７、４５、４８、５３、５６、６１、８０もしくは８５から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、
    （ｉｉ）配列番号４、１５、２１、２６、２７、３６、３７、４５、４８、５３、５６、６１、８０もしくは８５から選択されるアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、
    （ｉｉｉ）配列番号４、１５、２１、２６、２７、３６、３７、４５、４８、５３、５６、６１、８０もしくは８５から選択されるアミノ酸配列と比べて、１つ以上１０個以下又は５個以下のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、前記アミノ酸変異がＣＤＲ領域に生じず、かつ／または、
    前記軽鎖可変領域は、
    （ｉ）配列番号９、１９、２２、３１、３２、４０、４１、４７、４９、５５、５７、６５、８３、８６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、
    （ｉｉ）配列番号９、１９、２２、３１、３２、４０、４１、４７、４９、５５、５７、６５、８３、８６から選択されるアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、
    （ｉｉｉ）配列番号９、１９、２２、３１、３２、４０、４１、４７、４９、５５、５７、６５、８３、８６から選択されるアミノ酸配列と比べて、１つ以上１０個以下又は５個以下のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、前記アミノ酸変異がＣＤＲ領域に生じない、
    抗体またはその抗原結合断片。
  4. 前記アミノ酸変異が、アミノ酸の置換またはアミノ酸保存的置換であり、前記保存的置換が、酸性アミノ酸が別の酸性アミノ酸によって置換されること、塩基性アミノ酸が別の塩基性アミノ酸によって置換されること、または中性アミノ酸が別の中性アミノ酸によって置換されることである、請求項３に記載の抗体またはその抗原結合断片。
  5. 請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、
    （ｉ）配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｉｉ）配列番号１５もしくは２１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号１９もしくは２２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｉｉｉ）配列番号１５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号１９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｉｖ）配列番号２１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号２２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｖ）配列番号２６もしくは２７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号３１もしくは３２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｖｉ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号３１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｖｉｉ）配列番号２７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号３２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｖｉｉｉ）配列番号３６もしくは３７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４０もしくは４１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｉｘ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘ）配列番号３７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘｉ）配列番号４５もしくは４８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４７もしくは４９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘｉｉ）配列番号４５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘｉｉｉ）配列番号４８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘｉｖ）配列番号５３もしくは５６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号５５もしくは５７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘｖ）配列番号５３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号５５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘｖｉ）配列番号５６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号５７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘｖｉｉ）配列番号６１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号６５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘｖｉｉｉ）配列番号８０もしくは８５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号８３もしくは８６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘｉｘ）配列番号８０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号８３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ、あるいは
    （ｘｘ）配列番号８５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号８６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む或いは当該アミノ酸配列からなるＶＬ
    を含む、抗体またはその抗原結合断片。
  6. 請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、
    （ｉ）配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｉｉ）配列番号１５もしくは２１に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号１９もしくは２２に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｉｉｉ）配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｉｖ）配列番号２１に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号２２に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｖ）配列番号２６もしくは２７に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号３１もしくは３２に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｖｉ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｖｉｉ）配列番号２７に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号３２に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｖｉｉｉ）配列番号３６もしくは３７に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４０もしくは４１に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｉｘ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４０に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘ）配列番号３７に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘｉ）配列番号４５もしくは４８に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４７もしくは４９に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘｉｉ）配列番号４５に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４７に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘｉｉｉ）配列番号４８に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号４９に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘｉｖ）配列番号５３もしくは５６に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号５５もしくは５７に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘｖ）配列番号５３に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号５５に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘｖｉ）配列番号５６に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号５７に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘｖｉｉ）配列番号６１に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号６５に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘｖｉｉｉ）配列番号８０もしくは８５に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号８３もしくは８６に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、
    （ｘｉｘ）配列番号８０に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号８３に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ、あるいは
    （ｘｘ）配列番号８５に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＨ、および配列番号８６に示されるアミノ酸配列を含む或いは前記アミノ酸配列からなるＶＬ
    を含む、抗体またはその抗原結合断片。
  7. 重鎖定常領域および／または軽鎖定常領域をさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
  8. 請求項７に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、
    前記重鎖定常領域は、
    （ｉ）配列番号５から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、
    （ｉｉ）配列番号５から選択されるアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、
    （ｉｉｉ）配列番号５から選択されるアミノ酸配列と比べて、１つ以上１０個以下のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、かつ／または、
    前記軽鎖定常領域は、
    （ｉ）配列番号１０から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、
    （ｉｉ）配列番号１０から選択されるアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなり、或いは、
    （ｉｉｉ）配列番号１０から選択されるアミノ酸配列と比べて、１つ以上１０個以下のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列からなる、
    抗体またはその抗原結合断片。
  9. 前記アミノ酸変異が、アミノ酸の置換またはアミノ酸保存的置換であり、前記保存的置換が、酸性アミノ酸が別の酸性アミノ酸によって置換されること、塩基性アミノ酸が別の塩基性アミノ酸によって置換されること、または中性アミノ酸が別の中性アミノ酸によって置換されることである、請求項８に記載の抗体またはその抗原結合断片。
  10. 前記アミノ酸変異は、前記重鎖定常領域のＦｃ領域に生じる、請求項８または９に記載の抗体またはその抗原結合断片。
  11. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体は、ＩｇＧ１形態、ＩｇＧ２形態、ＩｇＧ３形態もしくはＩｇＧ４形態の抗体または抗原結合断片である、抗体またはその抗原結合断片。
  12. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体は、モノクローナル抗体である、抗体またはその抗原結合断片。
  13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体は、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはキメラ抗体である、抗体またはその抗原結合断片。
  14. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、単鎖抗体ｓｃＦｖ、（Ｆａｂ’）２、および線状抗体という抗体断片から選択される、抗体またはその抗原結合断片。
  15. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片は、
    （ｉｉ）１５ｎＭよりも小さく、または、１０ｎＭ、９．５ｎＭ、９ｎＭ、８．５ｎＭ、８ｎＭ、７．５ｎＭ、７ｎＭ、６．５ｎＭ、６ｎＭ、５．５ｎＭ、５ｎＭ、４．５ｎＭ、４ｎＭ、３．５ｎＭ、３ｎＭ以下である平衡解離定数（ＫＤ）でヒトＣＬＤＮ１８．２と結合すること、
    （ｉｉｉ）細胞表面のＣＬＤＮ１８．２と結合するが、細胞表面のＣＬＤＮ１８．１と結合しないこと、
    （ｉｖ）ＡＤＣＣ活性またはＣＤＣ活性を有すること、
    （ｖ）ＣＬＤＮ１８．２を発現する腫瘍細胞を抑制すること、
    （vi）腫瘍増殖を効果的に抑制することができ、腫瘍抑制率が２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％または７０％以上であること、
    という性質の１つまたは複数を有する、抗体またはその抗原結合断片。
  16. 請求項１～１５のいずれか一項に記載のＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片をコードする、単離された核酸。
  17. 発現ベクターである、請求項１６に記載の核酸を含むベクター。
  18. 請求項１６に記載の核酸または請求項１７に記載のベクターを含む宿主細胞。
  19. 前記宿主細胞は、原核または真核細胞である、請求項１８に記載の宿主細胞。
  20. ＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片を調製する方法であって、請求項１～１５のいずれか一項に記載のＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸の発現に適する条件下で、請求項１８または１９に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
  21. 請求項１～１５のいずれか一項に記載のＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片と、細胞傷害剤とを含む、免疫複合体。
  22. 請求項１～１５のいずれか一項に記載のＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片或いは請求項２１に記載の免疫複合体を含む、医薬組成物。
  23. 請求項１～１５のいずれか一項に記載のＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片或いは請求項２１に記載の免疫複合体と、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、小分子薬物、および免疫調節剤から選択される１種または複数種の他の治療剤とを含み、
    前記小分子が、１０ｋＤ未満の分子量を有する分子である、
    医薬組合せ。
  24. 被験者における腫瘍を予防または治療するための、請求項２２に記載の医薬組成物、または請求項２３に記載の医薬組合せ。
  25. 被験者においてＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣを誘導するための、請求項２２に記載の医薬組成物、または請求項２３に記載の医薬組合せ。
  26. 前記被験者が腫瘍に罹患している、請求項２５に記載の医薬組成物または医薬組合せ。
  27. 前記腫瘍は癌である、請求項２４または２６に記載の医薬組成物または医薬組合せ。
  28. 前記癌は、上昇したＣＬＤＮ１８．２タンパク質を有する、請求項２７に記載の医薬組成物または医薬組合せ。
  29. 前記癌は、膵臓癌または胃癌である、請求項２７または２８に記載の医薬組成物または医薬組合せ。
  30. 請求項２４～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物または医薬組合せであって、
    前記医薬組成物が、１種または複数種の他の治療剤と併用して患者に投与するものであり、
    前記他の治療剤は、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、小分子薬物、および免疫調節剤から選択され、
    前記小分子が、１０ｋＤ未満の分子量を有する分子である、
    医薬組成物または医薬組合せ。
  31. 請求項１～１５のいずれか一項に記載のＣＬＤＮ１８．２と結合する抗体またはその抗原結合断片、請求項２１に記載の免疫複合体、請求項２２に記載の医薬組成物、または請求項２３に記載の医薬組合せの、被験者における腫瘍の予防又は治療、または被験者におけるＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣの誘導のための、医薬の製造における、使用。
  32. 試料におけるＣｌａｕｄｉｎ１８．２を検出する方法であって、前記方法は、
    （ａ）試料を請求項１～１５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片或いは請求項２１に記載の免疫複合体と接触することと、
    （ｂ）前記抗体またはその抗原結合断片とＣＬＤＮ１８．２との複合物の形成を検出することと、
    を含む、
    方法。
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