JP7843731B2 - ビス－オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド及びそのタンパク質コンジュゲート - Google Patents

ビス－オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド及びそのタンパク質コンジュゲート

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Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、米国特許法第119条の下、その内容が引用により完全に本明細書中に組み込
まれる、2017年5月18日に出願された米国仮出願第62/508,327号の恩典を主張するもので
ある。
(分野)
本明細書に提供されるのは、新規のビス-オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド
及びそのタンパク質コンジュゲート、並びに該ビス-オクタヒドロフェナントレンカルボ
キサミド及びそのタンパク質コンジュゲートを投与することを含む、種々の疾患、障害、
及び疾病を治療する方法である。
(背景)
抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、生体活性低分子薬物に付加され、したがって、抗体
の標的化特異性を低分子薬物の作用様式及び効力と組み合わせている抗体である。ADCの
治療的有用性は、癌治療において立証されており、主要な現在進行中の研究重点である。
ADCETRIS(登録商標)(ベンツルキシマブ(bentruximab)ベドチン)及びKADCYLA(登録商標)(
アド-トラスツズマブエムタンシン)は、特定の癌タイプの治療に承認されている2つのADC
であり、少なくとも40種のADCが、現在、臨床開発中である。
肝臓X受容体(LXR)には、コレステロール、脂質、及びグルコース恒常性、炎症、並びに
自然免疫に関与する遺伝子の発現を制御するリガンド依存的転写因子であるLXRα及びLXR
βが含まれる。LXRαは、肝臓、腸、脂肪組織、及び分化したマクロファージで高度に発
現されており; LXRβは広範に発現されている。LXRは、(i)コレステロール輸送体、例え
ば、ABCA1及びABCG1(これらは両方とも細胞性コレステロール流出を媒介する)の発現を刺
激すること;並びに(ii)NF-kB活性化の抑制を介してマクロファージ炎症性遺伝子発現を負
に調節することを含む、様々な生物学的機能を有する。LXRは、アテローム性動脈硬化症
、増殖性障害、神経変性障害、及び炎症にも関係があるとされている。増殖性障害には、
メラノーマ、肺癌、口腔扁平上皮癌、及び前立腺癌が含まれる(Penchevaらの文献、2004;
Wuらの文献、2015; Kanekoらの文献、2015; Chuuらの文献、2006)。神経変性障害には、
アルツハイマー病及びミエリン遺伝子発現が含まれる(Terwelらの文献、2011; Sandoval-
Hernandezらの文献、2016; Meffreらの文献、2014)。炎症には、炎症性腸疾患、潰瘍性大
腸炎、クローン病、及び関節炎が含まれる(Andersonらの文献、2011; Huangらの文献、20
15; Cuiらの文献、2012)。マクロファージLXRは、抗アテローム形成活性を含むことが知
られている。LXRアゴニストは、(i)アテローム性動脈硬化症の開始を阻害し、その進行を
遅延させ;(ii)アテローム性動脈硬化症を緩和し、確立されたアテローム性動脈硬化病変
を安定化し;かつ(iii)アポトーシスにより病変マクロファージ含量を低下させることがで
きると考えられている。
低分子LXRモジュレーターの治療効力は、例えば、非標的細胞での望ましくないLXRの調
節及び/又は低バイオアベイラビリティによって制限される。非標的細胞でのLXRの調節は
、望ましくない副作用をもたらすことがあり、低バイオアベイラビリティは、限定されな
いが、治療の不十分な治療域をさらに悪化させる低溶解度を含む、数多くの理由により現
れ得る。LXRモジュレーターを含むADCが開発されれば、標的特異的なLXRの調節が可能に
なり、それにより、LXRのオフターゲット調節に起因する副作用が回避されるであろう。
さらに、そのようなADCであれば、生物学的標的の調節の改善、バイオアベイラビリティ
の改善、及び治療域の改善をもたらすであろう。それゆえ、LXRモジュレーターの低分子A
DCを用いる、例えば、代謝性疾患の効果的な治療が引き続き必要とされている。
(概要)
本明細書に提供されるのは、例えば、限定されないが、脂質異常症を含む、代謝性疾患
の治療に有用な化合物である。また本明細書に提供されるのは、例えば、炎症又は神経変
性疾患の治療に有用な化合物である。本明細書に提供される化合物は、式Iによるもので
ある。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iによる化合物又はその医薬とし
て許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態である:
(式中、
Q1及びQ2の各々は、独立に、-CH2-、-C(O)-、-C(H)(OH)-、-C(OH)2-、-SO2-、-SO-、-P
O(OR11)-、-PO(NR11NR12)-、-NR11-、又は-N=を含み;
Wは、-CH2-、-N(H)-、又は-O-を含み;
R1は、-H、-OR6、-OH、-NH2、アルキル、又は-OP(O)(OR6)2を含み;
R2は、-H、-OH、-OR11、ハライド、-SO2NR11R12、-CONR11R12、-CH2NH2、R3、R4、R5、
又は-O-R5を含み、ここで、R1及びR2は、同時には、-Hではなく;
R3は、-N(R6)2を含み;
R4は、-X-Y-Zを含み;
Xは、-O-及び-N(H)-からなる基を含み;
Yは、アルキレン、置換アルキレン(オキソ、すなわち、=Oを含む)、ヘテロアルキレン
、及び置換ヘテロアルキレン(オキソ、すなわち、=Oを含む)からなる基を含み;
Zは、-OH及び-NH2からなる基を含み;
R5は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルを含み、ここ
で、各々のヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルは、窒素及び酸素から選
択される1つ、2つ、又は3つのヘテロ原子を含み、かつ少なくとも1つの-OHもしくは-CH2O
H、又は少なくとも1つの一級もしくは二級窒素を含み;
各々のR6は、各々の場合に、独立に、-H、アミノ酸残基、N-アルキルアミノ酸残基、ペ
プチド、生分解性部分、又はアルキルを含み;
各々のR7は、独立に、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、O-グルコース、O-
アミノ酸残基、及びO-PEGnを含み、ここで、各々のnは、0～3の整数であり;かつ
各々のR11及びR12は、独立に、-H、アルキル、及びアリールから選択される)。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iによる化合物又はその医薬とし
て許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態である:
(式中、
Q1及びQ2の各々は、独立に、-CH2-、-C(O)-、-C(H)(OH)-、又は-C(OH)2-を含み;
Wは、-CH2-、-N(H)-、又は-O-を含み;
R1は、-H、-OH、-NH2、アルキル、又は-OP(O)(OR6)2を含み;
R2は、-H、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5を含み、ここで、R1及びR2は、同時
には、-Hではなく;
R3は、-N(R6)2を含み;
R4は、-X-Y-Zを含み;
Xは、-O-及び-N(H)-からなる基を含み;
Yは、アルキレン、置換アルキレン(限定されないが、オキソ置換(すなわち、=O)を含む
)、ヘテロアルキレン、及び置換ヘテロアルキレン(限定されないが、オキソ置換(すなわ
ち、=O)を含む)からなる基を含み;
Zは、-OH及び-NH2からなる基を含み;
R5は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルを含み、ここ
で、各々のヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルは、窒素及び酸素から選
択される1つ、2つ、又は3つのヘテロ原子を含み、かつ少なくとも1つの-OHもしくは-CH2O
H置換基、又は少なくとも1つの一級もしくは二級窒素、例えば、O-グルコースを含み;
各々のR6は、各々の場合に、独立に、-H、アミノ酸残基、N-アルキルアミノ酸残基、ペ
プチド、又はアルキルを含み;かつ
各々のR7は、独立に、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、O-グルコース、O-
アミノ酸残基、及びO-PEGnを含み、ここで、各々のnは、0～3の整数である)。
別の実施態様において、本明細書に示されるのは、上記の式Iによる化合物を有するリ
ンカー-ペイロードである。
別の実施態様において、本明細書に示されるのは、抗体又はその抗原結合断片に結合し
た、上記の式Iの化合物又はリンカー-ペイロードを有する抗体-薬物コンジュゲートであ
る。
別の実施態様において、本明細書に示されるのは、式Aによる化合物又はその医薬とし
て許容し得る塩、もしくは立体異性形態である:
(式中、
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;
kは、1～30の整数であり;
Q1及びQ2の各々は、独立に、-CH2-、-C(O)-、-C(H)(OH)-、又は-C(OH)2-であり;
Wは、-CH2-、-N(H)-、又は-O-であり;
Rは、独立に、-H、-OH、又は-OP(O)(OR6)2であり;かつ
各々のR6は、各々の場合に、独立に、-H、アミノ酸残基、N-アルキルアミノ酸残基、ペ
プチド、又はアルキルであり;かつ
各々のR7は、独立に、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、O-グルコース、O-
アミノ酸残基、及びO-PEGnであり、ここで、各々のnは、0～3の整数である)。
別の実施態様において、本明細書に示されるのは、本明細書に記載される化合物、リン
カー-ペイロード、又は抗体-薬物コンジュゲート及び医薬として許容し得る賦形剤、担体
、又は希釈剤を含む医薬組成物である。
別の実施態様において、本明細書に示されるのは、対象の脂質異常症、代謝性疾患、炎
症、又は神経変性疾患の治療のための方法であって、該対象への本明細書に記載される化
合物、リンカー-ペイロード、もしくは抗体-薬物コンジュゲート、又は医薬組成物の有効
治療量の投与を含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に示されるのは、本明細書に記載される化合物、リン
カー-ペイロード、又は抗体-薬物コンジュゲート、及び組成物を作製する方法である。
(図面の簡単な説明)
図1の1a～1iは、ビス-オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド、シクロデキストリンベースのリンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートの合成化学スキームを示している。 図2は、ビス-オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド、シクロデキストリンベースのリンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートの合成化学スキームを示している。 図3の3a～3eは、ビス-オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド、シクロデキストリンベースのリンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートの合成化学スキームを示している。 図4は、ビス-オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド、シクロデキストリンベースのリンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートの合成化学スキームを示している。 図5は、ビス-オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド、シクロデキストリンベースのリンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートの合成化学スキームを示している。 図6は、ビス-オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド、シクロデキストリンベースのリンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートの合成化学スキームを示している。 図7は、ビス-オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド、シクロデキストリンベースのリンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートの合成化学スキームを示している。 図8は、ビス-オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド、シクロデキストリンベースのリンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートの合成化学スキームを示している。 図9は、ビス-オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド、シクロデキストリンベースのリンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートの合成化学スキームを示している。 図10は、ビス-オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド、シクロデキストリンベースのリンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートの合成化学スキームを示している。
図11は、抗Her2抗体、抗Her2-PEG3-N3、及び抗Her2-LP8のクマシー染色SDS-PAGEゲルを示している。
図12は、抗Her2 Ab、抗Her2-PEG3-N3、及び抗Her2-LP8のSECを示している。
図13は、LXRアゴニストによるABCA1及びABCG1遺伝子の活性化を示している。
図14は、10点用量応答曲線に対する4パラメータロジスティック曲線を用いたEC50値を示している。
図15は、例示的なMSR1抗体-LXRコンジュゲート、そのコンジュゲートされていない対応物、アイソタイプ対照-LXRコンジュゲート、及び対応する遊離ペイロードについてのTHP-1マクロファージにおける用量依存的コレステロール流出のパーセンテージを示すグラフである。
図16は、アテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおける血清脂質レベルに対する例示的なMSR1抗体-LXRアゴニストコンジュゲート及びそのコンジュゲートされていない対応物の効果を示す一連の棒グラフを提供している。
図17は、アテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおける病変脂質面積及びマクロファージ(CD68)含量に対する例示的なMSR1抗体-LXRアゴニストコンジュゲート及びそのコンジュゲートされていない対応物の効果を示す一連の棒グラフを提供している。
図18は、アテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおける肝臓のトリグリセリド及びコレステロールレベルに対する例示的なMSR1抗体-LXRアゴニストコンジュゲート及びそのコンジュゲートされていない対応物の効果を示す一連の棒グラフを提供している。
図19は、アテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおけるデノボ脂質生成に対する例示的なMSR1抗体-LXRアゴニストコンジュゲート及びそのコンジュゲートされていない対応物の効果を示す一連の棒グラフを提供している。
(例示的実施態様の説明)
本明細書に提供されるのは、対象の、例えば、脂質異常症、代謝性疾患、炎症、又は神
経変性疾患を治療するのに有用な化合物、組成物、及び方法である。
(定義)
本明細書に提供される化合物に言及する場合、以下の用語は、別途示されない限り、以
下の意味を有する。別途定義されない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語
は全て、当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に提供さ
れる用語について複数の定義がある場合、別途明記されない限り、これらの定義が優先す
る。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、一価及び飽和炭化水素ラジカル部分を指
す。アルキルは、任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状、すなわち、シクロア
ルキルであることができる。アルキルとしては、1～20個の炭素原子を有するラジカル、
すなわち、C1-20アルキル; 1～12個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C1-12アル
キル; 1～8個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C1-8アルキル; 1～6個の炭素原子
を有するラジカル、すなわち、C1-6アルキル;及び1～3個の炭素原子を有するラジカル、
すなわち、C1-3アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル部分の例とし
ては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、i-ブ
チル、ペンチル部分、ヘキシル部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。ペンチル部分としては、n-
ペンチル及びi-ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘキシル部分としては
、n-ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。別途指定され
ない限り、アルキレンは、1～20個の炭素原子を含むが、これらに限定されない。アルキ
レン基は、アルキルについて本明細書に記載されている通りに任意に置換されている。い
くつかの実施態様において、アルキレンは、置換されていない。
本明細書で使用される場合、「O-アミノ酸」又は「HO-アミノ酸」という用語は、アミ
ノ酸又はアミノ酸配列のN-末端の天然アミノ基が、それぞれ、酸素又はヒドロキシル基と
置き換えられているアミノ酸を表す。例えば、「O-AAAA」又は「HO-AAAA」は、N-末端の
天然アミノ基が、それぞれ、酸素又はヒドロキシル基と置き換えられているアミノ酸配列
(AAAA)(例えば、
、ここで、各々のRは、アミノ酸側鎖である)を表すことが意図される。同様に、「O-アミ
ノ酸残基」又は「HO-アミノ酸残基」という用語は、化学反応後に残る化合物内の化学的
部分を指す。例えば、「O-アミノ酸残基」又は「HO-アミノ酸残基」は、O-アミノ酸又はH
O-アミノ酸と好適なカップリングパートナーとのアミドカップリング又はペプチドカップ
リングの生成物を指し;ここで、例えば、水分子は、該O-アミノ酸又は該HO-アミノ酸のア
ミド又はペプチドカップリング後に追い出され、結果として、該O-アミノ酸残基又は該HO
-アミノ酸残基がその中に取り込まれた生成物が生じる。
その立体化学を特定しないアミノ酸又はアミノ酸残基の表記は、L型のアミノ酸、D型の
アミノ酸、又はこれらのラセミ混合物を包含することが意図される。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、上で定義されているようなアルキル
を指し、ここで、該アルキルは、ハロゲン、例えば、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、
又はヨウ素(I)から選択される少なくとも1つの置換基を含む。ハロアルキルの例としては
、-CF3、-CH2CF3、-CCl2F、及び-CCl3が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも2つの炭素原子及び1以上の
非芳香族炭素-炭素二重結合を含有する一価炭化水素ラジカル部分を指す。アルケニルは
、任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状であることができる。アルケニルとし
ては、2～20個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-20アルケニル; 2～12個の炭
素原子を有するラジカル、すなわち、C2-12アルケニル; 2～8個の炭素原子を有するラジ
カル、すなわち、C2-8アルケニル; 2～6個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-6
アルケニル;及び2～4個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-4アルケニルが挙げ
られるが、これらに限定されない。アルケニル部分の例としては、ビニル、プロペニル、
ブテニル、及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、少なくとも2つの炭素原子及び1以上の
炭素-炭素三重結合を含有する一価炭化水素ラジカル部分を指す。アルキニルは、任意に
置換されており、線状、分岐状、又は環状であることができる。アルキニルとしては、2
～20個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-20アルキニル; 2～12個の炭素原子を
有するラジカル、すなわち、C2-12アルキニル; 2～8個の炭素原子を有するラジカル、す
なわち、C2-8アルキニル; 2～6個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-6アルキニ
ル;及び2～4個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-4アルキニルが挙げられるが
、これらに限定されない。アルキニル部分の例としては、エチニル、プロピニル、及びブ
チニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、一価及び飽和炭化水素ラジカル部分を
指し、ここで、該炭化水素は酸素原子との単結合を含み、かつ該ラジカルは酸素原子上に
位置し、例えば、エトキシの場合、CH3CH2-O・である。アルコキシ置換基は、それが該ア
ルコキシ置換基のこの酸素原子を介して置換する化合物に結合する。アルコキシは、任意
に置換されており、線状、分岐状、又は環状、すなわち、シクロアルコキシであることが
できる。アルコキシとしては、1～20個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-20アルコ
キシ; 1～12個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-12アルコキシ; 1～8個の炭素原子
を有するもの、すなわち、C1-8アルコキシ; 1～6個の炭素原子を有するもの、すなわち、
C1-6アルコキシ;及び1～3個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-3アルコキシが挙げ
られるが、これらに限定されない。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、
n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、i-ブトキシ、ペン
トキシ部分、ヘキソキシ部分、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、
及びシクロヘキソキシ(すなわち、それぞれ、
)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、上で定義されているようなアルコ
キシを指し、ここで、該アルコキシは、ハロゲン、例えば、F、Cl、Br、又はIから選択さ
れる少なくとも1つの置換基を含む。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、環原子が炭素原子である芳香族化合物の
ラジカルである一価部分を指す。アリールは、任意に置換されており、単環式又は多環式
、例えば、二環式もしくは三環式であることができる。アリール部分の例としては、6～2
0個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-20アリール; 6～15個の環炭素原子を有す
るもの、すなわち、C6-15アリール、及び6～10個の環炭素原子を有するもの、すなわち、
C6-10アリールが挙げられるが、これらに限定されない。アリール部分の例としては、フ
ェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、及びピレ
ニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」は、アルキル化合物のラジカルであ
る一価部分を指し、ここで、該アルキル化合物は芳香族置換基で置換されている、すなわ
ち、芳香族化合物はアルキル基との単結合を含み、かつ該ラジカルは該アルキル基上に位
置する。アリールアルキル基は、アルキル基を介して、図示されている化学構造に結合す
る。アリールアルキルは、構造、例えば、
(ここで、Bは、芳香族部分、例えば、フェニルである)によって表すことができる。アリ
ールアルキルは任意に置換されている、すなわち、アリール基及び/又はアルキル基は、
本明細書に開示されているように置換されることができる。アリールアルキルの例として
は、ベンジルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキルアリール」は、アリール化合物のラジカルであ
る一価部分を指し、ここで、該アリール化合物はアルキル置換基で置換されている、すな
わち、アリール化合物はアルキル基との単結合を含み、かつ該ラジカルは該アリール基上
に位置する。アルキルアリール基は、アリール基を介して、図示されている化学構造に結
合する。アルキルアリールは、構造、例えば、
(ここで、Bは、芳香族部分、例えば、フェニルである)によって表すことができる。アル
キルアリールは任意に置換されている、すなわち、アリール基及び/又はアルキル基は、
本明細書に開示されているように置換されることができる。アルキルアリールの例として
は、トルイルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」は、環原子が炭素原子であり、かつ該
環が酸素ラジカルと置換されている芳香族化合物のラジカルである一価部分を指す、すな
わち、該芳香族化合物は酸素原子との単結合を含み、かつ該ラジカルは該酸素原子上に位
置し、例えば、フェノキシの場合、
である。アリールオキシ置換基は、それがこの酸素原子を介して置換する化合物に結合す
る。アリールオキシは、任意に置換されている。アリールオキシとしては、6～20個の環
炭素原子を有するラジカル、すなわち、C6-20アリールオキシ; 6～15個の環炭素原子を有
するもの、すなわち、C6-15アリールオキシ、及び6～10個の環炭素原子を有するもの、す
なわち、C6-10アリールオキシが挙げられるが、これらに限定されない。アリールオキシ
部分の例としては、フェノキシ、ナフトキシ、及びアントロキシが挙げられるが、これら
に限定されない。
本明細書で使用される場合、「RaRbN-アリールオキシ」は、環原子が炭素原子であり、
かつ該環が少なくとも1つのRaRbN-置換基及び少なくとも1つの酸素ラジカルと置換されて
いる芳香族化合物のラジカルである一価部分を指す、すなわち、該芳香族化合物は、RaRb
N-置換基との単結合及び酸素原子との単結合を含み、かつ該ラジカルは該酸素原子上に位
置し、例えば、
である。RaRbN-アリールオキシ置換基は、それがこの酸素原子を介して置換する化合物に
結合する。RaRbN-アリールオキシは、任意に置換されている。RaRbN-アリールオキシとし
ては、6～20個の環炭素原子を有するもの、例えば、C6-20(RaRbN)n-アリールオキシ、6～
15個の環炭素原子を有するもの、例えば、C6-15(RaRbN)n-アリールオキシ、及び6～10個
の環炭素原子を有するもの、例えば、C6-10(RaRbN)n-アリールオキシ(ここで、nは、RaRb
N-置換基の数を表す)が挙げられるが、これらに限定されない。RaRbN-アリールオキシ部
分の例としては、4-(ジメチル-アミノ)-フェノキシ、
が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリーレン」は、環原子が炭素原子のみである芳香族化
合物の二価部分を指す。アリーレンは、任意に置換されており、単環式又は多環式、例え
ば、二環式もしくは三環式であることができる。アリール部分の例としては、6～20個の
環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-20アリーレン; 6～15個の環炭素原子を有するも
の、すなわち、C6-15アリーレン、及び6～10個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6
-10アリーレンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、1以上の炭素原子がヘテロ原子に
置換されているアルキルを指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」は、
1以上の炭素原子がヘテロ原子に置換されているアルケニルを指す。本明細書で使用され
る場合、「ヘテロアルキニル」は、1以上の炭素原子がヘテロ原子に置換されているアル
ケニルを指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄原子が挙げられるが、
これらに限定されない。ヘテロアルキルは、任意に置換されている。ヘテロアルキル部分
の例としては、アミノアルキル、スルホニルアルキル、及びスルフィニルアルキルが挙げ
られるが、これらに限定されない。ヘテロアルキル部分の例としては、メチルアミノ、メ
チルスルホニル、及びメチルスルフィニルも挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環原子が炭素原子及び少なくとも
1つの酸素、硫黄、窒素、又はリン原子を含有する芳香族化合物のラジカルである一価部
分を指す。ヘテロアリール部分の例としては、5～20個の環原子; 5～15個の環原子;及び5
～10個の環原子を有するものが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは
、任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリーレン」は、芳香環の1以上の環原子が酸素
、硫黄、窒素、又はリン原子と置換されているアリーレンを指す。ヘテロアリーレンは、
任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、1以上の炭素原子がヘテロ
原子に置換されているシクロアルキルを指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、
及び硫黄原子が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、任意に
置換されている。ヘテロシクロアルキル部分の例としては、モルホリニル、ピペリジニル
、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾ
リジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサニル、又はチアニルが挙げられるが、
これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ルイス酸」は、孤立電子対を受け取る分子又はイオンを
指す。本明細書に記載される方法で使用されるルイス酸は、プロトン以外のものである。
ルイス酸としては、非金属酸、金属酸、硬いルイス酸、及び軟らかいルイス酸が挙げられ
るが、これらに限定されない。ルイス酸としては、アルミニウム、ホウ素、鉄、スズ、チ
タン、マグネシウム、銅、アンチモン、リン、銀、イッテルビウム、スカンジウム、ニッ
ケル、及び亜鉛のルイス酸が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なルイス酸と
しては、AlBr3、AlCl3、BCl3、三塩化ホウ素硫化メチル、BF3、三フッ化ホウ素メチルエ
ーテル、三フッ化ホウ素硫化メチル、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン、ジシクロヘキ
シルボロントリフルオロメタンスルホネート、鉄(III)臭化物、鉄(III)塩化物、スズ(IV)
塩化物、チタン(IV)塩化物、チタン(IV)イソプロポキシド、Cu(OTf)2、CuCl2、CuBr2、塩
化亜鉛、ハロゲン化アルキルアルミニウム(RnAlX3-n、ここで、Rはヒドロカルビルである
)、Zn(OTf)2、ZnCl2、Yb(OTf)3、Sc(OTf)3、MgBr2、NiCl2、Sn(OTf)2、Ni(OTf)2、及びMg
(OTf)2が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「N-含有ヘテロシクロアルキル」は、1以上の炭素原子が
ヘテロ原子に置換されており、かつ少なくとも1つのヘテロ原子が窒素原子であるシクロ
アルキルを指す。窒素の他に好適なヘテロ原子としては、酸素及び硫黄原子が挙げられる
が、これらに限定されない。N-含有ヘテロシクロアルキルは、任意に置換されている。N-
含有ヘテロシクロアルキル部分の例としては、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニ
ル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、又はチアゾリジニルが挙げられるが、これら
に限定されない。
本明細書で使用される場合、ラジカル部分を説明するために使用されるときの「任意に
置換された」、例えば、任意に置換されたアルキルは、そのような部分が1以上の置換基
に任意に結合していることを意味する。そのような置換基の例としては、ハロ、シアノ、
ニトロ、任意に置換されたハロアルキル、アジド、エポキシ、任意に置換されたヘテロア
リール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、
(ここで、RA、RB、及びRCは、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ
アリール、もしくはヘテロシクロアルキルであるか、又はRA及びRBは、それらが結合して
いる原子と一緒に、飽和もしくは不飽和炭素環を形成し、ここで、該環は、任意に置換さ
れており、かつ1以上の環原子はヘテロ原子で任意に置換されている)が挙げられるが、こ
れらに限定されない。ある実施態様において、ラジカル部分が、任意に置換されたヘテロ
アリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換された飽和もしくは
不飽和炭素環で任意に置換されているとき、該任意に置換されたヘテロアリール、任意に
置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換された飽和もしくは不飽和炭素環上の
置換基は、それらが置換されている場合、さらなる置換基でさらに任意に置換されている
置換基で置換されていない。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される基が任
意に置換されているとき、該基に結合している置換基は、別途規定されない限り、置換さ
れていない。
本明細書で使用される場合、「結合剤」は、所与の結合パートナー、例えば、抗原と特
異性を伴って結合することができる任意の分子、例えば、タンパク質を指す。
本明細書で使用される場合、「リンカー」は、結合剤を、本明細書に記載される1以上
の化合物、例えば、ペイロード化合物及び増強剤に共有結合させる二価、三価、又は多価
部分を指す。
本明細書で使用される場合、「アミド合成条件」は、例えば、カルボン酸、活性化カル
ボン酸、又はアシルハライドとアミンとの反応によって、アミドの形成を達成するために
好適な反応条件を指す。いくつかの例において、「アミド合成条件」は、カルボン酸とア
ミンの間のアミド結合の形成を達成するために好適な反応条件を指す。これらの例のいく
つかにおいて、カルボン酸は、まず、活性化カルボン酸に変換され、その後、該活性化カ
ルボン酸がアミンと反応して、アミドを形成する。アミドの形成を達成するための好適な
条件としては、限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピ
ルカルボジイミド(DIC)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリ
ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、(7-アザベンゾトリアゾー
ル-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyAOP)、ブ
ロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)、O-(ベンゾトリ
アゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU
)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロ
ボレート(TBTU)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリ
ジニウム 3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)、N-エトキシカルボニル-2-エト
キシ-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド(EDC)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート(C
IP)、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT)、及びカルボニルジイミダゾー
ル(CDI)を含む、カルボン酸とアミンの反応を達成するための試薬を利用するものが挙げ
られるが、これらに限定されない。いくつかの例において、カルボン酸を、まず、活性化
カルボン酸エステルに変換し、その後、該活性化カルボン酸エステルをアミンで処理して
、アミド結合を形成させる。ある実施態様において、カルボン酸を試薬で処理する。試薬
は、カルボン酸を脱プロトン化し、その後、脱プロトン化されたカルボン酸によるプロト
ン化された試薬への求核攻撃の結果として、脱プロトン化されたカルボン酸との生成物複
合体を形成させることにより、カルボン酸を活性化する。その後、特定のカルボン酸の活
性化カルボン酸エステルは、カルボン酸が活性化される前よりも、アミンによる求核攻撃
に対して感受性が高い。この結果として、アミド結合形成が生じる。したがって、カルボ
ン酸は、活性化されたと記載されている。例示的な試薬としては、DCC及びDICが挙げられ
る。
本明細書で使用される場合、「位置異性体(単数)」、「位置異性体(複数)」、又は「位
置異性体の混合物」は、好適なアルキンで処理された好適なアジド(例えば、-N3、又はPE
G-N3誘導体化抗体)から誘導される1,3-付加環化又は歪み促進アルキン-アジド付加環化(S
PAAC)－別名、クリック反応として知られる－の生成物を指す。ある実施態様において、
例えば、位置異性体及び位置異性体の混合物は、下に示されるクリック反応生成物によっ
て特徴付けられる:
。ある実施態様において、複数の好適なアジド及び複数の好適なアルキンを生成物に向か
う途中の合成スキームで利用することができ、この合成スキームにおいて、各々のアジド
-アルキン対が1以上の独立したクリック反応に関与して、位置異性クリック反応生成物の
混合物を生成させることができる。例えば、当業者は、生成物に向かう途中で、第一の好
適なアジドが第一の好適なアルキンと独立に反応することができ、第二の好適なアジドが
第二の好適なアルキンと独立に反応することができ、本明細書に記載されるADCの試料中
で4つの可能なクリック反応位置異性体又は4つの可能なクリック反応位置異性体の混合物
が結果として生成されることを認識しているであろう。さらなる例として、当業者は、生
成物に向かう途中で、第一の好適なアジドが第一の好適なアルキンと独立に反応すること
ができ、第二の好適なアジドが第二の好適なアルキンと独立に反応することができ、本明
細書に記載されるLPの試料中で4つの可能なクリック反応位置異性体又は4つの可能なクリ
ック反応位置異性体の混合物が結果として生成されることを認識しているであろう。
本明細書で使用される場合、「残基」という用語は、化学反応後に残る化合物内の化学
的部分を指す。例えば、「アミノ酸残基」又は「N-アルキルアミノ酸残基」という用語は
、アミノ酸又はN-アルキルアミノ酸と好適なカップリングパートナーとのアミドカップリ
ング又はペプチドカップリングの生成物を指し;ここで、例えば、水分子は、該アミノ酸
又は該N-アルキルアミノ酸のアミド又はペプチドカップリング後に追い出され、結果とし
て、該アミノ酸残基又はN-アルキルアミノ酸残基がその中に取り込まれた生成物が生じる
。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、疾患もしくは障害の治療もしくは管理
における患者への治療的利益を提供するのに又は疾患もしくは障害と関連する1以上の症
状を遅延もしくは最小化させるのに十分である(例えば、化合物の)量を指す。
特定の基、部分、置換基、及び原子は、該基、部分、置換基、原子が結合している原子
を示すために、結合(単数)もしくは結合(複数)を交差する波線で示されている。例えば、
以下のように示されるプロピル基:
と置換されているフェニル基は、以下の構造:
を有する。本明細書で使用される場合、環原子間の結合を介して環状基(例えば、芳香族
、ヘテロ芳香族、縮合環、及び飽和もしくは不飽和シクロアルキル又はヘテロシクロアル
キル)に結合した置換基を示す図は、別途規定されない限り、該環状基が、本明細書に記
載されるか又は本開示が関係する分野で公知である技法に従って、環状基中の任意の環位
置で又は縮合環基中の任意の環上で、その置換基と置換され得ることを示すことが意図さ
れる。例えば、下付き文字qが0～4の整数であり、かつ置換基R1の位置が一般的に記載さ
れている、すなわち、結合線構造の任意の頂点、すなわち、特定の環炭素原子に直接結合
していない基
は、置換基R1が特定の環炭素原子に結合している以下の非限定的な例の基を含む:
。
本明細書で使用される場合、「反応性リンカー」という語句又は「RL」という略語は、
例えば、
(ここで、RGは反応基であり、SPはスペーサー基である)として示される、反応基及びスペ
ーサー基を含む一価基を指す。本明細書に記載される場合、反応性リンカーは、複数の反
応基及び複数のスペーサー基を含むことができる。スペーサー基は、反応基を、別の基、
例えば、ペイロードに架橋する任意の二価部分である。反応性リンカー(RL)は、それが結
合しているペイロードと一緒に、本明細書に記載される抗体コンジュゲートの調製のため
の合成前駆体として有用な中間体(「リンカー-ペイロード」)を提供する。反応性リンカ
ーは、別の基、例えば、抗体、修飾抗体、もしくはこれらの抗原結合断片、又は増強基の
反応性部分と反応することができる官能基又は官能部分である反応基(「RG」)を含む。反
応基と、連結基を併せ持つ抗体、修飾抗体、又はこれらの抗原結合断片との反応によって
生じる部分には、本明細書に記載されるコンジュゲートの「結合剤リンカー」(「BL」)部
分が含まれる。ある実施態様において、「反応基」は、抗体又はその抗原結合断片のシス
テイン又はリジン残基と反応する官能基又は官能部分(例えば、マレイミド又はN-ヒドロ
キシスクシンイミド(NHS)エステル)である。ある実施態様において、「反応基」は、クリ
ック化学反応を受けることができる官能基又は官能部分である(例えば、クリック化学、H
uisgenの文献、Proc. Chem. Soc. 1961、Wangらの文献、J. Am. Chem. Soc. 2003、及びA
gardらの文献、J. Am. Chem. Soc. 2004を参照)。該クリック化学反応のいくつかの実施
態様において、反応基は、アジドとの1,3付加環化反応を受けることができるアルキンで
ある。そのような好適な反応基としては、歪みアルキン、例えば、歪み促進アルキン-ア
ジド付加環化(SPAAC)に好適なもの、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、ベンズ
環化アルキン、及び銅触媒の非存在下でアルキンとの1,3付加環化反応を受けることがで
きるアルキンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアルキンとしては、ジベン
ゾアザシクロオクチン又は
、ジベンゾシクロオクチン又は
、ビアリールアザシクロオクチノン又は
、二フッ素化シクロオクチン又は
、置換、例えば、フッ素化アルキン、アザ-シクロアルキン、ビシクル[6.1.0]ノニン又は
(BCN、ここで、Rは、アルキル、アルコキシ、もしくはアシルである)、及びこれらの誘導
体も挙げられるが、これらに限定されない。特に有用なアルキンとしては、
が挙げられる。そのような反応基を含むリンカー-ペイロードは、アジド基で官能化され
ている抗体をコンジュゲートするのに有用である。そのような官能化抗体には、アジド-
ポリエチレングリコール基で官能化された抗体が含まれる。ある実施態様において、その
ような官能化抗体は、少なくとも1つのグルタミン残基、例えば、重鎖Gln295を有する抗
体を、酵素トランスグルタミナーゼの存在下において、アミノ基及びアジド基を担持する
化合物で処理することにより得られる。
いくつかの例において、反応基は、アルキン、例えば、
であり、これは、クリック化学反応を介して、アジド、例えば、
と反応して、クリック化学反応生成物、例えば、
を形成することができる。いくつかの例において、該基は、修飾抗体又はその抗原結合断
片上のアジドと反応する。いくつかの例において、反応基は、アルキン、例えば、
であり、これは、クリック化学反応を介して、アジド、例えば、
と反応して、クリック化学反応生成物、例えば、
を形成することができる。いくつかの例において、反応基は、アルキン、例えば、
であり、これは、クリック化学反応を介して、アジド、例えば、
と反応して、クリック化学反応生成物、例えば、
を形成することができる。いくつかの例において、反応基は、官能基、例えば、
であり、これは、抗体又はその抗原結合断片上のシステイン残基と反応して、それとの結
合、例えば、
(ここで、Abは、抗体又はその抗原結合断片を表し、Sは、それを介して該官能基が該Abに
結合するシステイン残基上のS原子を表す)を形成する。いくつかの例において、反応基は
、官能基、例えば、
であり、これは、抗体又はその抗原結合断片上のリジン残基と反応して、それとの結合、
例えば、
(ここで、Abは、抗体又はその抗原結合断片を表し、NHは、それを介して該官能基が該Ab
に結合するリジン側鎖残基上のNH原子を表す)を形成する。
本明細書で使用される場合、「生分解性部分」という語句は、通常の生物学的プロセス
によって身体から除去されることができる無毒な生体適合性成分にインビボで分解する部
分を指す。いくつかの実施態様において、生分解性部分は、約90日以下、約60日以下、又
は約30日以下かけて、インビボで完全に又は実質的に分解し、ここで、分解の程度は、該
生分解性部分のパーセント質量損失に基づき、ここで、完全な分解は、100％質量損失に
相当する。例示的な生分解性部分としては、脂肪族ポリエステル、例えば、ポリ(ε-カプ
ロラクトン)(PCL)、ポリ(3-ヒドロキシブチレート)(PHB)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポ
リ(乳酸)(PLA)、及びグリコール酸とのそのコポリマー(すなわち、ポリ(D,L-ラクチド-コ
グリコリド)(PLGA)が挙げられるが、これらに限定されない(その各々が引用により完全に
本明細書中に組み込まれる、Vert M、Schwach G、Engel R、及びCoudane Jの文献(1998)
J Control Release 53(1-3):85-92; Jain R Aの文献(2000) Biomaterials 21(23):2475-2
490; Uhrich K E、Cannizzaro S M、Langer R S、及びShakesheff K Mの文献(1999) Chem
ical Reviews 99(11):3181-3198;並びにPark T Gの文献(1995) Biomaterials 16(15):112
3-1130)。
本明細書で使用される場合、「有効量」、「生理的有効量」、又は「予防的有効量」と
いう語句は、そのような治療を必要としている対象に投与されたとき、治療をもたらすの
に十分である化合物の量を指す。活性物質の「生理的有効量」は、患者に対する外から観
察可能な顕著な効果を有する活性物質の有効量を示す。したがって、生理的有効量は、効
果を決定するための特別な装置を必要とせず、患者の特徴(例えば、表現型)のうちの1つ
又は複数に影響を及ぼす。例えば、本明細書に開示される化合物の生理的有効量は、治療
されている疾病の症状のうちの1つ又は複数を軽減することにより、患者の行動に対する
外から観察可能な顕著な効果を有する。したがって、患者を観察することにより、及び活
性物質が原因で該患者に変化が生じたかどうかを観察することにより、活性物質の有効量
が投与されたかどうかを決定することができる。
本明細書で使用される場合、「結合剤リンカー」又は「BL」という語句は、結合剤(例
えば、抗体又はその抗原結合断片)を、本明細書に示されるペイロード化合物(例えば、ビ
ス-オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド)と、及び任意に1以上の側鎖化合物と連
結させ、接続させ、又は結合させる任意の二価、三価、又は多価基又は部分を指す。通常
、本明細書に記載される抗体コンジュゲートのための好適な結合剤リンカーは、抗体の循
環半減期を利用するのに十分に安定であり、同時に、該コンジュゲートの抗原媒介性内在
化の後に、そのペイロードを放出することができるものである。リンカーは、切断性又は
非切断性であることができる。切断性リンカーは、内在化後の細胞内代謝、例えば、加水
分解、還元、又は酵素反応による切断によって切断されるリンカーである。非切断性リン
カーは、結合したペイロードを、内在化後の抗体のリソソーム分解によって放出するリン
カーである。好適なリンカーとしては、酸不安定性リンカー、加水分解不安定性リンカー
、酵素切断性リンカー、還元不安定性リンカー、自壊性リンカー、及び非切断性リンカー
が挙げられるが、これらに限定されない。好適なリンカーとしては、ペプチド、グルクロ
ニド、スクシンイミド-チオエーテル、ポリエチレングリコール(PEG)単位、ヒドラゾン、
マル-カプロイル単位、ジペプチド単位、バリン-シトルリン単位、及びパラ-アミノベン
ジル(PAB)単位であるか、又はこれらを含むものも挙げられるが、これらに限定されない
。いくつかの実施態様において、結合剤リンカー(BL)は、反応性リンカー(RL)の反応基(R
G)と結合剤、例えば、抗体、修飾抗体、又はこれらの抗原結合断片の反応部分の反応によ
って形成される部分を含む。
いくつかの例において、BLは、以下の部分:
又はトリアゾリル位置異性体を含み、ここで、
は、結合剤との結合である。いくつかの例において、BLは、以下の部分:
を含み、ここで、
は、結合剤との結合である。いくつかの例において、BLは、以下の部分:
又はトリアゾリル位置異性体を含み、ここで、
は、結合剤との結合である。いくつかの例において、BLは、以下の部分:
を含み、ここで、
は、抗体又はその抗原結合断片のシステインとの結合である。いくつかの例において、BL
は、以下の部分:
を含み、ここで、
は、抗体又はその抗原結合断片のリジンとの結合である。
(化合物及びペイロード)
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、式(I)の構造を有する化合物又は医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態である:
(式中、
Q1及びQ2の各々は、独立に、-CH2-、-C(O)-、-C(H)(OH)-、又は-C(OH)2-であり;
Wは、-CH2-、-N(H)-、又は-O-であり;
R1は、-H、-OH、-NH2、アルキル、又は-OP(O)(OR6)2であり;
R2は、-H、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5であり、ここで、R1及びR2は、同時
には、-Hではなく;
R3は、-N(R6)2であり;
R4は、-X-Y-Zであり;
Xは、-O-及び-N(H)-からなる群から選択され;
Yは、アルキレン、置換アルキレン(限定されないが、オキソ置換、すなわち、=Oを含む
)、ヘテロアルキレン、及び置換ヘテロアルキレン(限定されないが、オキソ置換(すなわ
ち、=O)を含む)からなる群から選択され;
Zは、-OH及び-NH2からなる群から選択され;
R5は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルであり、ここ
で、各々のヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルは、窒素及び酸素から選
択される1つ、2つ、又は3つのヘテロ原子を含み、かつ少なくとも1つの-OH及び-CH2OH置
換基、又は少なくとも1つの一級もしくは二級窒素、例えば、O-グルコースを含み;
各々のR6は、各々の場合に、-H、アミノ酸残基、N-アルキルアミノ酸残基、ペプチド、
又はアルキルであり;かつ
各々のR7は、独立に、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、O-グルコース、O-
アミノ酸残基、及びO-PEGnであり、ここで、各々のnは、0～3の整数である)。
式I中、ある実施態様において、R5は、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロア
ルキルである。有益なヘテロシクロアルキル基としては、テトラヒドロピラニル、グリコ
シジル、及びピペラジニルが挙げられる。これらの基は置換されていても、置換されてい
なくてもよい。ある実施態様において、これらは置換されていない。ある実施態様におい
て、これらは置換されている。例示的な置換基としては、少なくとも1つのヒドロキシル
、少なくとも1つの一級窒素、又は少なくとも1つの二級窒素が挙げられる。
式Iのある実施態様において、R6は、各々の場合に、独立に、アミノ酸残基、N-アルキ
ルアミノ酸残基、又はペプチドである。当業者は、アミノ酸残基が、アキラル又はキラル
、例えば、L-アミノ酸又はD-アミノ酸であり得ることを認識しているであろう。アミノ酸
は、通常、アミノ酸側鎖を含む。該側鎖は、当業者に公知の任意のアミノ酸の側鎖である
ことができる。ある実施態様において、該側鎖は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン
、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システ
イン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、バ
リン、オルニチン、セレノシステイン、セリン、グリシン、ホモグリシン(例えば、β-ホ
モグリシン)、又はチロシンの側鎖である。当業者は、ペプチドが、例えば、ラセミ体DL-
アミノ酸又は非ラセミ体D-もしくはL-アミノ酸及びこれらのジアステレオマー混合物を含
む、アキラル又はキラルであり得ることを認識しているであろう。ペプチドの側鎖は、上
記アミノ酸の文脈において記載した通りである。当業者は、N-アルキルアミノ酸残基が該
アミノ酸残基の末端アミノ基又は該ペプチドの末端アミノ基に、本明細書に定義されてい
るようなアルキル置換基を含むことを認識しているであろう。例としては、N-メチルアミ
ノ酸及びN-エチルアミノ酸が挙げられる。
式I中、ある実施態様において、各々のR7は、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-
CN、O-グルコース、O-アミノ酸残基、又はO-PEGnであり、ここで、各々のnは、0～3の整
数である。ある実施態様において、O-アミノ酸残基は、上で定義されているHO-アミノ酸
残基を含む。一実施態様において、O-PEGnは、n＝0の場合のものである。別の実施態様に
おいて、O-PEGnは、n＝1の場合のものである。別の実施態様において、O-PEGnは、n＝2の
場合のものである。別の実施態様において、O-PEGnは、n＝3の場合のものである。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、式(Ia)の構造を有する化合物又は医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態である:
(式中、
Q1及びQ2の各々は、独立に、-CH2-、-C(O)-、-C(H)(OH)-、又は-C(OH)2-であり;
Wは、-CH2-、-N(H)-、又は-O-であり;
R1は、-H、-OH、-NH2、アルキル、又は-OP(O)(OR6)(OH)-OP(O)(OR6)2であり;
R2は、-H、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5であり、ここで、R1及びR2は、同時
には、-Hではなく;
R3は、-N(R6)2であり;
R4は、-X-Y-Zであり;
Xは、-O-及び-N(H)-からなる群から選択され;
Yは、アルキレン、置換アルキレン(限定されないが、オキソ置換、すなわち、=Oを含む
)、ヘテロアルキレン、及び置換ヘテロアルキレン(限定されないが、オキソ置換(すなわ
ち、=O)を含む)からなる群から選択され;
Zは、-OH及び-NH2からなる群から選択され;
R5は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルであり、ここ
で、各々のヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルは、窒素及び酸素から選
択される1つ、2つ、又は3つのヘテロ原子を含み、かつ少なくとも1つの-OH及び-CH2OH置
換基、又は少なくとも1つの一級もしくは二級窒素、例えば、O-グルコースを含み;
各々のR6は、各々の場合に、-H、アミノ酸残基、N-アルキルアミノ酸残基、ペプチド、
又はアルキルであり;かつ
各々のR7は、独立に、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、O-グルコース、O-
アミノ酸残基、及びO-PEGnであり、ここで、各々のnは、0～3の整数である)。
式Ia中、ある実施態様において、R5は、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロア
ルキルである。有益なヘテロシクロアルキル基としては、テトラヒドロピラニル、グリコ
シジル、及びピペラジニルが挙げられる。これらの基は置換されていても、置換されてい
なくてもよい。ある実施態様において、これらは置換されていない。ある実施態様におい
て、これらは置換されている。例示的な置換基としては、少なくとも1つのヒドロキシル
、少なくとも1つの一級窒素、又は少なくとも1つの二級窒素が挙げられる。
式Iaのある実施態様において、R6は、各々の場合に、独立に、アミノ酸残基、N-アルキ
ルアミノ酸残基、又はペプチドである。当業者は、アミノ酸残基が、アキラル又はキラル
、例えば、L-アミノ酸又はD-アミノ酸であり得ることを認識しているであろう。アミノ酸
は、通常、アミノ酸側鎖を含む。該側鎖は、当業者に公知の任意のアミノ酸の側鎖である
ことができる。ある実施態様において、該側鎖は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン
、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システ
イン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、バ
リン、オルニチン、セレノシステイン、セリン、グリシン、ホモグリシン(例えば、β-ホ
モグリシン)、又はチロシンの側鎖である。当業者は、ペプチドが、例えば、ラセミ体DL-
アミノ酸又は非ラセミ体D-もしくL-アミノ酸及びこれらのジアステレオマー混合物を含む
、アキラル又はキラルであり得ることを認識しているであろう。該ペプチドの側鎖は、上
でアミノ酸との関連において記載されている通りである。当業者は、N-アルキルアミノ酸
残基が、該アミノ酸の末端アミノ基又は該ペプチドの末端アミノ基に、本明細書に定義さ
れるアルキル置換基を含むことを認識しているであろう。
式Ia中、ある実施態様において、R7は、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、O
-グルコース、O-アミノ酸残基、又はO-PEGnであり、ここで、各々のnは、0～3の整数であ
る。ある実施態様において、O-アミノ酸残基は、上で定義されているHO-アミノ酸残基を
含む。一実施態様において、O-PEGnは、n＝0の場合のものである。別の実施態様において
、O-PEGnは、n＝1の場合のものである。別の実施態様において、O-PEGnは、n＝2の場合の
ものである。また別の実施態様において、O-PEGnは、n＝3の場合のものである。
式I又はIaの一実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-である。別の実施
態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-である。別の実施態様において、
Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-である。また別の実施態様において、Q1は、-C(O)-で
あり、Q2は、-CH2-である。さらにまた別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2
は、-C(H)(OH)-である。
式I又はIaの一実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH
2-である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2
-であり、R1は、-Hであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5である。別の実
施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-
Hであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、-CH2NH2である。別の実施態様にお
いて、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R
2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは
、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-
であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、R5である。別
の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1
は、-Hであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、
-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒ
ドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-
O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-C
H2-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-CH2-で
あり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、-CH2NH2である
。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり
、R1は、-OHであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は
、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、R4である。別の実施態様
において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであ
り、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり
、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1
は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、ア
ミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は
-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-
CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-CH2-
であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-CH2NH2で
ある。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-で
あり、R1は、-NH2であり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり
、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R4である。別の実
施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-
NH2であり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-O-R5である。別の実施態様にお
いて、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり
、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、
又は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、W
は、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1
は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2
は、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、
Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1
は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2
は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、
-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-
CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-O
-R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH
2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。
式I又はIaの別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-
CH2-であり、R1は、-OH又は-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。別の実施態様にお
いて、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、
R2は、-Hである。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは
、-CH2-であり、R1は、-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。この段落の前述の実施
態様のいずれか1つにおいて、R6は、ヒドロキシル及びメチルからなる群から選択され得
る。
式I又はIaの一実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-
である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-で
あり、R1は、-Hであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5である。別の実施
態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hで
あり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であ
り、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q
1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、R3で
ある。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であ
り、R1は、-Hであり、R2は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2
は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、R5である。別の実施態様に
おいて、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R
2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、W
は、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-
R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-
であり、R1は、-OHであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であ
り、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、-CH2NH2である。別
の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は
、-OHであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O
)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、R4である。別の実施態様において
、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、
R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-
であり、R1は、-OHであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-で
あり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、アミノ、ジメ
チルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O
-R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-
であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であ
り、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-CH2NH2である。
別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1
は、-NH2であり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-
C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R4である。別の実施態様にお
いて、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R
2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは
、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C
H2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、アミノ
、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又
は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは
、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、
-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-CH
2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O
-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-
であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R4である
。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R
1は、アルキルであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2
は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-O-R5である。別の
実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は
、アルキルであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。
式I又はIaの別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-
O-であり、R1は、-OH又は-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。別の実施態様におい
て、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は
、-Hである。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O
-であり、R1は、-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。この段落の前述の実施態様の
いずれか1つにおいて、R6は、ヒドロキシル及びメチルからなる群から選択され得る。
式I又はIaの一実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH
-である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-
であり、R1は、-Hであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5である。別の実
施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-H
であり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-で
あり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、-CH2NH2である。別の実施態様において
、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、
R3である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-
であり、R1は、-Hであり、R2は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり
、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、R5である。別の実施
態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hで
あり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-で
あり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ
ル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O
-R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH
-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であ
り、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、-CH2NH2である。
別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1
は、-OHであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C
(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、R4である。別の実施態様におい
て、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2
は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、
-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2
-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、アミノ、ジ
メチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-
O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-N
H-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-CH2-で
あり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-CH2NH2である
。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、
R1は、-NH2であり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は
、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R4である。別の実施態様
において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であ
り、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり
、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1
は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、
アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、
又は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、W
は、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1
は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は
、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、W
は、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は
、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、
R4である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-
であり、R1は、アルキルであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-CH2-
であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-O-R5で
ある。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-で
あり、R1は、アルキルであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。
式I又はIaの別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-
NH-であり、R1は、-OH又は-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。別の実施態様にお
いて、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R
2は、-Hである。別の実施態様において、Q1は、-CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは
、-NH-であり、R1は、-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。この段落の前述の実施
態様のいずれか1つにおいて、R6は、ヒドロキシル及びメチルからなる群から選択され得
る。
式I又はIaの一実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは
、-CH2-である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり
、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5で
ある。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH
2-であり、R1は、-Hであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)
-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、-CH2NH2であ
る。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-
であり、R1は、-Hであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-で
あり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、R4である。別の
実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、
R1は、-Hであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2
は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、-O-R5である。別の実施
態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は
、-Hであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C
(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、
又は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であ
り、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1
は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2
は、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-で
あり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q
1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2
は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、
Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-
C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、-O
-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは
、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C
(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、
又は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であ
り、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q
1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R
2は、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-で
あり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R3である。別の実施態様において、
Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、
R2は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり
、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は
、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は
、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり
、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル
、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C
(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、
R5、又は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OHである。別の実施態様に
おいて、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アル
キルであり、R2は、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q
2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R3である。別の
実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、
R1は、アルキルであり、R2は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であ
り、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R5である。
別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であ
り、R1は、アルキルであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(O
H)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、ア
ミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。
式I又はIaの別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、W
は、-CH2-であり、R1は、-OH又は-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。別の実施態
様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、
-OHであり、R2は、-Hである。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-
C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。この
段落の前述の実施態様のいずれか1つにおいて、R6は、ヒドロキシル及びメチルからなる
群から選択され得る。
式I又はIaの一実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは
、-O-である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、W
は、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5である。
別の実施態様において、Q1は、-C(H,OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり
、R1は、-Hであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(H,OH)-であり、
Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、-CH2NH2である。別の実
施態様において、Q1は、-C(H,OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は
、-Hであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(H,OH)-であり、Q2は、-
C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、R4である。別の実施態様におい
て、Q1は、-C(H,OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R
2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H,OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、
Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-
CH2-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、アミノ、
ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C
(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又
は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり
、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、
-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、-CH
2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、W
は、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(H
)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、R4であ
る。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-で
あり、R1は、-OHであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-で
あり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、-O-R5である。別
の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、
R1は、-OHであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C
(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又
は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり
、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は
、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、
-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり
、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、
-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R4
である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-
O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH
)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-O-R5であ
る。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-で
あり、R1は、-NH2であり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C
(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5
、又は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-で
あり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OHである。別の実施態様におい
て、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルで
あり、R2は、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-
C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R3である。別の実施態様
において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アル
キルであり、R2は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、
-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R5である。別の実施態様
において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アル
キルであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2
は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、アミノ、ジメチルア
ミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。
式I又はIaの別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、W
は、-O-であり、R1は、-OH又は-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。別の実施態様
において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OH
であり、R2は、-Hである。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O
)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。この段落
の前述の実施態様のいずれか1つにおいて、R6は、ヒドロキシル及びメチルからなる群か
ら選択され得る。
式I又はIaの一実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは
、-NH-である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、
Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5である
。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-で
あり、R1は、-Hであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-で
あり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、-CH2NH2である。
別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であ
り、R1は、-Hであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり
、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、R4である。別の実施
態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は
、-Hであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、
-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様に
おいて、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hで
あり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C
(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又
は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり
、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は
、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、
-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり
、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、
-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、R4
である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-
NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH
)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、-O-R5であ
る。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-
であり、R1は、-OHであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C
(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、
又は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であ
り、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1
は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2
は、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-で
あり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q
1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2
は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、
Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-
C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-O
-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは
、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C
(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R
5、又は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-で
あり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OHである。別の実施態様におい
て、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキル
であり、R2は、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は
、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R3である。別の実施
態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は
、アルキルであり、R2は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、
Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R5である。別の
実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R
1は、アルキルであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-で
あり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、アミノ、
ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。
式I又はIaの別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、W
は、-NH-であり、R1は、-OH又は-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。別の実施態様
において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OH
であり、R2は、-Hである。別の実施態様において、Q1は、-C(H)(OH)-であり、Q2は、-C(O
)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。この段落
の前述の実施態様のいずれか1つにおいて、R6は、ヒドロキシル及びメチルからなる群か
ら選択され得る。
式I又はIaの一実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-C
H2-である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-C
H2-であり、R1は、-Hであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5である。別の
実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は
、-Hであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(
O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、-CH2NH2である。別の実施態様に
おいて、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり
、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、
Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C
(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、R5である
。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり
、R1は、-Hであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q
2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、アミノ、ジメチルアミ
ノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-
O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-
CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-
であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、-CH2NH2であ
る。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であ
り、R1は、-OHであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q
2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、R4である。別の実施態
様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OH
であり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-で
あり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において
、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2
は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は
-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、
-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O
)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-CH2NH2
である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-
であり、R1は、-NH2であり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であ
り、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R4である。別の
実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は
、-NH2であり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C
(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-O-R5である。別の実施態様
において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2で
あり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、
又は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、W
は、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1
は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2
は、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり
、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R3である。別の実施態様において、
Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、
R2は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、W
は、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1
は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2
は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、W
は、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ
ル、
からなる群から選択される。
式I又はIaの別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、
-CH2-であり、R1は、-OH又は-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。別の実施態様に
おいて、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであ
り、R2は、-Hである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり
、Wは、-CH2-であり、R1は、-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。この段落の前述
の実施態様のいずれか1つにおいて、R6は、ヒドロキシル及びメチルからなる群から選択
され得る。
式I又はIaの一実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O
-である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-
であり、R1は、-Hであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5である。別の実
施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-H
であり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、-CH2NH2である。別の実施態様におい
て、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は
、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-
O-であり、R1は、-Hであり、R2は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であ
り、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、R5である。別の実施
態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hで
あり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ
ル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-
R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-
であり、R1は、-OHであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であ
り、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、-CH2NH2である。別
の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は
、-OHであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(
O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、R4である。別の実施態様において
、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は
、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-
O-であり、R1は、-OHであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-
であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、アミノ、ジメ
チルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O
-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O
-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-で
あり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-CH2NH2である
。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、
R1は、-NH2であり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は
、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R4である。別の実施態様に
おいて、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり
、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、
Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は
、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、アミ
ノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又
は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは
、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、
-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-C
H2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、
-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(
O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R4で
ある。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であ
り、R1は、アルキルであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であ
り、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-O-R5である
。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、
R1は、アルキルであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。
式I又はIaの別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、
-O-であり、R1は、-OH又は-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。別の実施態様にお
いて、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R
2は、-Hである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは
、-O-であり、R1は、-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。この段落の前述の実施態
様のいずれか1つにおいて、R6は、ヒドロキシル及びメチルからなる群から選択され得る
。
式I又はIaの一実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-N
H-である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH
-であり、R1は、-Hであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5である。別の実
施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-
Hであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、-CH2NH2である。別の実施態様におい
て、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2
は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは
、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-
であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、R5である。別
の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1
は、-Hであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は
、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、
ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O
-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-N
H-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-で
あり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、-CH2NH2である
。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり
、R1は、-OHであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2
は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、R4である。別の実施態様
において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであ
り、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり
、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1
は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、ア
ミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-
O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-
NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-
であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-CH2NH2であ
る。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であ
り、R1は、-NH2であり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、
Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R4である。別の実施
態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH
2であり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-O-R5である。別の実施態様におい
て、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R
2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-
であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、
又は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、W
は、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1
は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2
は、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり
、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q
1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2
は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは
、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、
-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-
O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-
NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。
式I又はIaの別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、
-NH-であり、R1は、-OH又は-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。別の実施態様にお
いて、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、
R2は、-Hである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(O)-であり、W
は、-NH-であり、R1は、-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。この段落の前述の実
施態様のいずれか1つにおいて、R6は、ヒドロキシル及びメチルからなる群から選択され
得る。
式I又はIaの一実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH
2-である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH2
-であり、R1は、-Hであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5である。別の実
施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-
Hであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-
であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、-CH2NH2である。別の実施態様にお
いて、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R
2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは
、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)
-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、R5である。別
の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH2-であり、R1
は、-Hであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は
、-CH2-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、
ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-
であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-
O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-C
H2-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-
であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、-CH2NH2であ
る。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH2-であ
り、R1は、-OHであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q
2は、-CH2-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、R4である。別の実施態
様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHで
あり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であ
り、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、
Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、
アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-
であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は
-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-
CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)
-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-CH2NH2で
ある。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH2-で
あり、R1は、-NH2であり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり
、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R4である。別の実
施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-
NH2であり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-
であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-O-R5である。別の実施態様にお
いて、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり
、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-
であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、
又は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、W
は、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1
は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2
は、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、
Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1
は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2
は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、
-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-
C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-O
-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH
2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。
式I又はIaの別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-
CH2-であり、R1は、-OH又は-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。別の実施態様にお
いて、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、
R2は、-Hである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは
、-CH2-であり、R1は、-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。この段落の前述の実施
態様のいずれか1つにおいて、R6は、ヒドロキシル及びメチルからなる群から選択され得
る。
式I又はIaの一実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-
である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-で
あり、R1は、-Hであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5である。別の実施
態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hで
あり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であ
り、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q
1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、R3で
ある。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-であ
り、R1は、-Hであり、R2は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2
は、-CH2-であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、R5である。別の実施態様に
おいて、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R
2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、W
は、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-
であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-
R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-
であり、R1は、-OHであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であ
り、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、-CH2NH2である。別
の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-であり、R1は
、-OHであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH
2-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、R4である。別の実施態様において
、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、
R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-
であり、R1は、-OHであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-で
あり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、アミノ、ジメチル
アミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-
であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O
-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-
であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-で
あり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-CH2NH2である。
別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-であり、R1
は、-NH2であり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、
-CH2-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R4である。別の実施態様にお
いて、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R
2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは
、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C
(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、アミノ、
ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-
であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又
は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは
、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、
-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-CH
2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O
-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)
-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R4である
。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-であり、R
1は、アルキルであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q
2は、-CH2-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-O-R5である。別の
実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-であり、R1は、
アルキルであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。
式I又はIaの別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-
O-であり、R1は、-OH又は-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。別の実施態様におい
て、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は
、-Hである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-O
-であり、R1は、-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。この段落の前述の実施態様の
いずれか1つにおいて、R6は、ヒドロキシル及びメチルからなる群から選択され得る。
式I又はIaの一実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH
-である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-
であり、R1は、-Hであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5である。別の実
施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-H
であり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-で
あり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、-CH2NH2である。別の実施態様において
、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、
R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-
であり、R1は、-Hであり、R2は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり
、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、R5である。別の実施態
様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hであ
り、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であ
り、Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル
、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-
であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O
-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH
-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-で
あり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、-CH2NH2である。
別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-であり、R1
は、-OHであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-
CH2-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、R4である。別の実施態様におい
て、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2
は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、
-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O
)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、アミノ、ジ
メチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-
であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-
O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-N
H-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-
であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-CH2NH2であ
る。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-であり
、R1は、-NH2であり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2
は、-CH2-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R4である。別の実施態様
において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であ
り、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり
、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1
は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、ア
ミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-
であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、
又は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、W
は、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1
は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は
、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、W
は、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は
、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、
R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-
であり、R1は、アルキルであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-
であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-O-R5で
ある。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-であ
り、R1は、アルキルであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。
式I又はIaの別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-
NH-であり、R1は、-OH又は-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。別の実施態様にお
いて、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R
2は、-Hである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-CH2-であり、Wは
、-NH-であり、R1は、-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。この段落の前述の実施
態様のいずれか1つにおいて、R6は、ヒドロキシル及びメチルからなる群から選択され得
る。
式I又はIaの一実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは
、-CH2-である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり
、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5で
ある。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH
2-であり、R1は、-Hであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-で
あり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、-CH2NH2で
ある。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH
2-であり、R1は、-Hであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であ
り、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、R4である。別
の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH2-であり
、R1は、-Hであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は
、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-Hであり、R2は、-O-R5である。別の実
施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1
は、-Hであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(
OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、
又は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であ
り、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1
は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2
は、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-で
あり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q
1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2
は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、
Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-
C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、-O
-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは
、-CH2-であり、R1は、-OHであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(
OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、
又は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であ
り、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q
1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R
2は、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-で
あり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R3である。別の実施態様において、
Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、
R2は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり
、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は
、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は
、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり
、Wは、-CH2-であり、R1は、-NH2であり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル
、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(
OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、
R5、又は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-
であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OHである。別の実施態様に
おいて、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アル
キルであり、R2は、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は
、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R3である。別の
実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH2-であり、
R1は、アルキルであり、R2は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、
Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R5である。
別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH2-であ
り、R1は、アルキルであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-
であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、アルキルであり、R2は、ア
ミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。
式I又はIaの別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、W
は、-CH2-であり、R1は、-OH又は-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。別の実施態
様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、
-OHであり、R2は、-Hである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)
(OH)-であり、Wは、-CH2-であり、R1は、-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。この
段落の前述の実施態様のいずれか1つにおいて、R6は、ヒドロキシル及びメチルからなる
群から選択され得る。
式I又はIaの一実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは
、-O-である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、W
は、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5である。
別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-O-であり
、R1は、-Hであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2
は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、-CH2NH2である。別の
実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-O-であり、R1
は、-Hであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C
(H)(OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、R4である。別の実施態様にお
いて、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり
、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であ
り、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1
は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-Hであり、R2は、
アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(
OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又
は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり
、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、
-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、-CH
2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、W
は、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O
)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、R4であ
る。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-O-で
あり、R1は、-OHであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり
、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OHであり、R2は、-O-R5である。別
の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-O-であり、
R1は、-OHであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(
OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又
は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり
、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は
、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、
-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり
、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、
-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R4
である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-
O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-で
あり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-O-R5であ
る。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-O-で
あり、R1は、-NH2であり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(
OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5
、又は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-で
あり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OHである。別の実施態様におい
て、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルで
あり、R2は、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)
(OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R3である。別の実施態様
において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アル
キルであり、R2は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H
)(OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R5である。別の実施態様
において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アル
キルであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-
C(H)(OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、アルキルであり、R2は、アミノ、ジメチルア
ミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。
式I又はIaの別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、W
は、-O-であり、R1は、-OH又は-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。別の実施態様
において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OH
であり、R2は、-Hである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH
)-であり、Wは、-O-であり、R1は、-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。この段落
の前述の実施態様のいずれか1つにおいて、R6は、ヒドロキシル及びメチルからなる群か
ら選択され得る。
式I又はIaの一実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは
、-NH-である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、
Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5である
。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-で
あり、R1は、-Hであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり
、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、-CH2NH2である。
別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-であ
り、R1は、-Hであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2
は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、R4である。別の実施
態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は
、-Hであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H
)(OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様に
おいて、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-Hで
あり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(
OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又
は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり
、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1は
、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、
-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり
、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q1は、
-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、R4
である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-
NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-で
あり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OHであり、R2は、-O-R5であ
る。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-
であり、R1は、-OHであり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(
OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、
又は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であ
り、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-OHである。別の実施態様において、Q1
は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2
は、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-で
あり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R3である。別の実施態様において、Q
1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2
は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、
Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、R5である。別の実施態様において、Q1は、-
C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、-O
-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは
、-NH-であり、R1は、-NH2であり、R2は、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(
OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R
5、又は-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-で
あり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、-OHである。別の実施態様におい
て、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキル
であり、R2は、-CH2NH2である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(
H)(OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R3である。別の実施態
様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、
アルキルであり、R2は、R4である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、
-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、R5である。別の実
施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1
は、アルキルであり、R2は、-O-R5である。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり
、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、アルキルであり、R2は、アミノ、
ジメチルアミノ、ヒドロキシル、
からなる群から選択される。
式I又はIaの別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、W
は、-NH-であり、R1は、-OH又は-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。別の実施態様
において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OH
であり、R2は、-Hである。別の実施態様において、Q1は、-C(O)-であり、Q2は、-C(H)(OH
)-であり、Wは、-NH-であり、R1は、-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-Hである。この段落
の前述の実施態様のいずれか1つにおいて、R6は、ヒドロキシル及びメチルからなる群か
ら選択され得る。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、式(Ib)の構造を有する化合物又は医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態である:
(式中、
Wは、-CH2-、-N(H)-、又は-O-であり;
R1は、-H、-OH、-NH2、アルキル、又は-OP(O)(OR6)2であり;
R2は、-H、-OH、-CH2NH2、R3、R4、R5、又は-O-R5であり、ここで、R1及びR2は、同時
には、-Hではなく;
R3は、-N(R6)2であり;
R4は、-X-Y-Zであり;
Xは、-O-及び-N(H)-からなる群から選択され;
Yは、アルキレン、置換アルキレン(限定されないが、オキソ置換(すなわち、=O)を含む
)、ヘテロアルキレン、及び置換ヘテロアルキレン(限定されないが、オキソ置換(すなわ
ち、=O)を含む)からなる群から選択され;
Zは、-OH及び-NH2からなる群から選択され;
R5は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルであり、ここ
で、各々のヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルは、窒素及び酸素から選
択される1つ、2つ、又は3つのヘテロ原子を含み、かつ少なくとも1つの-OH及び-CH2OH置
換基、又は少なくとも1つの一級もしくは二級窒素、例えば、O-グルコースを含み;
各々のR6は、各々の場合に、-H、アミノ酸残基、N-アルキルアミノ酸残基、ペプチド、
又はアルキルであり;かつ
各々のR7は、独立に、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、O-グルコース、O-
アミノ酸残基、及びO-PEGnであり、ここで、各々のnは、0～3の整数である)。
式Ib中、ある実施態様において、R5は、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロア
ルキルである。有益なヘテロシクロアルキル基としては、テトラヒドロピラニル、グリコ
シジル、及びピペラジニルが挙げられる。これらの基は置換されていても、置換されてい
なくてもよい。ある実施態様において、これらは置換されていない。ある実施態様におい
て、これらは置換されている。例示的な置換基としては、少なくとも1つのヒドロキシル
、少なくとも1つの一級窒素、又は少なくとも1つの二級窒素が挙げられる。
式Ibのある実施態様において、R6は、各々の場合に、独立に、アミノ酸残基、N-アルキ
ルアミノ酸残基、又はペプチドである。当業者は、アミノ酸残基が、アキラル又はキラル
、例えば、L-アミノ酸又はD-アミノ酸であり得ることを認識しているであろう。アミノ酸
は、通常、アミノ酸側鎖を含む。該側鎖は、当業者に公知の任意のアミノ酸の側鎖である
ことができる。ある実施態様において、該側鎖は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン
、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システ
イン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、バ
リン、オルニチン、セレノシステイン、セリン、グリシン、ホモグリシン(例えば、β-ホ
モグリシン)、又はチロシンの側鎖である。当業者は、ペプチドが、例えば、ラセミ体DL-
アミノ酸又は非ラセミ体D-もしくL-アミノ酸及びこれらのジアステレオマー混合物を含む
、アキラル又はキラルであり得ることを認識しているであろう。該ペプチドの側鎖は、上
でアミノ酸との関連において記載されている通りである。当業者は、N-アルキルアミノ酸
残基が、該アミノ酸の末端アミノ基又は該ペプチドの末端アミノ基に、本明細書に定義さ
れるアルキル置換基を含むことを認識しているであろう。
式Ib中、ある実施態様において、R7は、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、O
-グルコース、O-アミノ酸残基、又はO-PEGnであり、ここで、各々のnは、0～3の整数であ
る。ある実施態様において、O-アミノ酸残基は、上で定義されているHO-アミノ酸残基を
含む。一実施態様において、O-PEGnは、n＝0の場合のものである。別の実施態様において
、O-PEGnは、n＝1の場合のものである。別の実施態様において、O-PEGnは、n＝2の場合の
ものである。また別の実施態様において、O-PEGnは、n＝3の場合のものである。
式Ibの一実施態様において、R1は、-OHである。別の実施態様において、R1は、-OHであ
り、R2は、-O-(CH2)n-Zであり、ここで、nは、1～4の整数である。ある実施態様において
、R1は、-OHであり、R2は、-O-(CH2)n-Zであり、nは1である。ある実施態様において、R1
は、-OHであり、R2は、-O-(CH2)n-Zであり、nは2である。ある実施態様において、R1は、
-OHであり、R2は、-O-(CH2)n-Zであり、nは3である。ある実施態様において、R1は、-OH
であり、R2は、-O-(CH2)n-Zであり、nは4である。
式Ibの一実施態様において、R1は、-OHであり、R2は、-N(H)C(O)-(CH2)n-NH2であり、
ここで、nは、1～4の整数である。ある実施態様において、R1は、-OHであり、R2は、-N(H
)C(O)-(CH2)n-NH2であり、nは1である。ある実施態様において、R1は、-OHであり、R2は
、-N(H)C(O)-(CH2)n-NH2であり、nは2である。ある実施態様において、R1は、-OHであり
、R2は、-N(H)C(O)-(CH2)n-NH2であり、nは3である。ある実施態様において、R1は、-OH
であり、R2は、-N(H)C(O)-(CH2)n-NH2であり、nは4である。
式Ibの一実施態様において、R1は、-OHであり、R2は、-N(H)C(O)-(CRR)n-NH2であり、
ここで、各々のRは、-H, -OH, or -CH2OHであり、ここで、nは、1～4の整数である。ある
実施態様において、R1は、-OHであり、R2は、-N(H)C(O)-(CRR)n-NH2であり、各々のRは、
-Hであり、nは、1～4の整数である。ある実施態様において、R1は、-OHであり、R2は、-N
(H)C(O)-(CRR)n-NH2であり、各々のRは、-OHであり、nは、1～4の整数である。ある実施
態様において、R1は、-OHであり、R2は、-N(H)C(O)-(CRR)n-NH2であり、各々のRは、-CH2
OHであり、nは、1～4の整数である。この段落の前述の実施態様のいずれか1つにおいて、
nは1である。この段落の前述の実施態様のいずれか1つにおいて、nは2である。この段落
の前述の実施態様のいずれか1つにおいて、nは3である。この段落の前述の実施態様のい
ずれか1つにおいて、nは4である。
式Ibの一実施態様において、R1は、-OHであり、R2は、N-ピペラジニルである。別の実
施態様において、R1は、-OHであり、R2は、-N(R6)2である。別の実施態様において、R1は
、-OHであり、R2は、N-セリニルである。また別の実施態様において、R1は、-OHであり、
R2は、O-グリコシルである。
式Ibの一実施態様において、R1は、-OP(O)(OR6)(OH)であり、R2は、-NH2である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは:
からなる群から選択され得る式I、Ia、及びIbのいずれかによる化合物、又はその医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態である。
(コンジュゲート/抗体薬物コンジュゲート(ADC))
本明細書に提供されるのは、式Aのコンジュゲート又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、もしくは立体異性形態である:
(式中、
Lは、リンカー又はX-Y-Zであり、ここで、Xは、-NH-又は-O-であり; Yは、酵素切断性
部分、自壊性基、酸不安定性部分、PEGn、糖部分、又は増強基であり;かつZは、結合剤リ
ンカー(BL)であり、ここで、Zは、BAに共有結合しており;
BAは、結合剤であり;
kは、1～30の整数であり;
Q1及びQ2の各々は、独立に、-CH2-、-C(O)-、-C(H)(OH)-、又は-C(OH)2-であり;
Wは、-CH2-、-N(H)-、又は-O-であり;
Rは、-H、-OR6、-OH、-NH2、アルキル、又は-OP(O)(OR6)2であり;
各々のR6は、各々の場合に、独立に、-H、アミノ酸残基、ペプチド、又はアルキルであ
り;かつ
ここで、R1、R2、R3、R4、及びR5は、式Iとの関連において記載されている通りである)
。
例示的な酵素切断性部分としては、任意のジペプチド又はトリペプチド(例えば、本明細
書中の別の場所に記載されているVC-PAB及びVA)が挙げられるが、これらに限定されない
。例示的な自壊性基は、本明細書中の別の場所に記載されている。例示的な酸不安定性部
分としては、アルコキシアミン、ケトキシアミン、カルボネート、又はホスホネートが挙
げられるが、これらに限定されない。例示的な増強基は、本明細書中の別の場所に記載さ
れている。例示的な反応性部分は、本明細書中の別の場所に記載されている。ある実施態
様において、Yは、PEGnを含まない。ある実施態様において、アミノ酸を用いて、本明細
書中の別の場所に記載され、かつ明白であるように、ペイロード、増強基、及び抗体(各
々本明細書中の別の場所に記載されている)を互いに接続することができる。当業者によ
って理解されるように、アミノ酸を介するペイロード、増強基、及び抗体の接続は、アミ
ドカップリング反応、チオ-マイケル付加、又はフェノール-O-アルキル化によって実施す
ることができる。例えば、該ペイロード、増強基、及び抗体を接続するアミノ酸は、リジ
ンである。さらなる例として、一実施態様において、該ペイロード、増強基、及び抗体を
接続するアミノ酸は、D-リジンである。さらなる例として、一実施態様において、該ペイ
ロード、増強基、及び抗体を接続するアミノ酸は、アスパラギン酸である。さらなる例と
して、一実施態様において、該ペイロード、増強基、及び抗体を接続するアミノ酸は、グ
ルタミン酸である。さらなる例として、一実施態様において、該ペイロード、増強基、及
び抗体を接続するアミノ酸は、セリンである。さらなる例として、一実施態様において、
該ペイロード、増強基、及び抗体を接続するアミノ酸は、システインである。さらなる例
として、一実施態様において、該ペイロード、増強基、及び抗体を接続するアミノ酸は、
チロシンである。
本明細書に提供されるのは、式(A)のコンジュゲート又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、もしくは立体異性形態である:
（式中、
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;
kは、1～30の整数であり;
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、及びZは、式Iとの関連において記載
されている通りである。ある実施態様において、Rは、R1である。
本明細書に提供されるのは、式(Aa)の化合物又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;
kは、1～30の整数であり;
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、及びZは、との関連において記載され
ている通りである。式Ia. ある実施態様において、Rは、R1である。
本明細書に提供されるのは、式(Ab)の化合物又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;
kは、1～30の整数であり;
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、及びZは、式Ibとの関連において記載されている
通りである。ある実施態様において、Rは、R1である。
(結合剤)
本開示において提供されるコンジュゲートのうちのいずれかのための好適な結合剤とし
ては、抗体、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ウイルス受容体、インターロイキン、
又は任意の他の細胞結合性もしくはペプチド結合性の分子もしくは物質が挙げられるが、
これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、該結合剤は、抗体又はその抗原結合断片である。該抗体
は、当業者に公知の任意の形態のものであることができる。本明細書で使用される「抗体
」という用語は、特定の抗原に特異的に結合するか又はそれと特異的に相互作用する少な
くとも1つの相補性決定領域(CDR)を含む任意の抗原結合分子又は分子複合体を指す。「抗
体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互に接続された、2本の重(H)鎖と2本の
軽(L)鎖の4本のポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、及びその多量体(例えば、IgM
)を含む。各々の重鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではHCVR又はVHと略す)及び重鎖定常領
域を含む。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2、及びCH3を含む。各々の軽鎖は、
軽鎖可変領域(本明細書ではLCVR又はVLと略す)及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は
、1つのドメイン(CL1)を含む。VH及びVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれるより
保存された領域が散在する、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変領域にさらに細かく
分けることができる。各々のVH及びVLは、3つのCDR及び4つのFRから構成され、アミノ末
端からカルボキシ末端にかけて、以下の順序: FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で
配置されている。本発明の様々な実施態様において、本明細書における化合物に好適な抗
体(又はその抗原結合部分)のFRは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよく、又は自然に
もしくは人為的に修飾されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、2以上のCDRの対
比分析に基づいて定義することができる。本明細書で使用される「抗体」という用語は、
完全な抗体分子の抗原結合断片も含む。本明細書で使用される、抗体の「抗原結合部分」
、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任
意の天然に存在する、酵素的に得られる、合成された、又は遺伝子改変されたポリペプチ
ド又は糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、任意の好適な標準的技法、例えば、
タンパク分解的消化又は抗体可変ドメイン及び任意に定常ドメインをコードするDNAの操
作及び発現を伴う組換え遺伝子工学技法を用いて完全な抗体分子から得ることができる。
そのようなDNAは公知であり、及び/又は例えば、商業的な供給源、DNAライブラリー(例え
ば、ファージ-抗体ライブラリーを含む)から容易に入手可能であるか、又は合成すること
ができる。DNAをシークエンシングし、化学的に又は分子生物学的技法を用いることによ
り操作して、例えば、1以上の可変及び/もしくは定常ドメインを好適な配置に配置するこ
と、又はコドンを導入し、システイン残基を生成させ、アミノ酸を修飾し、付加し、もし
くは欠失させること、などができる。抗原結合断片の非限定的な例としては:(i)Fab断片;
(ii)F(ab')2断片;(iii)Fd断片;(iv)Fv断片;(v)単鎖Fv(scFv)分子;(vi)dAb断片;及び(vii)
抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位(例えば、CDR3ペプチド
などの単離されたCDR)、又は拘束性FR3-CDR3-FR4ペプチドが挙げられる。他の改変分子、
例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、CDR
移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ(例え
ば、一価のナノボディ、二価のナノボディなど)、小モジュラー免疫医薬(SMIP)、及びサ
メ可変IgNARドメインも、本明細書で使用される「抗原結合断片」という表現に包含され
る。抗体の抗原結合断片は、通常、少なくとも1つの可変ドメインを含む。可変ドメイン
は、任意のサイズ又はアミノ酸組成であってもよく、通常、1以上のフレームワーク配列
に隣接しているか、又はそれとインフレームになっている少なくとも1つのCDRを含む。VH
ドメインがVLドメインと会合している抗原結合断片において、VHドメインとVLドメインは
、互いに対して任意の好適な配置にあってもよい。例えば、可変領域は二量体であり、か
つVH-VH、VH-VL、又はVL-VL二量体を含有していてもよい。或いは、抗体の抗原結合断片
は、単量体のVH又はVLドメインを含有していてもよい。ある実施態様において、抗体の抗
原結合断片は、少なくとも1つの定常ドメインに共有結合した少なくとも1つの可変ドメイ
ンを含有していてもよい。本発明の抗体の抗原結合断片内に見出し得る可変及び定常ドメ
インの非限定的で例示的な配置としては:(i)VH-CH1;(ii)VH-CH2;(iii)VH-CH3;(iv)VH-CH1
-CH2;(v)VH-CH1-CH2-CH3;(vi)VH-CH2-CH3;(vii)VH-CL;(viii)VL-CH1;(ix)VL-CH2;(x)VL-C
H3;(xi)VL-CH1-CH2;(xii)VL-CH1-CH2-CH3;(xiii)VL-CH2-CH3;及び(xiv)VL-CLが挙げられ
る。上記の例示的な配置のいずれかを含む、可変ドメインと定常ドメインの任意の配置に
おいて、可変ドメインと定常ドメインは、互いに直接連結されていてもよく、又は完全な
もしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域によって連結されていてもよい。ヒンジ領
域は、単一ポリペプチド分子中の隣接する可変ドメイン及び/又は定常ドメイン間に柔軟
な又は半ば柔軟な連結を生じさせる少なくとも2個(例えば、5個、10個、15個、20個、40
個、60個、又はそれより多く)のアミノ酸からなっていてもよい。完全な抗体分子と同様
、抗原結合断片は、単一特異性又は多重特異性(例えば、二重特異性)であってもよい。抗
体の多重特異性抗原結合断片は、通常、少なくとも2つの異なる可変ドメインを含み、こ
こで、各々の可変ドメインは、別々の抗原に又は同じ抗原上の異なるエピトープに特異的
に結合することができる。本明細書に開示される例示的な二重特異性抗体フォーマットを
含む、任意の多重特異性抗体フォーマットは、当技術分野で利用可能なルーチンの技法を
用いて、本発明の抗体の抗原結合断片と関連した使用に適合させることができる。本明細
書に記載されるある実施態様において、本明細書に記載される抗体は、ヒト抗体である。
本明細書で使用される「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由
来する可変及び定常領域を有する抗体を含むことが意図される。本発明のヒト抗体は、例
えば、CDR、特に、CDR3中に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされない
アミノ酸残基(例えば、インビトロでのランダムなもしくは部位特異的な突然変異誘発に
よるか、又はインビボでの体細胞突然変異によって導入された突然変異)を含み得る。し
かしながら、本明細書で使用される「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動
物種の生殖系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含
むことが意図されない。「ヒト抗体」という用語は、通常、修飾又はヒトの介入/操作な
しで、天然に存在する未修飾の生物に存在する、天然に存在する分子を含まない。本発明
の抗体は、いくつかの実施態様において、組換えヒト抗体であってもよい。本明細書で使
用される「組換えヒト抗体」という用語は、組換え手段によって調製され、発現され、作
出され、又は単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組
換え発現ベクターを用いて発現される抗体(以下でさらに記載する)、組換えコンビナトリ
アルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体(以下でさらに記載する)、ヒト免疫グロブ
リン遺伝子についてトランスジェニックである動物(例えば、マウス)から単離される抗体
(例えば、Taylorらの文献(1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295を参照)、又はヒト免疫
グロブリン遺伝子配列の他のDNA配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によって
調製され、発現され、作出され、もしくは単離される抗体を含むことが意図される。その
ような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域
を有する。しかしながら、ある実施態様において、そのような組換えヒト抗体は、インビ
トロでの突然変異誘発(又はヒトIg配列についてトランスジェニックな動物を使用する場
合、インビボでの体細胞突然変異誘発)を受け、したがって、該組換え抗体のVH及びVL領
域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VH及びVL配列に由来し、かつそれに関連するが、イン
ビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しなくてもよい配列である。ヒト抗
体は、ヒンジの不均一性と関連する2つの形態で存在することができる。ある形態では、
免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって結合している、約15
0～160kDaの安定な4鎖構築物を含む。第二の形態では、二量体が鎖間ジスルフィド結合に
よって連結されず、共有結合した軽鎖及び重鎖(半分の抗体)から構成された、約75～80kD
aの分子が形成される。これらの形態は、親和性精製後でさえも、分離するのが極めて難
しい。様々なインタクトのIgGアイソタイプにおける第二の形態の出現頻度は、限定され
ないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプと関連する構造上の違いによるものである。ヒト
IgG4ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、ヒトIgG1ヒンジを用いて通常観察
されるレベルにまで第二の形態の出現を有意に低下させることができる(Angalらの文献(1
993) Molecular Immunology 30:105)。本開示は、ヒンジ、CH2、又はCH3領域中に1以上の
突然変異を有する抗体を包含し、該突然変異は、例えば、産生において、所望の抗体形態
の収率を改善するために望ましい場合がある。本明細書に記載される抗体は、単離された
抗体であってもよい。本明細書で使用される「単離された抗体」は、同定され、かつその
天然環境の少なくとも1つの構成要素から分離及び/又は回収された抗体を指す。例えば、
生物の少なくとも1つの構成要素から、又は抗体が天然に存在しもしくは天然に産生され
る組織もしくは細胞から分離又は除去された抗体は、本発明の目的のための「単離された
抗体」である。単離された抗体は、組換え細胞内のインサイチュの抗体も含む。単離され
た抗体は、少なくとも1つの精製又は単離工程にかけられた抗体である。ある実施態様に
よれば、単離された抗体は、他の細胞物質及び/又は化学物質を実質的に含まないもので
あってもよい。本明細書で使用される抗体は、抗体が由来した対応する生殖系列配列と比
較して、重鎖及び軽鎖可変ドメインのフレームワーク及び/又はCDR領域中に1以上のアミ
ノ酸置換、挿入、及び/又は欠失を含むことができる。そのような突然変異は、本明細書
に開示されるアミノ酸配列を、例えば、公的な抗体配列データベースから入手可能な生殖
系列配列と比較することにより、すぐに確認することができる。本発明は、1以上のフレ
ームワーク及び/又はCDR領域内の1以上のアミノ酸が、抗体が由来した生殖系列配列の対
応する残基に、又は別のヒト生殖系列配列の対応する残基に、又は対応する生殖系列残基
の保存的アミノ酸置換に突然変異させられている(そのような配列変化は、本明細書にお
いて、「生殖系列突然変異」と総称される)、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいず
れかに由来する抗体及びその抗原結合断片を含む。当業者は、本明細書に開示される重鎖
及び軽鎖可変領域配列から出発して、1以上の個々の生殖系列突然変異又はその組合せを
含む多くの抗体及び抗原結合断片を産生することができる。ある実施態様において、VH及
び/又はVLドメイン内の全てのフレームワーク及び/又はCDR残基を突然変異させて、抗体
が由来したもとの生殖系列配列中に見出される残基に戻す。他の実施態様において、特定
の残基のみ、例えば、FR1の最初の8つのアミノ酸もしくはFR4の最後の8つのアミノ酸に見
出される突然変異残基のみ、又はCDR1、
CDR2、もしくはCDR3に見出される突然変異残基のみを突然変異させて、もとの生殖系列配
列に戻す。他の実施態様において、1以上の該フレームワーク及び/又はCDR残基を、異な
る生殖系列配列(すなわち、抗体がもともと由来した生殖系列配列と異なる生殖系列配列)
の対応する残基に突然変異させる。さらに、本開示の抗体は、例えば、特定の個々の残基
が特定の生殖系列配列の対応する残基に突然変異させられている一方で、もとの生殖系列
配列と異なる特定の他の残基が維持されているか又は異なる生殖系列配列の対応する残基
に突然変異させられているフレームワーク及び/又はCDR領域内に2以上の生殖系列突然変
異の任意の組合せを含有し得る。ひとたび得られれば、1以上の生殖系列突然変異を含有
する抗体及び抗原結合断片を、例えば、改善された結合特異性、増大した結合親和性、改
善又は増強された拮抗的又は作動的生体特性(場合による)、低下した免疫原性などの1以
上の所望の特性について容易に試験することができる。この一般的な方法で得られる抗体
及び抗原結合断片は、本開示の範囲内に包含される。本明細書中の化合物に有用な抗体に
は、1以上の保存的置換を有する本明細書に開示されるHCVR、LCVR、及び/又はCDRアミノ
酸配列のいずれかの変異体を含む抗体も含まれる。「エピトープ」という用語は、パラト
ープとして知られる抗体分子の可変領域中の特異的抗原結合部位と相互作用する抗原性決
定基を指す。単一の抗原は、複数のエピトープを有し得る。したがって、異なる抗体が抗
原上の異なる部分に結合し得、かつ異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは、立体
構造的又は線状のいずれかであり得る。立体構造エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異
なるセグメント由来の空間的に並置されたアミノ酸により生じる。線状エピトープは、ポ
リペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基により生じるものである。ある状況において、エ
ピトープは、抗原上のサッカリド、ホスホリル基、又はスルホニル基の部分を含み得る。
ある実施態様において、該抗体は、軽鎖を含む。ある実施態様において、該軽鎖は、κ
軽鎖である。ある実施態様において、該軽鎖は、λ軽鎖である。ある実施態様において、
該抗体は、重鎖を含む。いくつかの態様において、該重鎖は、IgAである。いくつかの態
様において、該重鎖は、IgDである。いくつかの態様において、該重鎖は、IgEである。い
くつかの態様において、該重鎖は、IgGである。いくつかの態様において、該重鎖は、IgM
である。いくつかの態様において、該重鎖は、IgG1である。いくつかの態様において、該
重鎖は、IgG2である。いくつかの態様において、該重鎖は、IgG3である。いくつかの態様
において、該重鎖は、IgG4である。いくつかの態様において、該重鎖は、IgA1である。い
くつかの態様において、該重鎖は、IgA2である。
いくつかの実施態様において、該抗体は、抗体断片である。いくつかの態様において、
該抗体断片は、Fv断片である。いくつかの態様において、該抗体断片は、Fab断片である
。いくつかの態様において、該抗体断片は、F(ab')2断片である。いくつかの態様におい
て、該抗体断片は、Fab'断片である。いくつかの態様において、該抗体断片は、scFv(sFv
)断片である。いくつかの態様において、該抗体断片は、scFv-Fc断片である。
いくつかの実施態様において、該抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施
態様において、該抗体は、ポリクローナル抗体である。
いくつかの実施態様において、該抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施態様にお
いて、該抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施態様において、該抗体は、ヒト抗体
である。
該抗体は、当業者に好適であるとみなされる任意の抗原に対する結合特異性を有するこ
とができる。ある実施態様において、該抗原は、膜貫通分子(例えば、受容体)又は成長因
子である。例示的な抗原としては、スカベンジャー受容体A(SR-A又はMSR1)、コラーゲン
様構造を有するマクロファージ受容体(MARCO)、C-タイプレクチンを有するスカベンジャ
ー受容体(SRCL)、及びスカベンジャー受容体A-5(SCARA5)、COLEC12を含むクラスAスカベ
ンジャー受容体、CD36、LIMPII、SRBI、SRBIIを含むクラスBマクロファージスカベンジャ
ー受容体、クラスDスカベンジャー受容体CD68、及びリソソーム膜糖タンパク質(LAMP)、
レクチン様酸化低密度リポタンパク質受容体1 LOX-1及びデクチン-1を含むクラスEスカベ
ンジャー受容体、内皮細胞によって発現されるスカベンジャー受容体-I(SREC-I)及びSREC
-II並びに多重上皮成長因子(EGF)様ドメイン(MEGF)10を含むクラスFスカベンジャー受容
体、クラスGスカベンジャー受容体CXCケモカインリガンド16(CXCL16)、ファシクリン、EG
F様、ラミン型EGF様、及びリンクドメイン含有スカベンジャー受容体-1(FEEL-1)及び-2(F
EEL-2)を含むクラスHスカベンジャー受容体、クラスIスカベンジャー受容体CD163、並び
に終末糖化産物(RAGE)に対するクラスJスカベンジャー受容体、DEC205、CD206、デクチン
-2、ミンクル、DC-SIGN、及びDNGR-1を含む他のC-タイプレクチンスーパーファミリーメ
ンバー、並びにV-セット及びIgドメイン含有4(VSIG4)を含むB7ファミリー関連メンバー、
コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)、アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)、並びにアミロ
イドβ前駆体様タンパク質2(APLP-2)などの他の膜タンパク質などの分子が挙げられるが
、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、該抗原は、PRLR又はHER2である
。いくつかの実施態様において、該抗体は、抗PRLR又は抗HER2抗体である。
結合剤リンカーは、抗体又は抗原結合分子内の特定のアミノ酸での結合を介して、結合
剤、例えば、抗体又は抗原結合分子に結合させることができる。本開示のこの態様との関
連において使用することができる例示的なアミノ酸結合としては、例えば、リジン(例え
ば、US 5,208,020号; US 2010/0129314号; Hollanderらの文献、Bioconjugate Chem., 20
08, 19:358-361; WO 2005/089808号; US 5,714,586号; US 2013/0101546号;及びUS 2012/
0585592号を参照)、システイン(例えば、US 2007/0258987号; WO 2013/055993号; WO 201
3/055990号; WO 2013/053873号; WO 2013/053872号; WO 2011/130598号; US 2013/010154
6号;及びUS 7,750,116号を参照)、セレノシステイン(例えば、WO 2008/122039号;及びHof
erらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2008, 105: 12451-12456を参照)、ホルミル
グリジン(例えば、Carricoらの文献、Nat. Chem. Biol., 2007, 3:321-322; Agarwalらの
文献、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2013, 110:46-51、及びRabukaらの文献、Nat. Pro
tocols, 2012, 10:1052-1067を参照)、非天然アミノ酸(例えば、WO 2013/068874号及びWO
2012/166559号を参照)、並びに酸性アミノ酸(例えば、WO 2012/05982号を参照)が挙げら
れる。リンカーは、炭水化物への結合を介して抗原結合タンパク質にコンジュゲートする
こともできる(例えば、US 2008/0305497号、WO 2014/065661号、及びRyanらの文献、Food
& Agriculture Immunol., 2001, 13: 127-130を参照)。
いくつかの例において、該結合剤は、抗体又は抗原結合分子であり、該抗体は、リジン
残基を介してリンカーに結合される。いくつかの実施態様において、該抗体又は抗原結合
分子は、システイン残基を介してリンカーに結合される。
リンカーは、トランスグルタミナーゼに基づく化学的酵素的コンジュゲーションを介し
て1以上のグルタミン残基にコンジュゲートすることもできる(例えば、Dennlerらの文献
、Bioconjugate Chem. 2014, 25, 569-578及びWO 2017/147542号を参照)。例えば、トラ
ンスグルタミナーゼの存在下において、抗体の1以上のグルタミン残基を一級アミン化合
物にカップリングさせることができる。簡潔に述べると、いくつかの実施態様において、
グルタミン残基(例えば、Gln295残基)を有する抗体を、酵素トランスグルタミナーゼの存
在下において、以下でより詳細に記載される一級アミン化合物で処理する。一級アミン化
合物には、例えば、トランスグルタミナーゼ媒介カップリングを介して抗体薬物コンジュ
ゲートを直接的に提供する、ペイロード又はリンカー-ペイロードが含まれる。一級アミ
ン化合物には、抗体薬物コンジュゲートの合成に向けて後にさらなる化合物で処理するこ
とができる反応基で官能化されているリンカー及びスペーサーも含まれる。グルタミン残
基を含む抗体は、天然源から単離するか又は1以上のグルタミン残基を含むように改変す
ることができる。抗体ポリペプチド鎖中のグルタミン残基(グルタミニル修飾抗体又は抗
原結合分子)を人為作製する技法は、当業者の能力の範囲内である。ある実施態様におい
て、該抗体は、アグリコシル化される。
ある実施態様において、該抗体又はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合分子は、少
なくとも1つのポリペプチド鎖配列中に、少なくとも1つのグルタミン残基を含む。ある実
施態様において、該抗体又はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合分子は、各々1つのG
ln295残基を有する2つの重鎖ポリペプチドを含む。さらなる実施態様において、該抗体又
はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合分子は、重鎖295以外の部位に1以上のグルタミ
ン残基を含む。本明細書に含まれるのは、本明細書に記載されるAsn297Gln(N297Q)突然変
異を担持するこの節の抗体である。本明細書に含まれるのは、Gln55(Q55)残基を担持する
この節の抗体である。
(一級アミン化合物)
グルタミンを含む抗体(又は抗原結合化合物)のトランスグルタミナーゼ媒介カップリン
グに有用な一級アミン化合物は、当業者によって有用であるとみなされる任意の一級アミ
ン化合物であることができる。通常、一級アミン化合物は、式H2N-Rを有し、式中、Rは、
抗体及び反応条件と適合する任意の基であることができる。ある実施態様において、Rは
、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、又は置換ヘテロアルキルである。
いくつかの実施態様において、該一級アミン化合物は、反応基又は保護された反応基を
含む。有用な反応基としては、アジド、アルキン、シクロアルキン、チオール、アルコー
ル、ケトン、アルデヒド、酸、エステル、ヒドラジド、アニリン、及びアミンが挙げられ
る。ある実施態様において、該反応基は、アジド、アルキン、スルフヒドリル、シクロア
ルキン、アルデヒド、及びカルボキシルからなる群から選択される。
ある実施態様において、該一級アミン化合物は、式H2N-LL-Xによるものであり、式中、
LLは、二価スペーサーであり、Xは、反応基又は保護された反応基である。特定の実施態
様において、LLは、二価ポリエチレングリコール(PEG)基である。ある実施態様において
、Xは、-SH、-N3、アルキン、アルデヒド、及びテトラゾールからなる群から選択される
。特定の実施態様において、Xは、-N3である。
ある実施態様において、該一級アミン化合物は、以下の式のうちの1つによるものであ
る:
H2N-(CH2)n-X;
H2N-(CH2CH2O)n-(CH2)p-X;
H2N-(CH2)n-N(H)C(O)-(CH2)m-X;
H2N-(CH2CH2O)n-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-X;
H2N-(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2)m-X;
H2N-(CH2CH2O)n-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-X;
H2N-(CH2)n-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-X;
H2N-(CH2CH2O)n-N(H)C(O)-(CH2)m-X;
H2N-(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-X;及び
H2N-(CH2CH2O)n-C(O)N(H)-(CH2)m-X;
(式中、nは、1～12から選択される整数であり;
mは、0～12から選択される整数であり;
pは、0～2から選択される整数であり;
かつXは、-SH、-N3、-C≡CH、-C(O)H、テトラゾール、及び
のいずれかからなる群から選択される)。
上記において、該アルキル(すなわち、-CH2-)基のいずれかは、例えば、C1-8アルキル
、メチルホルミル、又は-SO3Hで任意に置換されていてもよい。ある実施態様において、
アルキル基は、置換されていない
ある実施態様において、該一級アミン化合物は:
からなる群から選択される。
特定の実施態様において、該一級アミン化合物は、
である。上記の反応のための例示的な条件は、下記の実施例に提供されている。
(リンカー)
本明細書に記載されるコンジュゲートのリンカーL部分は、結合剤を本明細書に記載さ
れるペイロード化合物に共有結合させる部分、例えば、二価部分である。他の例において
、該リンカーLは、結合剤を本明細書に記載されるペイロード化合物に共有結合させる三
価又は多価部分である。好適なリンカーは、例えば、各々の内容が引用により完全に本明
細書中に組み込まれる、抗体-薬物コンジュゲート及び免疫毒素(Antibody-Drug Conjugat
es and Immunotoxins); Phillips, G. L.編; Springer Verlag: New York, 2013;抗体-薬
物コンジュゲート(Antibody-Drug Conjugates); Ducry, L.編; Humana Press, 2013;抗体
-薬物コンジュゲート(Antibody-Drug Conjugates); Wang, J.、Shen, W.-C.、及びZaro,
J. L.編; Springer International Publishing, 2015に見出すことができる。ペイロード
化合物には、上の式I、Ia、及びIbの化合物、及びリンカーLとの結合又はリンカーLによ
る組込み後のその残基が含まれる。当業者は、ペイロード部分の特定の官能基がリンカー
及び/又は結合剤との連結に好都合であることを認識しているであろう。これらの基には
、アミン、ヒドロキシル、ホスフェート、及び糖が含まれる。
ある実施態様において、該リンカーは、生理的条件で安定である。ある実施態様におい
て、該リンカーは切断性であり、例えば、酵素の存在下で又は特定のpH範囲もしくは値で
、少なくともペイロード部分を放出することができる。いくつかの実施態様において、リ
ンカーは、酵素切断性部分を含む。例示的な酵素切断性部分としては、ペプチド結合、エ
ステル連結、ヒドラゾン、及びジスルフィド連結が挙げられるが、これらに限定されない
。いくつかの実施態様において、該リンカーは、カテプシン切断性リンカーを含む。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、非切断性部分を含む。いくつかの実施態
様において、該非切断性リンカーは、
又はその残基に由来する。いくつかの実施態様において、該非切断性リンカー-ペイロー
ドは、
又はその位置異性体である。いくつかの実施態様において、該非切断性リンカーは、
又はその残基に由来する。いくつかの実施態様において、該非切断性リンカー-ペイロー
ドは、
又はその位置異性体である。一実施態様において、該リンカーは、マレイミドシクロヘキ
サンカルボキシレート又は4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボン酸(MCC)であ
る。該構造中、
は、結合剤とのを示す。該構造中、いくつかの例において、
は、例えば、結合剤とリンカーペイロードの反応によって得られるクリック化学残基を示
す。
いくつかの実施態様において、好適なリンカーとしては、単一の結合剤、例えば、抗体
の2つのシステイン残基に化学的に結合しているものが挙げられるが、これらに限定され
ない。そのようなリンカーは、コンジュゲーションプロセスの結果として破壊される抗体
のジスルフィド結合を模倣する働きをすることができる。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、1以上のアミノ酸を含む。好適なアミノ
酸としては、天然、非天然、標準的、非標準的、タンパク質構成性、非タンパク質構成性
、及びL-又はD-α-アミノ酸が挙げられる。いくつかの実施態様において、該リンカーは
、アラニン、バリン、グリシン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン
、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラ
ギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、
もしくはシトルリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せを含む。ある実施態様におい
て、該アミノ酸の1以上の側鎖は、下記の側鎖基に連結される。いくつかの実施態様にお
いて、該リンカーは、バリン及びシトルリンを含む。いくつかの実施態様において、該リ
ンカーは、リジン、バリン、及びシトルリンを含む。いくつかの実施態様において、該リ
ンカーは、リジン、バリン、及びアラニンを含む。いくつかの実施態様において、該リン
カーは、バリン及びアラニンを含む。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、自壊基を含む。該自壊基は、当業者に公
知の任意のそのような基であることができる。特定の実施態様において、該自壊基は、p-
アミノベンジル(PAB)又はその誘導体である。有用な誘導体としては、p-アミノベンジル
オキシカルボニル(PABC)が挙げられる。当業者は、自壊基がペイロードからリンカーの残
りの原子を放出する化学反応を行うことができることを認識しているであろう。
いくつかの実施態様において、該リンカーは:
であり、ここで:
SP1は、スペーサーであり;
SP2は、スペーサーであり;
は、結合剤との1以上の結合であり;
は、ペイロードとの1以上の結合であり;
各々のAAは、アミノ酸であり;かつ
nは、1～10の整数である。
SP1スペーサーは、(AA)n部分を結合剤(BA)に又はBAに結合している反応基残基に接続す
る部分である。好適なSP1スペーサーとしては、アルキレンもしくはポリエーテル、又は
その両方を含むものが挙げられるが、これらに限定されない。該スペーサーの末端、例え
ば、結合剤又はAAに結合したスペーサーの部分は、コンジュゲートの化学合成中に、抗体
又はAAを該スペーサーにカップリングさせる目的のために使用される反応性部分に由来す
る部分であることができる。ある実施態様において、nは、1、2、3、又は4である。特定
の実施態様において、nは2である。特定の実施態様において、nは3である。特定の実施態
様において、nは4である。
いくつかの実施態様において、SP1スペーサーは、アルキレンを含む。いくつかの実施
態様において、SP1スペーサーは、C5-7アルキレンを含む。いくつかの実施態様において
、SP1スペーサーは、ポリエーテルを含む。いくつかの実施態様において、SP1スペーサー
は、エチレンオキシドのポリマー、例えば、ポリエチレングリコールを含む。
いくつかの実施態様において、SP1スペーサーは:
であり、ここで:
RG'は、反応基RGと結合剤との反応後の反応基残基であり;
は、該結合剤との結合であり;
は、(AA)nとの結合であり;かつ
bは、2～8の整数である。
反応基RGは、結合剤との1以上の結合を形成することができることが当業者に知られて
いる任意の反応基であることができる。反応基RGは、結合剤と反応して(例えば、抗体と
、そのシステインもしくはリジン残基で、又はアジド部分で、例えば、PEG-N3官能化抗体
と1以上のグルタミン残基で反応して)、式A、Aa、又はAbの化合物を形成することができ
る部分をその構造中に含む部分である。結合剤とのコンジュゲーションの後、反応基は、
反応基(RG')になる。例示的な反応基としては、結合剤と反応することができるハロアセ
チル、イソチオシアネート、スクシンイミド、N-ヒドロキシスクシンイミド、又はマレイ
ミド部分を含むものが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施態様において、反応基としては、アルキンが挙げられるが、これに限定されな
い。ある実施態様において、該アルキンは、銅触媒の非存在下でアジドとの1,3-付加環化
反応を受けることができるアルキン、例えば、歪みアルキンである。歪みアルキンは、歪
み促進アルキン-アジド付加環化(SPAAC)、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、及
びベンズ環化アルキンに好適である。好適なアルキンとしては、ジベンゾアザシクロオク
チン又は
、ジベンゾシクロオクチン又は
、ビアリールアザシクロオクチノン又は
、二フッ素化シクロオクチン又は
、置換、例えば、フッ素化アルキン、アザ-シクロアルキン、ビシクル[6.1.0]ノニン又は
、及びこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。特に有用なアルキンとし
ては、
が挙げられる。
ある実施態様において、結合剤は、RG'に直接的に結合している。ある実施態様におい
て、結合剤は、下のスペーサー、例えば、SP4を介してRG'に結合している。特定の実施態
様において、結合剤は、PEGスペーサーを介してRG'に結合している。以下で詳細に論じら
れるように、ある実施態様において、結合剤は、1以上のアジド基を官能化することによ
り調製される。各々のアジド基は、RGと反応して、RG'を形成することができる。特定の
実施態様において、結合剤は、グルタミン残基に連結された-PEG-N3で誘導体化される。
例示的な-N3誘導体化結合剤、その調製方法、及びRGとの反応におけるその使用方法は、
本明細書に提供されている。ある実施態様において、RGは、1,3-付加環化への関与に好適
なアルキンであり、RG'は、RGとアジド官能化結合剤との反応から形成される1,2,3-トリ
アゾリル部分である。さらなる例として、ある実施態様において、RG'は、
又は各々の位置異性体の混合物中に示される結合剤に連結される。各々のR及びR'は、本
明細書に記載されている通りである。
SP2スペーサーは、(AA)n部分をペイロードに接続する部分である。好適なスペーサーと
しては、SP1スペーサーとして上で記載されているものが挙げられるが、これらに限定さ
れない。さらなる好適なSP2スペーサーとしては、アルキレンもしくはポリエーテル、又
はその両方を含むものが挙げられるが、これらに限定されない。SP2スペーサーの末端、
例えば、ペイロード又はAAに直接的に結合したスペーサーの部分は、コンジュゲートの化
学合成中に、ペイロード又はAAをSP2スペーサーにカップリングさせる目的のために使用
される反応性部分に由来する部分であることができる。いくつかの例において、SP2スペ
ーサーの末端、例えば、ペイロード又はAAに直接的に結合したSP2スペーサーの部分は、
コンジュゲートの化学合成中に、ペイロード又はAAを該スペーサーにカップリングさせる
目的のために使用される反応性部分の残基であることができる。
いくつかの実施態様において、SP2スペーサーは、-O-、-N(R6)-、-R4'-、-R5'-、-OR5'
-、及び-OP(O)(OR6)O-からなる群から選択され、ここで:
R4'は、-Z'-Y-X-であり;
Xは、-O-及び-N(H)-からなる群から選択され;
Yは、アルキレン、置換アルキレン(限定されないが、オキソ置換、すなわち、=Oを含む
)、ヘテロアルキレン、及び置換ヘテロアルキレンからなる群から選択され;
Z'は、-O-及び-N(H)-からなる群から選択され;
R5'は、ヘテロシクロアルキレン又は置換ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、各
々のヘテロシクロアルキレン又は置換ヘテロシクロアルキレンは、分子の残りの部分との
結合に有用な-O-、-N(H)-、及び
からなる群から選択される少なくとも2つの部分を含む、窒素及び酸素から選択される1つ
、2つ、又は3つのヘテロ原子を含み;かつ
各々のR6は、-H、アミノ酸残基、ペプチド、又はアルキルである)。
ある実施態様において、SP2スペーサーは、-O-、-N(H)-、
からなる群から選択される。ある実施態様において、各々の
は、ペイロードとの結合であり、かつ各々の
は、(AA)nとの結合である。
上記の式において、各々のAAは、アミノ酸又は任意に、p-アミノベンジルオキシカルボ
ニル残基(PABC)である。PABCが存在する場合、好ましくは、ただ1つのPABCが存在する。
好ましくは、PABC残基は、存在する場合、ペイロードの近位にある(AA)n基中の末端AAで
ある。各々のAAの好適なアミノ酸としては、天然、非天然、標準的、非標準的、タンパク
質構成性、非タンパク質構成性、及びL-又はD-α-アミノ酸が挙げられる。いくつかの実
施態様において、該リンカーは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニ
ン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、
チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギ
ニン、ヒスチジン、もしくはシトルリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せを含む。
ある実施態様において、該アミノ酸の1以上の側鎖は、下記の側鎖基に連結される。いく
つかの実施態様において、nは2である。いくつかの実施態様において、(AA)nは、バリン-
シトルリンである。いくつかの実施態様において、(AA)nは、シトルリン-バリンである。
いくつかの実施態様において、(AA)nは、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様に
おいて、(AA)nは、アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、(AA)nは、バ
リン-グリシンである。いくつかの実施態様において、(AA)nは、グリシン-バリンである
。いくつかの実施態様において、nは3である。いくつかの実施態様において、the(AA)nは
、バリン-シトルリン-PABCである。いくつかの実施態様において、(AA)nは、シトルリン-
バリン-PABCである。いくつかの実施態様において、(AA)nは、グルタミン酸-バリン-シト
ルリンである。いくつかの実施態様において、(AA)nは、グルタミン-バリン-シトルリン
である。いくつかの実施態様において、(AA)nは、リジン-バリン-アラニンである。いく
つかの実施態様において、(AA)nは、リジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施
態様において、nは4である。いくつかの実施態様において、(AA)nは、グルタミン酸-バリ
ン-シトルリン-PABである。いくつかの実施態様において、(AA)nは、グルタミン-バリン-
シトルリン-PABCである。当業者は、PABCを、以下の構造:
を有するp-アミノベンジルオキシカルボニルの残基として認識しているであろう。PABC残
基は、インビトロ及びインビボで特定のリンカーの切断を促進することが示されている。
いくつかの実施態様において、該リンカーは:
であり、ここで:
各々の
は、結合剤との結合であり;
各々の
は、ペイロードとの結合であり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
上で論じられているように、結合剤との結合は、直接的なもの、又はスペーサーを介する
ものあることができる。ある実施態様において、結合剤との結合は、該結合剤のグルタミ
ン残基との、PEGスペーサーを介するものである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは:
であり、ここで:
各々の
は、結合剤との結合であり;
各々の
は、ペイロードとの結合であり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
上で論じられているように、結合剤との結合は、直接的なもの、又はスペーサーを介する
ものあることができる。ある実施態様において、結合剤との結合は、該結合剤のグルタミ
ン残基との、PEGスペーサーを介するものである。
上記の実施態様のいずれかにおいて、(AA)n基は、1以上の増強基で修飾することができ
る。有利には、該増強基は、(AA)n中の任意のアミノ酸の側鎖に連結させることができる
。該増強基を連結させるための有用なアミノ酸としては、リジン、アスパラギン、アスパ
ラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、及びシトルリンが挙げられる。該増強基との連結
は、アミノ酸側鎖との直接結合であることができ、又は該連結は、スペーサー及び/もし
くは反応基を介する間接的なものであることができる。有用なスペーサー及び反応基とし
ては、上記の任意のものが挙げられる。該増強基は、当業者によって有用であるとみなさ
れる任意の基であることができる。例えば、該増強基は、限定されないが、生物学的効果
、生化学的効果、合成効果、可溶化効果、画像化効果、検出効果、及び反応性効果などを
含む、有益な効果を化合物、ペイロード、リンカーペイロード、又は抗体コンジュゲート
に付与する任意の基であることができる。ある実施態様において、該増強基は、親水基で
ある。ある実施態様において、該増強基は、シクロデキストリンである。ある実施態様に
おいて、該増強基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニ
ルスルホン酸である。シクロデキストリンは、当業者に公知の任意のシクロデキストリン
であることができる。ある実施態様において、シクロデキストリンは、αシクロデキスト
リン、βシクロデキストリン、もしくはγシクロデキストリン、又はこれらの混合物であ
る。ある実施態様において、シクロデキストリンは、αシクロデキストリンである。ある
実施態様において、シクロデキストリンは、βシクロデキストリンである。ある実施態様
において、シクロデキストリンは、γシクロデキストリンである。ある実施態様において
、該増強基は、コンジュゲートの残りの部分の可溶性を向上させることができる。ある実
施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルス
ルホン酸は、置換されているか又は置換されていない。ある実施態様において、アルキル
、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3
H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2
)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(C
H2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、
nは、1、2、3、4、又は5であり、mは、1、2、3、4、又は5である。一実施態様において、
アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH
2)1-5SO3Hである。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、
又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、nは、
1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキ
レニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、
ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアル
キル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)
1-5SO3Hであり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アル
キル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-
N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の
実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニル
スルホン酸は、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、
2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニ
ル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5
SO3H)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。いくつかの実施態様において、
該リンカーは:
であり、ここで:
SP1は、スペーサーであり;
SP2は、スペーサーであり;
SP3は、(AA)nのうちの1つのAAに連結したスペーサーであり;
は、結合剤との1以上の結合であり;
は、ペイロードとの1以上の結合であり;
は、増強基EGとの1以上の結合であり;
各々のAAは、アミノ酸であり;かつ
nは、1～10の整数である。
上で論じられているように、結合剤との結合は、直接的なもの、又はスペーサーを介する
ものあることができる。ある実施態様において、結合剤との結合は、該結合剤のグルタミ
ン残基との、PEGスペーサーを介するものである。
SP1スペーサー基は、上記の通りである。SP2スペーサー基は、上記の通りである。各々
の(AA)n基は、上記の通りである。
SP3スペーサーは、(AA)n部分を増強基(EG)と接続する部分である。好適なSP3スペーサ
ーとしては、アルキレンもしくはポリエーテル、又はその両方を含むものが挙げられるが
、これらに限定されない。SP3スペーサーの末端、すなわち、増強基又はAAに直接的に結
合したSP3スペーサーの部分は、コンジュゲートの化学合成中に、増強基又はAAをSP3スペ
ーサーにカップリングさせる目的のために使用される反応性部分に由来する部分であるこ
とができる。いくつかの例において、SP3スペーサーの末端、すなわち、増強基又はAAに
直接的に結合したスペーサーの部分は、コンジュゲートの化学合成中に、増強基又はAAを
該スペーサーにカップリングさせる目的のために使用される反応性部分の残基であること
ができる。ある実施態様において、SP3は、(AA)nのただ1つのAAに連結したスペーサーで
ある。ある実施態様において、SP3スペーサーは、(AA)nのリジン残基の側鎖に連結される
。
に
いくつかの実施態様において、SP3スペーサーは:
であり、ここで:
RG'は、反応基RGと増強剤EGとの反応後の反応基残基であり;
は、該増強剤との結合であり;
は、(AA)nとの結合であり;かつ
aは、2～8の整数である。
反応基RGは、増強剤との1以上の結合を形成することができることが当業者に知られて
いる任意の反応基であることができる。反応基RGは、結合剤と反応して(例えば、抗体と
、そのシステインもしくはリジン残基で、又はアジド部分で反応して)、式A、Aa、又はAb
の化合物を形成することができる部分をその構造中に含む部分である。結合剤とのコンジ
ュゲーションの後、反応基は、反応基残基(RG')になる。反応基RGは、上記の任意の反応
基であることができる。例示的な反応基としては、結合剤と反応することができるハロア
セチル、イソチオシアネート、スクシンイミド、N-ヒドロキシスクシンイミド、又はマレ
イミド部分を含むものが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施態様において、反応基としては、アルキンが挙げられるが、これに限定されな
い。ある実施態様において、該アルキンは、銅触媒の非存在下でアジドとの1,3-付加環化
反応を受けることができるアルキン、例えば、歪みアルキンである。歪みアルキンは、歪
み促進アルキン-アジド付加環化(SPAAC)、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、及
びベンズ環化アルキンに好適である。好適なアルキンとしては、ジベンゾアザシクロオク
チン又は
、ジベンゾシクロオクチン又は
、ビアリールアザシクロオクチノン又は
、二フッ素化シクロオクチン又は
、置換、例えば、フッ素化アルキン、アザ-シクロアルキン、ビシクル[6.1.0]ノニン又は
、及びこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。特に有用なアルキンとし
ては、
が挙げられる。
いくつかの実施態様において、該リンカーは:
であり、ここで:
RG'は、反応基RGと結合剤との反応後の反応基残基であり;
PEGは、PEG3であり;
SP2は、スペーサーであり;
SP3は、(AA)nのうちの1つのAAに連結したスペーサーであり;
は、結合剤との1以上の結合であり;
は、ペイロードとの1以上の結合であり;
は、増強基EGとの1以上の結合であり;
各々のAAは、アミノ酸であり;かつ
nは、1～10の整数である。
上で論じられているように、結合剤との結合は、直接的なもの、又はスペーサーを介する
ものあることができる。ある実施態様において、結合剤との結合は、該結合剤のグルタミ
ン残基との、PEGスペーサーを介するものである。
ある実施態様において、該リンカーは:
或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位
置異性体、或いはこれらの位置異性体の混合物であり、ここで:
各々の
は、結合剤との結合であり;
各々の
は、ペイロードとの結合であり;
各々の
は、増強剤との結合であり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。ある実施態様において、1,3-
付加環化もしくはSPAAC位置異性体、又は位置異性体の混合物は、好適なアルキンで処理
されたPEG-N3誘導体化抗体に由来する。例えば、一実施態様において、該リンカーは:
或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位
置異性体、或いはこれらの位置異性体の混合物である。さらなる例として、該リンカーは
:
或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位
置異性体、或いはこれらの位置異性体の混合物である。さらなる例として、一実施態様に
おいて、該リンカーは:
或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位
置異性体、或いはこれらの位置異性体の混合物である。
上で論じられているように、結合剤との結合は、直接的なもの、又はスペーサーを介する
ものあることができる。ある実施態様において、結合剤との結合は、該結合剤のグルタミ
ン残基との、PEGスペーサーを介するものである。ある実施態様において、増強剤は、親
水基である。ある実施態様において、増強剤は、シクロデキストリンである。ある実施態
様において、増強基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレ
ニルスルホン酸である。シクロデキストリンは、当業者に公知の任意のシクロデキストリ
ンであることができる。ある実施態様において、シクロデキストリンは、αシクロデキス
トリン、βシクロデキストリン、もしくはγシクロデキストリン、又はこれらの混合物で
ある。ある実施態様において、シクロデキストリンは、αシクロデキストリンである。あ
る実施態様において、シクロデキストリンは、βシクロデキストリンである。ある実施態
様において、シクロデキストリンは、γシクロデキストリンである。ある実施態様におい
て、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、
-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m
-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2
)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であ
り、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、mは、1、2、3、4、又は5である。一実施態
様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホ
ン酸は、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3Hであり、
ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアル
キル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5S
O3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル
、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-
C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様に
おいて、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸
は、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5
である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロ
アルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここ
で、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル
、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(
O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは:
或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位
置異性体、或いはこれらの位置異性体の混合物であり、ここで:
各々の
は、結合剤との結合であり;
各々の
は、増強剤との結合であり;
各々の
は、ペイロードとの結合であり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
上で論じられているように、結合剤との結合は、直接的なもの、又はスペーサーを介する
ものあることができる。ある実施態様において、結合剤との結合は、該結合剤のグルタミ
ン残基との、PEGスペーサーを介するものである。ある実施態様において、増強剤は、親
水基である。ある実施態様において、増強剤は、シクロデキストリンである。ある実施態
様において、増強基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレ
ニルスルホン酸である。シクロデキストリンは、当業者に公知の任意のシクロデキストリ
ンであることができる。ある実施態様において、シクロデキストリンは、αシクロデキス
トリン、βシクロデキストリン、もしくはγシクロデキストリン、又はこれらの混合物で
ある。ある実施態様において、シクロデキストリンは、αシクロデキストリンである。あ
る実施態様において、シクロデキストリンは、βシクロデキストリンである。ある実施態
様において、シクロデキストリンは、γシクロデキストリンである。ある実施態様におい
て、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、
-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m
-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2
)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であ
り、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、mは、1、2、3、4、又は5である。一実施態
様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホ
ン酸は、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3Hであり、
ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアル
キル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5S
O3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル
、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-
C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様に
おいて、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸
は、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5
である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロ
アルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここ
で、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル
、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(
O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは:
或いはこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれら
の位置異性体、或いはこれらの位置異性体の混合物であり、ここで:
各々の
は、結合剤との結合であり;
各々の
は、ペイロードとの結合であり;
R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
Aは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
上で論じられているように、結合剤との結合は、直接的なもの、又はスペーサーを介する
ものあることができる。ある実施態様において、結合剤との結合は、該結合剤のグルタミ
ン残基との、PEGスペーサーを介するものである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは:
或いはこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれら
の位置異性体、或いはこれらの位置異性体の混合物であり、ここで:
各々の
は、結合剤との結合であり;
各々の
は、ペイロードとの結合であり;
R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
Aは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
上で論じられているように、結合剤との結合は、直接的なもの、又はスペーサーを介する
ものあることができる。ある実施態様において、結合剤との結合は、該結合剤のグルタミ
ン残基との、PEGスペーサーを介するものである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは:
或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位
置異性体、或いはこれらの位置異性体の混合物であり、ここで:
各々の
は、結合剤との結合であり;
各々の
は、ペイロードとの結合であり;
各々の
は、増強基との結合であり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
上で論じられているように、結合剤との結合は、直接的なもの、又はスペーサーを介する
ものあることができる。ある実施態様において、結合剤との結合は、該結合剤のグルタミ
ン残基との、PEGスペーサーを介するものである。ある実施態様において、増強剤は、親
水基である。ある実施態様において、増強剤は、シクロデキストリンである。ある実施態
様において、増強基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレ
ニルスルホン酸である。シクロデキストリンは、当業者に公知の任意のシクロデキストリ
ンであることができる。ある実施態様において、シクロデキストリンは、αシクロデキス
トリン、βシクロデキストリン、もしくはγシクロデキストリン、又はこれらの混合物で
ある。ある実施態様において、シクロデキストリンは、αシクロデキストリンである。あ
る実施態様において、シクロデキストリンは、βシクロデキストリンである。ある実施態
様において、シクロデキストリンは、γシクロデキストリンである。ある実施態様におい
て、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、
-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m
-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2
)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であ
り、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、mは、1、2、3、4、又は5である。一実施態
様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホ
ン酸は、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3Hであり、
ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアル
キル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5S
O3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル
、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-
C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様に
おいて、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸
は、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5
である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロ
アルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここ
で、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル
、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(
O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは:
或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位
置異性体、或いはこれらの位置異性体の混合物であり、ここで:
各々の
は、結合剤との結合であり;
各々の
は、ペイロードとの結合であり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
上で論じられているように、結合剤との結合は、直接的なもの、又はスペーサーを介する
ものあることができる。ある実施態様において、結合剤との結合は、該結合剤のグルタミ
ン残基との、PEGスペーサーを介するものである。ある実施態様において、増強剤は、親
水基である。ある実施態様において、増強剤は、シクロデキストリンである。ある実施態
様において、増強基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレ
ニルスルホン酸である。シクロデキストリンは、当業者に公知の任意のシクロデキストリ
ンであることができる。ある実施態様において、シクロデキストリンは、αシクロデキス
トリン、βシクロデキストリン、もしくはγシクロデキストリン、又はこれらの混合物で
ある。ある実施態様において、シクロデキストリンは、αシクロデキストリンである。あ
る実施態様において、シクロデキストリンは、βシクロデキストリンである。ある実施態
様において、シクロデキストリンは、γシクロデキストリンである。ある実施態様におい
て、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、
-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m
-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2
)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であ
り、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、mは、1、2、3、4、又は5である。一実施態
様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホ
ン酸は、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3Hであり、
ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアル
キル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5S
O3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル
、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-
C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様に
おいて、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸
は、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5
である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロ
アルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここ
で、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル
、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(
O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは:
或いはこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれら
の位置異性体、或いはこれらの位置異性体の混合物であり、ここで:
各々の
は、結合剤との結合であり;
各々の
は、ペイロードとの結合であり;
R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
Aは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
上で論じられているように、結合剤との結合は、直接的なもの、又はスペーサーを介する
ものあることができる。ある実施態様において、結合剤との結合は、該結合剤のグルタミ
ン残基との、PEGスペーサーを介するものである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは:
或いはこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれら
の位置異性体、或いはこれらの位置異性体の混合物であり、ここで:
各々の
は、結合剤との結合であり;
各々の
は、ペイロードとの結合であり;
R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
Aは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
上で論じられているように、結合剤との結合は、直接的なもの、又はスペーサーを介する
ものあることができる。ある実施態様において、結合剤との結合は、該結合剤のグルタミ
ン残基との、PEGスペーサーを介するものである。
上記のリンカーは、以下のコンジュゲートを提供するのに有用である。
いくつかの実施態様において、該コンジュゲートは:
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位置
異性体であり、ここで:
BAは、結合剤であり;
各々のSP1、SP2、及びSP3は、上記のスペーサー基であり、ここで、SP3は、(AA)nのう
ちの1つのAAに連結しており;
EGは、増強剤であり;
kは、1～30の整数であり;
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、各々の場合に、独立に、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
上で論じられているように、結合剤との結合は、直接的なもの、又はスペーサーを介する
ものあることができる。ある実施態様において、結合剤との結合は、該結合剤のグルタミ
ン残基との、PEGスペーサーを介するものである。ある実施態様において、増強剤は、親
水基である。ある実施態様において、増強剤は、シクロデキストリンである。ある実施態
様において、増強基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレ
ニルスルホン酸である。シクロデキストリンは、当業者に公知の任意のシクロデキストリ
ンであることができる。ある実施態様において、シクロデキストリンは、αシクロデキス
トリン、βシクロデキストリン、もしくはγシクロデキストリン、又はこれらの混合物で
ある。ある実施態様において、シクロデキストリンは、αシクロデキストリンである。あ
る実施態様において、シクロデキストリンは、βシクロデキストリンである。ある実施態
様において、シクロデキストリンは、γシクロデキストリンである。ある実施態様におい
て、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、
-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m
-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2
)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であ
り、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、mは、1、2、3、4、又は5である。一実施態
様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホ
ン酸は、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3Hであり、
ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアル
キル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5S
O3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル
、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-
C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様に
おいて、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸
は、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5
である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロ
アルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここ
で、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル
、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(
O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。ある実施態様にお
いて、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該コンジュエート(conjuate)は:
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位置
異性体であり、ここで:
BAは、結合剤であり;
各々のRG'は、本明細書に記載される反応基の残基であり;
EGは、増強剤であり;
kは、1～30の整数であり;
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
上で論じられているように、結合剤との結合は、直接的なもの、又はスペーサーを介する
ものあることができる。ある実施態様において、結合剤との結合は、該結合剤のグルタミ
ン残基との、PEGスペーサーを介するものである。ある実施態様において、増強剤は、親
水基である。ある実施態様において、増強剤は、シクロデキストリンである。ある実施態
様において、増強基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレ
ニルスルホン酸である。シクロデキストリンは、当業者に公知の任意のシクロデキストリ
ンであることができる。ある実施態様において、シクロデキストリンは、αシクロデキス
トリン、βシクロデキストリン、もしくはγシクロデキストリン、又はこれらの混合物で
ある。ある実施態様において、シクロデキストリンは、αシクロデキストリンである。あ
る実施態様において、シクロデキストリンは、βシクロデキストリンである。ある実施態
様において、シクロデキストリンは、γシクロデキストリンである。ある実施態様におい
て、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、
-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m
-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2
)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であ
り、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、mは、1、2、3、4、又は5である。一実施態
様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホ
ン酸は、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3Hであり、
ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアル
キル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5S
O3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル
、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-
C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様に
おいて、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸
は、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5
である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロ
アルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここ
で、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル
、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(
O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。ある実施態様にお
いて、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該コンジュエート(conjuate)は:
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位置
異性体であり、ここで:
BAは、結合剤であり;
各々のRG'は、本明細書に記載される反応基の残基であり;
EGは、増強剤であり;
kは、1～30の整数であり;
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
上で論じられているように、結合剤との結合は、直接的なもの、又はスペーサーを介する
ものあることができる。ある実施態様において、結合剤との結合は、該結合剤のグルタミ
ン残基との、PEGスペーサーを介するものである。ある実施態様において、増強剤は、親
水基である。ある実施態様において、増強剤は、シクロデキストリンである。ある実施態
様において、増強基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレ
ニルスルホン酸である。シクロデキストリンは、当業者に公知の任意のシクロデキストリ
ンであることができる。ある実施態様において、シクロデキストリンは、αシクロデキス
トリン、βシクロデキストリン、もしくはγシクロデキストリン、又はこれらの混合物で
ある。ある実施態様において、シクロデキストリンは、αシクロデキストリンである。あ
る実施態様において、シクロデキストリンは、βシクロデキストリンである。ある実施態
様において、シクロデキストリンは、γシクロデキストリンである。ある実施態様におい
て、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、
-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m
-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2
)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であ
り、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、mは、1、2、3、4、又は5である。一実施態
様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホ
ン酸は、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3Hであり、
ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアル
キル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5S
O3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル
、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-
C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様に
おいて、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸
は、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5
である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロ
アルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここ
で、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル
、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(
O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。ある実施態様にお
いて、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該コンジュエート(conjuate)は:
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位置
異性体であり、ここで:
BAは、結合剤であり;
kは、1～30の整数であり;
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々の
は、増強基との結合であり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、増強剤は、親水基である。ある実施態様において、増強剤は、シ
クロデキストリンである。ある実施態様において、増強基は、アルキル、ヘテロアルキル
、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸である。シクロデキストリンは、当
業者に公知の任意のシクロデキストリンであることができる。ある実施態様において、シ
クロデキストリンは、αシクロデキストリン、βシクロデキストリン、もしくはγシクロ
デキストリン、又はこれらの混合物である。ある実施態様において、シクロデキストリン
は、αシクロデキストリンである。ある実施態様において、シクロデキストリンは、βシ
クロデキストリンである。ある実施態様において、シクロデキストリンは、γシクロデキ
ストリンである。ある実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又
はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)
n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH
(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)
N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、mは
、1、2、3、4、又は5である。一実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキ
レニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様に
おいて、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸
は、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実
施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルス
ルホン酸は、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5で
ある。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロア
ルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、mは、1、2
、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニ
ル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2で
あり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテ
ロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)N((CH2
)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態
様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホ
ン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、mは、1、2
、3、4、又は5である。ある実施態様において、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該コンジュゲートは:
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位置
異性体であり、ここで:
BAは、結合剤であり;
kは、1～30の整数であり;
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々の
は、増強基との結合であり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、増強剤は、親水基である。ある実施態様において、増強剤は、シ
クロデキストリンである。ある実施態様において、増強基は、アルキル、ヘテロアルキル
、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸である。シクロデキストリンは、当
業者に公知の任意のシクロデキストリンであることができる。ある実施態様において、シ
クロデキストリンは、αシクロデキストリン、βシクロデキストリン、もしくはγシクロ
デキストリン、又はこれらの混合物である。ある実施態様において、シクロデキストリン
は、αシクロデキストリンである。ある実施態様において、シクロデキストリンは、βシ
クロデキストリンである。ある実施態様において、シクロデキストリンは、γシクロデキ
ストリンである。ある実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又
はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)
n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH
(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)
N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、mは
、1、2、3、4、又は5である。一実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキ
レニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様に
おいて、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸
は、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実
施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルス
ルホン酸は、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5で
ある。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロア
ルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、mは、1、2
、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニ
ル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2で
あり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテ
ロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)N((CH2
)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態
様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホ
ン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、mは、1、2
、3、4、又は5である。ある実施態様において、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該コンジュゲートは:
又はこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの
位置異性体であり、ここで:
BAは、結合剤であり;
kは、1～30の整数であり;
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該コンジュゲートは:
又はこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの
位置異性体であり、ここで:
BAは、結合剤であり;
kは、1～30の整数であり;
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該コンジュゲートは:
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位置
異性体であり、ここで:
BAは、結合剤であり;
kは、1～30の整数であり;
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々の
は、増強基との結合であり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、増強剤は、親水基である。ある実施態様において、増強剤は、シ
クロデキストリンである。ある実施態様において、増強基は、アルキル、ヘテロアルキル
、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸である。シクロデキストリンは、当
業者に公知の任意のシクロデキストリンであることができる。ある実施態様において、シ
クロデキストリンは、αシクロデキストリン、βシクロデキストリン、もしくはγシクロ
デキストリン、又はこれらの混合物である。ある実施態様において、シクロデキストリン
は、αシクロデキストリンである。ある実施態様において、シクロデキストリンは、βシ
クロデキストリンである。ある実施態様において、シクロデキストリンは、γシクロデキ
ストリンである。ある実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又
はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)
n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH
(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)
N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、mは
、1、2、3、4、又は5である。一実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキ
レニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様に
おいて、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸
は、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実
施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルス
ルホン酸は、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5で
ある。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロア
ルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、mは、1、2
、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニ
ル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2で
あり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテ
ロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)N((CH2
)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態
様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホ
ン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、mは、1、2
、3、4、又は5である。ある実施態様において、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該コンジュゲートは:
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位置
異性体であり、ここで:
BAは、結合剤であり;
kは、1～30の整数であり;
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々の
は、増強基との結合であり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、増強剤は、親水基である。ある実施態様において、増強剤は、シ
クロデキストリンである。ある実施態様において、増強基は、アルキル、ヘテロアルキル
、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸である。シクロデキストリンは、当
業者に公知の任意のシクロデキストリンであることができる。ある実施態様において、シ
クロデキストリンは、αシクロデキストリン、βシクロデキストリン、もしくはγシクロ
デキストリン、又はこれらの混合物である。ある実施態様において、シクロデキストリン
は、αシクロデキストリンである。ある実施態様において、シクロデキストリンは、βシ
クロデキストリンである。ある実施態様において、シクロデキストリンは、γシクロデキ
ストリンである。ある実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又
はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)
n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH
(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)
N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、mは
、1、2、3、4、又は5である。一実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキ
レニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様に
おいて、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸
は、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実
施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルス
ルホン酸は、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5で
ある。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロア
ルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、mは、1、2
、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニ
ル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2で
あり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、アルキル、ヘテ
ロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)N((CH2
)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態
様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホ
ン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、mは、1、2
、3、4、又は5である。ある実施態様において、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該コンジュゲートは:
又はこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの
位置異性体であり、ここで:
BAは、結合剤であり;
kは、1～30の整数であり;
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該コンジュゲートは:
又はこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの
位置異性体であり、ここで:
BAは、結合剤であり;
kは、1～30の整数であり;
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、Rは、R1である。
上記の実施態様の各々において、該コンジュゲートは、下の節に記載されているように
、アジド基で官能化された結合剤、及びその残基から調製することができる。便宜のため
に、上記のいくつかの構造中のトリアゾール残基は、括弧内に示されている。当業者は、
該トラゾール(trazole)をアジド誘導体化結合剤のアジド基及びリンカーペイロードL-Pの
アルキンから形成させることができることを認識しているであろう。
いくつかの実施態様において、該コンジュゲートは:
又はこれらの位置異性体、又は立体異性形態、医薬として許容し得る塩、溶媒和物から選
択される。上記の実施態様において、kは、1～30の整数である。ある実施態様において、
kは、1～8の整数である。ある実施態様において、kは、1～4の整数である。ある実施態様
において、kは、8、7、6、5、4、3、2、又は1である。ある実施態様において、kは4であ
る。ある実施態様において、kは3である。ある実施態様において、kは2である。ある実施
態様において、kは1である。
(反応性リンカー-ペイロード)
本明細書に提供されるコンジュゲートは、上記の反応基RGを有する反応性リンカー-ペ
イロードから調製することができる。該反応性リンカーペイロードは、下記の方法に従っ
て、増強基及び/又は結合剤に連結させることができる。
いくつかの実施態様において、該反応性リンカー-ペイロードは:
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位置
異性体であり、ここで:
各々のRGは、上記の反応基であり;
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該反応性リンカー-ペイロードは:
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位置
異性体であり、ここで:
各々のRGは、上記の反応基であり;
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該反応性リンカー-ペイロードは:
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位置
異性体であり、ここで:
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該反応性リンカー-ペイロードは:
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位置
異性体であり、ここで:
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該反応性リンカー-ペイロードは:
又はこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの
位置異性体であり、ここで:
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該反応性リンカー-ペイロードは:
又はこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの
位置異性体であり、ここで:
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該反応性リンカー-ペイロードは:
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位置
異性体であり、ここで:
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該反応性リンカー-ペイロードは:
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの位置
異性体であり、ここで:
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該反応性リンカー-ペイロードは:
又はこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの
位置異性体であり、ここで:
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該反応性リンカー-ペイロードは:
又はこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はこれらの
位置異性体であり、ここで:
Rは、-H、R1、又はR2であり;かつ
Q1、Q2、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、及びnは、式Iとの関連において記
載されている通りであり;
各々のR9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各々のAは、-O-、-N(H)-、
であり、ここで、ZZは、水素、又は本明細書中の別の場所で論じられているアミノ酸の側
鎖である。例えば、一実施態様において、ZZは、C1-6アルキルである。さらなる例として
、一実施態様において、ZZは、C1-6ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、Rは、R1である。
いくつかの実施態様において、該反応性リンカー-ペイロードは:
又はこれらの位置異性体、又は立体異性形態、医薬として許容し得る塩、溶媒和物から選
択される。
(化合物の調製方法)
本明細書に提供される化合物は、当業者に明白な任意の方法によって調製し、単離し、
又は取得することができる。例示的な調製方法は、下記の実施例で詳細に記載されている
。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、スキームAに従って調製する
ことができる。
(スキームA．例示的な調製スキーム)
例示的な調製スキームにおいて、Q1、Q2、R1、R2、R7、W、及びnは、式(I)との関連に
おいて記載されている通りに定義される。最初のエステル化の後に、R1の保護及び/又はR
1のアミノ化のいずれかが続いて、R2Pが生じる。R1の保護の後、例えば、カルボン酸部分
の鹸化及び活性化により、Q1を有する第一のカップリングパートナーが提供される。アミ
ノ化の後、例えば、カルボン酸部分の鹸化及びアミド化により、Q2を有する第二のカップ
リングパートナーが提供される。それぞれ、Q1及びQ2を有するカップリングパートナーを
1つにまとめ、その後、それぞれ、R1及びR2を脱保護することにより、式Iの化合物が提供
される。例示的な調製方法は、以下の実施例で詳細に記載されている。
ある実施態様において、1以上の保護又は脱保護工程を、上のスキームAに記載されてい
る調製方法に含めてもよい。
本明細書に記載されるリンカー-ペイロードは、一連のカップリング工程によって合成
することができる。
。例えば、右側のペイロードは、1以上の標準的なカップリング反応を介してSP2に連結さ
せることができる。有利な実施態様において、本明細書に記載されるペイロード化合物は
、本明細書に記載される、アミド合成条件によるカップリングに利用可能な遊離アミノ基
を含む。(AA)nのアミノ酸を、アミド合成条件、例えば、ペプチド合成条件によって付加
することができる。スペーサーSP2は、1以上の標準的なカップリング反応を介して(AA)n
に連結させることができる。有利な実施態様において、本明細書に記載されるSP2及び(AA
)n基は、本明細書に記載される、アミド合成条件によるカップリングに利用可能な遊離ア
ミノ又はカルボキシル基を含む。存在する場合、スペーサーSP3は、1以上の標準的なカッ
プリング反応を介して(AA)nに連結させることができる。有利な実施態様において、本明
細書に記載されるSP3及び(AA)n基は、本明細書に記載される、アミド合成条件によるカッ
プリングに利用可能な遊離アミノ又はカルボキシル基を含む。
スペーサーSP3は、存在する場合、反応基RGで終わる。この反応基は、当業者に好適で
あるとみなされるカップリング条件を介して、増強剤EGに連結させることができる。ある
実施態様において、スペーサーSP3は、アミド合成条件を介して増強剤EGに連結される。
ある実施態様において、スペーサーSP3は、クリック化学を介して増強剤EGに連結される
。これらの実施態様において、スペーサーSP3は、クリック反応に好適な反応基、例えば
、アジド又はアルキンで終わり、増強剤EGは、クリック反応に好適な相補的反応基、例え
ば、アルキン又はアジドを含む。好ましい実施態様において、SP3は、歪みアルキンで終
わり、EGは、アジドを含むか;又はSP3は、カルボン酸で終わり、EGは、アミンを含む。EG
がシクロデキストリン部分である場合、該シクロデキストリンは、アジドを含むことがで
きる。アジドシクロデキストリンは、合成により調製することができるか、又は市販の供
給源から入手することができる。EGがスルホン酸部分である場合、該EGの一方の末端は、
スルホン酸基で終わり、もう一方の末端は、一級又は二級アミンで終わる。
本明細書に記載されるコンジュゲートは、本明細書に記載されるリンカー-ペイロード
を、結合剤、例えば、抗体と、標準的なコンジュゲーション条件下でカップリングさせる
ことにより合成することができる(例えば、引用により完全に本明細書中に組み込まれる
、Doroninaらの文献、Nature Biotechnology 2003, 21, 7, 778を参照)。該結合剤が抗体
である場合、該抗体は、該抗体の1以上のシステイン又はリジン残基を介して、リンカー-
ペイロードにカップリングさせることができる。リンカー-ペイロードは、例えば、該抗
体を、還元剤、例えば、ジチオテリトール(dithiotheritol)に供して、該抗体のジスルフ
ィド結合を切断し、還元された抗体を、例えば、ゲル濾過によって精製し、その後、該抗
体を、好適な反応部分、例えば、マレイミド基を含有するリンカー-ペイロードで処理す
ることにより、システイン残基にカップリングさせることができる。好適な溶媒としては
、水、DMA、DMF、及びDMSOが挙げられるが、これらに限定されない。反応基、例えば、活
性化エステル又は酸ハライド基を含有するリンカー-ペイロードは、該抗体のリジン残基
にカップリングさせることができる。好適なとしては、水、DMA、DMF、及びDMSOが挙げら
れるが、これらに限定されない。コンジュゲートは、例えば、サイズ排除クロマトグラフ
ィー、透析、及び限外濾過/透析濾過を含む、公知のタンパク質技法を用いて精製するこ
とができる。
結合剤、例えば、抗体は、クリック化学反応を介してコンジュゲートすることもできる
。該クリック化学反応のいくつかの実施態様において、該リンカー-ペイロードは、アジ
ドとの1,3-付加環化反応を受けることができる反応基、例えば、アルキンを含む。そのよ
うな好適な反応基は、上で記載されている。該抗体には、1以上のアジド基を含む抗体が
含まれる。そのような抗体には、例えば、アジド-ポリエチレングリコール基で官能化さ
れた抗体が含まれる。ある実施態様において、そのような官能化抗体は、少なくとも1つ
のグルタミン残基、例えば、重鎖Gln295又はGln55を有する抗体を、酵素トランスグルタ
ミナーゼの存在下において、一級アミン化合物で処理することにより誘導される。ある実
施態様において、そのような官能化抗体は、少なくとも1つのグルタミン残基、例えば、
重鎖Gln297を有する抗体を、酵素トランスグルタミナーゼの存在下において、一級アミン
化合物で処理することにより誘導される。そのような抗体には、Asn297Gln(N297Q)突然変
異体が含まれる。ある実施態様において、そのような官能化抗体は、少なくとも2つのグ
ルタミン残基、例えば、重鎖Gln295及び重鎖Gln297を有する抗体を、酵素トランスグルタ
ミナーゼの存在下において、一級アミン化合物で処理することにより誘導される。そのよ
うな抗体には、Asn297Gln(N297Q)突然変異体が含まれる。ある実施態様において、該抗体
は、合計2つ又は合計4つのグルタミン残基に対して、この段落に記載されている2つの重
鎖を有する。
ある実施態様において、該抗体は、EU付番体系で295と付番された1以上の重鎖位置にグ
ルタミン残基を含む。本開示において、この位置は、グルタミン295又はGln295又はQ295
と呼ばれる。当業者は、これが多くの抗体の野生型配列中の保存されたグルタミン残基で
あることを認識しているであろう。他の有用な実施態様において、該抗体を、グルタミン
残基を含むように改変することができる。グルタミン残基を含むように抗体配列を修飾す
る技法は、当業者の能力の範囲内である(例えば、Ausubelらの文献、Current Protoc. Mo
l. Biol.を参照)。
ある実施態様において、該抗体は、2つのグルタミン残基を各々の重鎖に1つで含む。特
定の実施態様において、該抗体は、各々の重鎖にQ295残基を含む。さらなる実施態様にお
いて、該抗体は、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、又はそれより多くのグルタ
ミン残基を含む。これらのグルタミン残基は、重鎖、軽鎖、又は重鎖と軽鎖の両方にある
ことができる。例示的なグルタミン残基には、Q55が含まれる。これらのグルタミン残基
は、野生型残基又は改変残基であることができる。該抗体は、標準的な技法に従って調製
することができる。
当業者は、抗体が重鎖配列中の残基Q295近くの残基N297でグリコシル化されていること
が多いことを認識しているであろう。残基N297におけるグリコシル化は、残基Q295におい
てトランスグルタミナーゼを妨害することができる(Dennlerらの文献、上記)。したがっ
て、有利な実施態様において、抗体は、グリコシル化されていない。ある実施態様におい
て、該抗体は、脱グリコシル化又はアグリコシル化されている。特定の実施態様において
、抗体重鎖は、N297突然変異を有する。別の言い方をすれば、該抗体は、位置297にアス
パラギン残基をもはや有さないように突然変異させられている。特定の実施態様において
、抗体重鎖は、N297Q突然変異を有する。そのような抗体は、グリコシル化配列を除去も
しくは無効化する部位特異的突然変異誘発によるか、又は抗体の機能もしくは結合の無効
化を生じさせない部位にグルタミン残基を挿入する部位特異的突然変異誘発によって調製
することができる。いくつかの実施態様において、Q295残基及び/又はN297Q突然変異を有
する抗体は、トランスグルタミナーゼが接近することができ、それゆえ、リンカー又はリ
ンカー-ペイロードにコンジュゲートすることができる1以上のさらなる天然のグルタミン
残基を、その可変領域に含有する。例示的な天然のグルタミン残基は、例えば、軽鎖のQ5
5に見出すことができる。そのような場合、トランスグルタミナーゼを介してコンジュゲ
ートされた抗体は、予想よりも大きいDAR値(例えば、4よりも大きいDAR)を有することが
できる。任意のそのような抗体を天然源又は人工源から単離することができる
次に、干渉するグリコシル化を有さない抗体を一級アミン化合物と反応させる。ある実
施態様において、アグリコシル化抗体を一級アミン化合物と反応させて、グルタミニル修
飾抗体を生じさせる。ある実施態様において、脱グリコシル化抗体を一級アミン化合物で
処理して、グルタミニル修飾抗体を生じさせる。
一級アミンは、トランスグルタミナーゼの存在下でグルタミン残基との共有結合を形成
することができる任意の一級アミンであることができる。有用な一級アミンは、以下に記
載されている。トランスグルタミナーゼは、当業者によって好適であるとみなされる任意
のトランスグルタミナーゼであることができる。ある実施態様において、トランスグルタ
ミナーゼは、一級アミン化合物上の遊離アミン基とグルタミン残基の側鎖上のアシル基の
間でのイソペプチド結合の形成を触媒する酵素である。トランスグルタミナーゼは、タン
パク質-グルタミン-γ-グルタミルトランスフェラーゼとしても知られる。特定の実施態
様において、トランスグルタミナーゼは、EC 2.3.2.13に分類されている。トランスグル
タミナーゼは、好適であるとみなされる任意の源に由来するものであることができる。あ
る実施態様において、トランスグルタミナーゼは、微生物のものである。有用なトランス
グルタミナーゼは、ストレプトミセス・モバラエンス(Streptomyces mobaraense)、スト
レプトミセス・シンナモネウム(Streptomyces cinnamoneum)、ストレプトミセス・グリセ
オ-カルネウム(Streptomyces griseo-carneum)、ストレプトミセス・ラベンデュラエ(Str
eptomyces lavendulae)、及び枯草菌(Bacillus subtilis)から単離されている。哺乳動物
のトランスグルタミナーゼを含む、非微生物のトランスグルタミナーゼを使用することも
できる。ある実施態様において、トランスグルタミナーゼは、任意の技法によって産生す
るか、又は当業者によって好適であるとみなされる任意の源から入手することができる。
特定の実施態様において、トランスグルタミナーゼは、市販の供給源から入手される。
特定の実施態様において、一級アミン化合物は、トランスグルタミネーション後のさら
なる反応が可能な反応基を含む。これらの実施態様において、グルタミニル修飾抗体を反
応性ペイロード化合物もしくは反応性リンカー-ペイロード化合物と反応させるか又はこ
れらで処理して、抗体-ペイロードコンジュゲートを形成させることができる。ある実施
態様において、一級アミン化合物は、アジドを含む。
ある実施態様において、グルタミニル修飾抗体を反応性リンカー-ペイロードと反応さ
せるか又はこれで処理して、抗体-ペイロードコンジュゲートを形成させる。この反応は
、当業者によって好適であるとみなされる条件下で進行することができる。ある実施態様
において、グルタミニル修飾抗体を、該グルタミニル修飾抗体とリンカー-ペイロード化
合物の間での結合を形成させるのに好適な条件下で反応性リンカー-ペイロード化合物と
接触させる。好適な反応条件は、当業者に周知である。
例示的な反応は、下記の実施例で提供されている。
(医薬組成物及び治療方法)
本明細書に提供されるのは、疾患、疾病、又は障害を治療及び予防する方法であって、
1以上の本明細書に開示される化合物、例えば、1以上の本明細書に提供される式の化合物
の治療又は予防有効量を投与することを含む、方法である。該疾患、障害、及び/又は疾
病には、限定されないが、本明細書に掲載されている抗原と関連するものが含まれる。
本明細書に記載される化合物は、単独で又は1以上のさらなる治療剤と一緒に投与する
ことができる。1以上のさらなる治療剤は、本明細書に記載される化合物の投与の直前に
、その投与と同時に、又はその投与の直後に投与することができる。本開示は、本明細書
に記載される化合物のいずれかを1以上のさらなる治療剤との組合せで含む医薬組成物、
及びそのような組合せをそれを必要としている対象に投与することを含む治療方法も含む
。
好適なさらなる治療剤としては:第二のグルココルチコイド、自己免疫治療剤、ホルモ
ン剤、生物製剤(biologic)、又はモノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定され
ない。好適な治療剤としては、本明細書に記載される化合物の任意の医薬として許容し得
る塩、酸、又は誘導体も挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施態様において、複数用量の本明細書に記載
される化合物(又は本明細書に記載される化合物と本明細書に言及されるさらなる治療剤
のいずれかの組合せを含む医薬組成物)を規定の時間経過にわたって対象に投与すること
ができる。本開示のこの態様による方法は、対象に、複数用量の本明細書に記載される化
合物を順次投与することを含む。本明細書で使用される場合、「順次投与する」とは、各
々の用量の該化合物が、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日、週、又
は月)で区切られた異なる日に、対象に投与することを意味する。本開示は、患者に、単
一の初回用量の本明細書に記載される化合物、その後、1以上の二次用量の該化合物、及
び任意にその後、1以上の三次用量の該化合物を順次投与することを含む方法を含む。
「初回用量」、「二次用量」、及び「三次用量」という用語は、本明細書に記載される
化合物の投与の時系列を指す。したがって、「初回用量」は、治療レジメンの開始時に投
与される用量(別名、「ベースライン用量」)であり;「二次用量」は、初回用量の後に投
与される用量であり;「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初回用量
、二次用量、及び三次用量は全て、同じ量の本明細書に記載される化合物を含有し得るが
、通常、投与の頻度に関して互いに異なり得る。ある実施態様において、初回用量、二次
用量、及び/又は三次用量に含まれる化合物の量は、治療経過中、互いに変化する(例えば
、必要に応じて、上方調整又は下方調整される)。ある実施態様において、2以上の(例え
ば、2、3、4、又は5)用量が治療レジメンの開始時に「ローディング用量」として投与さ
れ、その後、より低い頻度で投与される後続の用量(例えば、「維持用量」)として投与さ
れる。
本開示のある例示的な実施態様において、各々の二次及び/又は三次用量は、直前の用
量から1～26週間(例えば、1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7
、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2
、15、151/2、16、161/2、17、171/2、18、181/2、19、191/2、20、201/2、21、211/2、2
2、221/2、23、231/2、24、241/2、25、251/2、26、261/2週間、又はそれより長い期間)
後に投与される。本明細書で使用される「直前の用量」という語句は、一連の複数回の投
与において、介入用量のない順序で、そのまさに次の用量の投与前に患者に投与される化
合物の用量を意味する。
本開示のこの態様による方法は、患者に、任意の数の二次及び/又は三次用量の化合物
を投与することを含み得る。例えば、ある実施態様において、単一の二次用量のみが患者
に投与される。他の実施態様において、2以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、又はそれ
より多く)の二次用量が患者に投与される。同様に、ある実施態様において、単一の三次
用量のみが患者に投与される。他の実施態様において、2以上(例えば、2、3、4、5、6、7
、8、又はそれより多く)の三次用量が患者に投与される。投与レジメンは、特定の対象の
生涯にわたって無期限に、又はそのような治療がもはや治療的に必要でなくなるかもしく
は有益でなくなるまで実施することができる。
複数の二次用量を含む実施態様において、各々の二次用量は、他の二次用量と同じ頻度
で投与されてもよい。例えば、各々の二次用量は、患者に、直前の用量から1～2週間後又
は1～2カ月後に投与されてもよい。同様に、複数の三次用量を含む実施態様において、各
々の三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各々の三次用量
は、患者に、直前の用量から2～12週間後に投与されてもよい。本開示のある実施態様に
おいて、二次及び/又は三次用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの経過にわた
って変化し得る。投与の頻度はまた、臨床検査後の個々の患者の必要性に応じて、医師に
より、治療経過中に調整されてもよい。
本開示は、2～6のローディング用量が、第一の頻度(例えば、週に1回、2週間毎に1回、
3週間毎に1回、月に1回、2カ月毎に1回など)で患者に投与され、その後、2以上の維持用
量がより低い頻度で患者に投与される投与レジメンを含む。例えば、本開示のこの態様に
よれば、ローディング用量が月に1回の頻度で投与される場合、維持用量は、6週間毎に1
回、2カ月毎に1回、3カ月毎に1回などで、患者に投与されてもよい。
本開示は、本明細書に記載される化合物及び/又はコンジュゲート、例えば、式I、Ia、
Ib、A、Aa、又はAbの化合物の医薬組成物、例えば、本明細書に記載される化合物、その
塩、立体異性体、多形、並びに医薬として許容し得る担体、希釈剤、及び/又は賦形剤を
含む組成物を含む。好適な担体、希釈剤、及び賦形剤の例としては:適切な組成物pHの維
持のためのバッファー(例えば、クエン酸塩バッファー、コハク酸塩バッファー、酢酸塩
バッファー、リン酸塩バッファー、乳酸塩バッファー、シュウ酸塩バッファーなど)、担
体タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、食塩水、ポリオール(例えば、トレハロー
ス、スクロース、キシリトール、ソルビトールなど)、界面活性剤(例えば、ポリソルベー
ト20、ポリソルベート80、ポリオキソレートなど)、抗菌薬、及び抗酸化剤が挙げられる
が、これらに限定されない。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、疾患、障害、又は疾病を治療する方
法であって、該障害を有する患者に、式I、Ia、Ib、A、Aa、もしくはAbの化合物、又はそ
の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法である。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、疾患、障害、又は疾病を予防する方
法であって、該障害を有する患者に、式I、Ia、Ib、A、Aa、もしくはAbの化合物、又はそ
の医薬組成物の予防有効量を投与することを含む、方法である。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、LXRシグナル伝達の調節に応答性の
任意の疾患、障害、又は疾病を治療又は予防する方法である。いくつかの例において、該
疾患又は障害は、LXR機能、LXR多型、LXRアゴニスト活性、又はLXRアンタゴニスト活性と
関連する。いくつかの例において、本明細書に示されるのは、増殖性障害、神経変性障害
、免疫学的障害、自己免疫疾患、炎症性障害、皮膚疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び
胃腸疾患からなる群から選択される疾患、障害、又は疾病を治療又は予防する方法である
。
増殖性障害は、当業者に公知の任意の増殖性障害であることができる。ある実施態様に
おいて、増殖性障害には、限定されないが、腫瘍学的障害(oncology disorder)が含まれ
、ここで、該腫瘍学的障害は、当業者に公知の任意の癌障害であることができる。ある実
施態様において、本明細書に提供されるのは、メラノーマを治療又は予防する方法である
。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、転移性メラノーマを治療又は予防
する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、肺癌を治療又は予
防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、EGFR-チロシン
キナーゼインヒビター抵抗性肺癌を治療又は予防する方法である。ある実施態様において
、本明細書に提供されるのは、口腔癌を治療又は予防する方法である。ある実施態様にお
いて、本明細書に提供されるのは、口腔扁平上皮細胞癌を治療又は予防する方法である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、前立腺癌を治療又は予防する方法で
ある。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、ホジキンリンパ腫を治療又は
予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、乳癌を治療又
は予防する方法である。
神経変性障害は、当業者に公知の任意の神経変性障害であることができる。ある実施態
様において、本明細書に提供されるのは、アルツハイマー病を治療又は予防する方法であ
る。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、パーキンソン病を治療又は予防
する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、ハンチントン病を
治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、筋萎
縮性側索硬化症を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供
されるのは、ミエリン遺伝子発現を治療又は予防する方法である。ある実施態様において
、本明細書に提供されるのは、髄鞘形成及び髄鞘再生の疾病、疾患、又は障害を治療又は
予防する方法である。
免疫学的障害は、当業者に公知の任意の免疫学的障害であることができる。ある実施態
様において、本明細書に提供されるのは、炎症性腸疾患を治療又は予防する方法である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、潰瘍性大腸炎を治療又は予防する方
法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、クローン病を治療又は予
防する方法である。
炎症性障害は、当業者に公知の任意の炎症性障害であることができる。ある実施態様に
おいて、本明細書に提供されるのは、関節炎を治療又は予防する方法である。ある実施態
様において、本明細書に提供されるのは、関節リウマチを治療又は予防する方法である。
代謝性疾患は、当業者に公知の任意の代謝性疾患であることができる。ある実施態様に
おいて、代謝性疾患は、脂質異常症である。脂質異常症は、当業者に公知の任意の脂質異
常症であることができる。ある実施態様において、脂質異常症は、高脂血症、高コレステ
ロール血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、HDL欠損症、ApoA-I欠損症、
並びに心血管疾患、例えば、冠動脈疾患(例えば、狭心症、心筋梗塞、及び突然心臓死の
治療及び予防を含む);アテローム性動脈硬化症(例えば、アテローム性動脈硬化症の治療
及び予防を含む);並びに再狭窄(例えば、バルーン血管形成術などの医療処置の結果とし
て生じるアテローム性動脈硬化性プラークの治療又は予防を含む)からなる群から選択さ
れる。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、糖尿病を治療又は予防する方
法である。
心血管疾患は、当業者に公知の任意の心血管疾患であることができる。ある実施態様に
おいて、本明細書に提供されるのは、アテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法で
ある。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、異常なマクロファージプロセ
シングから生じるアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法である。ある実施態様
において、本明細書に提供されるのは、マクロファージがoxLDLをプロセシングすること
ができない酸化低密度リポタンパク質(oxLDL)の形成から生じるアテローム性動脈硬化症
を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、虚
血性心疾患を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供され
るのは、卒中を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供さ
れるのは、高血圧性心疾患を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明
細書に提供されるのは、大動脈瘤を治療又は予防する方法である。ある実施態様において
、本明細書に提供されるのは、心内膜炎を治療又は予防する方法である。ある実施態様に
おいて、本明細書に提供されるのは、末梢動脈疾患を治療又は予防する方法である。ある
実施態様において、本明細書に提供されるのは、この段落で提供されている疾患のいずれ
かの組合せを治療又は予防する方法である。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、核内受容体の機能を調節する方法で
ある。非限定的な例として、該機能は、炎症性メディエーター(例えば、サイトカイン、
ケモカイン)の発現/分泌、コレステロール調節、コレステロール摂取、コレステロール流
出、コレステロール酸化、遊走、走化性、アポトーシス及び壊死、炎症活性、脂質調節、
アポトーシス、遊走、走化性、遺伝子転写、並びにタンパク質発現から選択され得る。
(実施例)
本明細書に提供されるのは、新規のビス-オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド
、そのタンパク質コンジュゲート、並びに疾患、障害、及び疾病を治療する方法であって
、該ビス-オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド及びコンジュゲートを投与するこ
とを含む、方法である。
いくつかの例において、式(I)の化合物は、表1で特定されている化合物である。
表1．ペイロードのリスト
参照:
化合物31の構造
GW3965の構造
T0901317の構造
本開示のリンカー-ペイロードの例としては、下の表2に記載されているものが挙げられ
るが、これらに限定されない。
表2．リンカー-ペイロードのリスト
本発明の特定の実施態様を以下の非限定的な実施例によって説明する。
別途明示的に記述されない限り、試薬及び溶媒は、市販の供給源、例えば、Sinopharm
Chemical Reagent Co.(SCRC)、Sigma-Aldrich、Alfa、又は他の供給業者から入手した。
1H NMR及び他のNMRスペクトルをBruker AVIII 400又はBruker AVIII 500で記録した。
データをNutsソフトウェア又はMestReNovaソフトウェアで処理し、プロトンシフトを内部
標準のテトラメチルシラン(TMS)から低磁場方向に移動した百万分率(ppm)で測定した。
HPLC-MS測定を、以下の条件を用いて、Agilent 1200 HPLC/6100 SQシステムで実行した
。
HPLC-MS測定のための方法Aには、移動相として: A:水(0.01％トリフルオロ酢酸(TFA))
、B:アセトニトリル(0.01％TFA);勾配相: 5％のBを15分(min)以内に95％のBまで増大させ
た;流速: 1.0mL/分;カラム: SunFire C18、4.6×50mm、3.5μm;カラム温度: 50℃、検出
器:アナログ・デジタル変換器(ADC)蒸発光散乱検出器(ELSD)、ダイオードアレイ検出器(D
AD)(214nm及び254nm)、エレクトロスプレーイオン化-大気イオン化(ES-API)が含まれた。
HPLC-MS測定のための方法Bには、移動相として: A:水(10mM NH4HCO3)、B:アセトニトリ
ル;勾配相: 15分以内に5％から95％のB;流速: 1.0mL/分;カラム: XBridge C18、4.6×50m
m、3.5μm;カラム温度: 50℃、検出器: ADC ELSD、DAD(214nm及び254nm)、質量選択的検
出器(MSD)(ES-API)が含まれた。
LC-MS測定を、以下の条件を用いて、Agilent 1200 HPLC/6100 SQシステムで実行した:
LC-MS測定のための方法Aには、装置として: WATERS 2767;カラム: 2つが直列に接続さ
れた、Shimadzu Shim-Pack、PRC-ODS、20×250mm、15μm;移動相: A:水(0.01％TFA)、B:
アセトニトリル(0.01％TFA);勾配相: 5％のBを3分以内に95％のBまで増大させた;流速: 1
.8～2.3mL/分;カラム: SunFire C18、4.6×50mm、3.5μm;カラム温度: 50℃、検出器: AD
C ELSD、DAD(214nm及び254nm)、ES-APIが含まれた。
LC-MS測定のための方法Bには、装置として: Gilson GX-281;カラム: Xbridge Prep C18
10um OBD、19×250mm;移動相: A:水(10mM NH4HCO3)、B:アセトニトリル;勾配相: 3分以
内に5％から95％のB;流速: 1.8～2.3mL/分;カラム: XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm;カ
ラム温度: 50℃。検出器: ADC ELSD、DAD(214nm及び254nm)、MSD(ES-API)が含まれた。
酸性又は塩基性溶媒系での分取高圧液体クロマトグラフィー(分取HPLC)をGilson GX-28
1装置で利用した。酸性溶媒系では、Waters SunFire 10μm C18カラム(100Å、250×19mm
)が使用され、分取HPLC用の溶媒Aは、水/0.05％TFAであり、溶媒Bは、アセトニトリルで
あった。溶出条件は、30mL/分の流速での20分間にわたる5％から100％への溶媒Bの線形勾
配増加であった。塩基性溶媒系には、Waters Xbridge 10μm C18カラム(100Å、250×19m
m)が含まれ、分取HPLC用の溶媒Aは、水/10mM重炭酸アンモニウム(NH4HCO3)であり、溶媒B
は、アセトニトリルであった。溶出条件は、30mL/分の流速での20分間にわたる5％から10
0％への溶媒Bの線形勾配増加であった。
フラッシュクロマトグラフィーは、Agelaフラッシュカラムシリカ-CSカートリッジを用
いて、Biotage装置で実施し;逆相フラッシュクロマトグラフィーは、Boston ODS又はAgel
a C18カートリッジを用いて、Biotage装置で実施した。
本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキーム、及び実施例で使用される記
号及び慣例は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかにかかわらず、現代の科学
文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Bio
logical Chemistryで使用されているものと一致している。具体的には、限定されないが
、以下の略語を実施例及び本明細書の全体を通じて使用することができる:
(調製方法)
(実施例1)
本実施例は、上の表1のポドカルピン酸誘導体9a～9r、9t、及び9uの一般的な合成方法
を示している。本実施例は、図1で1から9a～pまで付番された化合物に言及している。
図1において、出発材料のポドカルピン酸1は、もともと、1873年に植物樹脂中で発見さ
れ、後に、マキ属(Podocarpus)のいくつかの種から報告された(例えば、J. Chem. Soc. 1
938, 1006-1013を参照)。ポドカルピン酸1からの化合物4の合成は、以前に報告された(例
えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2824; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15
, 4574を参照)。塩化アシル6aは、塩化チオニルによる4の処理から調製され;活性エステ
ル6bは、5による4の処理から調製された。対称イミド8aは、酸塩化物6a又は活性化エステ
ル6bによるアミド7aの処理から合成され、その後、水素化による脱ベンジル化に供すると
、イミド9aが得られた。同様に、非対称イミド8b～e及び8gは、アミド7b～gと活性化エス
テル6b又は酸塩化物6aとのカップリング反応から合成された。6aからの非対称イミド8b～
e及び8gの収率は、対称イミド8aの収率と比較して低かったが、活性化エステル6bを用い
た8b～e及び8gの収率は、～40％から50～85％へと増加した。
イミド9a～eは、対応する保護基－それぞれ、8a中のBn、8b中のTBS、又は8c、8d、及び
8e中のBocの脱保護により、8a～eから得られた。N,N-ジメチル化類似体9fは、ベンジル基
を除去しながら、同時にアニリン窒素をN,N-ジメチル化するメタノール中での8dの水素化
から得られ; N-Boc類似体9gは、8dの脱ベンジル化から得られた。化合物9h～oは、HATU及
びDIPEAの存在下での9dとアミノ酸誘導体とのアミドカップリング反応と、その後のDCM中
の10～25％TFAによるBoc基の脱保護によるか、又は有機溶媒中の20％ピペリジンによるFm
oc基の脱保護により得られた。それぞれ、9dとFmoc-Gly-OHとのアミドカップリング反応
と、その後のFmocの脱保護により、9hが得られ; 9dとBoc-β-Ala-OHとのアミドカップリ
ング反応と、その後のBocの脱保護により、9iが得られ; 9dとBoc-Ser-OHとのアミドカッ
プリング反応と、その後のBocの脱保護により、9jが得られ; 9dとBoc-Sar-OHとのアミド
カップリング反応と、その後のBocの脱保護により、9kが得られ; 9dとBoc-Lys(Boc)-OHと
のアミドカップリング反応と、その後のBocの脱保護により、9lが得られ; 9dとBoc-His-O
Hとのアミドカップリング反応と、その後のBocの脱保護により、9mが得られ; 9dとBoc-As
p-OtBuとのアミドカップリング反応と、その後のBoc及び-OtBuの脱保護により、9nがワン
ポットで得られ; 9dとBoc-Glu-OtBuとのアミドカップリング反応と、その後のBoc及び-Ot
Buの脱保護により、9oがワンポットで得られた。化合物9pは、8gを形成させるLiHMDSの存
在下での7gと6bとのアミドカップリング反応と、その後のニトリルからアミンへのラネー
ニッケル触媒還元及び三臭化ホウ素(BBr3)による脱ベンジル化から合成された。化合物9q
は、9dとグルタル酸無水物とのアミドカップリング反応から得られた。化合物9rは、9dと
Boc-イミノ二酢酸とのアミドカップリング反応と、その後のBoc脱保護から得られた。化
合物9tは、7dとデヒドロアビエチン酸(Cas番号1740-19-8)の活性化エステルとのアミドカ
ップリング反応と、その後のBoc脱保護から得られた。
(実施例1a)
ペイロード9dの合成(図1a)
メチル(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ
フェナントレン-1-カルボキシレート(P1-2)
メタノール(200mL)及びトルエン(600mL)中のポドカルピン酸(P1-1、90g、0.33mol)の溶
液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2M、200mL)を添加した。反応混合物
を室温で2時間撹拌した。その後、LCMSにより、ポドカルピン酸が完全に消費された。揮
発性物質を真空中で除去し、残渣を石油エーテル(2L)からトリチュレートすると、化合物
P1-2(91g、96％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 289(M+H)+。
メチル(1S,4aS,10aR)-1,4a-ジメチル-6-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)-1,2,3,4
,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキシレート(P1-3)
化合物P1-2(10g、35mmol)の塩化メチレン(200mL)溶液に、ピリジン(3.3g、42mmol)及び
DMAP(0.84g、6.9mmol)を窒素雰囲気下で添加した。混合物を-78℃に冷却し、トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物(12g、42mmol)に添加し、得られた混合物を25℃まで温めてお
き、25℃でさらに4時間撹拌した。反応混合物をDCM(500mL)で希釈し、水(100mL)、水性塩
酸(1N、150mL)、及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で
濃縮すると、粗化合物P1-3(14g、97％粗収率)が粘性のある油状物として得られ、これは
、次の工程のために十分純粋であった。粗化合物P1-3をフラッシュクロマトグラフィー(
石油エーテル中の0～10％酢酸エチル)により精製すると、純粋な生成物を粘性のある油状
物として得ることができた。ESI m/z: 421.2(M+1)+。
メチル(1S,4aS,10aR)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a
,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキシレート(P1-4)
化合物P1-3(14g、34mmol)及びtert-ブチルカルバメート(BocNH2、7.9g、68mmol)のtert
-ブタノール(100mL)溶液に、炭酸セシウム(22g、68mmol)、トリス(ジベンジリデンアセト
ン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3、1.8g、2.0mmol)、及びX-Phos(1.8g、4.0mmol)を室温で
順次添加した。混合物を脱気し、アルゴンで3回パージし、その後、TLCによりモニタリン
グして、化合物P1-3が完全に消費されるまで、アルゴン(バルーン)下、80℃で一晩撹拌し
た。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。
固体を酢酸エチルで3回洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～6.25％酢酸エチル)により精製すると、化
合物P1-4(11g、82％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 410(M+23)+。
(1S,4aS,10aR)-6-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,1
0,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボン酸(P1-5)
化合物P1-4(4.9g、13mmol)のDMSO溶液に、カリウム tert-ブトキシド(15g、0.13mol)を
室温で一度に添加した。LCMSにより反応が終了するまで、反応混合物を、アルゴン下、60
℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を氷に注ぎ入れ、水性塩酸(0.5M)
でゆっくりとpH 5まで酸性化し、その間、温度は25℃を超えなかった。沈殿を濾過により
回収し、水で数回洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の0～20％酢酸エチル)によりさらに精製すると、化合物P1-5(4.5g、93％収率)が白
色の固体として得られた。ESI m/z: 318(M-55)+。
tert-ブチル N-[(4bS,8S,8aR)-8-カルバモイル-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オク
タヒドロフェナントレン-3-イル]カルバメート(P1-6)
P1-5(4.5g、12mmol)及びHATU(4.9g、13mmol)のDMF(50mL)溶液に、ジイソプロピルエチ
ルアミン(20mL、0.12mol)を添加し、混合物を25℃で1時間撹拌した。その後、該混合物に
、塩化アンモニウム(16g、0.30mol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混
合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～20％酢酸エ
チル)により精製すると、化合物P1-6(4.2g、94％収率)が白色の固体として得られた。ESI
m/z: 373.3(M+1)+。
メチル(1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタ
ヒドロフェナントレン-1-カルボキシレート(P1-8)
DMF(100mL)中の化合物P1-2(12g、40mmol)及び炭酸セシウム(14g、44mmol)の混合物を20
～25℃で15分間撹拌した。該混合物に、臭化ベンジル(7.1mL、60mmol)を室温で添加した
。室温で4時間撹拌した後、得られた混合物を冷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。
合わせた有機溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃
縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～10％酢酸エチル
)により精製すると、表題化合物P1-8(13g、89％収率)が白色の固体として得られた。ESI
m/z: 379(M+H)+。
(1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ
フェナントレン-1-カルボン酸(P1-9)
LCMS及びTLCによりモニタリングして、メチル基が完全に除去されるまで、DMSO(0.19L)
中の化合物P1-8(11g、29mmol)及びカリウム tert-ブトキシド(33g、0.29mol)の混合物を1
00℃で1時間撹拌した。25℃に冷却した後、該混合物を水性塩酸(1N)でクエンチし、酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～
24％酢酸エチル)により精製すると、化合物P1-9(7.5g、71％収率)が白色の固体として得
られた。ESI m/z: 365(M+H)+。
ペンタフルオロフェニル(1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,
9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキシレート(P1-10)
P1-9(9.6g、26mmol)のDMF(100mL)溶液に、DIPEA(14mL、79mmol)及びパーフルオロフェ
ニル 2,2,2-トリフルオロアセテート(15g、53mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩
撹拌し、LCMSによりモニタリングした。その後、反応混合物をエーテル(200mL)で希釈し
、水(300mL)及びブライン(200mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～10％酢酸
エチル)により精製すると、化合物P1-10(12g、88％収率)が白色の固体として得られた。E
SI m/z: 531(M+H)+。
tert-ブチル N-[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-
1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4
b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバメート(P
1-11)
化合物P1-6(2.3g、6.2mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、5.5mL、14mm
ol)を-78℃で滴加した。反応液をこの温度で1時間撹拌した。混合物に、P1-10(3.0g、5.6
mmol)のTHF(20mL)溶液を添加し、その後、LCMSによりモニタリングして、化合物P1-10が
消費されるまで、得られた混合物を10～20℃で一晩撹拌した。反応液を飽和水性塩化アン
モニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水及びブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー(石油エーテル中の0～30％酢酸エチル)により精製すると、化合物P1-11(1.59g、51
％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 719(M+1)+。
tert-ブチル N-[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,
4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジ
メチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバメート(P1-12)
P1-11(2.0g、2.78mmol)の酢酸エチル(40mL)溶液に、湿潤パラジウム炭(10％Pd、0.9g)
を窒素保護下で添加した。混合物を脱気し、水素でパージし、P1-11が完全に消費される
まで、水素バルーン下、室温で一晩撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。混合物
をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(石油エーテル中の0～55％酢酸エチル)により精製すると、P1-12(1.06g、61％
収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 629(M+H)+。
1S,4aS,10aR)-N-[(1S,4aS,10aR)-6-アミノ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタ
ヒドロフェナントレン-1-カルボニル]-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10
a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(9d)
化合物P1-12(0.17g、0.27mmol)のDCM(10mL)溶液に、TFA(3mL)を室温で滴加した。LCMS
によりBocが除去されるまで、反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を真空中で
除去し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、9d(0.10g、70％収率)が白色の固体と
して得られた。
ESI m/z: 529.3(M+1)+。
HPLC(方法B):保持時間: 8.92分、純度: 99.4％。キラルHPLC:＞99.9％(カラムAD、AS、OD
、及びOJ中)。
旋光度(α): +2.53°(1.7g/100mL THF、25℃)。
(実施例1b)
LP8(図1b)
1S,4aS,10aR)-6-((S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)-N-((1S,
4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナント
レン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-
1-カルボキサミド(LP1-2)の合成
9d(53mg、0.10mmol)のDMF(1mL)溶液に、Fmoc-Val-Ala-OH(41mg、0.10mmol)、HATU(38mg
、0.1mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(26mg、0.20mmol)を順次添加した。LCMSに
より、9dが消費されるまで、25℃で24時間撹拌した後、混合物に、ピペリジン(0.1mL)を
添加し、得られた溶液を25℃でさらに3時間撹拌した。濾過後、濾液を分取HPLC(方法B)に
よりそのまま精製すると、化合物LP1-2(45mg、64％収率)が白色の固体として得られた。E
SI m/z: 699(M+1)+。
1S,4aS,10aR)-6-((2S)-2-((2S)-2-((2R)-2-アミノ-6-(2-(シクロオクタ-2-イニルオキシ)
アセトアミド)ヘキサンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)-N-((1S,4aS,10a
R)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-
カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カル
ボキサミド(LP1-4)
化合物LP1-3(35mg、0.064mmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(24mg、0.064mmol)及び化合物L
P1-2(45mg、0.064mmol)を室温で順次添加した。混合物が均一になるまで、該混合物を室
温で数分間撹拌した。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(41mg、0.32mmol)を室
温でシリンジにより添加した。LCMSにより、LP1-2がほとんど消費されるまで、得られた
混合物を室温で一晩(16時間)撹拌した。その後、この反応混合物に、ピペリジン(0.1mL、
過剰)を室温で滴加し、LCMSによりモニタリングして、Fmocが除去されるまで、混合物を
さらに3時間撹拌した。反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLC(方
法B、塩基性条件)によりそのまま精製すると、化合物LP1-4(30mg、47％収率)が白色の固
体として得られた。ESI m/z: 991(M+1)+。
1S,4aS,10aR)-N-{[(1S,4aS,10aR)-6-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-{2-[(1-{[31,32
,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-ドデカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロ
キシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6
.28,11.213,16.218,21.223,26]ドテトラコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H
-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル)オキシ]アセトアミド}ヘキサンアミド]-3
-メチルブタンアミド]プロパンアミド]-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒド
ロフェナントレン-1-イル]カルボニル}-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,1
0a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(LP1-5)
化合物LP1-4(30mg、30μmol)のDMF(0.5mL)溶液に、CD-N3(60mg、60μmol)のDMF(0.5mL)
溶液を室温でシリンジにより添加した。混合物を20～25℃で3日間撹拌した。LCMSにより
、化合物LP1-4がほとんど消費された。反応混合物を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製
すると、化合物LP1-5(14mg、23％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 995(M/2+
1)+。
1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10
-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1R)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8
-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフ
ェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オ
クタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピ
ル]カルバモイル}-5-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-ドデカヒドロキシ
-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-ド
デカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ドテトラコンタン-5
-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル)オ
キシ]アセトアミド}ペンチル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(LP8)
化合物LP1-5(14mg、7.4μmol)及びDIBAC-Suc-PEG4-OSu(6.5mg、10μmol)のDMF(1mL)溶
液に、トリエチルアミン(2.0mg、20μmol)を添加し、混合物を20～25℃で16時間撹拌した
。揮発性物質の大部分を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、化
合物LP8(5.0mg、27％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1261(M/2+1)+。
(実施例1c)
LP32の合成(図1c)
1S,4aS,10aR)-N-{[(1S,4aS,10aR)-6-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-{2-[(1-{[41,42
,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56-ヘキサデカヒドロキシ-10,15,20,25,30,3
5,40-ヘプタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34,37,39-ヘ
キサデカオキサノナシクロ[36.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31.233,36]ヘ
キサペンタコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]ト
リアゾール-4-イル)オキシ]アセトアミド}ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]プロ
パンアミド]-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]
カルボニル}-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナン
トレン-1-カルボキサミド(LP2-5)
化合物LP1-4(30mg、0.030mmol)のDMF(2mL)溶液に、γCD-N3(0.12mg、0.091mmol)を添加
した。混合物をRTで16時間撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。該混合物を膜に
通して濾過し、その後、濾液を分取HPLC(方法A)により精製すると、化合物LP2-5(40mg、5
7％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1157.6(M/2+1)+。
1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10
-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1R)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8
-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフ
ェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オ
クタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピ
ル]カルバモイル}-5-{2-[(1-{[41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56-ヘキ
サデカヒドロキシ-10,15,20,25,30,35,40-ヘプタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14
,17,19,22,24,27,29,32,34,37,39-ヘキサデカオキサノナシクロ[36.2.2.23,6.28,11.213,
16.218,21.223,26.228,31.233,36]ヘキサペンタコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7
H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル)オキシ]アセトアミド}ペンチル]-
3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(LP32)
化合物LP2-6(4.3mg、7.8μmol)の無水DMF(1mL)溶液に、HATU(3.0mg、7.8μmol)を添加
した。混合物を10℃で10分間撹拌した後、化合物LP2-5(15mg、6.5μmol)及びDIPEA(1.7mg
、13μmol)を添加した。LCMSによりモニタリングして、LP2-5が完全に消費されるまで、
混合物をRTで2時間撹拌した。該混合物を膜に通して濾過し、濾液を分取HPLC(方法B)によ
り精製すると、化合物LP32(6.0mg、32％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 14
24.2(M/2+1)+。
溶解度: H2O 1mL当たり0.075mg。
(実施例1d)
LP13の合成(図1d)
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42
-ドデカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,1
9,22,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ド
テトラコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリア
ゾール-4-イル)オキシ]アセトアミド}ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カル
バモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,
4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナント
レン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒド
ロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバメート(LP5-1)
化合物LP15(20mg、15μmol)のDMF(1mL)溶液に、アセトニトリル(2mL)及び水(2mL)中のC
D-N3(46mg、45μmol)の溶液をRTで添加した。混合物を30℃で16時間撹拌した。LCMSによ
り、化合物LP15がほとんど消費された。反応混合物を分取HPLC(方法B)によりそのまま精
製すると、化合物LP5-1(20mg、57％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1156.0
(M/2+1)+。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),
4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラ
オキサペンタデカン-15-アミド]-6-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-ド
デカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,19,2
2,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ドテ
トラコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾ
ール-4-イル)オキシ]アセトアミド}ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバ
モイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4a
S,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレ
ン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ
フェナントレン-3-イル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバメート(LP13)
DIBAC-PEG4-酸LP5-2(4.3mg、7.8μmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(3.0mg、3.6μmol)及び
DIPEA(1.7mg、13μmol)をRTで添加した。得られた混合物をRTで10分間撹拌した。その後
、該混合物に、LP5-1(15mg、6.5μmol)を添加した。LCMSによりモニタリングして、反応
が終了するまで、反応混合物を30℃で2時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、分取HPLC(
方法B)により精製すると、LP13(10mg、42％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z:
1424.3(M/2+1)+。
(実施例1e)
LP36の合成(図1e)
1-アジド-15-オキソ-3,6,9,12-テトラオキサ-16-アザオクタデカン-18-スルホン酸(L6-2)
アジド-PEG4-NHS(L6-1、0.10g、0.26mmol)の無水DMF(4mL)溶液に、タウリン(39mg、0.3
1mmol)及びDIPEA(15mg、0.52mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物
を濾過し、濾液を分取HPLC(方法A)により精製すると、化合物LP6-2(80mg、78％収率)が無
色の油状物として得られた。ESI m/z: 399.1(M+H)+。
2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[
(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナ
ントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタ
ヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバモイル}オキシ
)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-(カルバモイルアミノ)ブチル]カルバモイル}-2-メチ
ルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シ
クロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-ア
ミド}エタン-1-スルホン酸(LP6-3)
化合物LP6-2(20mg、50μmol)の水(1mL)溶液に、pH～7まで飽和水性炭酸水素ナトリウム
溶液を0℃で滴加した。その後、該撹拌溶液に、化合物LP15(28mg、21μmol)のアセトント
リル(acetontrile)(1mL)溶液をシリンジにより添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。
化合物LP15が完全に消費されるまで、反応混合物をLCMSによりモニタリングした。該反応
混合物を濾過し、分取HPLC(方法A)により精製すると、化合物LP6-3(15mg、41％収率)が白
色の固体として得られた。ESI m/z: 856.5(M/2+1)+。
2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,
13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペン
タデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4
aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレ
ン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ
フェナントレン-3-イル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバモイル}オキシ)メチ
ル]フェニル}カルバモイル)-4-(カルバモイルアミノ)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプ
ロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロ
オクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド
}エタン-1-スルホン酸(LP36)
化合物LP6-3(15mg、8.8μmol)及び市販のDIBAC-Suc-PEG4-OSu LP6-4(5.7mg、8.8μmol
、CAS 1427004-19-0)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(2.3mg、18μmol)を添加し、混合物をRTで
2時間撹拌した。揮発性物質の大部分を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法B)により精
製すると、LP36(6.0mg、30％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1123.8(M/2+H
)+、749.5(M/3+H)+。
(実施例1f)
LP18の合成(図1f)
1-アジド-15-オキソ-3,6,9,12-テトラオキサ-16-アザオクタデカン-18-スルホン酸(L18-2
)
アジド-PEG4-NHS(L18-1、0.10g、0.26mmol)の無水DMF(4mL)溶液に、タウリン(39mg、0.
31mmol)及びDIPEA(15mg、0.52mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物
を濾過し、濾液を分取HPLC(方法A)により精製すると、化合物LP18-2(80mg、78％収率)が
無色の油状物として得られた。ESI m/z: 399.1(M+H)+。
1-(4-(2-((R)-5-アミノ-6-((S)-1-((S)-1-((4bS,8S,8aR)-8-((1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキ
シ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニルカル
バモイル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イルアミ
ノ)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-6-オキ
ソヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロオクタ[d][
1,2,3]トリアゾール-1-イル)-15-オキソ-3,6,9,12-テトラオキサ-16-アザオクタデカン-1
8-スルホン酸(LP18-3)
化合物LP1-4(40mg、40μmol)のDMF(1mL)溶液に、アジドLP18-2(40mg、0.10mmol)をRTで
添加した。LCMSにより反応の終了が示されるまで、反応液をRTで16時間撹拌した。反応混
合物を分取HPLCによりそのまま精製すると、化合物LP18-3(43mg、77％収率)が白色の固体
として得られた。ESI m/z: 695.4(M/2+H)+。
2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,
13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペン
タデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒド
ロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホル
ムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン
-3-イル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル
]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-
1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(LP18)
化合物LP18-3(30mg、22μmol)のDMF(1mL)溶液に、DMF(1mL)及びDIPEA(4mg、32μmol)中
のDIBAC-suc-PEG4-OSu(LP18-4、14mg、22μmol)の溶液をRTで順次添加した。反応混合物
をRTで2時間撹拌した。該反応混合物を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、化合
物LP18(15mg、37％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 642(M/3+H)+。
(実施例1g)
ペイロード9j、ペイロード9o、及びペイロード9lの合成
ペイロード9j
(1S,4aS,10aR)-6-((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N-((1S,4aS,10aR)-6-ヒ
ドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニ
ル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミ
ド(9j)
Fmoc-Ser-OH(33mg、0.1mmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(38mg、0.1mmol)及びDIPEA(39mg
、0.3mmol)を25℃で添加した。得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。その後、該
混合物に、9d(30mg、0.06mmol)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、(LCMSに
よりモニタリングして)9dが完全に消費された後、ピペリジン(0.2mL)を該混合物中に添加
し、これを室温でさらに30分間撹拌した。残渣を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製す
ると、9j(18mg、51％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 616(M+1)+。
ペイロード9o
(4S)-4-アミノ-4-{[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,
3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]カルバモイル}-4b,8-ジメ
チル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}ブタン酸;
トリフルオロ酢酸塩(9o)
OtBu-N-Boc-Glu-OH(15mg、0.05mmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(19mg、0.05mmol)及びDIP
EA(13mg、0.1mmol)を25℃で添加した。得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。その
後、該混合物に、9d(14mg、0.026mmol)を添加した。25℃で16時間撹拌し、(LCMSによりモ
ニタリングして)9dが完全に消費された後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブ
ラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を
DCM(1mL)に溶解させ、該溶液に、TFA(0.1mL)を室温でゆっくりと添加した。混合物を室温
で2時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法A)により精製する
と、9o(8mg、46％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 658.3(M+1)+。
ペイロード9l
(1S,4aS,10aR)-N-[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オ
クタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]-6-[(2S)-2,6-ジアミノヘキサンアミド]-1,4a-
ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド;トリフ
ルオロ酢酸塩(9l)
Boc-Lys-OH(15mg、0.05mmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(19mg、0.05mmol)及びDIPEA(13mg
、0.1mmol)を25℃で添加した。得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。その後、該
混合物に、9d(15mg、0.028mmol)を添加した。25℃で16時間撹拌し、(LCMSによりモニタリ
ングして)9dが完全に消費された後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン
で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣(Boc-9l)
をDCM(1mL)に溶解させ、該溶液に、TFA(0.1mL)を室温でゆっくりと添加した。混合物を室
温で2時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法A)により精製す
ると、9l(9mg、49％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 657.5(M+1)+。
(実施例1h)
LP15の合成(図1g)
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンア
ミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,
4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}
カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]
カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバメート(LP4-2)
Fmoc-vc-PAB-PNP(LP4-1、58mg、76μmol)及び9j(36mg、58μmol)のDMF(3mL)溶液に、HO
Bt(7.9mg、58μmol)及びDIPEA(15mg、0.12mmol)を添加し、混合物を30℃で16時間撹拌し
た。その後、LCMSにより、化合物9jが完全に消費された。得られた混合物に、ジエチルア
ミン(0.1mL)を添加し、LCMSによりモニタリングして、Fmocが除去されるまで、反応液をR
Tで1時間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製す
ると、化合物LP4-2(36mg、48％収率)が薄黄色の固体として得られた。ESI m/z: 1021(M+1
)+。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセト
アミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミ
ド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a
-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カ
ルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カ
ルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバメート(LP15)
化合物LP4-3(24mg、44μmol)のDMF(2mL)溶液に、HATU(17mg、44μmol)及び化合物LP4-2
(35mg、34μmol)をRTで順次添加した。混合物が均一になるまで、該混合物をRTで数分間
撹拌した。この混合物に、DIPEA(8.8mg、68μmol)をRTでシリンジにより添加した。LCMS
により、LP4-2がほとんど消費されるまで、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。その後
、この反応混合物に、ジエチルアミン又はピペリジン(0.1mL、過剰)をRTで滴加しLCMSに
よりモニタリングして、Fmoc基が除去されるまで、混合物を1時間撹拌した(注:ジエチル
アミンとピペリジンはどちらも効果的であった)。反応混合物を分取HPLC(方法B)によりそ
のまま精製すると、化合物LP15(15mg、33％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z:
1313.6(M+H)+。
(実施例1i)
LP311の合成(図1h)
tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチ
ル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]カルバモイル}-4b,
8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}-5-
{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル]カルバメート(LP11-1)
N-Boc-N'-Fmoc-L-リジン(0.21g、0.45mmol)のDMF(2mL)溶液に、HATU(0.24g、0.64mmol)
及びDIPEA(0.15g、1.1mmol)をRTで添加した。得られた混合物をRTで3分間撹拌した。その
後、該混合物に、ペイロード9d(0.20g、0.38mmol)を添加した。LCMSによりモニタリング
して、反応が終了するまで、反応混合物をRTで15分間撹拌した。反応混合物を濾過し、分
取HPLC(方法B)により精製すると、化合物LP11-1(0.10g、27％収率)が白色の固体として得
られた。ESI m/z: 979(M+1)+。
9H-フルオレン-9-イルメチル N-[(5S)-5-アミノ-5-{[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS,10aR)-6
-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カル
ボニル]カルバモイル}-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン
-3-イル]カルバモイル}ペンチル]カルバメート(LP11-2)
化合物LP11-1(0.10g、0.10mmol)のDCM溶液に、TFA(2mL)をRTで添加した。LCMSにより、
Bocが完全に除去されるまで、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。揮発性物質を真空中
で除去した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)
中の0～100％アセトニトリル)により精製すると、化合物LP11-2(77mg、86％収率)が白色
の固体として得られた。ESI m/z: 879(M+1)+。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7
,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド
]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジ
メチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]カルバモイル}
-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル
}-5-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル]カルバメート(LP11
-3)
DMF(3mL)中の化合物LP11-2(57mg、65μmol)及び化合物LP9-5(0.10g、96μmol)の混合物
に、HOBt(30mg、0.22mmol)及びDIPEA(0.11g、0.81mmol)を添加し、混合物をRTで1時間撹
拌し、これをLCMSによりモニタリングした。反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフ
ィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100％アセトニトリル)により精製すると、化
合物LP11-3(97mg、81％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 909(M/2+1)+。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7
,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド
]フェニル}メチル N-[(1S)-5-アミノ-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキ
シ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]カ
ルバモイル}-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]
カルバモイル}ペンチル]カルバメート(LP311)
化合物LP11-3(97mg、53μmol)のDMF(3mL)溶液に、ジエチルアミン(45mg、0.62mmol)を
添加した。LCMSにより、Fmocが除去されるまで、混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合
物を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、化合物LP311(40mg、47％収率)が白色の
固体として得られた。ESI m/z: 798(M/2+1)+。
(実施例1j)
LP39の合成(図1i)
1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10
-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-{[
4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]
-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(LP9-3)
化合物LP9-2(0.30g、0.54mmol)のDMF(10mL)溶液に、HATU(0.31g、0.81mmol)及びDIPEA(
0.14g、1.1mmol)を室温で順次添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。反応溶液に、V
C-PAB-OH(LP9-1、CAS: 159857-79-1、0.21g、0.54mmol)をRTで添加し、得られた混合物を
RTで3時間撹拌し;反応の進行をLCMSによりモニタリングした。反応混合物を濾過膜に通し
て濾過し、濾液を逆フラッシュクロマトグラフィー(水(10mmol/Lの重炭酸アンモニウムを
含む)中の0～100％アセトニトリル)によりそのまま精製すると、化合物LP9-2(0.30g、60
％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 617(M+H)+。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7
,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド
]フェニル}メチル 4-ニトロフェニルカルボネート(LP9-5)
化合物LP9-3(0.15g、0.16mmol)のDMF(10mL)溶液に、ビス(4-ニトロフェニル)カルボネ
ート(LP9-4、0.15g、0.49mmol)及びDIPEA(63mg、0.49mmol)を0℃で順次添加した。その後
、LCMSによりモニタリングして、LP9-3がほとんど消費されるまで、混合物をRTで3時間撹
拌した。反応混合物を濾過膜に通して濾過し、濾液を逆フラッシュクロマトグラフィー(
水(10mmol/Lの重炭酸アンモニウムを含む)中の0～100％アセトニトリル)によりそのまま
精製すると、化合物LP9-5(50mg、28％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1079
(M+H)+。
(4S)-4-{[({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12
),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テト
ラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペン
タンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル]アミノ}-4-{[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS,10a
R)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-
カルボニル]カルバモイル}-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナント
レン-3-イル]カルバモイル}ブタン酸(LP39)
DMF(1mL)中の化合物9o(50mg、76μmol)及び化合物LP9-5(0.10g、96μmol)の混合物に、
HOBt(16mg、0.12mmol)及びDIPEA(39mg、0.31mmol)を添加し、混合物をRTで1時間撹拌し、
これをLCMSによりモニタリングした。反応混合物を分取HPLC(方法B)により精製すると、
化合物LP39(40mg、33％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 799(M/2+1)+。
(実施例2)
本実施例は、鍵中間体7b～7fを作製するための一般的な方法を示している。7b～7eを作
製するための化学合成は、図2に示した。
アミド7fは、HATUにより触媒される1とNH4Clとのアミドカップリング反応から調製され
た。中間体7b及び7cは、それぞれ、7fと10b及び10cとのフェノール-O-アルキル化から調
製された。中間体7d及び7eは、フェノール2からトリフレート11への変換から始めて、そ
の後、ブッフバルトカップリング条件に供して、12d及び12eのマスクされたアミノ官能基
を導入し;その後、12d及び12eの酸性脱保護と、その後の、エステルから、それぞれ、酸1
3d及び13eに変換する塩基性加水分解;最後に、13d及び13eのBoc-保護により、それぞれ、
14d及び14eが得られ、これらをさらに、それぞれ、7d及び7eを生じるアンモニウム塩との
アミドカップリング反応に持ち越すことから合成された。中間体7gは、7g-1を形成させる
1と2,4-ジメトキシベンジルアミンとのアミドカップリング反応と、その後のトリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物によるトリフレート類似体7g-2への変換から調製された。シア
ノ類似体7g-3は、シアン化亜鉛を用いて、最終的な脱保護をTFAで達成して、2,4-ジメト
キシ-ベンジル部分を除去して調製された。
或いは、13dは、ポドカルピン酸1のBoc-保護から始めて、E2を形成させ、その後、トリ
フレートE3に変換することから調製された。中間体E3は、順相カラムクロマトグラフィー
による精製に安定であり、ブッフバルト条件下、ジフェニルメタンイミンでさらに処理す
ると、E4-1とE4-2とE4-3と13dの混合物が得られ、これを、THF中の水性HCl(v/v＝1:1)中
、ワンポットで加水分解すると、13dが28％の全収率で得られた。
(実施例3)
本実施例は、中間体7aを作製するための方法を示している。本実施例は、図1で付番し
ている化合物に言及している。
(工程1:)
(1S,4aS,10aR)-メチル-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ
フェナントレン-1-カルボキシレート(2)の作製
メタノール(1.4mL)及びトルエン(5.2mL)中のポドカルピン酸(1、0.20g、0.73mmol)の溶
液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2M、0.45mL)を添加した。反応混合物
を10～25℃で一晩撹拌した。LC-MSに基づいて、ポドカルピン酸が完全に消費された後、
揮発性物質を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0
～35％酢酸エチル)により精製すると、化合物2(0.21g、98％収率)が白色の固体として得
られた。ESI m/z: 289(M+H)+。
(工程2:)
(1S,4aS,10aR)-メチル 6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタ
ヒドロフェナントレン-1-カルボキシレート(3)の作製
化合物2(0.10g、0.35mmol)のDMF(1.2mL)溶液に、炭酸セシウム(0.12g、0.38mmol)を添
加し、混合物を20～25℃で15分間撹拌した。その後、該混合物に、臭化ベンジル(88mg、0
.52mmol)をrtで添加し、得られた混合物をさらに4時間撹拌し、その後、水に注ぎ入れ、
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル
中の10～35％酢酸エチル)により精製すると、化合物3(0.13g、99％収率)が白色の固体と
して得られた。ESI m/z: 379(M+H)+。
(工程3:)
(1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ
フェナントレン-1-カルボン酸(4)の作製
DMSO(1.7mL)中の化合物3(0.10g、0.26mmol)の混合物に、カリウム tert-ブトキシド(0.
30g、2.6mmol)を添加し、LC-MS及びTLCによりモニタリングして、反応が終了するまで、
混合物を100℃で2時間撹拌した。反応液を25℃に冷却した後、混合物を水性塩酸塩(1N)で
pH 2までクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石
油エーテル中の20～35％酢酸エチル)により精製すると、化合物4(92mg、95％収率)が白色
の固体として得られた。ESI m/z: 365(M+H)+。
(工程4:)
(1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ
フェナントレン-1-カルボニルクロリド(6a)の作製
化合物4(0.10g、0.27mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(2mL)溶液に、塩化チオニル(0.2
0mL)を添加し、その後、反応液を90℃で3時間撹拌した。該反応液を室温に冷却した後、
揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物を、それ以上精製することなく、次の工程に使用
した。
(代替の工程4:)
(1S,4aS,10aR)-パーフルオロフェニル-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9
,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキシレート(6b)の作製
4(0.50g、1.4mmol)のDMF(5mL)溶液に、DIPEA(0.51g、4.1mmol)、その後、パーフルオロ
フェニル 2,2,2-トリフルオロアセテート5(0.77g、2.7mmol)を添加した。この混合物を25
℃で一晩撹拌し、その後、エーテル(80mL)で希釈した。有機混合物を水(10mL)及びブライ
ン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー(石油エーテル中の0～15％酢酸エチル)により精製すると、エステル6
b(0.46g、63％収率)が白色の固体として得られた。
(工程5:)
(1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ
フェナントレン-1-カルボキサミド(7a)の作製
化合物4(50mg、0.14mmol)及びHATU(57mg、0.15mmol)のDMF溶液を25℃で15分間撹拌した
。該溶液に、DIPEA(89mg、0.69mmol)及び塩化アンモニウム(25mg、0.48mmol)を25℃で添
加し、その後、得られた混合物をさらに4時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中
で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～35％酢酸エ
チル)により精製すると、7a(48mg、91％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 36
4(M+1)+。
(実施例4)
本実施例は、中間体7b～7gを作製するための方法を示している。本実施例は、図2で付
番している化合物に言及している。
(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナ
ントレン-1-カルボキサミド(7f)
ポドカルピン酸1(0.30g、1.1mmol)のDMF(4mL)溶液に、HATU(0.46g、1.2mmol)、DIPEA(0
.57g、4.4mmol)、及び塩化アンモニウム(0.23g、4.4mmol)を添加し、該溶液を10～25℃で
16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー(石油エーテル中の0～35％酢酸エチル)により精製すると、所望の化合物(
0.77g、100％収率)が油状物として得られた。ESI m/z: 274.1(M+1)+。
(1S,4aS,10aR)-6-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)-1,4a-ジメチル-1,2,
3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(7b)
7f(0.33g、0.47mmol)のDMF(2.5mL)溶液に、炭酸セシウム(0.60g、1.8mmol)及び(2-ブロ
モエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(10b、0.45g、2.1mmol)を添加した。反応液を
窒素下で8時間撹拌した後、混合物を水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)に注ぎ入れた。有機
物を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の20～35％酢酸エチル)により
精製すると、化合物7b(0.21g、87％収率)が得られた。ESI m/z: 432.2(M+1)+。
tert-ブチル 2-((4bS,8S,8aR)-8-カルバモイル-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オク
タヒドロフェナントレン-3-イルオキシ)エチルカルバメート(7c)
7bを作製するための手順の後に、白色の固体としての7c(60mg、40％収率)が10cで処理
した7fから得られた。ESI m/z: 360.9(M-55)+、438.9(M+23)+。
tert-ブチル-(4bS,8S,8aR)-8-カルバモイル-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタ
ヒドロフェナントレン-3-イルカルバメート(7d)
(工程1:)
(1S,4aS,10aR)-メチル-1,4a-ジメチル-6-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1,2,3,
4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキシレート(11)の作製
化合物2(0.33g、1.1mmol)のDCM(6mL)溶液に、2,6-ルチジン(0.15g、1.4mmol)及びDMAP(
28mg、0.23mmol)を添加した。混合物を-78℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物(0.39g、1.4mmol)を添加した。得られた混合物を25℃に温めておき、25℃でさらに4
時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、有機物を、水(6mL)、水性塩酸
塩(1N、10mL)、及びブライン(10mL)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～10％酢酸エ
チル)により精製すると、化合物11(0.43g、89％収率)が粘性のある油状物として得られた
。ESI m/z: 421.2(M+1)+。
(工程2:)
(1S,4aS,10aR)-6-アミノ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナント
レン-1-カルボン酸(13d)の作製
アルゴン雰囲気下、tert-ブタノール(5mL)中の炭酸セシウム(0.62g、1.9mmol)、X-phos
(50mg、0.11mmol)、及びPd2(dba)3(50mg、55μmol)の混合物に、化合物11(0.40g、0.95mm
ol)のtert-ブタノール(5mL)溶液、その後、ジフェニルメタンイミン(0.26g、1.4mmol)を
添加した。反応液を、アルゴン下、100℃で30分間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却
し、DCMで希釈し、セライトに通して濾過して、不溶性残渣を除去した。濾液を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣(粗12d)に、メタノール
中の塩酸塩(4N、2mL)を添加し、得られた溶液を25℃で5時間撹拌した。揮発性物質を真空
中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～20％酢酸エチル
)により精製すると、12d'-メチルエステル(0.28g)が白色の固体のアニリン-エステルとし
て得られた。ESI m/z: 288(M+1)+
DMF(3mL)中の12d'-メチルエステル(0.12g、0.42mmol)の混合物に、ナトリウムエタンチ
オレート(0.37g、4.2mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。反応液を
室温に冷却した後、得られた混合物を水で希釈し、水性塩酸塩(1N、20mL)で酸性化した。
水性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機物を分離し、真空中で濃縮すると、粗13d(0.14g)が
得られ、これを、次の工程でそのまま使用した。ESI m/z: 274.2(M+1)+。
E2、E3、及びE4を経由して13dを調製する別の方法は、次のように記載される:
(工程1:)
(tert-ブチルカルボン酸)(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,
10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボン酸無水物(E2)の作製
t-BuOH(10mL)中のポドカルピン酸(1、0.40g、1.5mmol)及び炭酸ナトリウム(0.31g、2.9
mmol)の混合物に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.35g、1.6mmol)を添加した。反応混合物を10
～25℃で16時間撹拌した。ポドカルピン酸が消費されるまで、反応をTLC及びLCMSにより
モニタリングした。得られた混合物を酢酸エチル(100mL)に注ぎ入れ、有機物を水(20mL×
2)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃
縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～20％酢酸エチル
)により精製すると、表題化合物E2(0.41g、76％収率)が粘性のある油状物として得られた
。ESI m/z: 319.2(M-55)+。
(工程2:)
(tert-ブチルカルボン酸)(1S,4aS,10aR)-1,4a-ジメチル-6-(トリフルオロメチルスルホニ
ルオキシ)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボン酸無水物(E3)
の作製
化合物E2(0.30g、0.80mmol)のDCM(16mL)溶液に、ピリジン(95mg、1.2mmol)及びDMAP(10
mg、0.080mmol)を窒素雰囲気下で添加した。混合物を-20℃に冷却し、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物(0.27g、0.96mmol)をシリンジにより添加した。得られた混合物を25
℃に温めておき、25℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し
、有機物を、水(6mL)、水性塩酸塩(1N、10mL)、及びブライン(10mL)で洗浄し、その後、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
(石油エーテル中の0～10％酢酸エチル)により精製すると、化合物E3(0.27g、66％収率)が
粘性のある油状物として得られた。ESI m/z: 529.2(M+Na)+。
(工程3:)
(1S,4aS,10aR)-6-アミノ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナント
レン-1-カルボン酸(13d)の作製
化合物E3(0.20g、0.40mmol)及びジフェニルメタンイミン(0.086g、0.48mmol)のtert-ブ
タノール(10mL)撹拌溶液に、炭酸セシウム(0.33g、1.0mmol)、X-phos(38mg、80μmol)、
及びPd2(dba)3(37mg、40μmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を、アルゴン
下、90℃で3時間撹拌し、LCMSによりモニタリングし、その時に、LCMSスペクトル中で、E
4-1、E4-2、E4-3、及び13dが検出された。反応混合物を冷却し、DCM(30ml)で希釈し、セ
ライトに通して濾過して、無機物を除去した。濾液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をTHF(5mL)に溶解させ、水性HCl(2N、5mL)で酸性化
した。その後、反応液25℃で撹拌し、LCMSによりモニタリングした。16時間後、LCMSによ
り、E4-1及びE4-2のほとんどが13dに変換されたことが示された。反応混合物を飽和水性
炭酸水素ナトリウムでpH 8に中性化し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機
物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー(石油エーテル中の0～50％酢酸エチル)により精製すると、表題化合物13d(2工程
で30mg、56％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 274.2(M+H)+。
(工程4:)
(1S,4aS,10aR)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10
a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボン酸(14d)の作製
13d(0.12g)のtert-ブタノール(5mL)溶液に、炭酸ナトリウム(0.12g、1.1mmol)、二炭酸
ジ-tert-ブチル(0.48g、2.2mmol)、及びDMAP(20mg、0.16mmol)を添加し、その後、混合物
を60℃で16時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をDCM(20mL)で希釈した。
有機物を分離し、飽和水性クエン酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃
縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～35％酢酸エチル)に
より精製すると、化合物14d(11から3工程で0.11g、67％収率)が白色の固体として得られ
た。ESI m/z: 318.2(M-tBu+1)+。
(工程5:)
tert-ブチル-(4bS,8S,8aR)-8-カルバモイル-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタ
ヒドロフェナントレン-3-イルカルバメート(7d)の作製
14d(0.11g、0.30mmol)のDMF(2.4mL)溶液に、HATU(0.12g、0.32mmol)及びDIPEA(0.5mL、
3.0mmol)を添加し、混合物を25℃で1時間撹拌した。その後、該混合物に、塩化アンモニ
ウム(0.40g、7.5mmol)を添加し、混合物を15～25℃でさらに16時間撹拌した。得られた混
合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し;有機物を分離し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー(石油エーテル中の0～20％酢酸エチル)により精製すると、化合物7d(84mg、75％収率
)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 373.3(M+1)+。
tert-ブチル-4-((4bS,8S,8aR)-8-カルバモイル-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オク
タヒドロフェナントレン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(7e)
(工程1:)
(1S,4aS,10aR)-1,4a-ジメチル-6-(ピペラジン-1-イル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒド
ロフェナントレン-1-カルボン酸(14e)の作製
アルゴン雰囲気下の化合物11(0.40g、0.95mmol)及びtert-ブチルピペラジン-1-カルボ
キシレート(0.29g、1.5mmol)のtert-ブタノール(5mL)溶液に、炭酸セシウム(0.62g、1.9m
mol)、X-phos(50mg、0.11mmol)、及びPd2(dba)3(50mg、55μmol)を添加した。反応液を、
アルゴン下、100℃で30分間撹拌した後、反応混合物を冷却し、DCMで希釈し、セライトに
通して濾過して、無機物を除去した。濾液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の2
0～35％酢酸エチル)により精製すると、12e(0.42g)が黄色の固体として得られた。ESI m/
z: 457.1(M+1)+。12e(0.23g、0.5mmol)のDMSO(5mL)溶液をカリウム tert-ブトキシド(0.2
5g、2.2mmol)で100℃で1時間処理した。反応液を室温に冷却した後、粗13eの混合物に、
ジ-tertブチルジカルボネート(0.92g、4.3mmol)を20～25℃で添加し、得られた混合物を2
5℃で4時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、有機物を水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(石油エーテル中の0～35％酢酸エチル)により精製すると、化合物14e(11
から3工程で0.15g、79％収率)が黄色の固体として得られた。ESI m/z: 443(M+1)+。
(工程2:)
tert-ブチル-4-((4bS,8S,8aR)-8-カルバモイル-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オク
タヒドロフェナントレン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(7e)の作製
14e(0.10g、0.30mmol)及びHATU(0.12g、0.32mmol)のDMF(2.4mL)溶液に、DIPEA(0.5mL、
3.0mmol)を添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。その後、混合物に、塩化アン
モニウム(0.40g、7.5mmol)を添加し、得られた混合物を15～25℃でさらに16時間撹拌した
。得られた混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、有機物を水(10mL)及びブライン(10mL)で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー(石油エーテル中の0～20％酢酸エチル)により精製すると、化合物7e(96mg、87％
収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 442(M+1)+。
(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナ
ントレン-1-カルボキサミド(7g)
(工程1:)
(1S,4aS,10aR)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9
,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(7g-1)の作製
7fを作製するための手順の後に、化合物1と2,4-ジメトキシベンジルアミンとのカップ
リング反応により、7g-1(0.57g、93％収率)が薄黄色の固体として得られた。ESI m/z: 42
4.1(M+1)+。
(工程2:)
(4bS,8S,8aR)-8-(2,4-ジメトキシベンジルカルバモイル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,
9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(7g-2)の作製
11を作製するための手順の後に、7g-2(0.59g、96％収率)が白色の固体として得られた
。ESI m/z: 556.2(M+1)+。
(工程3:)
(1S,4aS,10aR)-6-シアノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,
10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(7g-3)の作製
化合物7g-2(0.20g、0.36mmol)のDMF(3.6mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(42mg、36μmol)及びシアン化亜鉛(84mg、0.72mmol)を窒素下で添加した。
LCMSによりモニタリングして、反応が終了するまで、混合物を、窒素下、110℃で4時間撹
拌した。反応液を室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、有機物
を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空
中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の10～20％酢酸エ
チル)により精製すると、表題化合物7g-3(0.13g、82％収率)が白色の固体として得られた
。ESI m/z: 433.2(M+1)+。
(工程4:)
(1S,4aS,10aR)-6-シアノ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナント
レン-1-カルボキサミド(7g)の作製
化合物7g-3(0.12g、0.28mmol)のDCM(3mL)溶液に、TFA(3mL)を0℃で滴加した。得られた
混合物を温めておき、その後、25℃で48時間撹拌した。LCMSにより、所望の質量が主要な
ピークとして検出された。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー(石油エーテル中の20～40％酢酸エチル)により精製すると、表題化合物7g(70mg、7
1％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 283.2(M+1)+。
(実施例5)
本実施例は、中間体8a～e及び8gを作製するための方法を示している。本実施例は、図1
で付番している化合物に言及している。
(化合物8a～e及び8gについての一般的手順:)
THF(0.5～2mL)中の中間体7a～g(40～100mg)のうちの1つの溶液を調製して、0.06～0.28
Mの濃度を作製した。該溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)(ヘキサ
ン中1M、1.2当量)を-78℃で滴加し、得られた混合物を-78℃で2時間撹拌した。該混合物
に、6a(0.9～2.2当量)又は6b(1.2当量)のTHF(1mL)溶液を添加し、その後、得られた混合
物を10～20℃で一晩撹拌した。LCMSによりモニタリングして、7a～gが消費された後、反
応液を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物
を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～35％酢酸エチル)により精製すると、8
a～e及び8gが白色の固体として得られた。
(1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-N-((1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチ
ル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,
2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(8a): 8aの合成手順
は、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2824-2828で報告されたものと同様であったが
、LiHMDSをNaHMDSと置き換えた。8a(60mg、31％収率)は、6a(0.10g、0.26mmol)による7a(
0.10g、0.28mmol)の処理から得られた。ESI m/z: 710(M+1)+。
((1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-N-((1S,4aS,10aR)-6-(2-(tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシ)エトキシ)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-
1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カ
ルボキサミド(8b):)
化合物8b(34mg、38％収率)は、6a(0.10g、0.26mmol)による7b(50mg、0.12mmol)の処理
から得られた。ESI m/z: 779(M+1)+。
(tert-ブチル 2-((4bS,8S,8aR)-8-((1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-1
,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニルカルバモイル)-4b,8-ジ
メチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イルオキシ)エチルカルバメ
ート(8c):)
化合物8c(0.11g、60％収率)は、6b(0.15g、0.29mmol)による7c(0.10g、0.24mmol)の処
理から得られた。ESI m/z: 763(M+1)+。
(tert-ブチル-(4bS,8S,8aR)-8-((1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-1,2,
3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニルカルバモイル)-4b,8-ジメチ
ル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イルカルバメート(8d):)
化合物8d(37mg、46％収率)は、6b(72mg、0.14mmol)による7d(42mg、0.11mmol)の処理か
ら得られた。ESI m/z: 719(M+1)+。
(tert-ブチル-4-((4bS,8S,8aR)-8-((1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-1
,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニルカルバモイル)-4b,8-ジ
メチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル)ピペラジン-1-カルボ
キシレート(8e):)
化合物8e(80mg、99％収率)は、6b(65mg、0.12mmol)による7e(45mg、0.10mmol)の処理か
ら得られた。ESI m/z: 788.4(M+1)+。
((1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-N-((1S,4aS,10aR)-6-シアノ-1,4a-ジメチル-1,2,3,
4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,
9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(8g):)
化合物8g(83mg、67％収率)は、6b(0.16g、0.30mmol)による7g(56mg、0.20mmol)の処理
から得られた。ESI m/z: 629.2(M+1)+。
(実施例6)
本実施例は、上の表1の最終化合物9aを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及している。
(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-N-((1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4
,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9
,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(9a)は、Bioorg. Med. Chem. Le
tt. 2005, 15, 2824-2828で報告された;その合成手順は報告されたものと同様であり、水
素化を、45psiではなく、大気圧下で行った。8a(50mg、70μmol)の酢酸エチル(2mL)溶液
に、湿潤Pd/C(10％、20mg)を窒素下で添加した。混合物を水素で3回パージし、水素雰囲
気下、15～25℃で16時間撹拌した。該混合物をセライトに通して濾過して、Pd/Cを除去し
、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～
20％酢酸エチル)により精製すると、9a(10mg、27％収率)が白色の固体として得られた。E
SI m/z: 530(M+1)+。
(実施例7)
本実施例は、上の表1の最終化合物9bを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及している。
(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-N-((1S,4aS,10aR)-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,4a-ジメチ
ル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,
2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(9b)
(工程1:)
8b(37mg、44μmol)のTHF(1.4mL)溶液に、TBAF(THF中1M、0.09mL)を添加し、混合物を25
℃で2時間撹拌した。THFを真空中で除去すると、粗ヒドロキシル中間体が得られ、これを
、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。ESI m/z: 664(M+1)。
(工程2:)
該粗ヒドロキシル中間体(20mg、30μmol)の酢酸エチル(2mL)溶液に、湿潤Pd/C(10％、2
0mg)を窒素下で添加した。この混合物を水素で3回パージし、水素雰囲気下、20～25℃で1
6時間撹拌した。該混合物をセライトに通して濾過して、Pd/Cを除去し、濾液を真空中で
濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～35％酢酸エチル)
により精製すると、9b(4mg、23％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 574.2(M+
1)+。
(実施例8)
本実施例は、上の表1の最終化合物9cを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及している。
(1S,4aS,10aR)-6-(2-アミノエトキシ)-N-((1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1
,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,
4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(9c)
(方法1:)
8c(0.11g、0.16mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液に、湿潤Pd/C(10％、30mg)を窒素下で添加
した。混合物を水素で3回パージし、15～25℃で16時間撹拌した。該混合物をセライトに
通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、脱ベンジル化中間体(94mg)が白色の固体とし
て得られた。ESI m/z: 673(M+1)+。
メタノール(0.5mL)中の該脱ベンジル化中間体(90mg)の混合物をジオキサン中のHCl(4M
、0.5mL)で15～25℃で16時間処理した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(
方法B)により精製すると、9c(40mg、52％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 5
73.3(M+1)+。
(方法2:)
9b(25mg、44μmol)のトルエン(1mL)溶液に、フタルイミド(10mg、65μmol)、トリフェ
ニルホスフィン(23mg、88μmol)、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD、18mg、88
μmol)を添加した。反応液を20～25℃で24時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル(40m
L)で希釈し、有機物を水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。
残渣をエタノール(5mL)に溶解させ、その後、該エタノール溶液をヒドラジン(0.3mL)で処
理した。この混合物を90℃で3時間撹拌した。反応液を冷却した後、揮発性物質を真空中
で除去し、残渣をアセトニトリル(10mL)でトリチュレートした。混合物を25℃で10分間撹
拌し、濾過した。固体をアセトニトリル(10mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮し
た。粗生成物を分取HPLC(方法B)により精製すると、9c(11mg、44％収率)が白色の固体と
して得られた。ESI m/z: 573.4(M+1)+。
(実施例9)
本実施例は、上の表1の最終化合物9dを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及している。
(1S,4aS,10aR)-6-アミノ-N-((1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,
10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10
a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(9d)
(工程1:)
8d(0.84g、1.3mmol)の酢酸エチル(50mL)溶液に、湿潤Pd/C(10％、0.15g)を窒素下で添
加した。混合物を水素でパージし、水素バルーン下、15～25℃で16時間撹拌した。該混合
物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(石油エーテル中、0～50％酢酸エチル)により精製すると、9g(0.66g、90％
収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 629(M+1)+。
(工程2:)
9gのメタノール(0.5mL)溶液に、ジオキサン中のHCl(4M、0.5mL)を0℃で添加し、得られ
た溶液を15～25℃で16時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方
法B)により精製すると、9d(1.3mg、44％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 52
9.3(M+1)+。
9dのDMSO-d6(ppm)における500MHz NMRデータを、次のように表3にまとめた。
表3．
HPLC(方法B):保持時間(Rt): 8.92分、純度: 99.4％。キラルHPLC:＞99.9％(カラムAD、AS
、OD、及びOJにおいて)、旋光度[α]25: +2.53°(1.7g/100mL THF)。
(実施例10)
本実施例は、上の表1の最終化合物9eを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及している。
(1S,4aS,10aR)-N-((1S,4aS,10aR)-1,4a-ジメチル-6-(ピペラジン-1-イル)-1,2,3,4,4a,9,
10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3
,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(9e)
8e(61mg、77μmol)の酢酸エチル(1mL)溶液に、湿潤Pd/C(10％、5mg)を窒素下で添加し
た。混合物を水素で3回パージし、水素下、30℃で16時間撹拌した。該混合物をセライト
に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、脱ベンジル化中間体(54mg、ESI m/z: 698(
M+1)+)が得られ、これをメタノール(0.5mL)に溶解させ、ジオキサン(4M、0.5mL)中のHCl
で15～25℃で16時間処理した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法B)に
より精製すると、9e(10mg、22％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 598(M+1)+
。
(実施例11)
本実施例は、上の表1の最終化合物9fを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及している。
(1S,4aS,10aR)-6-(ジメチルアミノ)-N-((1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2
,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,
4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(9f)
化合物8d(36mg、50μmol)のメタノール(0.5mL)溶液に、ジオキサン中のHCl(4N、0.5mL
、2mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を20～25℃で16時間撹拌した。化合物8dが消費
されるまで、反応液をLC-MSによりモニタリングした。揮発性物質を真空中で除去すると
、27mgの遊離アミン中間体が得られ、これをメタノール(2mL)に溶解させ、その後、Pd/C(
10％、5mg)を窒素下で添加した。反応混合物を水素でパージし、水素バルーン下、20～25
℃で16時間撹拌した。酸性条件下で、メタノールにより、N-メチル化が起こった。混合物
をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(方法B)により精
製すると、9f(10mg、36％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 557(M+H)+。
(実施例12)
本実施例は、上の表1の最終化合物9gを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及している。
tert-ブチル(4bS,8S,8aR)-8-((1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9
,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニルカルバモイル)-4b,8-ジメチル-4b,5,
6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イルカルバメート(9g)
8d(0.84g、1.3mmol)の酢酸エチル(50mL)溶液に、湿潤Pd/C(10％、0.15g)を窒素下で添
加した。混合物を水素でパージし、8dが完全に消費されるまで、水素バルーン下、15～25
℃で16時間撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。該混合物をセライトに通して濾
過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中、0～50％酢酸エチル)により精製すると、9g(0.66g、90％収率)が白色の固体とし
て得られた。ESI m/z: 629(M+1)+。
(実施例13)
本実施例は、上の表1の最終化合物9hを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及している。
(1S,4aS,10aR)-6-(2-アミノアセトアミド)-N-((1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチ
ル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,
2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(9h)
Fmoc-Gly-OH(30mg、0.1mmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(38mg、0.1mmol)及びDIPEA(39mg
、0.3mmol)を25℃で添加した。得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。その後、該
混合物に、9d(30mg、0.06mmol)を添加し、(LCMSによりモニタリングして)9dが完全に消費
されるまで反応混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物に、ピペリジン(0.2mL)を添加
し、得られた混合物をrtでさらに30分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を
分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、9h(17mg、51％収率)が白色の固体として得
られた。ESI m/z: 586(M+1)+。
(実施例14)
本実施例は、上の表1の最終化合物9iを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及している。
(1S,4aS,10aR)-6-(3-アミノプロパンアミド)-N-((1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメ
チル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-
1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(9i)
Boc-β-Ala-OH(38mg、0.2mmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(76mg、0.2mmol)及びDIPEA(52m
g、0.4mmol)を25℃で添加した。得られた溶液をこの温度で1時間撹拌した。その後、該溶
液に、9d(53mg、0.1mmol)を添加し、(LCMSによりモニタリングして)9dが完全に消費され
るまで、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水
及びブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残
渣をDCM(2mL)に溶解させ、該溶液に、TFA(0.2mL)をrtでをゆっくりと添加した。混合物を
rtで2時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製する
と、9i(30mg、50％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 600(M+1)+。
(実施例15)
本実施例は、上の表1の最終化合物9jを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及している。
(1S,4aS,10aR)-6-((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N-((1S,4aS,10aR)-6-ヒ
ドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニ
ル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミ
ド(9j)
Fmoc-Gly-OHをFmoc-Ser-OHと置き換えることを除いて、9hを調製するための同じ手順を
用いると、白色の固体としての9j(18mg、51％収率)が得られた。ESI m/z: 616(M+1)+。
(実施例16)
本実施例は、上の表1の最終化合物9kを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及している。
(1S,4aS,10aR)-N-((1S,4aS,10aR)-1,4a-ジメチル-6-(2-(メチルアミノ)アセトアミド)-1,
2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジ
メチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド;トリフル
オロ酢酸塩(9k)
Boc-β-Ala-OHをN-Boc-Sar-OHと置き換えることを除く、9iを調製するための手順の後
に、分取HPLC(方法A)による精製の後、9k(27mg、28％収率、TFA塩)が白色の固体として得
られた。ESI m/z: 600.5(M+1)+。
(実施例17)
本実施例は、上の表1の最終化合物9lを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及している。
(1S,4aS,10aR)-N-[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オ
クタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]-6-[(2S)-2,6-ジアミノヘキサンアミド]-1,4a-
ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド;トリフ
ルオロ酢酸塩(9l)
Boc-β-Ala-OHをBoc-Lys-OHと置き換えることを除く、9iを調製するための手順の後に
、化合物9l(9mg、49％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 657.5(M+1)+。
(実施例18)
本実施例は、上の表1の最終化合物9mを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及している。
(1S,4aS,10aR)-N-[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オ
クタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]-6-[(2S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イ
ル)プロパンアミド]-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-
1-カルボキサミド;トリフルオロ酢酸塩(9m)
Boc-β-Ala-OHをBoc-His-OHと置き換えることを除く、9iを調製するための手順の後に
、9m(11mg、60％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 666.3(M+1)+。
(実施例19)
本実施例は、上の表1の最終化合物9nを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及している。
(3S)-3-アミノ-3-{[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,
3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]カルバモイル}-4b,8-ジメ
チル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}プロパン
酸(9n)
Boc-β-Ala-OHをOtBu-N-Boc-Asp-OHと置き換えることを除く、9iを調製するための手順
の後に、9n(11mg、62％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 644.3(M+1)+。
(実施例20)
本実施例は、上の表1の最終化合物9oを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及している。
(4S)-4-アミノ-4-{[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,
3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]カルバモイル}-4b,8-ジメ
チル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}ブタン酸;
トリフルオロ酢酸塩(9o)
Boc-β-Ala-OHをOtBu-N-Boc-Glu-OHと置き換えることを除く、9iを調製するための手順
の後に、9o(8mg、46％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 658.3(M+1)+。
(実施例21)
本実施例は、上の表1の最終化合物9pを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及しており、その合成は図3aに示した。
(工程1:)
(1S,4aS,10aR)-6-(アミノメチル)-N-((1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル
-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,
3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド;トリフルオロ酢酸塩(9
p')の作製
窒素下の8g(70mg、0.11mmol)のエタノール(15mL)溶液に、ラネーNi(0.10g)を0℃で添加
し、その後、濃縮水性アンモニア溶液(1.5mL)を添加した。得られた混合物を水素でパー
ジし、バルーンによる水素雰囲気下で18時間撹拌した。LCMSにより、還元が終了している
とみなされた。該溶液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、粗材料(6
7mg、95％収率)が白色の固体として得られ、そのうちの7mgを分取HPLC(方法A)により精製
すると、NMR分析用の9p'(4mg、TFA塩)が得られた。ESI m/z: 633.4(M+1)+。
(工程2:)
(1S,4aS,10aR)-6-(アミノメチル)-N-((1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3
,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a
,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド;トリフルオロ酢酸塩(9p)の作
製
化合物9p'(60mg、95μmol)のDCM(5mL)溶液に、三臭化ホウ素(DCM中1M、1mL)を、アルゴ
ン雰囲気下、-78℃で滴加した。LCMSにより、ベンジル基が完全に除去されるまで、得ら
れた混合物を-78℃で1時間撹拌した。その後、該混合物を、メタノール(5mL)を滴下して
、-78℃でクエンチし、反応液を室温に温めておいた。該溶液をDCM(50mL)で希釈し、飽和
水性炭酸水素ナトリウム(20mL×2)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(方法A)により精製すると、表題化合物9p(15mg、30％
収率、TFA塩)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 543.2(M+1)+。
(実施例22)
本実施例は、上の表1の最終化合物9qを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及している。
4-{[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10
a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]カルバモイル}-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8
,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}ブタン酸(9q)
4mL-スクリューキャップ式バイアルに、化合物9d(15mg、28μmol)及びグルタル酸無水
物(5.0mg、43μmol)を添加した。混合された固体をTHF(0.2mL)に溶解した。LCMSによりモ
ニタリングして、反応が終了するまで、混合物をrtで16時間撹拌した。該混合物をメタノ
ール(2mL)で希釈した。該溶液を濾過し、濾液を分取HPLC(方法B)により精製すると、化合
物9q(10mg、56％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 643.3(M+1)+。
(実施例23)
本実施例は、上の表1の最終化合物9rを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及しており、その合成は図3bに示した。
2-[({[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,
10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]カルバモイル}-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7
,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}メチル)アミノ]酢酸;ト
リフルオロ酢酸塩(9r)
Boc-イミノ二酢酸(30mg、0.13mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、HATU(60mg、0.16mmol)及びDI
PEA(72mg、0.56mmol)を25℃で添加した。得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。反
応混合物を10～15℃に冷却し、その後、該混合物に、9d(30mg、57μmol)を添加した。反
応液を10～15℃で3時間撹拌した後、(LCMSによりモニタリングして)9dが完全に消費され
た。反応混合物に、水性水酸化リチウム(1M、0.5mL)を添加した。その後、混合物を70℃
で2時間撹拌した。反応液をrtに冷却し、シリンジフィルター膜に通して濾過した後、濾
液を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.1％TFAを含む)中の5～90％アセトニトリル
によりそのまま分離すると、白色の固体が得られた。該固体をDCM(0.4mL)に溶解させ、該
溶液に、TFA(0.1mL)をrtでゆっくりと添加し、反応液をrtで2時間撹拌した。揮発性物質
を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、9r(10mg、28％収率)が白
色の固体として得られた。ESI m/z: 644.4(M+1)+。
(実施例24)
本実施例は、上の表1の最終化合物9tを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及しており、その合成は図3cに示されている。
(1S,4aS,10aR)-6-アミノ-N-((1R,4aS,10aR)-7-イソプロピル-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,
9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,
10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(9t)
(工程1:)
(1R,4aS,10aR)-パーフルオロフェニル 7-イソプロピル-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,
10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキシレート(6d)の作製
4を14f(デヒドロアビエチン酸、CAS番号1740-19-8、0.50g、1.7mmol)と置き換えること
を除いて、6bを作製するための同じ手順を用いると、無色の油状物としての化合物6d(0.3
0g、39％収率)がフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中、5％酢酸エチル)の後に
得られた。
(工程2:)
tert-ブチル(4bS,8S,8aR)-8-((1R,4aS,10aR)-7-イソプロピル-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a
,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニルカルバモイル)-4b,8-ジメチル-4b,
5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イルカルバメート(8t)の作製
8dを作製するための同じ手順を用いると、7d(40mg、0.11mmol)と6d(60mg、0.13mmol)と
のアミドカップリング反応により、純粋な8t(10mg、14％収率)が得られた。ESI m/z: 655
(M+1)+。
(工程3:)
(1S,4aS,10aR)-6-アミノ-N-((1R,4aS,10aR)-7-イソプロピル-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,
9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,
10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(9t)の作製
化合物8t(10mg、15μmol)のDCM(2mL)溶液に、TFA(0.2mL)を0℃で滴加した。Bocが除去
されるまで、反応液を0℃で1時間撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。反応混合
物をDCM(20mL)で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水、及びブラインで洗浄した。
有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物9t(5mg、59％収率
)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 555.2(M+1)+。
(実施例25)
本実施例は、上の表1の最終化合物9uを作製するための方法を示している。本実施例は
、図1で付番している化合物に言及しており、その合成は図3dに示されている。
(工程1:)
(4bS,8S,8aR)-8-(アミノメチル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェ
ナントレン-3-オール(7f')の作製
化合物7f(0.10g、0.37mmol)のTHF(10mL)溶液に、ボラン-メチルスルフィド錯体(THF中2
M、1.9mL、3.7mmol)をシリンジによりrtで添加した。その後、LC-MSによりモニタリング
して、反応が終了するまで、混合物を70℃で48時間撹拌した。反応液を冷却した後、反応
混合物を0～5℃の冷メタノール(50mL)に注ぎ入れた。揮発性物質を真空中で除去した。残
渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、化合物7f'(45mg、47％収率)が白色の固体として
得られた。ESI m/z: 260.2(M+1)+。
(工程2:)
(1S,4aS,10aR)-N-{[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-
オクタヒドロフェナントレン-1-イル]メチル}-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,
9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(9u)の作製
ポドカルピン酸1(10mg、36μmol)のDMF(0.5mL)溶液に、HATU(21mg、55μmol)及びDIPEA
(14mg、0.11mmol)を25℃で添加した。得られた混合物をこの温度で16時間撹拌した。その
後、該混合物に、化合物7f'(10mg、39μmol)を添加した。反応液を25℃で40時間撹拌し、
LCMSによりモニタリングした後、反応混合物を分取HPLC(方法A)によりそのまま精製する
と、化合物9u(9mg、48％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 516.3(M+1)+。
(実施例26)
本実施例は、上の表1の化合物15bを作製するための方法を示している。本実施例は、図
1で付番している化合物に言及しており、その合成は図3eに示されている。
グルコース類似体15bは、アセチルエステル15aの塩基性加水分解から得られ、ここで、
15aは、ビス-フェノール9aをブロモ-グルコース16で処理することにより形成された。
(1S,4aS,10aR)-N-((1S,4aS,10aR)-1,4a-ジメチル-6-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-トリヒド
ロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-1,2,3,4,4a,9,10,
10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,
4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(15b)
9a(10mg、19μmol)のアセトニトリル(0.2mL)溶液に、[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリス
(アセチルオキシ)-6-ブロモオキサン-2-イル]酢酸メチル(16、10mg、24μmol)及び酸化銀
(I)(15mg、64μmol)を添加した。得られた混合物を10～20℃で48時間撹拌した。該混合物
をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣(粗15a)をTHF/水(v/v＝4、1m
L)に溶解させ、該溶液に、水酸化リチウム(0.50mg、0.021mmol)を添加した。反応液を18
℃で2時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製する
と、15b(2mg、15％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 692(M+1)+。
(実施例27)
本実施例は、上の表1の化合物17b及び17cを作製するための方法を示している。本実施
例は、図4で付番している化合物に言及している。
リン酸類似体17aは、塩化ジホスホリル18によるフェノール9gの処理から得られた。化
合物17b及び17cは、TFAによる17aの酸性脱保護から得られた。リン酸類似体17cは、塩基
性及び中性条件下で水に溶解性であったが、pH 5で安定ではなく、これをメタノールの存
在下でメトキシホスフェート17bに変換し;後者は、pH 5～8で安定であることが分かった
。
(4bS,8S,8aR)-8-((1S,4aS,10aR)-6-アミノ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタ
ヒドロフェナントレン-1-カルボニルカルバモイル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-
オクタヒドロフェナントレン-3-イルメチル水素リン酸塩(17b);(4bS,8S,8aR)-8-((1S,4aS
,10aR)-6-アミノ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-
カルボニルカルバモイル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナント
レン-3-イル二水素リン酸塩(17c)
-40℃の9g(10mg、16μmol)のTHF(0.1mL)撹拌溶液に、塩化ジホスホリル18(10mg、40μm
ol)及びTEA(16mg、0.16mmol)を添加した。反応液を-40℃で1時間撹拌した後、反応混合物
を水でクエンチし、pHを飽和重炭酸ナトリウム水溶液溶液でpH 8に調整した。その後、該
溶液を水性塩酸塩(1N)でpH 2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗17aが得られた。塩化メチ
レン(1mL)中の約1％メタノール中の17a(11mg)の溶液に、TFA(0.1mL)を添加し、得られた
混合物を25℃で1時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製
すると、17b(3mg、31％収率)が白色の固体として、17c(2mg、20％収率)が白色の固体とし
て得られた。
17bについて: ESI m/z: 623(M+1)+。
17cについて: ESI m/z: 609(M+1)+。
(実施例28)
上記の化合物の構造、計算LogP値、MS、及びHPLCの結果を表4にまとめた。
表4．ペイロードの化学的-物理的特性
6＜+++＜9; 4＜++＜6; 2＜+＜4
(実施例29)
本実施例は、化合物21c、21d、21h、及び21jによって表される、VA-ペイロード、VC-ペ
イロード、及びVC-PAB-ペイロードを作製するための一般的方法を示している。本実施例
は、図5で付番している化合物に言及している。
化合物21dは、9dとFmoc-VA-酸(20)とのアミドカップリング反応と、その後の標準的なF
moc脱保護条件から得られた。化合物21c、21d、21h、及び21jは、それぞれ、Fmoc-L-バリ
ン-L-シトルリン-p-アミノベンジルアルコール p-ニトロフェニルカルボネート(Fmoc-VC-
PAB-PNP、19)による9c、9d、9h、又は9jの処理と、その後の標準的なFmoc脱保護条件から
得られた。
4-((S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)-5-ウレイドペンタンアミド)ベンジル 2
-((4bS,8S,8aR)-8-((1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-
オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニルカルバモイル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a
,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イルオキシ)エチルカルバメート(21c)
9c(18mg、31μmol)のDMF溶液に、Fmoc-VC-PAB-PNP 19(16mg、21μmol)及びDIPEA(20mg
、0.16mmol)を添加し、混合物を20～25℃で24時間撹拌した。得られた混合物に、ピペリ
ジン(0.1mL)を添加し、LC-MSによりモニタリングして、Fmocが中間体から除去されるまで
、混合物を25℃でさらに2時間撹拌した。該混合物を膜に通して濾過し、濾液を分取HPLC(
方法B)によりそのまま精製すると、21c(14mg、50％収率)が白色の固体として得られた。E
SI m/z: 978(M+1)+。
(1S,4aS,10aR)-6-((S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)-N-((1S
,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナント
レン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-
1-カルボキサミド(21d)
9d(53mg、0.10mmol)のDMF(1mL)溶液に、Fmoc-Val-Ala-OH 20(41mg、0.10mmol)、HATU(3
8mg、0.1mmol)、及びDIPEA(26mg、0.20mmol)を添加した。反応液を25℃で24時間撹拌した
後、LC-MSにより、9dが消費された。その後、混合物に、ピペリジン(0.1mL)を添加し、得
られた溶液を25℃でさらに3時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、
残渣を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、化合物21d(45mg、64％収率)が白色の
固体として得られた。ESI m/z: 699(M+1)+。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンア
ミド]フェニル} メチル N-({[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメ
チル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]カルバモイル}-4
b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}
メチル)カルバメート(21h)
9hを9cの代わりに用いることを除いて、21cを作製するための同じ手順を用いると、21h
(85mg、32％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 990(M+1)+。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンア
ミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,
4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}
カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]
カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバメート(21j)
9jを9cの代わりに用いることを除いて、21cを作製するための同じ手順を用いると、21j
(22mg、40％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1021(M+1)+。
(実施例30)
本実施例は、リンカー-ペイロード22d1、22d2、及び22jを作製するための一般的方法を
示している。本実施例は、図5で付番している化合物に言及している。
リンカー-ペイロード22を作製するための一般的手順:化合物21(5～30mg、1当量)のDMF(
0.5mL)溶液に、市販のDIBAC-Suc-PEG4-COOSu又はDIBAC-Suc-PEG4-COOH又はBCN-PEG4-COOS
u(1.2当量)のTHF(0.5mL)溶液、その後、TEA(2当量)をrtで添加した。LC-MSによりモニタ
リングして、21が消費されるまで、混合物をrtで撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し
、残渣を分取HPLCによりそのまま精製すると、22が白色の固体として得られた。
(実施例31)
本実施例は、リンカー-ペイロード22d1を作製するための一般的方法を示している。本
実施例は、図5で付番している化合物に言及している。
1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10
-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4a
S,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレ
ン-1-カルボニル]カルバモイル}-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェ
ナントレン-3-イル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-3,6,9,12-
テトラオキサペンタデカン-15-アミド(22d1)
リンカー-ペイロード22を作製するための一般的手順を用いると、22d1(10mg、28％収率
)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1234(M+H)+。
(実施例32)
本実施例は、リンカー-ペイロード22d2を作製するための一般的方法を示している。本
実施例は、図5で付番している化合物に言及している。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7
,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド
]フェニル}メチル N-[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1
,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b
,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバメート(22
d2)
リンカー-ペイロード22を作製するための一般的手順を用いると、22d2(7mg、44％収率)
が白色の固体として得られた。ESI m/z: 735.0(M/2+H)+。
(実施例33)
本実施例は、リンカー-ペイロード22jを作製するための一般的方法を示している。本実
施例は、図5で付番している化合物に言及している。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7
,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド
]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-
ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カル
ボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カル
バモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバメート(22j)
リンカー-ペイロード22を作製するための一般的手順を用いると、22j(8mg、26％収率)
が白色の固体として得られた。ESI m/z: 778(M/2+H)+。
(実施例34)
本実施例は、化合物24cによって表される、システインコンジュゲーションを介して抗
体にコンジュゲートすることができるリンカー-ペイロードを作製するための一般的方法
を示している。本実施例は、図6で付番している化合物に言及している。
21cと置換Glu-酸(23c1)とのアミドカップリング反応により、23cが得られ、これをMC-P
EG4-CO2Suエステル(23c2)で処理すると、リンカー-ペイロード24cが得られた。
{4-[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[1-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-
1H-ピロール-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-4-{[(2R,3S,4S,5
S)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]カルバモイル}ブタンアミド]-3-メチルブタン
アミド]ペンタンアミド]フェニル}メチル N-(2-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-
ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]
ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナント
レン-3-イル]オキシ}エチル)カルバメート(24c)
(工程1:)
23c1(15mg、25μmol)のDMF(1mL)溶液に、化合物21c(14mg、14μmol)、HATU(9.5mg、25
μmoL)、及びNMM(4.9mg、49μmoL)を添加した。反応液を25℃で4時間撹拌した後、LC-MS
により、21cが消費された。得られた混合物をピペリジン(0.1mL)で処理し、2時間撹拌さ
せておいた。該混合物を分取HPLCによりそのまま精製すると、23c(8.0mg、45％収率)が白
色の固体として得られた。ESI m/z: 675(M/2+1)+。
(工程2:)
23c(10mg、7.4μmol)のDMF(1mL)溶液に、23c2(7mg、22μmol)及びN-メチルモルホリン(
2.0mg、20μmol)を添加し、得られた混合物を25℃で4時間撹拌した。揮発性物質を真空中
で除去した後、次に、残渣をDCM(1mL)に溶解し、該溶液にTFA(0.1mL)を添加した。得られ
た混合物を25℃で2時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC(方法B)により
精製すると、24c(4.0mg、30％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1598(M+1)+
。
(実施例35)
本実施例は、アジドとアルキンとのクリック反応を介して抗体にコンジュゲートするこ
とができるリンカー-ペイロードを作製するための一般的方法を示している。該リンカー
の中間体の合成は、図7に示されており、リンカー-ペイロードの合成は、図8に示されて
いる。本実施例は、図7及び8で付番している化合物に言及している。
図7は、COT-(PEG4)n-(N2-Fmoc)dLys 26a及び26bの合成を示している。N2-Fmoc-D-リジ
ン25aと市販のエステル25cとのアミドカップリング反応により、26aが得られた。N2-Fmoc
-D-リジン25aと市販のエステル25b1とのアミドカップリング反応と、その後のBoc脱保護
により、25b2が得られ; 25b2と25cとのアミドカップリング反応により、26bが得られた。
図8は、29c1、29c2、29d1、29d2、29d3、29d4、29h、及び29jなどの、リンカー-ペイロ
ード29の一般的な合成を示している。リンカー-ペイロード29の合成は、独立に、26a又は
26bと、21c、21d、21h、及び21jとのアミドカップリング反応から始まり、その後、Fmoc
が脱保護されて、独立に、27c、27d1、27d2、27h、及び27jが形成され、これらの各々が
、それぞれ、シクロデキストリン-アジドによる2+3環化を受けて、28c、28d1、28d2、28h
、及び28jが得られた。最終的に、28c、28d1、28d2、28h、及び28jと、市販のDIBAC-Suc-
PEG4-NHSエステル又はBCN-カルバメート-PEG4-酸とのアミドカップリング反応により、そ
れぞれ、29c1、29c2、29d1、29d2、29d3、29d4、29h、及び29jが得られた。
(実施例36)
本実施例は、リンカー26a及び26bの中間体の合成のための一般的方法を示している。本
実施例は、図7で付番している化合物に言及している。
(2R)-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-2-{[(9H-フルオレン-9-
イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ヘキサン酸(26a)
市販の25c(65mg、0.23mmol)及びFmoc-D-Lys-OH(85mg、0.23mmol)のDMF(2mL)溶液に、TE
A(52mg、0.51mmol)を添加し、その後、混合物をrtで30分間撹拌した。その後、該混合物
を真空中で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.05％TFA)中の0～100
％アセトニトリル)によりそのまま精製すると、26a(85mg、収率70％)が白色の固体として
得られた。ESI m/z: 533(M+H)+。
(24R)-24-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-1-(シクロオクタ-2-イ
ニルオキシ)-2,18-ジオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3,19-ジアザペンタコサン-25-オイ
ック酸(26b)
(工程1:)
DMF(10mL)中の化合物25b1(4.6g、10mmol)及びFmoc-(D)Lys-OH(25a、3.6g、10mmol)の混
合物に、トリエチルアミン(2.0g、20mmol)を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌し
、その後、DCM(100mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化
メチレン中、0～5％メタノール)により精製すると、25b2'が無色の油状物(5.5g、77％収
率)として得られた。ESI m/z: 716.2(M+H)+。
(工程2:)
25b2'(0.60g、0.84mmol)のDCM(10mL)溶液に、TFA(2.0mL)を0℃で滴加した。反応混合物
を温めておき、TLCにより、化合物25b2'が完全に消費されるまで、25℃で一晩撹拌した。
揮発性物質を真空中で除去すると、残渣が得られた: ESI m/z: 616.3(M+H)+。
(工程3:)
上記の残渣のDMF(10mL)溶液に、化合物25c(0.27g、0.98mmol)を添加した。少量の反応
混合物を湿ったpH紙の上で検査し、TEA(約1.0mL)を添加して、該反応混合物のpHをpH 7か
ら8に調整した。反応液を25℃で撹拌し、LCMSによりモニタリングし、30分で終了した。
その後、反応混合物をDCM(100mL)及び水(100mL)で希釈した。得られた混合物を塩酸塩(2N
)でpH 2に酸性化した。有機物を水(80mL)及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチ
レン中、0～5％メタノール)により精製すると、26bが無色の油状物(0.38g、49％収率)と
して得られた。ESI m/z: 780.3(M+H)+。
(実施例37)
本実施例は、リンカー-ペイロード27c、27d1、27d2、27h、及び27jを作製するための方
法を示している。本実施例は、図8で付番している化合物に言及している。
中間体リンカー-ペイロード27を作製するための一般的手順:次に、化合物26a又は26b(1当
量)のDMF(1mLのDMF当たり30～50mgの26a又は26b)溶液に、HATU(1当量)及び－独立に－化
合物21c、21d、21h、又は21j(1当量)をrtで添加した。混合物が均一になるまで、該混合
物をrtで撹拌した。この混合物に、DIPEA(5当量)をrtでシリンジによりゆっくりと添加し
た。LC-MSにより、独立に、21c、21d、21h、又は21jが消費されるまで、得られた混合物
をrtで一晩(16h)撹拌した。その後、反応混合物にピペリジン(0.1mL、過剰)をrtで滴加し
、LC-MSによりモニタリングして、Fmoc基が除去されるまで、該混合物をさらに3時間撹拌
した。反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLC(方法B、塩基性条件
)により－独立に－そのまま精製するとそれぞれ、化合物27c、27d1、27d2、27h、及び27j
が白色の固体として得られた。
(実施例38)
本実施例は、リンカー-ペイロード27cを作製するための方法を示している。本実施例は
、図8で付番している化合物に言及している。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-{1-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセ
トアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}ヘキサンアミド]-3-メチルブ
タンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-(2-{[(4bS,8S,
8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒ
ドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9
,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]オキシ}エチル)カルバメート(27c)
白色の固体としての化合物27c(40mg、30％収率)は、21c(85mg、87μmol)と26b(68mg、8
7μmol)とのアミドカップリング反応と、その後の27を作製するための一般的手順から得
られた。ESI m/z: 759(M/2+1)+。
(実施例39)
本実施例は、リンカー-ペイロード27d1を作製するための方法を示している。本実施例
は、図8で付番している化合物に言及している。
(1S,4aS,10aR)-6-((2S)-2-((2S)-2-((2R)-2-アミノ-6-(2-(シクロオクタ-2-イニルオキシ
)アセトアミド)ヘキサンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)-N-((1S,4aS,10
aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-
カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カル
ボキサミド(27d1)
白色の固体としての化合物27d(30mg、47％収率)は、26a(35mg、0.064mmol)と21d1(45mg
、0.064mmol)とのアミドカップリング反応と、その後の27を作製するための一般的手順か
ら得られた。ESI m/z: 991(M+1)+。
(実施例40)
本実施例は、リンカー-ペイロード27d2を作製するための方法を示している。本実施例
は、図8で付番している化合物に言及している。
N-[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキ
シ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]カ
ルバモイル}-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]
カルバモイル}エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]-1-[2-(
シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン
-15-アミド(27d2)
白色の固体としての化合物27d2(54mg、50％収率)は、21d(60mg、0.086mmol)と26bとの
アミドカップリング反応と、その後の27を作製するための一般的手順から得られた。ESI
m/z: 620(M/2+1)+。
(実施例41)
本実施例は、リンカー-ペイロード27hを作製するための方法を示している。本実施例は
、図8で付番している化合物に言及している。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセト
アミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミ
ド]フェニル}メチル N-({[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチ
ル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]カルバモイル}-4b,
8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}メ
チル)カルバメート(27h)
白色の固体としての化合物27h(65mg、62％収率)は、27を作製するための一般的手順の
後に、21h(80mg、64μmol)と26a(53mg、97μmol)とのアミドカップリング反応から得られ
た。ESI m/z: 1283(M+1)+。
(実施例42)
本実施例は、リンカー-ペイロード27jを作製するための方法を示している。本実施例は
、図8で付番している化合物に言及している。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセト
アミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミ
ド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a
-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カ
ルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カ
ルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバメート(27j)
化合物27j(15mg、33％収率)は、27を作製するための一般的手順の後に、白色の固体と
して得られた。ESI m/z: 1313.6(M+H)+。
(実施例43)
本実施例は、リンカー-ペイロード28c、28d1、28d2、28h、及び28jを作製するための方
法を示している。本実施例は、図8で付番している化合物に言及している。
中間体リンカー-ペイロード28を作製するための一般的手順:化合物27(30mg、1当量)のD
MF(0.5mL)溶液に、α-シクロデキストリンアジド(CD-N3、ESI m/z: 1020(M+Na)+、2当量;
Synthetic Communications, 2002, 32(21), 3367-3372を参照)のDMF(0.5mL)溶液をrtで
シリンジにより添加した。混合物を20～25℃で3日間撹拌した。LC-MS分析に基づいて、化
合物27が消費された。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC(方法B)又は逆相フ
ラッシュクロマトグラフィー(10％重炭酸アンモニウムを含む水中の0～100％アセトニト
リル)によりそのまま精製すると、化合物28が白色の固体として得られた。
(実施例44)
本実施例は、リンカー-ペイロード28cを作製するための方法を示している。本実施例は
、図8で付番している化合物に言及している。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-(1-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38, 39,40,4
1,42-ドデカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,
17,19,22,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,2
6]ドテトラコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]ト
リアゾール-9-イル)オキシ]アセトアミド}-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミ
ド)ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フ
ェニル}メチル N-(2-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-
1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4
b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]オキシ}エチル)
カルバメート(28c)
白色の固体としての化合物28c(51mg、78％収率)は、28を作製するための一般的手順の
後に、27c(40mg、26μmol)とCD-N3(52μmol)との(2+3)クリック反応から得られた。ESI m
/z: 1258(M/2+1)+。
(実施例45)
本実施例は、リンカー-ペイロード28d1を作製するための方法を示している。本実施例
は、図8で付番している化合物に言及している。
(1S,4aS,10aR)-N-{[(1S,4aS,10aR)-6-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-{2-[(1-{[31,3
2,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-ドデカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒド
ロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ [26.2.2.2
3,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ドテトラコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H
,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル)オキシ]アセトアミド}ヘキサンアミド
]-3-メチルブタンアミド]プロパンアミド]-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタ
ヒドロフェナントレン-1-イル]カルボニル}-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,
10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(28d1)
白色の固体としての化合物28d1(14mg、23％収率)は、28を作製するための一般的手順の
後に、27d1(30mg、30μmol)とCD-N3(60μmol)との(2+3)クリック反応から得られた。ESI
m/z: 995(M/2+1)+。
(実施例46)
本実施例は、リンカー-ペイロード28d2を作製するための方法を示している。本実施例
は、図8で付番している化合物に言及している。
N-[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキ
シ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]カ
ルバモイル}-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]
カルバモイル}エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]-1-{2-[
(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-ドデカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタ
キス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ[
26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ドテトラコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,
6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-9-イル)オキシ]アセトアミド}-3,6,9
,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(28d2)
白色の固体としての化合物28d2(30mg、72％収率)は、28を作製するための一般的手順の
後に、27d2(23mg、19μmol)とCD-N3(38μmol)との(2+3)クリック反応から得られた。ESI
m/z: 1118(M/2+1)+。
(実施例47)
本実施例は、リンカー-ペイロード28hを作製するための方法を示している。本実施例は
、図8で付番している化合物に言及している。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42
-ドデカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,1
9,22,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ド
テトラコンタン-5-イル]メチル}-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]
トリアゾール-4-イル)オキシ]アセトアミド}ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-
(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-({[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS
,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン
-1-カルボニル]カルバモイル}-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナ
ントレン-3-イル]カルバモイル}メチル)カルバメート(28h)
白色の固体としての化合物28h(67mg、76％収率)は、28を作製するための一般的手順の
後に、27h(60mg、47μmol)とCD-N3(94μmol)との(2+3)クリック反応から得られた。ESI m
/z: 1141(M/2+1)+。
(実施例48)
本実施例は、リンカー-ペイロード28jを作製するための方法を示している。本実施例は
、図8で付番している化合物に言及している。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42
-ドデカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,1
9,22,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ド
テトラコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリア
ゾール-4-イル)オキシ]アセトアミド}ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カル
バモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,
4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナント
レン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒド
ロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバメート(28j)
化合物28j(20mg、57％収率)は、28を作製するための一般的手順の後に、27jとCD-N3と
の(2+3)クリック反応から白色の固体として得られた。ESI m/z: 1156.0(M/2+1)+。
(実施例49)
本実施例は、リンカー-ペイロード29c1、29c2、29d1、29d2、29d3、29d4、29h、及び29
jを作製するための方法を示している。本実施例は、図8で付番している化合物に言及して
いる。
リンカー-ペイロード29を作製するための一般的手順:化合物28(5～30mg、1当量)のDMF(0.
5mL)溶液に、市販のDIBAC-Suc-PEG4-Osu又はBCN-PEG4-NHSエステル(1.2当量)のTHF(0.5mL
)溶液、その後、TEA(2当量)をrtで添加した。LC-MSによりモニタリングして、28が消費さ
れるまで、混合物をrtで撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLCにより
そのまま精製すると、29が白色の固体として得られた。
(実施例50)
本実施例は、リンカー-ペイロード29c1を作製するための方法を示している。本実施例
は、図8で付番している化合物に言及している。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),
4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラ
オキサペンタデカン-15-アミド]-6-(1-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-
ドデカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,19
,22,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ド
テトラコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリア
ゾール-9-イル)オキシ]アセトアミド}-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド)
ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェ
ニル}メチル-N-(2-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,
2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,
8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]オキシ}エチル)カ
ルバメート(29c1)
化合物29c1(12mg、39％収率)は、29を作製するための一般的手順の後に、白色の固体と
して得られた。
C148H213N15O53、精密質量: 3048.4。ESI m/z: 1017(M/3+1)+。
(実施例51)
本実施例は、リンカー-ペイロード29c2を作製するための方法を示している。本実施例
は、図8で付番している化合物に言及している。
{ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル}メチル N-(14-{[(1R)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[4-(
{[(2-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,1
0,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4
b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]オキシ}エチル)カルバモイル]
オキシ}メチル)フェニル]カルバモイル}-4-(カルバモイルアミノ)ブチル]カルバモイル}-
2-メチルプロピル]カルバモイル}-5-(1-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42
-ドデカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,1
9,22,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ [26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]
ドテトラコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリ
アゾール-9-イル)オキシ]アセトアミド}-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド
)ペンチル]カルバモイル}-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル)カルバメート(29
c2)
化合物29c2(5mg、21％収率)は、29を作製するための一般的手順の後に、白色の固体と
して得られた。
C140H212N14O53、精密質量: 2937.4。ESI m/z: 1470(M/2+1)+。
(実施例52)
本実施例は、リンカー-ペイロード29d1を作製するための方法を示している。本実施例
は、図8で付番している化合物に言及している。
1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10
-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1R)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8
-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフ
ェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オ
クタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピ
ル]カルバモイル}-5-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-ドデカヒドロキシ
-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-ド
デカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ドテトラコンタン-5
-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル)オ
キシ]アセトアミド}ペンチル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(29d1)
化合物29d1(5.0mg、27％収率)は、29を作製するための一般的手順の後に、白色の固体
として得られた。
C124H175N11O44、精密質量: 2522.2。ESI m/z: 1261(M/2+1)+。
(実施例53)
本実施例は、リンカー-ペイロード29d2を作製するための方法を示している。本実施例
は、図8で付番している化合物に言及している。
{ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル}メチル N-(14-{[(1R)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(4b
S,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オク
タヒドロフェナントレン-1-カルボニル]カルバモイル}-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,
10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}-2-メチル
プロピル]カルバモイル}-5-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-ドデカヒド
ロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,
29-ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ドテトラコン
タン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イ
ル)オキシ]アセトアミド}ペンチル]カルバモイル}-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-
1-イル)カルバメート(29d2)
化合物29d2(16mg、43％収率)は、29を作製するための一般的手順の後に、白色の固体と
して得られた。
C116H174N10O44、精密質量: 2411.2。ESI m/z: 1206(M/2+1)+。
(実施例54)
本実施例は、リンカー-ペイロード29d3を作製するための方法を示している。本実施例
は、図8で付番している化合物に言及している。
1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10
-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1R)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8
-{[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェ
ナントレン-1-カルボニル]カルバモイル}-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒ
ドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カ
ルバモイル}-5-(1-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-ドデカヒドロキシ-1
0,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-ドデ
カオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ドテトラコンタン-5-
イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-9-イル)オキ
シ]アセトアミド}-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド)ペンチル]-3,6,9,12-
テトラオキサペンタデカン-15-アミド(29d3)
化合物29d3は、29を作製するための一般的手順の後に、白色の固体(8mg、32％収率)と
して得られた。
C135H196N12O49、精密質量: 2769.3。ESI m/z: 1385.9(M/2+1)+。
(実施例55)
本実施例は、リンカー-ペイロード29d4を作製するための方法を示している。本実施例
は、図8で付番している化合物に言及している。
{ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル}メチル N-(14-{[(1R)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(4b
S,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オク
タヒドロフェナントレン-1-カルボニル]カルバモイル}-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,
10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}-2-メチル
プロピル]カルバモイル}-5-(1-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-ドデカ
ヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24
,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ドテトラ
コンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-
9-イル)オキシ]アセトアミド}-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド)ペンチル
]カルバモイル}-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル)カルバメート(29d4)
化合物29d4(2mg、14％収率)は、29を作製するための一般的手順の後に、白色の固体と
して得られた。
C148H213N15O53、精密質量: 3048.4。ESI m/z: 1017(M/3+1)+。
(実施例56)
本実施例は、リンカー-ペイロード29hを作製するための方法を示している。本実施例は
、図8で付番している化合物に言及している。
1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10
-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1R)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8
-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフ
ェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オ
クタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピ
ル]カルバモイル}-5-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-ドデカヒドロキシ
-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-ド
デカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ドテトラコンタン-5
-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル)オ
キシ]アセトアミド}ペンチル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(29h)
化合物29h(28mg、35％収率)は、29を作製するための一般的手順の後に、白色の固体(ト
リアゾールにおける位置異性体の混合物)として得られた。
C137H191N15O48、精密質量: 2814.3。ESI m/z: 1409(M/2+1)+。
(実施例57)
本実施例は、リンカー-ペイロード29jを作製するための方法を示している。本実施例は
、図8で付番している化合物に言及している。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),
4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラ
オキサペンタデカン-15-アミド]-6-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-ド
デカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,19,2
2,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ドテ
トラコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾ
ール-4-イル)オキシ]アセトアミド}ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバ
モイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4a
S,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレ
ン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ
フェナントレン-3-イル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバメート(29j)
化合物29j(10mg、42％収率)は、29を作製するための一般的手順の後に、白色の固体(ト
リアゾールにおける位置異性体の混合物)として得られた。
C138H193N15O49、精密質量: 2844.3。ESI m/z: 1424.3(M/2+H)+。
(実施例58)
本実施例は、リンカー-ペイロード33を作製するための方法を示している。本実施例は
、図9で付番している化合物に言及している。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.0(4,9)]ヘキサデカ-1(12),4(9),5
,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサ
ペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミ
ド]フェニル}メチル N-{2-[N-メチル(3-{3-[3-エチル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-
4-イル]フェノキシ}ベンゼン)スルホンアミド]エチル}カルバメート(33)
N-(2-アミノエチル)-3-(3-(3-エチル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル)フェノ
キシ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(31)は、LXRαに対して1.5nM及びLXRβに対して1
2nMの結合親和性を有する強力なLXRアゴニストとして報告された(Bioconjug Chem. 2015
26(11), 2216-22を参照)。
2つのアミドカップリング反応を介するリンカー-ペイロード33の合成が図9に示されて
いる。HOBtによって触媒される31とFmoc-VC-PAB-PNPとの第一のアミドカップリング反応
と、その後の塩基性条件下でのFmoc脱保護により、32が形成され、32と市販のDIBAC-suc-
PEG4-酸との第二のアミドカップリング反応により、33が形成された。
(工程1:)
次に、DMF(5mL)中の31(0.14g、0.26mmol)の混合物に、Fmoc-vc-PAB-PNP(0.26g、0.34mm
ol)、HOBt(46mg、0.34mmol)、及びDIPEA(89mg、0.68mmol)をrtで添加した。反応液を20～
25℃で24時間撹拌した後、LC-MS分析により、31が完全に消費された。反応混合物に、Et2
NH(0.5mL)を添加し、得られた混合物を25℃でさらに2時間撹拌した。LC-MSにより、Fmoc
基がその時に完全に除去されていることが示された。揮発性物質を真空中で除去し、残渣
を分取HPLC(方法A)により精製すると、32(75mg、30％収率)が白色の固体として得られた
。ESI m/z: 935(M+H)+。
(工程2:)
DIBAC-suc-PEG4-酸(8.0mg、14μmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(8.0mg、20μmol)をrtで
添加した。混合物を25℃で1時間撹拌し、その後、該混合物に、32(13mg、14μmol)及びTE
A(13mg、28μmol)を添加した。混合物を25℃でさらに2時間撹拌した。32が消費されるま
で、反応液をLC-MSによりモニタリングした。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取H
PLC(方法B)により精製すると、33(7.0mg、35％収率)が白色の固体として得られた。ESI m
/z: 735(M/2+H)+。
(実施例59)
表2にまとめられているのは、リンカー-ペイロード22、24、27、29、及び33の構造であ
る。表5にまとめられているのは、該リンカー-ペイロードの分子式、分子量、計算LogP値
、MS、及びHPLCの結果である。
表5．リンカー-ペイロードの化学的-物理的特性
9＜+++; 7＜++＜9; -2＜+＜2
(実施例60)
本実施例は、チオール-マレイミド反応を用いて抗体に非部位特異的にコンジュゲート
された薬物を作製するための方法を示している。
抗体システインを介するコンジュゲーションを、Adcetris(登録商標)様ADCを作製する
ための方法と同様の方法を用いて、2工程で実施した(Mol. Pharm. 2015, 12(6), 1863-71
を参照)。
モノクローナル抗体(mAb)をジチオスレイトール又はTCEPで還元する。ゲル濾過後、DMS
O溶液中の24cを還元された抗体に添加し、混合物を適切なpHに調整する。反応液を撹拌さ
せておく。得られるコンジュゲートをSECにより精製する。ncADCの測定された吸光度並び
に該抗体及び24cの減衰係数を用いて、DAR(UV)値を決定する。
(実施例61)
本実施例は、全体として、ペイロードの抗体又はその抗原結合断片への部位特異的コン
ジュゲーションの方法を示している。本実施例は、図10に言及している。
ある例において、部位特異的コンジュゲートを、微生物トランスグルタミナーゼ(MTG E
C 2.3.2.13、Zedira, Darmstadt, Germany)による(以後、「MTGに基づく」) N297Q抗体の
2工程コンジュゲーションにより産生した。第一の工程は、アジド-PEG3-アミンなどの小
分子の突然変異抗体へのMTGに基づく酵素的結合である。第二の工程は、[2+3]付加環化、
例えば、アジドとシクロオクチンとの間での1,3-双極子付加環化(別名、銅を含まないク
リック化学)を介するリンカー-ペイロードのアジド官能化抗体への結合を利用した。Bask
in, J. M.; Prescher, J. A.; Laughlin, S. T.; Agard, N. J.; Chang, P. V.; Miller,
I. A.; Lo, A.; Codelli, J. A.; Bertozzi, C. R.の文献、PNAS 2007, 104(43), 16793
-7を参照されたい。図10に示されているのは、[2+3]付加環化を介してアジド官能化抗体
とコンジュゲートされたDIBAC部分を有するリンカー-ペイロードの例である。このプロセ
スにより、部位特異的かつ化学量論的コンジュゲートが約50～80％の単離収率で提供され
た。
(実施例62)
本実施例は、アジド官能化抗体薬物コンジュゲートを作製するための方法を示している
。
BupH(商標)(pH 6.5～8.0)中のアグリコシル化ヒト抗体IgG(IgG1、IgG4など)又はヒトIg
G1アイソタイプを≧200モル当量のアジド-dPEG3-アミン(MW＝218.26g/mol)と混合した。
得られた溶液をトランスグルタミナーゼ(25U/mL;抗体1mg当たり5U MTG、Zedira, Darmsta
dt, Germany製又はAjinomoto, Japan製)と混合すると、0.5～5mg/mLの最終濃度の抗体が
得られ、該溶液をpH 6.5～8.0で維持し、その後、穏やかに振盪させながら、37℃で4～24
時間インキュベートした。反応をESI-MSによりモニタリングした。反応が終了したとき、
余分なアミン及びMTGをSEC(図12を参照)又は酸性バッファーで溶出し、その後、トリスバ
ッファー(pH8)で中和するプロテインAカラムにより除去すると、アジド官能化抗体が生成
された。この生成物をSDS-PAGE(図11を参照)及びESI-MS(図13を参照)により解析した。該
抗体の2つの部位－Q295及びQ297－に付加されたアジド-dPEG3-アミンは、結果として、4D
ARのアグリコシル化抗体-PEG3-アジドコンジュゲートについて、804Daの増加をもたらし
た。コンジュゲーション部位を、トリプシン消化された重鎖のペプチド配列マッピングに
より、4DARのアジド官能化抗体について、EEQLinkerYQLinkerSTYRで同定し、確認した。
(実施例63)
本実施例は、クリック化学反応を用いて薬物と抗体との部位特異的コンジュゲートを作
製するための方法を示している。
表6のN297Q突然変異(EU付番)を含有するヒトIgG(IgG1、IgG4など)を有する部位特異的
アグリコシル化抗体薬物コンジュゲートを、アルキン含有リンカー-ペイロードを有する
アジド官能化抗体間の[2+3]クリック反応により調製した。表6に示されているように、抗
Her2-PEG3-N3を表2のリンカー-ペイロード(LP): LP2、LP3、LP4、LP5、LP6、LP7、LP8、L
P10、LP11、LP12、LP13、及びLP14にコンジュゲートした。表6に示されているように、抗
PRLR-PEG3-N3を表2のLP: LP5、LP6、LP7、LP8、LP10、LP11、LP12、LP13、及びLP14にコ
ンジュゲートした。表6に示されているように、アイソタイプ-対照-PEG3-N3を表2のLP2、
LP3、LP4、LP5、LP6、LP7、LP8、LP10、LP11、LP12、LP13、及びLP14にコンジュゲートし
た。
コンジュゲーションのために、アジド官能化アグリコシル化ヒトIgG1抗体(mAb-PEG3-N3
)及びリンカー-ペイロード(LP)コンジュゲートを、水性媒体(例えば、PBS、5％グリセロ
ールを含有するPBS、HBS)中のmAb-PEG3-N3(1～3mg/mL)を、DMSO、DMF、又はDMAなどの好
適な有機溶媒に溶解した≧6モル当量のLPとともに24℃～37℃で6時間にわたってインキュ
ベートすることにより調製した(すなわち、反応混合物は、5～20％の有機溶媒、v/vを含
有する)。反応の進行をESI-MSによりモニタリングし、mAb-PEG3-N3の欠如は、コンジュゲ
ーションの終了を示した。余分な量のLP及び有機溶媒を、PBSによる溶出を介するSECによ
るか、又は酸性バッファーによる溶出と、その後のトリス(pH 8.0)による中和を介するプ
ロテインAカラムにより除去した。精製されたコンジュゲートを、SEC、SDS-PAGE、及びES
I-MSにより解析した。表6に示されているのは、対応するLP由来の非細胞傷害性抗体コン
ジュゲート(ncADC)、その分子量、及びESI-DAR値のリストである。
表6にまとめられているのは、裸の抗体(抗Her2抗体、抗PRLR抗体、及びアイソタイプ対
照抗体)、アジド官能化抗体(抗Her2抗体-PEG3-N3、抗PRLR抗体-PEG3-N3、及びアイソタイ
プ対照抗体-PEG3-N3、並びにこれらの抗体薬物コンジュゲートである。表6において、Ab
は、抗体を表し、mAbは、モノクローナル抗体を表し、Ab-N3は、アジド官能化抗体を表し
、Ab-PEG3-N3は、PEG3スペーサーを有するアジド官能化抗体を表し、ncADCは、非細胞傷
害性抗体薬物コンジュゲートを表す。便宜のために、抗Her2-LP(X)及び抗PRLR-LP(X)用語
体系－表6及び本明細書中の他の表中のもの－(ここで、Xは特定のリンカー-ペイロード(
例えば、LP2又はLP10など)を示す)は、本明細書に記載されているPEG3スペーサー(例えば
、抗Her2抗体-PEG3-N3又は抗PRLR抗体-PEG3-N3由来のもの)の存在を包含する。
表6．抗体、抗体-PEG3-N3、及びLXRアゴニスト-ncADCのリスト
(実施例64)
本実施例は、抗体及び非細胞傷害性抗体薬物コンジュゲート(ncADC)を特徴解析するた
めの方法を示している。
抗体及びncADCを、SDS-PAGE、SEC、及びMS(ESI)により特徴解析した。抗Her2抗体から
そのアジド官能化抗体(抗Her2-PEG3-N3)を経由して作製された表6の抗Her2-LP8コンジュ
ゲートを、非還元条件及び還元条件下で行われたSDS-PAGE(図11)、SEC(図12)、並びにESI
-MS(図13)により特徴解析し、ncADC形成の終了を示した。
SDS-PAGEを用いて、ADCの完全性及び純度を解析した。
ある方法において、SDS-PAGE条件には、(1.0mm×10ウェル)のNovex 4-20％トリス-グリ
シンゲル中にレーン毎にローディングされ、180V、300mAで80分間泳動される非還元試料
及び還元試料(2～4μg)がBenchMarkプレステインドタンパク質ラダー(Invitrogen、カタ
ログ番号10748-010; L# 1671922.)とともに含まれた。解析用試料をNovexトリス-グリシ
ンSDSバッファー(2×)(Invitrogen、カタログ番号LC2676)を用いて調製し、還元試料を10
％の2-メカプトエタノール(mecaptoethanol)を含有するSDS試料バッファー(2×)を用いて
調製した。
図11には、非還元条件及び還元条件下で行われたSDS-PAGEでの抗体及びncADCの分子量
の変化を示す代表的なゲルが示されている。重鎖の質量は、裸の抗体からncADCコンジュ
ゲートへと増加した。架橋された物質は、検出されなかった。
図11に示されているように、SDS-PAGEレーンには、表7の以下のレーン標識に基づいて
、以下の種が含まれた。
表7．
ADCを純度についてSECにより解析した。
抗体薬物コンジュゲートの純度を決定するために、SECを実施した。分析的SEC実験を、
Waters 600装置を用いて、Superdex 200(1.0×30cm)HRカラムで、0.80mL/分の流速で、PB
S pH 7.4を用いて、実行し、Waters 2998 PDAを用いて、λ＝280nmでモニタリングした。
分析用試料は、30～100μLの試験試料を含む200μLのPBS(pH 7.4)から構成されていた。
分取SEC精製を、GE Healthcare製のAKTA装置を用いて、Superdex 200 PG(2.6×60cm)カラ
ムで、2mL/分の流速で、PBS pH 7.4で溶出させて行い、λ＝280nmでモニタリングした。
図12のSECの結果は、単量体mAb及びそのコンジュゲートの典型的な保持時間を示しており
、凝集も分解も検出されなかった。
抗体及びADCをLC-ESI-MSによるインタクト質量分析により分析した。
薬物-ペイロード分布プロファイルを決定するために及びインタクトなADC形態の平均DA
Rを計算するために、LC-ESI-MSによるncADC試料のインタクト質量の測定を行った。各々
の試験試料(20～50ng、5uL)をAcquity UPLC Protein BEH C4カラム(10K psi、300Å、1.7
μm、75μm×100mm;カタログ番号186003810)に充填した。3分間の脱塩の後、タンパク質
を溶出させ、質量スペクトルをWaters Synapt G2-Si質量分析計により獲得した。
デコンボリューション処理した質量スペクトルは、145132Daの分子量を有するアグリコ
シル化抗HER2抗体の主要ピーク及び145930Daの分子量を有するそのアジド官能化抗PRLR抗
体の主要ピークを示し、そのアグリコシル化親抗体と比較して、798Daの(すなわち、各々
のアグリコシル化抗体に対して4アミノ-PEG3-アジドコンジュゲーションに相当する)増加
を示した。また、抗HER2-LP8コンジュゲートの主要ピークは、156047Daの分子量を有し、
そのアグリコシル化親抗体と比較して、10931Daの(すなわち、各々のアグリコシル化に対
して4 LP8コンジュゲーションに相当する)増加を示した。表6にまとめられているように
、この文書中の大部分の部位特異的ADCは、4DARを有する。
非部位特異的抗体薬物コンジュゲートついては、ESI Q-TOF質量分析に基づいて、DAR値
を決定した。ESI Q-TOF質量スペクトルを、Maximum Entropyアルゴリズム(MassLynx)を用
いて、ゼロ電荷質量スペクトルへとデコンボリューション処理した。得られた質量スペク
トルは、各々の薬物コンジュゲート抗体の分布を示した。ピークの面積パーセンテージは
、特定の薬物ロード抗体種の相対分布を表す。パーセンテージピーク面積の情報及び抗体
上の薬物ロード数を用いて、平均DARを計算した。
非部位特異的抗体薬物コンジュゲートついては、ESI Q-TOF質量分析に基づいて、DAR値
を決定した。ESI Q-TOF質量スペクトルを、Maximum Entropyアルゴリズム(MassLynx)を用
いて、ゼロ電荷質量スペクトルへとデコンボリューション処理した。得られた質量スペク
トルは、各々の薬物コンジュゲート抗体の分布を示した。ピークの面積パーセンテージは
、特定の薬物ロード抗体種の相対分布を表す。パーセンテージピーク面積の情報及び抗体
上の薬物ロード数を用いて、平均DARを計算した。
(実施例65)
本実施例は、LanthaScreen TR-FRET GR競合結合アッセイの方法を示している。
LXRα及びβ受容体に結合する新規のLXRアゴニストの能力を評価するために、LanthaSc
reen TR-FRET LXRαコアクチベーターアッセイキット(ThermoFisher、カタログ番号PV465
5)及びLXRβコアクチベーターアッセイキット(ThermoFisher、カタログ番号PV4658)を用
いて、無細胞結合アッセイを実施した。このアッセイを製造業者の指示に従って実施した
。簡潔に述べると、LXRアゴニストの3倍連続希釈物を、100μMから始めて(最終の100×)
、100％DMSO中に調製した。連続希釈物を、5mM DTTを含む核内受容体バッファーFでさら
に50倍希釈し、384ウェルアッセイプレートに移した。次に、フルオレセイン-D22、LXRα
又はβLBD-GST、及びTb抗GST抗体を384ウェルアッセイプレートに順次添加した。その後
、プレートを、遮光しながら、rtで2.5時間インキュベートした。このプレートを、340nm
の励起セット並びに520nm及び486nmの放出フィルターを備えたEnvisionマルチラベルプレ
ートリーダー(PerkinElmer)で解析した。FRET比を520nm/486nmとして計算した。IC50値を
12点応答曲線(GraphPad Prism)に対する4パラメータロジスティック方程式を用いて決定
した。
表8に示されているように、本発明のLXRアゴニストは、LXRアッセイにおいて、1nM未満
～100nM超のIC50値でLXRaに結合し、1nM未満～100nM超のIC50値でLXRbに結合した。参照
化合物は、LXRアッセイにおいて、10nM以下のIC50値でLXRaに結合し、1nM～10nMのIC50値
でLXRbに結合した。これらのアッセイ条件下で、本明細書に提供されるLXRアゴニストの
いくつかは、LXRへの結合について、参照化合物と同様の又はそれより良好なIC50を示し
た。
表1の化合物の無細胞結合及び細胞ベースの機能活性は、表8にまとめられている。細胞
ベースのアッセイ(下の実施例68に記載されている)における活性化倍率を遊離ペイロード
9dの最大活性化に基づいて定義した。遊離ペイロードの75％超の活性化を示した化合物を
「完全な活性化」と呼ぶ。遊離ペイロードの25％最大活性化～75％最大活性化を示した化
合物を「部分的な活性化」と呼ぶ。遊離ペイロードの25％未満の活性化を示した化合物を
「活性化なし」と呼ぶ。
表8．48時間での無細胞結合及び細胞ベースの機能活性
IC50: ++++:≦1nM; +++:≦10nM＞1nM; ++:≦100nM＞10nM; +:＞100nM。NT:試験せず。
EC50: ++++:≦1nM; +++:≦10nM＞1nM; ++:≦100nM＞10nM; +:＞100nM。NT:試験せず。
(実施例66)
ABCA1及びABCG1遺伝子を活性化するLXRアゴニストの能力を決定するために、分化した
マクロファージにおけるこれら2つの遺伝子のmRNAレベルを測定した。このアッセイのた
めに、THP-1ヒト細胞株細胞を、5％CO2、37℃で、10％FBS(Gibco、カタログ番号1043010)
、10μg/mLペニシリン-ストレプトマイシン(Gibco、カタログ番号15140122)を含有するRP
MI 1640培地(Irvine Scientific、# 9160)中、500,000細胞/ウェルで、48ウェルプレート
に播種した。上記の培地に添加される100nMホルボール-12ミリステート13-アセテート(Si
gma、# P8139)による72時間の処理により、細胞をマクロファージに分化させた。分化し
たマクロファージを、5×10-7M～5×10-17Mの濃度範囲を有するLXRアゴニスト化合物及び
参照化合物TO901317の連続希釈物で24時間処理した。細胞由来の培地を吸引し、0.75mLの
TRIzol試薬(Invitrogen、カタログ番号15596018)を添加して、該細胞を溶解させた。その
後、クロロホルムを相分離に使用した。全RNAを含有する水性相を、Microarrays全RNA単
離キット(Ambion、カタログ番号AM1830)用のMagMAX(商標)-96を用いて精製し、製造業者
の指示に従ってSuperScript(登録商標) VILO(商標)マスターミックス(Invitrogen、カタ
ログ番号11755050)を用いてcDNAへと逆転写した。遺伝子発現マスターミックス、ABI 790
0HT配列検出システム(Applied Biosystems)、並びに下の表9に示されているプライマー及
びプローブを用いて、TaqMan(登録商標)を実施した。GAPDH遺伝子を内部対照遺伝子とし
て用いて、任意のcDNAインプットの違いを標準化した。
表9．Taqmanプローブ及びプライマー
全ての化合物は、ヒトTHP1マクロファージにおけるLXR内在性エフェクター標的遺伝子A
BCA1及びABCG1の誘導を示した(図14)。化合物9d及び9hは、ピコモル濃度未満であるABCA1
誘導EC50値及びピコモル濃度未満であるABCG1誘導EC50値で、最も大きい効力を示した。
他の被験化合物は、9d及び9hと比較して、同様のレベルのABCA1及びABCG1遺伝子活性化を
示したが、これらは、ナノモル濃度のEC50値で活性化した。
(実施例67)
本実施例は、LXR-アゴニスト及びその抗体コンジュゲートの評価のためのバイオアッセ
イ細胞株の作製を示している。
最小CMVプロモーター及びLXR転写応答エレメントのタンデムリピートの制御下にホタル
ルシフェラーゼ遺伝子を含有する市販のLXRレポーター(LXR-Lucと呼ばれる)を用いて、ア
ゴニスト又はncADCの細胞内への内在化及び核内受容体であるLXRとの結合後のLXRアゴニ
ストの活性を評価するために、バイオアッセイを開発した。このアッセイのために、ヒト
単球白血病株であるTHP1細胞株を、全長ヒトHer2(アクセッション番号NP_004439.2のアミ
ノ酸M1～V1255を発現する)を発現するように改変した。その後の安定細胞株に、Cignal L
XR Lucレポーター(Qiagen、カタログ番号CLS-7041L)をさらに形質導入した。得られた安
定細胞株を本明細書ではTHP1/Her2/LXR-Lucと呼ぶ。THP1/Her2/LXR-Luc細胞株上でのHer2
細胞表面発現をFACSにより確認した(データは示さない)。
さらに、Her2を添加しないで、THP1細胞株にCignal LXR Lucレポーター(Qiagen、カタ
ログ番号CLS-7041L)を形質導入した。得られた安定細胞株を本明細書ではTHP1/LXR-Lucと
呼ぶ。後のバイオアッセイで使用された全ての抗体を、使用されたバイオアッセイ細胞株
でペイロードを内在化し、それを放出するその能力について評価した。
(実施例68)
本実施例は、本明細書に提供されるLXRアゴニスト、参照化合物、及び抗Her2抗体-LXR
ncADCのLXRを活性化する能力を評価した。試料をTHP1/LXR-Luc/Her2バイオアッセイで試
験した。このアッセイのために、THP1/LXR-Luc細胞又はTHP1/LXR-Luc/Her2細胞のいずれ
かを、10％FBS及びペンシリン(pencillin)/ストレプトマイシンが補充されたRPMIを含む
培地(完全培地)中、30,000細胞/ウェルで、白色の96ウェルプレートに播種した。その後
、抗体薬物コンジュゲート、コンジュゲートされていない抗体、又は遊離ペイロードの3
倍連続希釈物を100nM～0.01nMの範囲の最終濃度で細胞に添加した。48時間又は72時間の
インキュベーションの後、One-Glo(商標)試薬(Promega、カタログ番号E6130)を各々のウ
ェルの細胞に添加した後に、ルシフェラーゼ活性を決定した。相対発光単位(RLU)をVicto
rルミノメーター(PerkinElmer)で測定し、EC50値を10点用量応答曲線(GraphPad Prism)に
対する4パラメータロジスティック方程式を用いて決定した(図15)。本発明のLXRアゴニス
ト及び参照化合物のEC50値は、表3に示されている。ncADC及び同時に試験されたLXRアゴ
ニストのEC50値は、表10に示されている。活性化倍率は、遊離ペイロード9dの最大活性化
に基づいて計算される。遊離ペイロード9dの75％超の活性化を示した被験分子を「完全な
活性化」と呼ぶ。遊離ペイロード9dの25％最大活性化～75％最大活性化を示した被験分子
を「部分的な活性化」と呼ぶ。遊離ペイロード9dの25％未満の活性化を示した被験分子を
「活性化なし」と呼ぶ。
表10に示されているように、48時間の時点で、遊離ペイロード9dは、1.6nMのEC50値で
、THP1/LXR-Luc/Her2細胞の完全な活性化を誘導した。9dを含有するリンカーペイロード
と部位特異的にコンジュゲートされた抗Her2抗体は、0.51nM～0.83nMの範囲のEC50値で、
THP1/LXR-Luc/Her2細胞の活性化を刺激した(抗Her2-LP2、LP3、LP5、及びLP8)。9dを含有
するリンカーペイロードとコンジュゲートされた陰性アイソタイプ対照抗体は、最大被験
濃度でわずかな活性化を示すLP2を有する対照を除いて、顕著な活性化を示さなかった。
遊離ペイロード9jは、0.39nMのEC50値で、THP1/LXR-Luc/Her2細胞の完全な活性化を誘導
した。9jを含有するリンカーペイロードと部位特異的にコンジュゲートされた抗Her2抗体
(抗Her2-LP4)は、0.60nMのEC50値で、THP1/LXR-Luc/Her2細胞の活性化を刺激した。9jを
含有するリンカーペイロードとコンジュゲートされた陰性アイソタイプ対照抗体は、最大
被験濃度でわずかな活性化を示した。遊離ペイロード9hは、0.50nMのEC50値で、THP1/LXR
-Luc/Her2細胞の完全な活性化を誘導した。9hを含有するリンカーペイロードと部位特異
的にコンジュゲートされた抗Her2抗体(抗Her2-LP12)は、0.47nMのEC50値で、THP1/LXR-Lu
c/Her2細胞の活性化を刺激した。9hを含有するリンカーペイロードとコンジュゲートされ
た陰性アイソタイプ対照抗体は、最大被験濃度でわずかな活性化を示した。
表10に示されているように、72時間の時点で、遊離ペイロード9dは、2.8nMのEC50値で
、THP1/LXR-Luc/Her2細胞の完全な活性化を誘導した。9dを含有するリンカーペイロード
と部位特異的にコンジュゲートされた抗Her2抗体は、0.46nM～0.80nMの範囲のEC50値で、
THP1/LXR-Luc/Her2細胞の活性化を刺激した(抗Her2-LP2、LP3、LP5、及びLP8)。9dを含有
するリンカーペイロードとコンジュゲートされた陰性アイソタイプ対照抗体は、最大被験
濃度でわずかな活性化を示すLP2を有する対照を除いて、顕著な活性化を示さなかった。
遊離ペイロード9jは、0.47pMのEC50値で、THP1/LXR-Luc/Her2細胞の完全な活性化を誘導
した。9jを含有するリンカーペイロードと部位特異的にコンジュゲートされた抗Her2抗体
(抗Her2-LP4)は、0.55pMのEC50値で、THP1/LXR-Luc/Her2細胞の活性化を刺激した。9jを
含有するリンカーペイロードとコンジュゲートされた陰性アイソタイプ対照抗体は、最大
被験濃度でわずかな活性化を示した。遊離ペイロード9hは、0.65nMのEC50値で、THP1/LXR
-Luc/Her2細胞の完全な活性化を誘導した。9hを含有するリンカーペイロードと部位特異
的にコンジュゲートされた抗Her2抗体(抗Her2-LP12)は、0.45nMのEC50値で、THP1/LXR-Lu
c/Her2細胞の活性化を刺激した。9hを含有するリンカーペイロードとコンジュゲートされ
た陰性アイソタイプ対照抗体は、最大被験濃度でわずかな活性化を示した。
表10．LXRアゴニスト及びncADCによるTHP1/LXR-Luc/Her2アッセイでの活性
NA:適用外
(実施例69)
(ADCコンジュゲーション)
本実施例は、全体として、ペイロードの抗体又はその抗原結合断片への部位特異的コン
ジュゲーションのための別の方法を示している。
作製された抗MSR1抗体を突然変異させて(N297Q)、治療的ペイロードとのコンジュゲー
ションのためのトランスグルタミナーゼ部位を組み込んだ。N297Q突然変異を含有する部
位特異的アグリコシル化抗体をアミン-PEG3-N3とコンジュゲートさせて、抗MSR1 Ab-PEG3
-N3を含む、アジド官能化抗体コンジュゲート(mAb-N3)を作製した。
本実施例は、該コンジュゲートを作製するための方法を示している。BupH(商標)(pH 7
～8)中のヒトIgG1アイソタイプを有するアグリコシル化抗体を≧200モル当量のアジド-dP
EG3-アミン(MW. 218.26g/mol)と混合した。得られた溶液をトランスグルタミナーゼ(25U/
mL; 1mgの抗体当たり5U MTG)と混合すると、0.5～10mg/mLの最終濃度の抗体が得られ、そ
の後、穏やかに振盪させながら、該溶液を37℃で4～24時間インキュベートした。反応をS
DS-PAGE又はESI-MSによりモニタリングした。終了後、余分なアミン及びMTGをサイズ排除
クロマトグラフィー(SEC)により除去すると、アジド官能化抗体(mAb-N3)が生成された。
この生成物をSDS-PAGE及びESI-MSで解析した。該抗体の2つの部位－Q295及びQ297－に付
加されたアジド-dPEG3-アミンは、結果として、4DARのアグリコシル化抗体-PEG3-アジド
コンジュゲートについて、804Daの増加をもたらした。コンジュゲーション部位を、トリ
プシン消化された重鎖のペプチド配列マッピングにより、4DARのアジド官能化抗体につい
て、EEQLinkerYQLinkerSTYRで同定し、確認した
N297Q突然変異を含有するヒトIgG1又はIgG4を有する部位特異的アグリコシル化抗体薬
物コンジュゲート(ADC)を、アルキン含有リンカー-ペイロード(LP)を有するアジド官能化
抗体間の[2+3]クリック反応により調製した。
リンカー-ペイロード(LP)を有する部位特異的抗体コンジュゲートを、水性媒体(例えば
、PBS、5％グリセロールを含有するPBS、HBS)中のmAb-PEG3-N3(1～12mg/mL)を、DMSO、DM
F、又はDMAなどの好適な有機溶媒に溶解した≧6モル当量のLPとともに24℃～37℃で30分
～24時間インキュベートすることにより調製した(すなわち、反応混合物は、5～20％有機
溶媒、v/vを含有する)。反応の進行をESI-MSによりモニタリングし、mAb-PEG3-N3の欠如
は、コンジュゲーションの終了を示した。余分な量のLP及び有機溶媒を、PBSによる溶出
を介するSECによるか、又は酸性バッファーによる溶出と、その後のトリス(pH 8.0)によ
る中和を介するプロテインAカラムクロマトグラフィーにより除去した。精製されたコン
ジュゲートを、SEC、SDS-PAGE、及びESI-MSにより解析した。
具体的な例において、0.800mLのPBSg(PBS、5％グリセロール、pH 7.4)中のアジド官能
化抗体(1mg)を6モル当量のDIBAC-PEG4-D-Lys(COT-∝-CD)-VC-PABC-ペイロード(濃度、DMS
O中10mg/mL)でrtで2時間処理し、余分なリンカーペイロード(LP)をサイズ排除クロマトグ
ラフィー(SEC、Superdex 200 HR、GE Healthcare)により除去した。最終生成物を超遠心
分離により濃縮し、UV、SEC、SDS-PAGE、及びESI-MSにより特徴解析した。
(実施例70)
(LC-ESI-MSによるADCの特徴解析)
薬物-ペイロード分布プロファイルを決定するために及び平均DARを計算するために、LC
-ESI-MSによるADC試料のインタクト質量の測定を行った。各々の試験試料(20～50ng、5uL
)をAcquity UPLC Protein BEH C4カラム(10K psi、300Å、1.7μm、75μm×100mm;カタロ
グ番号186003810)に充填した。3分間の脱塩の後、タンパク質を溶出させ、質量スペクト
ルをWaters Synapt G2-Si質量分析計により獲得した。表12にまとめられているように、
ほとんどの部位特異的ADCは、部位特異的コンジュゲートについて、3.9～4 DARを有する
。
表11．リンカー-ペイロード特性
表12．ADC特性
(実施例71)
Biacore表面プラズモン共鳴から得られる抗MSR1抗体-薬物コンジュゲートの結合反応速度
本明細書に開示されるMSR1抗体を様々な肝臓X受容体(LXR)ペイロードにコンジュゲート
した。本実施例は、ヒト抗MSR1抗体-薬物コンジュゲート及びその対応するコンジュゲー
トされていない親抗体に対するヒトMSR1試薬結合の平衡解離定数(KD)値がリアルタイム表
面プラズモン共鳴ベースのBiacore T200バイオセンサーを用いてどのように決定されたか
ということを記載している。
結合研究は全て、10mM HEPES、300mM NaCl、3mM EDTA、及び0.05％v/v界面活性剤Tween
-20、pH 7.4(HBS-ET)泳動バッファー中、25℃で実施した。抗MSR1モノクローナル抗体を
捕捉するために、最初に、Biacore CM4センサーチップ表面をヤギ抗ヒトFcγ特異的ポリ
クローナル抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories、カタログ番号BR-1008-39)との
アミンカップリングにより誘導体化した。結合研究は、N-末端ノナヒスチジンタグ付きで
発現されるヒトMSR1細胞外ドメイン(His9-hMSR1; R&D Systems、カタログ番号2708-MS)に
対して実施した。最初に、様々な濃度のHis9-hMSR1(100nM～3.7nM又は30nM～3.33nM; 3倍
連続希釈物)をHBS-ET泳動バッファー中に調製し、抗ヒトFcγ捕捉抗MSR1モノクローナル
抗体表面に50μL/分の流速で3分間注入し、その一方で、モノクローナル抗体に結合したM
SR1試薬の解離をHBS-ET泳動バッファー中で約8～10分間モニタリングした。
Scrubber 2.0cカーブフィッティングソフトウェアを用いて、リアルタイム結合センサ
ーグラムを質量移動限界を伴う1:1結合モデルに当てはめることにより、会合速度(ka)及
び解離速度(kd)を決定した。結合解離平衡定数(KD)及び解離半減期(t1/2)を、以下のよう
な反応速度から計算した:
。
25℃での様々な抗MSR1抗体-LXR ADC及びそのコンジュゲートされていない親抗体に対す
るHis9-hMSR1結合の結合反応速度パラメータを表13に示す。「LP1」は、それについての
ペイロード構造が実施例111aに提供されているリンカー-ペイロードを表す。
表13．25℃でのMSR1抗体-LXR ADC及び対応するコンジュゲートされていない抗体に対する
His-hMSR1結合の結合反応速度
*は、現在の実験条件下でHis9-hMSR1の解離が観察されず、データをフィッティングする
間、kd値が手動で1.00E-05に固定されたことを示している。
$は、現在の実験条件下で結合が観察されなかったことを示している。
表13に示されているように、25℃で、様々な抗MSR1抗体-LXRコンジュゲートは、0.6pM
以下～34.8nMの範囲のKD値で9xHis-hMSR1に結合し、その一方、コンジュゲートされてい
ない親抗体は、0.6pM以下～13.7nMの範囲のKD値で9xHis-hMSR1に結合した。
(実施例72)
(抗MSR1抗体-LXRコンジュゲートはLXR-ルシフェラーゼレポーターバイオアッセイでアゴ
ニスト結合を活性化する)
アッセイ細胞株の作製。インビトロでの抗MSR1抗体-LXRコンジュゲートの効力を試験す
るために、細胞ベースのLXR応答ルシフェラーゼレポーターアッセイを開発した。アッセ
イ細胞株を作製するために、LXR調節型ルシフェラーゼレポーター遺伝子[CignalレンチLX
Rレポーター(luc)キット(Qiagen、カタログ番号CLS-001L)]をTHP1細胞に形質導入し、細
胞をピューロマイシン中で2週間選択した。このレンチウイルスは、最小CMVプロモーター
及びLXR転写応答エレメントのタンデムリピートの制御下でホタルルシフェラーゼ遺伝子
を発現する。得られる細胞株をTHP1/LXR-Luc細胞と呼ぶ。
アッセイプロトコル。THP1/LXR-Luc細胞を、10％FBS及びペンシリン(pencillin)/スト
レプトマイシンが補充されたRPMIを含有する培地中、40,000細胞/ウェルで、96ウェルプ
レートに播種し、その後、200nMホルボールミリステート酢酸塩(PMA)で、3日間分化させ
た。3日間の分化期間の後、新鮮な培地中の抗体薬物コンジュゲート、コンジュゲートさ
れていない抗体、又は遊離ペイロードの3倍連続希釈物を100nM～0.01nMの範囲の最終濃度
で細胞に添加した。培地のみは、ブランク対照としての役割を果たした。48時間後、One-
Glo(商標)試薬(Promega、カタログ番号E6130)を各々のウェルに添加した後に、ルシフェ
ラーゼ活性を決定した。相対発光単位(RLU)をVictorルミノメーター(PerkinElmer)で測定
し、EC50値を10点用量応答曲線(GraphPad Prism)に対する4パラメータロジスティック方
程式を用いて決定した。各々の被験試薬のEC50値は、表14に示されている。コンジュゲー
トされていない抗MSR1抗体又は遊離ペイロードの各々について、標準的なもの1つのRLU/
標準的なもの8つのRLUを計算することにより、シグナル対ノイズ比(S/N)を決定した。「L
P#」は、それについての対応する構造が本明細書中の別の場所に提供されているリンカー
-ペイロードを表し、「P#」は、それについての対応する構造が本明細書中の別の場所に
提供されているペイロードを表す。
表14．抗MSR1抗体-LXRコンジュゲート、ペイロード、及びコンジュゲートされていない抗
体のアゴニスト活性
表14に示されているように、48時間の時点で、LP8とコンジュゲートされた抗MSR1抗体
は全て、0.2nM～140.5nM超の範囲のEC50値で、7.4～38.6の範囲のS/N値で、THP1/Luc細胞
の刺激を示した。ある例示的な抗MSR1抗体-LXRコンジュゲート(H1H21234N-N297Q-LP8)は
、3.7nMのEC50値及び18.4のS/Nで、THP1/Luc細胞の刺激を示した。遊離ペイロード9dは、
15.9nMの平均EC50で、THP1/Luc細胞の刺激を示した。LP8とコンジュゲートされたアイソ
タイプ対照抗体(アイソタイプ対照-LP8)は、＞66nMの平均EC50値及び2.7のS/Nを有してい
た。さらに、さらなる被験LXRアゴニストリンカー-ペイロードとコンジュゲートされたH1
H21234N-N297Q(H1H21234N-N297Q-LP15、H1H21234N-N297Q-LP13、H1H21234N-N297Q-LP36、
H1H21234N-N297Q-LP39、H1H21234N-N297Q-LP311、及びH1H21234N-N297Q-LP32)は、0.63nM
～73nM超の範囲のEC50値及び1.4～10の範囲のS/Nで、THP1/Luc細胞の刺激を示した。さら
なる被験LXRアゴニストペイロード(9j、9l、及び9o)は、0.37nM～2.09nMの範囲のEC50値
及び5.7～8.9の範囲のS/Nで、THP1/Luc細胞の刺激を示した。あるコンジュゲートされて
いない抗MSR1抗体(H1H21234N)単独では、THP/Luc細胞の刺激に何ら影響を及ぼさなかった
。
(実施例73)
(抗MSR1抗体-LXRコンジュゲートはTHP-1細胞におけるコレステロール流出を活性化する)
ヒトマクロファージ細胞株(THP-1; ATCCカタログ番号TIB-202)においてコレステロール
流出を活性化する抗MSR1抗体-LXRコンジュゲートの能力を、蛍光コレステロール類似体を
用いて評価した。
簡潔に述べると、THP-1細胞を、96ウェルポリリジンコートプレート(Corning、カタロ
グ番号354640)に、10％FBS(Gibco、カタログ番号1043010)、10μg/mLペニシリン-ストレ
プトマイシン(Gibco、カタログ番号15140122)を含有するRPMI 1640培地(Irvine Scientif
ic、カタログ番号9160)中、100,000細胞/ウェルで播種し、5％CO2、37℃でインキュベー
トした。100nMホルボール-12ミリステート 13-アセテート(Sigma、カタログ番号P8139)を
培地に添加して、細胞をマクロファージに分化させ、96時間のさらなるインキュベーショ
ンに供した。その後、分化したマクロファージを、25μM BODIPY-コレステロール(Avanti
Polar Lipids、カタログ番号810255P)、0.2％ウシ血清アルブミン(BSA; Sigmaカタログ
番号A7211)、及び10μg/mLペニシリン-ストレプトマイシンを含有するフェノールレッド
不含RPMI 1640培地(Gibco、カタログ番号32404-014)中で24時間インキュベートし、その
後、0.2％BSAを含有するフェノールレッド不含RPMI 1640培地中、1×107M～5×10-14Mの
範囲の遊離ペイロード、抗MSR1抗体-LXRコンジュゲート(H1H21234N-N297Q-LP8)、アイソ
タイプ対照-LXRコンジュゲート(アイソタイプ対照-N297Q-LP8)、及びコンジュゲートされ
ていない抗MSR1抗体(H1H21234N)のいずれかの連続希釈物で24時間処理した。細胞をフェ
ノール不含RPMI 1640培地で洗浄し、50μg/mL高密度リポタンパク質(Milliporeカタログ
番号437641)、10μg/mLアポリポプロテインA1(Millipore、カタログ番号ALP10)を含有す
る100μLのアクセプター培地とともに、フェノール不含RPMI 1640培地中で5時間インキュ
ベートし、その後、アクセプター培地を回収し、室温で穏やかに撹拌しながら、細胞を10
0μLのRIPAバッファー(Millipore、カタログ番号20-188)中で2時間溶解させた。蛍光を、
SpectraMax i3プレートリーダー(Molecular Devices)で、励起482nm、放出515nmで、これ
らの画分中で測定した。
以下の式:[アクセプター培地中での蛍光/(アクセプター培地中での蛍光＋細胞溶解物中
での蛍光)]×100を用いて、BODIPY-コレステロール流出のパーセンテージを計算した。表
15は、試験品についての活性化コレステロール流出を提供し、図15は、グラフ形式でのデ
ータを示している。
表15．抗体-LXRコンジュゲート及び比較基準物質によるコレステロール流出の活性化
表15に示されているように、24時間後、H1H21234N-N297Q-LP8コンジュゲートは、36.6
％の最大流出率及び50pMのEC50値で、最大量のコレステロール流出を示した。遊離ペイロ
ード9dは、36.6％の最大流出率及び150pMのEC50値で、2番目に大きい量のコレステロール
流出を示した。アイソタイプ対照-N297Q-LP8コンジュゲートは、30.3％の最大流出率で、
最小量のコレステロール流出を示した。コンジュゲートされていない抗体H1H21234N-N297
Qは、測定可能なコレステロール流出を示さなかった。
(実施例74)
(マウスモデルのアテローム性動脈硬化症に対する抗MSR1抗体-LXRコンジュゲートのイン
ビボ効果)
アテローム性動脈硬化症の発症に対する抗MSR1抗体-LXRアゴニストコンジュゲートであ
るH1H21234N-N297Q-LP8の効果を、マウスMSR1細胞外ドメインの代わりにヒトMSR1細胞外
ドメインの発現がホモ接合で、かつapoE遺伝子の欠失がホモ接合のマウス(本明細書ではM
sr1hu/hu ApoE-/-マウスと呼ばれる)で、インビボで評価した。
実験開始の6日前に、4時間の絶食の後、Msr1hu/hu ApoE-/-マウスから予備採血し、そ
の後、西洋型アテローム生成食(Research Diets、カタログ番号106452)で飼育した。これ
らのマウスを、そのベースライントリグリセリド(TG)及び低密度リポタンパク質コレステ
ロール(LDL-C)値に基づいて、群(各々、n＝7～9匹)に分けた。MSR1抗体(H1H21234N-N297Q
)又はMSR1抗体-LXRアゴニストコンジュゲート(H1H21234N-N297Q-LP8)を、週1回の皮下注
射により、25mg/kg用量(抗体濃度に基づく)で、0日目から始めて16週間投与した。血清を
、研究4、8、及び16週で、4時間の絶食後に回収し、AdviaXPT Chemistry System(Siemens
)を用いて、血清脂質を評価した。平均血清脂質値を各々の時点について計算した。(平均
±SEM)として表された結果が図16に示されている。図16は、MSR1抗体-LXRアゴニストコン
ジュゲートH1H21234N-N297Q-LP8の投与が血清脂質レベルに影響を及ぼさなかったことを
示している。
抗MSR1抗体又はMSR1抗体-LXRアゴニストncADCの最後の注射から6日後、非絶食条件での
研究の最後に、マウスを屠殺し、その心臓及び肝臓を回収した。心臓をOptimal cutting
temperatureコンパウンド(OCT)中に包埋し、心臓内部から始めて、大動脈弓の方向に進め
て、大動脈の軸と垂直に切片を作製した。大動脈弁尖の出現により大動脈基部が確認され
たら、連続横断面(12μm厚)を採取し、連続するスライド(VWR International、カタログ
番号16004-406)上で標本化した。これらの切片を、ヘマトキシリン及びエオシン染料(H&E
染料)、オイルレッドO脂質染料、及びラット抗CD68抗体(Abcam、カタログ番号ab201844)
で染色して、解析用にマクロファージを標識した。Aperio AT2スライドスキャナー(Leica
Biosystems, Illinois)を用いて、スライドをスキャンし、画像を生成させた。各々のマ
ウスについて、HALOソフトウェア(Indica Labs, New Mexico)を用いて、連続して生じる7
つの横断面で、オイルレッドO染色に基づいて脂質面積を測定し、その後、これらの測定
を用いて、マウス毎の全病変脂質面積の平均を計算した。測定は全て、処置群を知らない
分析者により行われた。(平均±SEM)として表された結果が図17Aに示されている。図17A
は、MSR1抗体-LXRアゴニストコンジュゲートH1H21234N-N297Q-LP8の投与がアテローム性
動脈硬化病変面積の低下をもたらしたことを示している。
さらに、H&E染色スライドを用いて、プラークサイズの標準化値を表す、内膜/中膜比を
計算した。動脈中膜及び動脈腔の内弾性膜及び外弾性膜の面積を、H&E染色切片を用いて
、各々のマウスについて、連続して生じる7つの横断面で測定し、平均値をマウス毎に計
算した。内膜/中膜比は、以下の方程式を用いて計算した:
内膜/中膜比＝(内弾性膜面積－腔面積)/(外弾性膜面積－内弾性膜面積)
(平均±SEM)として表された結果が図17Bに示されている。
切片中のマクロファージ含量を、ラット抗CD68抗体で染色されたスライドを用いて測定
した。各々のマウスについて、マクロファージ陽性面積を、連続して生じる少なくとも5
つの横断面でHALOソフトウェアを用いて測定し、これらの測定を用いて、マウス毎の全マ
クロファージ含量の平均を計算した。(平均±SEM)として表された結果が図17Cに示されて
いる。図17Cは、MSR1抗体-LXRアゴニストコンジュゲートH1H21234N-N297Q-LP8の投与がマ
クロファージ含量の低下をもたらしたことを示している。
屠殺時に回収された肝臓をqRT-PCR及び脂質抽出に用いた。各々のマウス由来の1つの肝
臓片をRNA抽出用にRNAlader(Invitrogen、カタログ番号AM7023)中に入れ、その後、評価
されるデノボ脂質生成に対する脂質生成遺伝子(Srebf1、Acc、Fasn)の発現を、標準的な
方法を用いるqRT-PCRにより評価した。(平均±SEM)として表された結果が図18に示されて
いる。図18は、MSR1抗体-LXRアゴニストコンジュゲートH1H21234N-N297Q-LP8の投与が肝
臓のトリグリセリド又はコレステロールレベルに影響を及ぼさないことを示している。
脂質を各々のマウス由来の第二の肝臓片からFolchの方法により抽出し、Carrの方法に
より可溶化した。TG、総コレステロール及び遊離コレステロールのレベルを、検出用の酵
素アッセイ(Teco Diagnostics、カタログ番号T532-480(TG); Thermo Fisher Scientific
、カタログ番号TR13421(総コレステロール); Waco Diagnostics、カタログ番号993-02501
(遊離コレステロール))を用いて測定し、湿潤組織重量に対して標準化した。(平均±SEM)
として表された結果が図19に示されている。図19は、MSR1抗体-LXRアゴニストコンジュゲ
ートH1H21234N-N297Q-LP8の投与が肝臓のデノボ脂質生成に影響を及ぼさないことを示し
ている。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態:
（化１）
(式中、
Q 1 及びQ 2 の各々は、独立に、-CH 2 -、-C(O)-、-C(H)(OH)-、-C(OH) 2 -、-SO 2 -、-SO-、-P
O(OR 11 )-、-PO(NR 11 NR 12 )-、-NR 11 -、又は-N=であり;
Wは、-CH 2 -、-N(H)-、又は-O-であり;
R 1 は、独立に、-H、-OR 6 、-OH、-NH 2 、アルキル、又は-OP(O)(OR 6 ) 2 であり;
R 2 は、独立に、-H、-OH、-OR 11 、ハライド、-SO 2 NR 11 R 12 、-CONR 11 R 12 、-CH 2 NH 2 、R 3 、
R 4 、R 5 、又は-O-R 5 であり;
ここで、R 1 及びR 2 は、同時には、-Hではなく;
R 3 は、-N(R 6 ) 2 であり;
R 4 は、-X-Y-Zであり;
Xは、-O-及び-N(H)-からなる群から選択され;
Yは、アルキレン、置換アルキレン(オキソ、すなわち、=O置換を含むことになる)、ヘ
テロアルキレン、及び置換ヘテロアルキレンからなる群から選択され;
Zは、-OH及び-NH 2 からなる群から選択され;
R 5 は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルであり、ここ
で、各々のヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルは、窒素及び酸素から選
択される1つ、2つ、又は3つのヘテロ原子を含み、かつ少なくとも1つの-OH及び-CH 2 OH、
又は少なくとも1つの一級もしくは二級窒素を含み;
各々のR 6 は、各々の場合に、独立に、-H、アミノ酸残基、N-アルキルアミノ酸残基、ペ
プチド、生分解性部分、又はアルキルであり;
各々のR 7 は、独立に、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、-CN、O-グルコース、O-
アミノ酸残基、及びO-PEG n であり、ここで、各々のnは、0～3の整数であり;かつ
各々のR 11 及びR 12 は、独立に、-H、アルキル、及びアリールである)。
（態様２）
式Iによる、態様1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは
立体異性形態:
（化２）
(式中、
Q 1 及びQ 2 の各々は、独立に、-CH 2 -、-C(O)-、-C(H)(OH)-、又は-C(OH) 2 -であり;
Wは、-CH 2 -、-N(H)-、又は-O-であり;
R 1 は、独立に、-H、-OH、-NH 2 、アルキル、又は-OP(O)(OR 6 ) 2 であり;
R 2 は、独立に、-H、-OH、-CH 2 NH 2 、R 3 、R 4 、R 5 、又は-O-R 5 であり;
ここで、R 1 及びR 2 は、同時には、-Hではなく;
R 3 は、-N(R 6 ) 2 であり;
R 4 は、-X-Y-Zであり;
Xは、-O-及び-N(H)-からなる群から選択され;
Yは、アルキレン、置換アルキレン(オキソ、すなわち、=O置換を含むことになる)、ヘ
テロアルキレン、及び置換ヘテロアルキレンからなる群から選択され;
Zは、-OH及び-NH 2 からなる群から選択され;
R 5 は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルであり、ここ
で、各々のヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルは、窒素及び酸素から選
択される1つ、2つ、又は3つのヘテロ原子を含み、かつ少なくとも1つの-OH及び-CH 2 OH、
又は少なくとも1つの一級もしくは二級窒素を含み;
各々のR 6 は、各々の場合に、独立に、-H、アミノ酸残基、N-アルキルアミノ酸残基、ペ
プチド、又はアルキルであり;かつ
各々のR 7 は、独立に、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、-CN、O-グルコース、O-
アミノ酸残基、及びO-PEG n であり、ここで、各々のnは、0～3の整数である)。
（態様３）
式Iaによる、態様1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしく
は立体異性形態:
（化３）
。
（態様４）
Q 1 が-CH 2 -であり、Q 2 が-C(O)-である、態様1～3のいずれか記載の化合物。
（態様５）
Q 1 が-C(H)(OH)-であり、Q 2 が-C(O)-である、態様1～4のいずれか記載の化合物。
（態様６）
Q 1 が-C(O)-であり、Q 2 が-C(O)-である、態様1～5のいずれか記載の化合物。
（態様７）
Q 1 が-C(O)-であり、Q 2 が-CH 2 -である、態様1～6のいずれか記載の化合物。
（態様８）
Q 1 が-C(O)-であり、Q 2 が-C(H)(OH)-である、態様1～7のいずれか記載の化合物。
（態様９）
Wが-CH 2 -である、態様1～8のいずれか記載の化合物。
（態様１０）
Wが-O-である、態様1～9のいずれか記載の化合物。
（態様１１）
Wが-NH-である、態様1～10のいずれか記載の化合物。
（態様１２）
R 1 が-Hであり、R 2 が、R 3 、R 4 、R 5 、又は-O-R 5 である、態様1～11のいずれか記載の化合
物。
（態様１３）
R 1 が-OHであり、R 2 が、R 3 、R 4 、R 5 、又は-O-R 5 である、態様1～12のいずれか記載の化
合物。
（態様１４）
R 1 が-OH又は-OP(O)(OR 6 )(OH)であり、R 2 が-Hである、態様1～13のいずれか記載の化合
物。
（態様１５）
式Ibによる、態様1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もし
くは立体異性形態:
（化４）
。
（態様１６）
R 1 が-OHである、態様1～15のいずれか記載の化合物。
（態様１７）
R 2 が-O-(CH 2 ) n -Zであり、nが1～4の整数である、態様1～16のいずれか記載の化合物。
（態様１８）
R 2 が-N(H)C(O)-(CH 2 ) n -NH 2 であり、nが1～4の整数である、態様1～17のいずれか記載の
化合物。
（態様１９）
R 2 が-N(H)C(O)-(CRR) n -NH 2 であり;各々のRが、-H、-OH、又は-CH 2 OHであり; nが1～4の
整数である、態様1～18のいずれか記載の化合物。
（態様２０）
R 2 がN-ピペラジニルである、態様1～19のいずれか記載の化合物。
（態様２１）
R 2 が-N(R 6 ) 2 である、態様1～20のいずれか記載の化合物。
（態様２２）
R 2 がN-セリニルである、態様1～21のいずれか記載の化合物。
（態様２３）
R 2 がO-グリコシルである、態様1～22のいずれか記載の化合物。
（態様２４）
R 1 が-OP(O)(OR 6 )(OH)であり、R 2 が-NH 2 である、態様1～23のいずれか記載の化合物。
（態様２５）
以下のものからなる群から選択される、態様1記載の化合物、又はその医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態：
（化５）
。
（態様２６）
リンカーに結合した態様1～25のいずれか記載の化合物を含むリンカー-ペイロード。
（態様２７）
前記リンカーが態様1～26のいずれか記載の化合物の酸素又は一級もしくは二級窒素に
結合している、態様1～26のいずれか記載のリンカー-ペイロード。
（態様２８）
以下のものからなる群から選択される、態様26又は27記載のリンカー-ペイロード
（化６）
。
（態様２９）
抗体又はその抗原結合断片に結合した態様1～28のいずれか記載の化合物又はリンカー-
ペイロードを含む、抗体-薬物-コンジュゲート。
（態様３０）
式Aの化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性形態:
（化７）
(式中、
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;
kは、1～30の整数であり;
Q 1 及びQ 2 の各々は、独立に、-CH 2 -、-C(O)-、-C(H)(OH)-、又は-C(OH) 2 -であり;
Wは、-CH 2 -、-N(H)-、又は-O-であり;
Rは、独立に、-H、-OH、又は-OP(O)(OR 6 )(OH)であり;かつ
各々のR 6 は、各々の場合に、独立に、-H、アミノ酸残基、ペプチド、又はアルキルであ
り;かつ
各々のR 7 は、独立に、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、-CN、O-グルコース、O-
アミノ酸残基、及びO-PEG n であり、ここで、各々のnは、0～3の整数である)。
（態様３１）
態様1～30のいずれか記載の化合物、リンカー-ペイロード、又は抗体-薬物-コンジュゲ
ート及び医薬として許容し得る賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物。
（態様３２）
対象の脂質異常症、代謝性疾患、炎症、又は神経変性疾患の治療のための方法であって
、該対象への態様1～31のいずれか記載の化合物又は医薬組成物の有効治療量の投与を含
む、前記方法。
（態様３３）
対象の脂質異常症の治療のための方法であって、該対象への態様1～32のいずれか記載
の化合物又は医薬組成物の有効治療量の投与を含む、前記方法。
（態様３４）
対象の代謝性疾患の治療のための方法であって、該対象への態様1～33のいずれか記載
の化合物又は医薬組成物の有効治療量の投与を含む、前記方法。
（態様３５）
対象の炎症の治療のための方法であって、該対象への態様1～34のいずれか記載の化合
物又は医薬組成物の有効治療量の投与を含む、前記方法。
（態様３６）
対象の神経変性疾患の治療のための方法であって、該対象への態様1～35のいずれか記
載の化合物又は医薬組成物の有効治療量の投与を含む、前記方法。
（態様３７）
式(B)の、態様30記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは
立体異性形態、又はこれらの位置異性体
（化８）
(式中:
各々のSP 1 、SP 2 、及びSP 3 は、スペーサー基であり、ここで、SP 3 は、(AA) n の1つのAAに
連結されており;
各々のAAは、アミノ酸であり;
nは、1～10の整数であり;かつ
EGは、増強剤である)。
（態様３８）
前記SP 1 スペーサーが:
（化９）
であり、ここで、RG'が反応基RGと結合剤との反応後の反応基残基であり、
（化１０）
が該結合剤との直接的又は間接的な結合であり、かつbが1～4の整数であり;
前記(AA) n -SP 2 が-NH-リジン-バリン-アラニン-NH-であり、
前記SP 3 スペーサーが:
（化１１）
であり、ここで、RG'が反応基RGと増強剤EGとの反応後の反応基残基であり;
（化１２）
が該増強剤との結合であり;かつ
（化１３）
が(AA) n との結合である、
態様37記載の化合物。
（態様３９）
前記化合物が、
（化１４）
からなる群から選択され;
ここで、各々の
（化１５）
が該結合剤との直接的又は間接的な結合である、
態様30又は37～38のいずれか一項記載の化合物。
（態様４０）
前記化合物が、
（化１６）
であり、ここで、
（化１７）
が該結合剤との直接的又は間接的な結合である、
態様39記載の化合物。
（態様４１）
前記化合物が、
（化１８）
であり、ここで、
（化１９）
が該結合剤との直接的又は間接的な結合である、
態様39記載の化合物。
（態様４２）
前記化合物が、
（化２０）
である、態様37～38のいずれか一項記載の化合物。
（態様４３）
前記化合物が、
（化２１）
である、態様37～38のいずれか一項記載の化合物。
（態様４４）
前記化合物が、
（化２２）
である、態様37～38のいずれか一項記載の化合物。
（態様４５）
BAが抗体又はその抗原結合断片である、態様42記載の化合物。
（態様４６）
kが1～4の整数である、態様42記載の化合物。
（態様４７）
BAがHER2に結合する抗体又はその抗原結合断片である、態様42記載の化合物。
（態様４８）
BAがPRLRに結合する抗体又はその抗原結合断片である、態様42記載の化合物。
（態様４９）
BAが抗体又はその抗原結合断片であり、コンジュゲーションが少なくとも1つのQ295残
基を介するものである、態様42記載の化合物。
（態様５０）
BAが抗体又はその抗原結合断片であり、コンジュゲーションが2つのQ295残基を介する
ものである、態様42記載の化合物。
（態様５１）
BAがN297Q抗体又はその抗原結合断片である、態様42記載の化合物。
（態様５２）
BAがN297Q抗体又はその抗原結合断片であり、コンジュゲーションが少なくとも1つのQ2
95及び少なくとも1つのQ297残基を介するものである、態様42記載の化合物。
（態様５３）
BAがN297Q抗体又はその抗原結合断片であり、コンジュゲーションが2つのQ295残基及び
2つのQ297残基を介するものである、態様42記載の化合物。

Claims (24)

  1. 式Aの化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体：
    （式中、
    Lは、リンカー又はX-Y-Zであり、ここで、Xは、-NH-又は-O-であり; Yは、ジペプチド、トリペプチド又はペプチドから選択される酵素切断性部分、p-アミノベンジル(PAB)、p-アミノベンジルオキシカルボニル(PABC)もしくはそれらの誘導体から選択される自壊性基、アルコキシアミン、ケトキシアミン、カルボネートもしくはホスホネートから選択される酸不安定性部分、(CH2CH2O)n、糖部分、又はアルキル、ヘテロアルキル、アルキレニルもしくはヘテロアルキレニルスルホン酸及び/もしくはシクロデキストリンから選択される増強基であり;かつZは、結合剤リンカー(BL)であり、ここで、Zは、BAに共有結合しており;
    BAは、抗体、抗体の抗原結合断片、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ウイルス受容体又はインターロイキンから選択される結合剤であり；
    kは、1～30の整数であり；
    Q1及びQ2の各々は、独立に、-CH2-又は-C(O)-であり；
    Wは、-N(H)-又は-O-であり；
    Rは、独立に、-OH、又は-OP(O)(OR6)(OH)であり；
    各々のR6は、各々の場合に、独立に、水素又はC1-20アルキルであり；
    各々のR7は、独立に、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、O-グリコシル、O-アミノ酸残基、又はO-PEGであり；かつ
    各々のnは、独立に、0～3の整数である）。
  2. 請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む、医薬組成物。
  3. 式Bを有する、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、又はこれらの位置異性体：
    （式中、
    各々のSP1、SP2、及びSP3は、スペーサー基であり、ここで、SP3は、(AA)nの1つのAAに連結されており；
    各々のAAは、アミノ酸であり；
    nは、1～10の整数であり；かつ
    EGは、増強基である）。
  4. 前記SP1スペーサーが、
    であり、ここで、RG'が反応基RGと結合剤との反応後の反応基残基であり、
    が該結合剤との直接的又はPEGスペーサーを介した間接的な結合であり、かつbが1～4の整数であり；
    (AA)nが
    であり；
    SP2が、結合又はPABCであり；
    前記SP3スペーサーが、
    であり、ここで、RG'が反応基RGと増強基EGとの反応後の反応基残基であり；
    がEGとの結合であり；かつ
    が(AA)nとの結合である、請求項3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  5. 前記化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が、下記からなる群から選択される、請求項1、3又は4のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体：
    （式中、各々の
    は前記結合剤との直接的又はPEGスペーサーを介した間接的な結合である）。
  6. 前記化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が、下記化合物又はその位置異性体である、請求項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体：
    （式中、
    は前記結合剤との直接的又はPEGスペーサーを介した間接的な結合である）。
  7. 前記化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が、下記化合物又はその位置異性体である、請求項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体：
    （式中、
    は前記結合剤との直接的又はPEGスペーサーを介した間接的な結合である）。
  8. 前記化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が、下記化合物である、請求項3又は4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体：
    。
  9. 前記化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が、下記化合物である、請求項3又は4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体：
    。
  10. 前記化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が、下記化合物である、請求項3又は4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体：
    。
  11. 前記抗体の抗原結合断片が、Fab断片、F(ab')2断片、Fd断片、Fv断片、単鎖Fv(scFv)、dAb断片、抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位、又は拘束性FR3-CDR3-FR4ペプチドから選択される、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  12. 前記抗体又は抗体の抗原結合断片が、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ、小モジュラー免疫医薬(SMIP)、及びサメ可変IgNARドメインから選択される、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  13. 前記抗体又は抗体の抗原結合断片が、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体から選択される、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  14. 下記からなる群から選択される化合物にリンカーLを介して連結されたBAを含む、請求項1記載の化合物、又はその位置異性体、立体異性体、医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物：
    （式中、kは1～4の整数である）。
  15. 下記からなる群から選択される化合物に連結されたBAを含む、請求項1記載の化合物、又はその位置異性体、立体異性体、医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物：
    （式中、kは1～4の整数である）。
  16. 下記からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、又はその位置異性体、立体異性体、医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物：
    （式中、kは1～4の整数である）。
  17. kが2である、請求項14～16のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  18. kが4である、請求項14～16のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
  19. 下記の構造を有する、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体：
    （式中、BAは抗体、抗体の抗原結合断片、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ウイルス受容体、又はインターロイキンから選択される結合剤であり、かつkは1～30の整数である）。
  20. 下記の構造を有する、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体：
    （式中、BAは抗体、抗体の抗原結合断片、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ウイルス受容体又はインターロイキンから選択される結合剤であり、かつkは1～30の整数である）。
  21. 下記の構造を有する、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体：
    （式中、BAは抗体、抗体の抗原結合断片、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ウイルス受容体又はインターロイキンから選択される結合剤であり、かつkは1～30の整数である）。
  22. 下記の構造を有する、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体：
    （式中、BAは抗体、抗体の抗原結合断片、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ウイルス受容体又はインターロイキンから選択される結合剤であり、かつkは1～30の整数である）。
  23. 下記式の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体にリンカーLを介して連結されたBAを含む、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体：
    。
  24. 下記式を有する、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体：
    。
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