JP7843780B2 - 癌の処置に使用するための２，８－ジヒドロピラゾロ［３，４－ｂ］インドール誘導体 - Google Patents

癌の処置に使用するための２，８－ジヒドロピラゾロ［３，４－ｂ］インドール誘導体

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Description

発明の分野
本発明は、三環式複素環に関する。これらの複素環式化合物は、YAP-TEADタンパク質-タンパク質相互作用または結合のTEAD結合剤および/または阻害剤として、ならびに過剰増殖性障害および疾患、特に癌を包含するいくつかの医学的状態の防止および/または処置に有用である。
発明の背景
近年、Hippo経路は、過剰増殖性障害および疾患、特に癌の処置のための興味深い標的となってきている(S.A.Smithら、J. Med. Chem. 2019, 62, 1291-1305;K.C.Linら、Annu. Rev. Cancer Biol. 2018, 2: 59-79;C.-L.Kimら、Cells (2019), 8, 468;K.F.Harveyら、Nature Reviews Cancer, Vol. 13, 246-257 (2013))。Hippo経路は、細胞の成長、増殖、および遊走を調節する。哺乳動物では、Hippo経路は腫瘍抑制因子として作用すると想定され、ヒトの癌では、Hippoシグナル伝達の機能不全が頻繁に観察される。
さらに、Hippo経路は、幹細胞および前駆細胞の自己再生および分化、創傷治癒および組織再生、Wntなどの他のシグナル伝達経路との相互作用などの、いくつかの生物学的過程において役割を果たすので、その機能不全は、癌以外のヒト疾患においても役割を果たし得る(C.-L.Kimら、Cells(2019), 8, 468;Y.Xiaoら、Genes & Development (2019) 33: 1491-1505;K.F.Harveyら、Nature Reviews Cancer, Vol. 13, 246-257 (2013))。
経路活性および調節のいくつかの局面は依然としてさらなる研究の対象であるが、その「スイッチがオンになった」状態では、Hippo経路は、細胞質中のキナーゼ(Mst 1/2およびLat 1/2を包含する)のカスケードを伴い、その結果、2つの転写共活性化因子、YAP(Yes関連タンパク質)およびTAZ(PDZ結合モチーフを有する転写共活性化因子)のリン酸化をもたらすことがすでに確立されている。YAP/TAZのリン酸化は、細胞質におけるそれらの隔離および最終的にそれらの分解を引き起こす。対照的に、Hippo経路が「スイッチがオフになった」または機能不全である場合、リン酸化されていない活性化YAP/TAZ共活性化因子は細胞核に移動される。それらの主要な標的転写因子は、転写促進関連ドメイン(TEAD)転写因子ファミリーの4つのタンパク質(TEAD1～4)である。YAPまたはTAZのTEAD(または他の転写因子)への結合および活性化は、いくつかの遺伝子の発現を誘導することが示されており、その多くは細胞の生存および増殖を媒介する。したがって、活性化された非リン酸化YAPおよびTAZは癌遺伝子として作用し得、一方、活性化されたスイッチがオンになったHippo経路は、YAPおよびTAZを不活性化する、すなわちリン酸化することによって腫瘍抑制因子として作用し得る。
さらに、Hippo経路は、腫瘍学および免疫腫瘍学療法に対する癌細胞の耐性機構においても役割を果たし得る(R.Reggianiら、BBA-Reviews on Cancer 1873 (2020) 188341, 1-11)。
その結果、腫瘍抑制因子としてのHippo経路の機能不全または異常な調節は、幅広い種類の癌種および疾患の発症における重要な事象であると考えられている。
そのため、薬理学的介入によるYAP、TAZ、TEADおよびYAP-TEADまたはTAZ-TEADタンパク質-タンパク質相互作用の阻害は、癌ならびに他の過剰増殖性障害およびHippo経路の機能不全に関連する疾患を防止および/または処置するための合理的かつ価値のある戦略であると思われる。
発明の説明
本発明は、医学的状態、障害および/または疾患、特に過剰増殖性障害または疾患の防止および/または処置に有用な化合物を提供する。この化合物は、YAP-TEADまたはTAZ-TEADタンパク質-タンパク質相互作用のTEAD結合剤および/または阻害剤である。
図１は、ビヒクル群および各投与群の経時的な腫瘍増殖を示す図である。 図２は、ビヒクル群および各投与群の最終腫瘍体積を示す図である。
本発明は、一実施形態では、式I-Aの化合物
〔式中、
環Aは、以下の環部分:
(式中、
RA1は、H、D、C1-6-脂肪族、-CH2-ArA1または-CH2-CH2-ArA1を表し;
RA2は、H、D、ハロゲン、C1-6-脂肪族、-CH2-ArA2または-CH2-CH2-ArA2を表し;
RA3は、H、D、C1-6-脂肪族、-CH2-ArA3または-CH2-CH2-ArA3を表す)
からなる群から選択される5員の芳香族複素環を表し;
Z1は、CRZ1またはNであり;
Z2は、CRZ2またはNであり;
Z3は、CRZ3またはNであり;
ここで、Z1、Z2およびZ3のうちの少なくとも2つはNではなく;
R1は、Ar1、Hetar1、Cyc1、Hetcyc1、L1-Ar1、L1-Hetar1、L2-Cyc1、L2-Hetcyc1、非置換もしくは置換、直鎖もしくは分枝C1-8-脂肪族を表し;
R2は、-C(＝O)-OR2a、-C(＝O)-NR2bR2c、-(CH2)w-C(＝O)-NR2bR2c、-(CH2)x-NR2d-C(＝O)-R2e、-S-R2f、-S(＝O)-R2f、-S(＝O)2-R2g、-S(＝O)2-NR2hR2i、-S(＝O)2-OH、-S(＝O)(＝NR2j)-OH、-S(＝O)(＝NR2j)-R2g、-S(＝O)(＝NR2k)-NR2lR2m、F、Cl、Br、I、-CN、-(CH2)v-CN、-P(＝O)(OR2o)(OR2p)、-(CH2)y-NR2qR2r、-(CH2)z-NR2d-S(＝O)2-R2g、-C(＝O)-N＝S(＝O)-R2sR2t、-C(＝O)-N＝S(＝N-R2u)-R2sR2t、-B(OH)2またはHetcycXを表し;
ArA1、ArA2、ArA3は、互いに独立して、非置換であるか、または互いに独立してRA11および/またはRA12で一置換もしくは二置換され得るフェニルを表し;
RZ1は、Hまたはハロゲンを表し;
RZ2は、Hまたはハロゲンを表すか;またはR2と一緒になって二価のラジカル-S(＝O)2-N(H)-C(＝O)-を形成し;
RZ3は、Hまたはハロゲンを表し;
R2aは、H、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、または炭水化物由来のラジカル、またはCatを表し;
Catは、1価のカチオンを表し;
R2b、R2c、R2q、R2rは、互いに独立して、H、C3-7-脂環式を包含する非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表すか;または
それらが結合されている窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7個の環原子を有する非置換もしくは置換の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環を形成し(前記環原子のうちの1個は前記窒素原子であり、かつN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であるさらなる環原子は存在しないか、またはさらなる1個の環原子はN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり;前記複素環は場合によりHetarZと縮合され得る);あるいは
R2bおよびR2cの一方は、-CN、-NH2、-OH、-O-C1-6-アルキル、-S(＝O)2-R2g、Ar2、Hetar2、Cyc2またはHetcyc2を表し、もう一方は、Hまたは非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表し;
R2d、R2j、R2k、R2o、R2pは、互いに独立して、H、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表し;
R2eは、H、ハロゲン、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族、ヘテロアリールを表し;
R2f、R2gは、互いに独立して、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表し;
R2h、R2iは、互いに独立して、H、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを表すか;またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7個の環原子を有する非置換もしくは置換の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環を形成し(前記環原子のうちの1個は、前記窒素原子であり、かつN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であるさらなる環原子は存在しないか、またはさらなる1個の環原子はN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である);
R2l、R2mは、互いに独立して、H、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表すか;またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7個の環原子を有する非置換もしくは置換の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環を形成し(前記環原子のうちの1個は、前記窒素原子であり、かつN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であるさらなる環原子は存在しないか、またはさらなる1個の環原子はN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である);
R2s、R2tは、互いに独立して、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表すか;または一緒になって非置換もしくは置換の二価のC3-6-アルキレンラジカルを形成し;
R2uは、水素または非置換もしくは置換C1-6-脂肪族を表し;
Ar1は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個の環炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリールであり、そのアリールは、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい置換基RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6および/またはRB7で置換され得;
Hetar1は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個の環原子を有する単環式、二環式または三環式ヘテロアリールであり、前記環原子の1、2、3、4、5個は、N、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、そのヘテロアリールは、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい置換基RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6および/またはRB7で置換され得;
Cyc1は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個の環炭素原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式または三環式炭素環であり、その炭素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRB8、RB9、RB10、RB11 RB12および/またはRB13で置換され得;その炭素環は、場合によりArXの2個の隣接する環原子を介して前記ArXと縮合され得、その縮合炭素環はさらに、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6で置換され得;
Hetcyc1は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個の環原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式または三環式複素環であり、前記環原子の1、2、3、4、5個は、N、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、その複素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRB8、RB9、RB10、RB11、RB12および/またはRB13で置換され得;
L1は、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分枝C1-6-アルキレンまたはC2-6-アルケニレンからなる群から選択される二価のラジカルであり、その両方において、アルキレンまたはアルケニレン鎖の炭素単位の1つは、-O-で置き換えられ得;
L2は、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分枝C1-6-アルキレンまたはC2-6-アルケニレンからなる群から選択される二価のラジカルであり、その両方において、アルキレンまたはアルケニレン鎖の炭素単位の1つは、-O-で置き換えられ得;
RA11、RA12は、互いに独立して、ハロゲンまたは非置換もしくは置換の直鎖もしくは分枝C1-6-脂肪族を表し;
RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6、RB7は、互いに独立して、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分枝C1-6-脂肪族、C1-6-アリファトキシ(aliphatoxy)、-S-C1-6-脂肪族;ハロゲン、-CN、-S(＝O)-Rb1、S(＝O)2-Rb1、-NRb2NRb3、Ar2、-CH2-Ar2、Hetar2、Cyc2、Hetcyc2を表し;
かつ/または2つの隣接するRB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6および/またはRB7は、一緒になって、アルキレン炭素単位の1つがカルボニル単位(-C(＝O)-)で置き換えられ得る二価の-C2-4-アルキレンラジカル、または二価の-O-C1-3-アルキレンラジカルもしくは二価の-O-C1-3-アルキレン-O-ラジカルを形成し;
Rb1は、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表し;
Rb2、Rb3は、互いに独立して、H、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表すか;または
それらが結合されている窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7個の環原子を有する非置換もしくは置換の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環を形成し(前記環原子のうちの1個は、前記窒素原子であり、かつN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であるさらなる環原子は存在しないか、またはさらなる1個の環原子はN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である);
RB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13は、互いに独立して、ハロゲン、非置換もしくは置換C1-6-脂肪族、C1-6-アリファトキシ、ArYを表し;かつ/または
前記炭素環または前記複素環の同じ炭素原子に結合されているRB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13のうちの2つは、二価のオキソ(＝O)基を形成し;かつ/または
前記複素環の同じ硫黄原子に結合されているRB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13のうちの2つ、またはRB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13のうちの4つは、二価のオキソ(＝O)基を形成し、それにより、-S(＝O)-または-S(＝O)2-部分のいずれかを形成し;
Ar2は、5、6、7、8、9、10個の環炭素原子を有する単環式または二環式アリールであり、そのアリールは、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい置換基RD1、RD2、RD3、RD4および/またはRD5で置換され得
Hetar2は、5、6、7、8、9、10個の環原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールであり、前記環原子の1、2、3、4、5個は、N、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、そのヘテロアリールは、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい置換基RD1、RD2、RD3、RD4および/またはRD5で置換され得;
Cyc2は、3、4、5、6または7個の環炭素原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環であり、その炭素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRD6、RD7、RD8、RD9および/またはRD10で置換され得;その炭素環は、場合により、ArZまたはHetarZの2個の隣接する環原子を介して前記ArZまたはHetarZと縮合され得、その縮合炭素環はさらに、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6で置換され得;
Hetcyc2は、3、4、5、6、7個の環原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環であり、前記環原子の1または2個は、N、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、その複素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRD6、RD7、RD8、RD9および/またはRD10で置換され得;その複素環は、場合により、ArZまたはHetarZの2個の隣接する環原子を介して前記ArZまたはHetarZと縮合され得、その縮合炭素環はさらに、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6で置換され得;
ArX、ArZは、互いに独立して、非置換もしくは置換ベンゾ環であり;
ArYは、非置換または一置換もしくは二置換フェニルであり;
HetarY1は、1、2、3、4個の環原子がN、Oおよび/またはSから選択されるヘテロ原子であり、残りが炭素原子である5または6員の単環式ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、場合によりOHで置換され得るC1-4-アルキルで置換され得;
HetarZは、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサオール(oxaole)、イソキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピランからなる群から選択される非置換もしくは置換5または6員ヘテロアリール環であり;
CycY1は、3、4、5、6または7個の環炭素原子を有する飽和単環式炭素環であり、その炭素環は、非置換であるか、またはハロゲン、OH、C1-4-アルキルで置換され得;
HetcycXは、3、4、5、6、7個の環原子を有する飽和、部分不飽和または芳香族の単環式複素環であり、前記環原子の1、2、3、4個は、N、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、前記複素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7および/またはRX8で置換され得、その複素環は、場合によりカルボン酸の生物学的等価体であり;
HetcycYは、3、4、5、6、7個の環原子を有する飽和、部分不飽和または芳香族の単環式複素環であり、前記環原子の1、2、3、4個は、N、Oおよび/またはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり;
HetcycY1は、5個または6個の環原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環であり、前記環原子の1または2個は、N、Oおよび/またはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり;
RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6は、互いに独立して、非置換もしくは置換C1-6-脂肪族を表し;
RD1、RD2、RD3、RD4、RD5は、互いに独立して、非置換もしくは置換C1-6-脂肪族を表し;
RD6、RD7、RD8、RD9、RD10は、互いに独立して、非置換もしくは置換C1-6-脂肪族、非置換もしくは置換C1-6-アリファトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ;HetarY1、CH2-HetarY1、CycY1、HetcycY1、-CH2-HetcycY1を表し;かつ/または前記炭素環または複素環の同じ環原子に結合されているRD6、RD7、RD8、RD9、RD10のうちの2つは、二価のC2-6-アルキレンラジカルを形成し得、前記アルキレンラジカルの1つまたは2つの隣接していない炭素単位は、場合により、互いに独立して、O、N-H、またはN-C1-4-アルキルで置き換えられ得、かつそのアルキレンラジカルは、場合により、OH、C1-4-アルキルまたは-O-C1-4-アルキルで置換され得;かつ/あるいは前記炭素環または複素環の異なる環原子に結合されているRD6、RD7、RD8、RD9、RD10のうちの2つは、二価のC1-6-アルキレンラジカルを形成し得、前記アルキレンラジカルの1つまたは2つの隣接していない炭素単位は、場合により、互いに独立して、O、N-H、またはN-C1-4-アルキルで置き換えられ得;
RX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8は、互いに独立して、非置換もしくは置換C1-6-脂肪族、C1-6-アリファトキシ、ハロゲン、-OH、-NR2d-S(＝O)2-R2g、HetcycY、O-HetcycYを表し;かつ/または
前記複素環の同じ炭素原子に結合されているRX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8のうちの2つは、二価のオキソ(＝O)基を形成し;かつ/または前記複素環の同じ硫黄原子に結合されているRX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8のうちの2つ、またはRX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8のうちの4つは、二価のオキソ(＝O)基を形成し、それにより、-S(＝O)-または-S(＝O)2-部分のいずれかを形成し;
ハロゲンは、F、Cl、Br、Iであり;
vは、1または2であり;
wは、1または2であり;
xは、0、1または2であり;
yは、0、1または2であり;
zは、0、1または2である〕;
またはその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/または前述のそれぞれの任意の薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)に関する。
本発明は、さらなる実施形態では、式Iの化合物
〔式中、
環Aは、以下の環部分:
(式中、
RA1は、H、C1-6-脂肪族、-CH2-ArA1または-CH2-CH2-ArA1を表し;
RA2は、H、ハロゲン、C1-6-脂肪族、-CH2-ArA2または-CH2-CH2-ArA2を表し;
RA3は、H、C1-6-脂肪族、-CH2-ArA3または-CH2-CH2-ArA3を表す)
からなる群から選択される5員の芳香族複素環を表し;
Z1は、CRZ1またはNであり;
Z2は、CRZ2またはNであり;
Z1およびZ2の少なくとも一方はNではなく;
R1は、Ar1、Hetar1、Cyc1、Hetcyc1、L1-Ar1、L1-Hetar1、L2-Cyc1、L2-Hetcyc1、非置換もしくは置換、直鎖もしくは分枝C1-8-脂肪族を表し;
R2は、-C(＝O)-OR2a、-C(＝O)-NR2bR2c、-(CH2)w-C(＝O)-NR2bR2c、-(CH2)x-NR2d-C(＝O)-R2e、-S-R2f、-S(＝O)-R2f、-S(＝O)2-R2g、-S(＝O)2-NR2hR2i、-S(＝O)2-OH、-S(＝O)(＝NR2j)-OH、-S(＝O)(＝NR2j)-R2g、-S(＝O)(＝NR2k)-NR2lR2m、F、Cl、Br、I、-CN、-(CH2)v-CN、-P(＝O)(OR2o)(OR2p)、-(CH2)y-NR2qR2r、-(CH2)z-NR2d-S(＝O)2-R2g、-C(＝O)-N＝S(＝O)-R2sR2t、-C(＝O)-N＝S(＝N-R2u)-R2sR2t、-B(OH)2またはHetcycXを表し;
ArA1、ArA2、ArA3は、互いに独立して、非置換であるか、または互いに独立してRA11および/またはRA12で一置換もしくは二置換され得るフェニルを表し;
RZ1は、Hまたはハロゲンを表し;
RZ2は、Hまたはハロゲンを表すか;またはR2と一緒になって二価のラジカル-S(＝O)2-N(H)-C(＝O)-を形成し;
R2aは、H、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、または炭水化物由来のラジカル、またはCatを表し;
Catは、1価のカチオンを表し;
R2b、R2c、R2q、R2rは、互いに独立して、H、C3-7-脂環式を包含する非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表すか;または
それらが結合されている窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7個の環原子を有する非置換もしくは置換の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環を形成し(前記環原子のうちの1個は前記窒素原子であり、かつN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であるさらなる環原子は存在しないか、またはさらなる1個の環原子はN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である);前記複素環は場合によりHetarZと縮合され得;あるいは
R2bおよびR2cの一方は、-CN、-NH2、-OH、-O-C1-6-アルキル、-S(＝O)2-R2g、Ar2、Hetar2、Cyc2またはHetcyc2を表し、R2bおよびR2cのもう一方は、Hまたは非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表し;
R2d、R2j、R2k、R2o、R2pは、互いに独立して、H、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表し;
R2eは、H、ハロゲン、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族、ヘテロアリールを表し;
R2f、R2gは、互いに独立して、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表し;
R2h、R2iは、互いに独立して、H、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを表すか;またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7個の環原子を有する非置換もしくは置換の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環を形成し(前記環原子のうちの1個は、前記窒素原子であり、かつN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であるさらなる環原子は存在しないか、またはさらなる1個の環原子はN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である);
R2l、R2mは、互いに独立して、H、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表すか;またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7個の環原子を有する非置換もしくは置換の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環を形成し(前記環原子のうちの1個は、前記窒素原子であり、かつN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であるさらなる環原子は存在しないか、またはさらなる1個の環原子はN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である);
R2s、R2tは、互いに独立して、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表すか;または一緒になって非置換もしくは置換の二価のC3-6-アルキレンラジカルを形成し;
R2uは、水素または非置換もしくは置換C1-6-脂肪族を表し;
Ar1は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個の環炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリールであり、そのアリールは、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい置換基RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6および/またはRB7で置換され得;
Hetar1は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個の環原子を有する単環式、二環式または三環式ヘテロアリールであり、前記環原子の1、2、3、4、5個は、N、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、そのヘテロアリールは、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい置換基RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6および/またはRB7で置換され得;
Cyc1は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個の環炭素原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式または三環式炭素環であり、その炭素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRB8、RB9、RB10、RB11 RB12および/またはRB13で置換され得;その炭素環は、場合によりArXの2個の隣接する環原子を介して前記ArXと縮合され得、その縮合炭素環はさらに、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6で置換され得;
Hetcyc1は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個の環原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式または三環式複素環であり、前記環原子の1、2、3、4、5個は、N、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、その複素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRB8、RB9、RB10、RB11、RB12および/またはRB13で置換され得;
L1は、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分枝C1-6-アルキレンまたはC2-6-アルケニレンからなる群から選択される二価のラジカルであり、その両方において、アルキレンまたはアルケニレン鎖の炭素単位の1つは、-O-で置き換えられ得;
L2は、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分枝C1-6-アルキレンまたはC2-6-アルケニレンからなる群から選択される二価のラジカルであり、その両方において、アルキレンまたはアルケニレン鎖の炭素単位の1つは、-O-で置き換えられ得;
RA11、RA12は、互いに独立して、ハロゲンまたは非置換もしくは置換の直鎖もしくは分枝C1-6-脂肪族を表し;
RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6、RB7は、互いに独立して、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分枝C1-6-脂肪族、C1-6-アリファトキシ(aliphatoxy)、-S-C1-6-脂肪族;ハロゲン、-CN、-S(＝O)-Rb1、S(＝O)2-Rb1、-NRb2NRb3、Ar2、-CH2-Ar2、Hetar2、Cyc2、Hetcyc2を表し;
かつ/または2つの隣接するRB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6および/またはRB7は、一緒になって、アルキレン炭素単位の1つがカルボニル単位(-C(＝O)-)で置き換えられ得る二価の-C2-4-アルキレンラジカル、または二価の-O-C1-3-アルキレンラジカルもしくは二価の-O-C1-3-アルキレン-O-ラジカルを形成し;
Rb1は、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表し;
Rb2、Rb3は、互いに独立して、H、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表すか;または
それらが結合されている窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7個の環原子を有する非置換もしくは置換の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環を形成し(前記環原子のうちの1個は、前記窒素原子であり、かつN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であるさらなる環原子は存在しないか、またはさらなる1個の環原子はN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である);
RB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13は、互いに独立して、ハロゲン、非置換もしくは置換C1-6-脂肪族、C1-6-アリファトキシ、ArYを表し;かつ/または
前記炭素環または前記複素環の同じ炭素原子に結合されているRB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13のうちの2つは、二価のオキソ(＝O)基を形成し;かつ/または
前記複素環の同じ硫黄原子に結合されているRB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13のうちの2つ、またはRB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13のうちの4つは、二価のオキソ(＝O)基を形成し、それにより、-S(＝O)-または-S(＝O)2-部分のいずれかを形成し;
Ar2は、5、6、7、8、9、10個の環炭素原子を有する単環式または二環式アリールであり、そのアリールは、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい置換基RD1、RD2、RD3、RD4および/またはRD5で置換され得；
Hetar2は、5、6、7、8、9、10個の環原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールであり、前記環原子の1、2、3、4、5個は、N、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、そのヘテロアリールは、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい置換基RD1、RD2、RD3、RD4および/またはRD5で置換され得;
Cyc2は、3、4、5、6または7個の環炭素原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環であり、その炭素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRD6、RD7、RD8、RD9および/またはRD10で置換され得;その炭素環は、場合により、ArZまたはHetarZの2個の隣接する環原子を介して前記ArZまたはHetarZと縮合され得、その縮合炭素環はさらに、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6で置換され得;
Hetcyc2は、3、4、5、6、7個の環原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環であり、前記環原子の1または2個は、N、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、その複素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRD6、RD7、RD8、RD9および/またはRD10で置換され得;その複素環は、場合により、ArZまたはHetarZの2個の隣接する環原子を介して前記ArZまたはHetarZと縮合され得、その縮合炭素環はさらに、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6で置換され得;
ArX、ArZは、互いに独立して、非置換もしくは置換ベンゾ環であり;
ArYは、非置換または一置換もしくは二置換フェニルであり;
HetarY1は、1、2、3、4個の環原子がN、Oおよび/またはSから選択されるヘテロ原子であり、残りが炭素原子である5または6員の単環式ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、場合によりOHで置換され得るC1-4-アルキルで置換され得;
HetarZは、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサオール(oxaole)、イソキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピランからなる群から選択される非置換もしくは置換5または6員ヘテロアリール環であり;
CycY1は、3、4、5、6または7個の環炭素原子を有する飽和単環式炭素環であり、その炭素環は、非置換であるか、またはハロゲン、OH、C1-4-アルキルで置換され得;
HetcycXは、3、4、5、6、7個の環原子を有する飽和、部分不飽和または芳香族の単環式複素環であり、前記環原子の1、2、3、4個は、N、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、前記複素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7および/またはRX8で置換され得、その複素環は、場合によりカルボン酸の生物学的等価体であり;
HetcycYは、3、4、5、6、7個の環原子を有する飽和、部分不飽和または芳香族の単環式複素環であり、前記環原子の1、2、3、4個は、N、Oおよび/またはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり;
HetcycY1は、5個または6個の環原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環であり、前記環原子の1または2個は、N、Oおよび/またはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり;
RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6は、互いに独立して、非置換もしくは置換C1-6-脂肪族を表し;
RD1、RD2、RD3、RD4、RD5は、互いに独立して、非置換もしくは置換C1-6-脂肪族を表し;;
RD6、RD7、RD8、RD9、RD10は、互いに独立して、非置換もしくは置換C1-6-脂肪族、非置換もしくは置換C1-6-アリファトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ;HetarY1、CH2-HetarY1、CycY1、HetcycY1、-CH2-HetcycY1を表し;かつ/または前記炭素環または複素環の同じ環原子に結合されているRD6、RD7、RD8、RD9、RD10のうちの2つは、二価のC2-6-アルキレンラジカルを形成し得;前記アルキレンラジカルの1つまたは2つの隣接していない炭素単位は、場合により、互いに独立して、O、N-H、またはN-C1-4-アルキルで置き換えられ得、そのアルキレンラジカルは、場合により、OH、C1-4-アルキルまたは-O-C1-4-アルキルで置換され得;かつ/あるいは前記炭素環または複素環の異なる環原子に結合されているRD6、RD7、RD8、RD9、RD10のうちの2つは、二価のC1-6-アルキレンラジカルを形成し得、前記アルキレンラジカルの1つまたは2つの隣接していない炭素単位は、場合により、互いに独立して、O、N-H、またはN-C1-4-アルキルで置き換えられ得;
RX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8は、互いに独立して、非置換もしくは置換C1-6-脂肪族、C1-6-アリファトキシ、ハロゲン、-OH、-NR2d-S(＝O)2-R2g、HetcycY、O-HetcycYを表し;かつ/または
前記複素環の同じ炭素原子に結合されているRX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8のうちの2つは、二価のオキソ(＝O)基を形成し;かつ/または前記複素環の同じ硫黄原子に結合されているRX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8のうちの2つ、またはRX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8のうちの4つは、二価のオキソ(＝O)基を形成し、それにより、-S(＝O)-または-S(＝O)2-部分のいずれかを形成し;
ハロゲンは、F、Cl、Br、Iであり;
vは、1または2であり;
wは、1または2であり;
xは、0、1または2であり;
yは、0、1または2であり;
zは、0、1または2である〕;
またはその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/または前述のそれぞれの任意の薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)に関する。
さらに別の実施形態では、本発明は、以下の表1cの化合物のリストから選択される化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩に関する。
一般に、複数回生じるすべての残基、ラジカル、置換基、基、部分、変数その他は、同一であるかまたは異なり得る、すなわち互いに独立している。上記および下記において、残基およびパラメータは、特に明記しない限り、式I-Aおよび式Iについて示される意味を有する。したがって、本発明は、特に、前記残基、ラジカル、置換基、変数の少なくとも1つが以下に示す好ましい意味の1つを有する、式I-AおよびIの化合物に関する。
以下に明示され、特許請求の範囲に記載される本発明のこれらの特定のまたはさらに好ましい実施形態はいずれも、明示される式I-AおよびIの化合物だけでなく、特に明記しない限り、そのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)にも関する。
特定の実施形態、PE0では、本発明の化合物は、式I-Aの三環式複素環またはその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/または前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)であり、ここで、
Z1は、CRZ1であり;
Z2は、CRZ2であり;
Z3は、CRZ3またはNであり;
RZ1は、HまたはFであり;好ましくはHであり;
RZ2は、HまたはFであるか;あるいはR2と一緒になって二価のラジカル-S(＝O)2-N(H)-C(＝O)-を形成し;好ましくはHであり;
RZ3は、HまたはFであり;好ましくはHである。
PE0の別の特定の実施形態、PE0aでは、
Z3は、Nである。
PE0のさらに別の特定の実施形態、PE0bでは、
Z3は、CRZ3であり、
RZ3は、Hである。
この特定の実施形態PE0bは、以下に記載される特定の実施形態PE1と同一であることが理解されよう。言い換えれば、式I-Aの化合物は、式I-AにおいてZ3がCRZ3を表し、RZ3がHである場合、式Iの化合物として記載されることもできる。
特定の実施形態、PE1では、本発明の化合物は、式Iの三環式複素環またはその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/または前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)であり、ここで、
Z1は、CRZ1であり;
Z2は、CRZ2であり;
RZ1は、HまたはFであり;
RZ2は、HまたはFであるか;あるいはR2と一緒になって二価のラジカル-S(＝O)2-N(H)-C(＝O)-を形成し;
残りのラジカルおよび残基は、上記の式Iについて、または本明細書において以下に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。
PE1の別の特定の実施形態PE1aでは、RZ1およびRZ2の少なくとも1つはHである。PE1aのさらに別の特定の実施形態PE1bでは、RZ1とRZ2は両方ともHである。
さらなる特定の実施形態PE2では、本発明の化合物は、式I-AもしくはIの三環式複素環、またはその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、および/または前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)であり、ここで
環Aは、以下の環部分:
からなる群から選択される5員の芳香族複素環を表し;
RA1は、C1-6-脂肪族、-CH2-ArA1を表し;
RA2は、H、C1-6-脂肪族を表し;
RA3は、H、C1-6-脂肪族を表し;
ArA1は、非置換であっても、RA11で一置換され得るフェニルを表し;
RA11は、ハロゲンを表し;
残りのラジカルおよび残基は、上記式I-AもしくはIについて、あるいは本明細書において上記または下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。
PE2の別の特定の実施形態PE2aでは、
RA1は、場合により1、2または3個のF原子で置換されているC1-3-アルキルまたはCN、C2-4-アルキニル(特に-CH2-C≡CH)、-CH2-ArA1を表し;
RA2は、H、C1-6-脂肪族、特にH、場合により1、2または3個のF原子で置換されているC1-3-アルキルを表し;
RA3は、Hを表し;
ArA1は、非置換であっても、RA11で一置換され得るフェニルを表し;
RA11は、Fを表し;
残りのラジカルおよび残基は、上記の式I-AもしくはIについて、または本明細書において上記もしくは下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。
PE2またはPE2aのさらに別の特定の実施形態PE2bでは、環Aは、環A-1、A-4、A-7、A-9、A-10、A-12、A-13、A-15、A-17、A-23およびA-24からなる群から選択される。PE2またはPE2aのさらに別の特定の実施形態PE2cでは、環Aは、好ましくはRA1はメチル、エチル、n-プロピル、または-CH2-C≡CH、より好ましくはメチルであり、RA2はHである、環A-4である。
さらなる特定の実施形態PE3では、本発明の化合物は、式I-AまたはIの三環式複素環、またはその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/または前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)であり、ここで
R1は、Ar1、Hetar1、Cyc1、Hetcyc1、L1-Ar1、L1-Hetar1、L2-Cyc1、L2-Hetcyc1、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分枝C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニルを表し;ここで
Ar1は、6個もしくは10個の環炭素原子を有する単環式または二環式アリールであり、そのアリールは、非置換であるかまたは同じであっても異なっていてもよい置換基RB1、RB2および/またはRB3で置換され得;
Hetar1は、5個もしくは6個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであるか、または9個もしくは10個の環原子を有する二環式ヘテロアリールであり、前記環原子の1、2または3個は、N、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、そのヘテロアリールは、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい置換基RB1、RB2および/または、RB3で置換され得;好ましくは、ヘテロアリールは、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい置換基RB1および/またはRB2で置換され得;
Cyc1は、3、4、5、6、7または8個の環炭素原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式または二環式炭素環であり、その炭素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRB8および/またはRB9で置換され得;その炭素環は、場合によりArXの2個の隣接する環原子を介して前記ArXと縮合され得、その縮合炭素環はさらに、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRC1および/またはRC2でさらに置換され得;
Hetcyc1は、5個または6個の環原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環であり、前記環原子の1個または2個は、N、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、かつ、残りは炭素原子であり、その複素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRB8および/またはRB9で置換され得、ヘテロ原子の1個がSである場合、その複素環は、RB8、RB9、RB10およびRB11で置換され得;
L1は、-S(＝O)2-、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分枝C1-6-アルキレンまたはC2-6-アルケニレンからなる群から選択される二価のラジカルであり、その両方において、アルキレンまたはアルケニレン鎖の炭素単位の1つは、-O-で置き換えられ得;
L2は、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分枝C1-6-アルキレンまたはC2-6-アルケニレンからなる群から選択される二価のラジカルであり、その両方において、アルキレンまたはアルケニレン鎖の炭素単位の1つは、-O-で置き換えられ得;
RB1、RB2、RB3は、互いに独立して、直鎖もしくは分枝C1-6-アルキル(このC1-6-アルキルは、非置換であるか、または-CNで一置換されているか、または1、2もしくは3個のハロゲンで置換され得る)、直鎖もしくは分枝C1-4-アルコキシ(このC1-4-アルコキシは、非置換であるか、または1、2もしくは3個のハロゲンで置換され得る)、-O-CH-C≡CH、直鎖もしくは分枝-S-C1-4-アルキル(この-S-C1-4-アルキルは、非置換であるか、または1、2もしくは3個のハロゲン、F、Cl、Br、-CN、-S(＝O)-C1-3-アルキル、S(＝O)2-C1-3-アルキル、-N(C1-3-アルキル)2、Ar2、-CH2-Ar2、Hetar2、Cyc2、Hetcyc2で置換され得る)を表すか;
あるいは、2つの隣接するRB1、RB2および/またはRB3は、一緒になって、アルキレン炭素単位の1つがカルボニル単位(-C(＝O)-)で置き換えられ得る二価の-C3-4-アルキレンラジカル、または二価の-O-C2-3-アルキレンラジカルを形成し;
Ar2は、フェニルであり;
Hetar2は、5個または6個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、前記環原子の1、2、3、4、5個は、N、Oおよび/またはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり;
Cyc2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルであり、その各々は、非置換であるか、またはRD6で一置換されているか、または互いに独立して、RD6およびRD7で二置換され得;特に非置換であるかまたはRD6で一置換され得;
Hetcyc2は、ピロリジニル、ピペリジニルであり、その各々は、非置換であるか、またはRD6で一置換されているか、または互いに独立して、RD6およびRD7で二置換され得;特に非置換であるかまたはRD6で一置換され得;
RB8、RB9は、互いに独立して、F、C1-2-アルキル(このC1-2-アルキルは、非置換であるか、または1、2もしくは3個のF、C1-2-アルコキシ、ArYで置換され得る)を表すか;あるいは
RB8およびRB9は、前記炭素環Cyc1または前記複素環Hetcyc1の同じ炭素原子に結合され、二価のオキソ(＝O)基を形成するか;あるいは
RB8およびRB9およびRB10およびRB11は、前記複素環の同じ硫黄原子に結合され、2個の二価のオキソ(＝O)基を形成し、それにより、-S(＝O)2-部分を形成し;
ArXは、非置換ベンゾ環であり;
ArYは、フェニルであり;
RC1およびRC2は、互いに独立して、1、2もしくは3個のF原子で互いに独立して置換され得るC1-6-アルキルを表し;
RD6、RD7は、互いに独立して、1、2もしくは3個のF原子または1個のヒドロキシ基で置換され得るC1-6-アルキル;またはヒドロキシを表し;
ハロゲンはF、Cl、Brであり;
残りのラジカルおよび残基は、上記の式I-AもしくはIについて、または本明細書において上記もしくは下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。
PE3の別の特定の実施形態PE3aでは、
R1は、Ar1、Hetar1、Cyc1、Hetcyc1、L1-Ar1、L1-Hetar1、L2-Cyc1、L2-Hetcyc1、直鎖もしくは分枝C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニルを表し、前記C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニルは、非置換であるかまたは1、2もしくは3個のハロゲンで置換され得;ここで
Ar1は、フェニルまたはナフタレニル、特に、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい置換基RB1およびまたはRB2で置換され得るフェニルであり;
Hetar1は、5個または6個の環原子を有する単環式ヘテロアリールまたは9個または10個の環原子を有する二環式ヘテロアリールであり、前記環原子の1、2もしくは3個は、N、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、そのヘテロアリールは、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい置換基RB1および/またはRB2で置換され得;
Cyc1は、3、4、5、6、7または8個の環炭素原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式または二環式炭素環であり、その炭素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRB8および/またはRB9で置換され得;その炭素環は、場合によりArXの2個の隣接する環原子を介して前記ArXと縮合され得、その縮合炭素環はさらに、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRC1および/またはRC2でさらに置換され得;
Hetcyc1は、5個または6個の環原子を有する飽和単環式複素環であり、前記環原子の1個は、Oおよび/またはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、その複素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRB8および/またはRB9で置換され得、ヘテロ原子の1個がSである場合、その複素環は、RB8、RB9、RB10およびRB11で置換され得;
L1は、-S(＝O)2-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)H-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH＝CH-からなる群から選択される二価のラジカルであり;
L2は、-CH2-、-CH2-CH2-からなる群から選択される二価のラジカルであり;
RB1、RB2は、互いに独立して、直鎖もしくは分枝C1-6-アルキル(このC1-6-アルキルは、非置換であるか、または-CNで一置換され得るか、または1、2もしくは3個のハロゲン、例をあげると、-CF3で置換され得る)、直鎖もしくは分枝C1-4-アルコキシ(このC1-4-アルコキシは、非置換であるか、または1、2もしくは3個のハロゲン、例をあげると、-OCF3で置換され得る)、-O-CH-C≡CH、直鎖もしくは分枝-S-C1-4-アルキル(この-S-C1-4-アルキルは、非置換であるか、または1、2もしくは3個のハロゲン、F、Cl、Br、-CN、-S(＝O)-C1-3-アルキル、S(＝O)2-C1-3-アルキル、-N(C1-3-アルキル)2、Ar2、-CH2-Ar2、Hetar2、Cyc2、Hetcyc2で置換され得る)を表すか;
あるいは、2つの隣接するRB1、RB2は、一緒になって、アルキレン炭素単位の1つがカルボニル単位(-C(＝O)-)で置き換えられ得る二価の-C3-4-アルキレンラジカル、または二価の-O-C2-3-アルキレンラジカルを形成し;
Ar2は、フェニルであり;
Hetar2は、5個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、前記環原子の1個はNであり、残りは炭素原子であるか、または前記環原子の1個はNであり、前記環原子の1個はSであり、残りが炭素原子であり;
Cyc2は、シクロプロピル、1-トリフルオロメチルシクロプロピル、シクロペンチルであり;
Hetcyc2は,ピロリジニルであり;
RB8、RB9は、互いに独立して、F、C1-2-アルキル(このC1-2-アルキルは、非置換であるか、または1、2もしくは3個のF、C1-2-アルコキシ、ArYで置換され得る)を表すか;あるいは
RB8およびRB9は、前記炭素環Cyc1または前記複素環Hetcyc1の同じ炭素原子に結合され、二価のオキソ(＝O)基を形成するか;あるいは
RB8およびRB9およびRB10およびRB11は、前記複素環の同じ硫黄原子に結合され、2個の二価のオキソ(＝O)基を形成し、それにより、-S(＝O)2-部分を形成し;
ArXは、非置換ベンゾ環であり;
ArYは、フェニルであり;
RC1およびRC2は、互いに独立して、互いに独立して1、2もしくは3個のF原子で置換され得るC1-2-アルキルを表し;
ハロゲンはF、Cl、Brであり;
残りのラジカルおよび残基は、上記の式I-AもしくはIについて、または本明細書において上記もしくは下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。
PE3またはPE3aのさらに別の特定の実施形態PE3bでは
R1は、Ar1、Hetar1、Cyc1、Hetcyc1、L1-Ar1、L1-Hetar1、L2-Cyc1、L2-Hetcyc1、2,2-ジメチル-4,4,4-トリフルオロペンチル、4,4,4-トリフルオロブチル、4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブチル、3,3-ジメチル-4,4,4-トリフルオロブチルまたは3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イン-1-イルを表し;ここで
Ar1は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい置換基RB1およびもしくはRB2で置換され得るフェニルであり;
Hetar1は、フラニル、特にフラン-2-イル;チオフェニル、特にチオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル;チアゾリル、特に1,3-チアゾール-2-イルまたは1,3-チアゾール-4-イル;ピラゾリル、特にピラゾール-5-イル(1H-ピラゾール-5-イル);イミダゾリル、特にイミダゾール-2-イル(1H-イミダゾール-2-イル)、イミダゾール-5-イル(1H-イミダゾール-5-イル);オキサゾリル、特に1,3-オキサゾール-2-イル;ピリジニル(ピリジル)、特にピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル;5H,6H,7H-シクロペンタ［b］ピリジン-2-イル、5-オキソ-5H,6H,7H-シクロペンタ［b］ピリジン-2-イル;ピリミジニル、特にピリミジン-2-イル;インドリル、特に1H-インドール-6-イル;キノリニル、特にキノリン-2-イルおよびキノリン-4-イル;5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル、5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル;イソキノリニル、特にイソキノリン-3-イル;ベンゾフラニル、特に1-ベンゾフラン-3-イル;ベンゾチオフェニル、特に1-ベンゾチオフェン-3-イル;イソキノリニル、特にイソキノリン-3-イル;フロ［3,2-b］ピリジニル、特にキナゾリン-2-イル;ピロロ［1,2-b］ピラゾリル、特に4H,5H,6H-ピロロ［1,2-b］ピラゾール-3-イル;ピラゾロ［1,5-a］ピリジニル、特にピラゾロ［1,5-a］ピリジン-3-イル、ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-7-イル;イミダゾ［1,2-a］ピリジニル、特にイミダゾ［1,2-a］ピリジン-3-イル、イミダゾ［1,2-a］ピリジン-5-イル;イミダゾ［1,5-a］ピリジニル、特にイミダゾ［1,5-a］ピリジン-1-イル、イミダゾ［1,5-a］ピリジン-3-イル、イミダゾ［1,5-a］ピリジン-5-イル;ピラゾロ［1,5-c］ピリミジニル、特にピラゾロ［1,5-c］ピリミジン-3-イル;キナゾリニル、特にキナゾリン-2-イル;ナフチリジニル、特に1,5-ナフチリジン-2-イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり;前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい置換基RB1および/またはRB2で置換され得;
Cyc1は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、スピロ［3.3］ヘプタニル、ビシクロ［2.2.1］ヘプタニル、ビシクロ［2.2.2］オクタニル、ビシクロ［2.2.1］ヘプテニル、メチルビシクロ［3.1.1］ヘプテニルからなる群から選択され、その炭素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRB8および/またはRB9で置換され得;その炭素環は、場合によりArXの2個の隣接する環原子を介して前記ArXと縮合され得、その縮合炭素環は、さらに、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRC1および/またはRC2で置換され得;
Hetcyc1は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルおよびチアニルからなる群から選択され、その複素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRB8および/またはRB9で置換され得、ヘテロ原子の1個がSである場合、その複素環は、RB8、RB9、RB10およびRB11で置換され得;
L1は、-S(＝O)2-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)H-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH＝CH-からなる群から選択される二価のラジカルであり;
L2は、-CH2-、-CH2-CH2-からなる群から選択される二価のラジカルであり;
RB1、RB2は、互いに独立して、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、tert-ブチル、シアノメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-O-CH2-C≡CH、直鎖または分枝-S-メチル、-S-CF3、F、Cl、Br、-CN、-S(＝O)-メチル、S(＝O)2-メチル、-N(CH3)2、フェニル、-CH2-フェニル(ベンジル)、-O-CH2-フェニル(ベンジルオキシ)、ピロリル、チアゾリル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリジニルを表すか;
または2つの隣接するRB1、RB2は、一緒になって、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-、-C(＝O)-CH2-CH2-、-C(＝O)-CH2-CH2-CH2-からなる群から選択される二価ラジカルを形成し、
RB8、RB9は、互いに独立して、F、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フェニルを表すか;または
RB8、およびRB9は、前記炭素環Cyc1または前記複素環Hetcyc1の同じ炭素原子に結合されて、二価のオキソ(＝O)基を形成するか;または
RB8およびRB9およびRB10およびRB11は、前記複素環の同じ硫黄原子に結合され、2個の二価のオキソ(＝O)基を形成し、それにより、-S(＝O)2-部分を形成し;
ArXは、非置換ベンゾ環であり;
ArYは、フェニルであり;
RC1およびRC2は、互いに独立して、CF3を表し;
残りのラジカルおよび残基は、上記の式I-AもしくはIについて、または本明細書において上記もしくは下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。
さらなる特定の実施形態PE4では、本発明の化合物は、式I-AまたはIの三環式複素環、またはその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/または前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)であり、ここで
R2は、-C(＝O)-OR2aまたはHetcycXを表し;
R2aは、H、直鎖または分枝の、非置換もしくは置換C1-4-アルキルまたはCatを表し;
Catは、リチウム(Li)、ナトリウム(Na)およびカリウム(K)からなる群から選択される一価のカチオンを表し;
HetcycXは、1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、2-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル(2H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル(4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)、3-ブロモ-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-イル、3-クロロ-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-イル、3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-イル、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-イル、3-(ピリミジン-5-イルオキシ)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-イル、3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル、5-ヒドロキシ-4H-ピラン-4-オン-2-イル、3,3-ジフルオロピロリジン-2-オン-4-イル、3,3-ジフルオロピロリジン-2-オン-5-イル、3,3-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-2-オン-4-イル、3,3-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-2-オン-5-イルを表し;
残りのラジカルおよび残基は、上記の式I-AもしくはIについて、または本明細書において上記もしくは下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。
PE4の別の特定の実施形態PE4aでは、
R2は、-C(＝O)-OR2aを表し;
R2aは、H、メチル、エチルまたはCatを表し;
Catは、一価のナトリウムカチオンを表し;
残りのラジカルおよび残基は、上記の式I-AもしくはIについて、または本明細書において上記もしくは下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。
PE4のさらに別の特定の実施形態PE4bでは、
R2は、-C(＝O)-OR2aを表し;
R2aは、-S(＝O)-R2f、-S(＝O)2-R2g、-S(＝O)2-NR2hR2i、-S(＝O)2-OH、-S(＝O)(＝NR2j)-OH、-S(＝O)(＝NR2j)-R2g、-S(＝O)(＝NR2k)-NR2lR2mで置換されたC1-4-アルキルを表し、式中、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、R2k、R2lおよびR2mは、本明細書の上記および以下に式I-AまたはIについて定義される通りであり;
残りのラジカルおよび残基は、上記の式I-AもしくはIについて、または本明細書において上記もしくは下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。
さらなる特定の実施形態PE5では、本発明の化合物は、式I-AまたはIの三環式複素環、またはその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/または前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)であり、ここで
R2は、-C(＝O)-NR2bR2cを表し;
R2bおよびR2cは、互いに独立して、H、または、非置換であるかまたは同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換され得る直鎖もしくは分枝C1-8-脂肪族を表すか;
あるいは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7個の環原子を有する非置換もしくは置換の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環を形成し、前記環原子のうちの1個は、前記窒素原子であり、かつN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であるさらなる環原子は存在しないか、またはさらなる1個の環原子はN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり;前記複素環は、場合により、先行する請求項のいずれか一項に定義されるHetarZと縮合され得;特に、ピロリジニル環またはピペリジニル環は、その各々が非置換であるかまたは-OHで一置換されているかまたは互いに独立して、C1-4-アルキルおよび/または-OHで二置換されているか;
あるいは、R2bおよびR2cの一方はHを表し、他方はCyc2またはHetcyc2を表し;特にこれは、その各々が非置換であるか、または-CH2OHで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチル、または非置換であるかまたは-OHで一置換されているテトラヒドロフラニルを表し;
残りのラジカルおよび残基は、上記の式I-AもしくはIについて、または本明細書において上記もしくは下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。
PE5の別の特定の実施形態PE5aでは、
R2bは、水素を表し、
R2cは、水素;非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよいRE1、RE2、RE3、RE4および/またはRE5、Cyc2またはHetcyc2で置換され得る直鎖もしくは分枝C1-8-アルキルを表し、ここで
RE1、RE2、RE3、RE4および/またはRE5は、互いに独立して、ハロゲン、特にF;-NREaREb、-OH、OREc、ArE、HetarE、CycE、HetcycEを表し;
ArEは、6個または10個の環炭素原子を有する単環式または二環式アリールであり、そのアリールは、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい置換基RF1、RF2および/またはRF3で置換され得;好ましくはフェニルまたはナフタレニル、特にフェニルであり;
HetarEは、5個または6個の環原子を有する単環式ヘテロアリールまたは9個または10個の環原子を有する二環式ヘテロアリールであり、前記環原子の1、2、3または4個はN、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、そのヘテロアリールは、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい置換基RF1、RF2および/またはRF3で置換され得;特に、ヘテロアリールは、非置換であるかまたは同じであっても異なっていてもよい置換基RF1および/またはRF2で置換され得る5個または6個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり;好ましくは、ヘテロアリールは、イミダゾリル、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-2-イル(その各々は非置換であるか、またはC1-4-アルキルで一置換され得る);ピリジル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル(その各々は、非置換であるか、または-Fで一置換され得る);ピリミジニル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-3-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル;ピラジニル、ピラジン-2-イル;ピリダジニル、ピリダジン-3-イル;フラニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル;オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルからなる群から選択され;
CycEは、3、4、5、6、7または8個の環炭素原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式または二環式炭素環であり、その炭素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRG1および/またはRG2で置換され得;特に、3、4、5,または6個の環炭素原子を有する飽和単環式炭素環であり、その炭素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRG1および/またはRG2で置換され得;好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキセニルであり;
HetcycEは、4、5または6個の環原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環であり、前記環原子の1または2個は、N、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、その複素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRG1および/またはRG2で置換され得;特に、前記環原子の1個または2個は、Nおよび/またはOから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子である、5個または6個の環原子を有する飽和単環式複素環であり、その複素環は、非置換であるか、またはRG1および/またはRG2で置換され得;好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル(その各々は、非置換であるか、または-OHで一置換され得る);ピロリンジニル(pyrrolindinyl)、ピロリンジン(pyrrolindin)-1-イル、ピロリンジン(pyrrolindin)-2-イル、ピロリンジン(pyrrolindin)-3-イル(その各々は、非置換であるか、または-OHで一置換され得る);ピペリジニル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル(その各々は、非置換であるか、または-OHで一置換され得る);モルホリニル、モルホリン-1-イル、モルホリン-2-イル(その各々は、非置換であるか、またはメチルで一置換され得る);1,4-ジオキサニル;ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン-3-イルであり;
REa、REbは、互いに独立して、H、C1-4-アルキル、-C(＝O)-OC1-4-アルキルを表し;特に、両方がHを表すか、または一方がHを表し、他方がC(＝O)-O-tert.-ブチルを表し;
REcは、HまたはC1-4-アルキル、特にHまたはメチルを表し;
RF1、RF2および/またはRF3は、互いに独立して、直鎖もしくは分枝C1-6-アルキル(このC1-6-アルキルは、非置換であるか、または-CN、OH、-O-C1-4-アルキルで一置換されるか、または1、2もしくは3個のハロゲンで置換され得る)、直鎖もしくは分枝C1-4-アルコキシ(このC1-4-アルコキシは、非置換であるか、または1、2もしくは3個のハロゲンで置換され得る)直鎖もしくは分枝-S-C1-4-アルキル(このS-C1-4-アルキルは、非置換であるか、または1、2もしくは3個のハロゲンで置換され得る);場合により、ハロゲン、OHおよび/またはC1-4-アルキルで置換されているC3-7-シクロプロピル;F、Cl、Br、-CN、-S(＝O)-C1-3-アルキル、S(＝O)2-C1-3-アルキル、-NH2、-NH(C1-3-アルキル)-N(C1-3-アルキル)2、-OH;特に、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、F、シクロプロピル、シクロブチルを表し;好ましくは、RF1、RF2およびRF3のうち1つのみが存在して、メチルまたはFを表し;
かつ/あるいは、そのアリールまたはヘテロアリールの2個の異なる環原子に結合されているRF1、RF2、RF3のうちの2つは、二価のC1-6-アルキレンラジカルを形成し、場合により、そのアルキレンラジカルの1個または2個の隣接していない炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1-4-アルキルによって置き換えられ得、特に-(CH2)4-、-CH2-O-(CH2)2-であり;
RG1および/またはRG2は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換もしくは置換C1-6-脂肪族、特に、場合によりOHで置換されているC1-4-アルキル、C1-6-アリファトキシ、特に-O-C1-4-アルキル、-C(＝O)-O-C1-4-アルキル、HetarY2、-CH2-HetarY2、HetcycY2を表し;好ましくは、RG1およびRG2のうち1つのみが存在して、ヒドロキシを表し;
かつ/あるいは、その炭素環または複素環の同じ環原子に結合されているRG1およびRG2は、二価のC2-6-アルキレンラジカルを形成し、場合により、そのアルキレンラジカルの1個または2個の隣接していない炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1-4-アルキルで置き換えられ得、そのアルキレンラジカルは、場合により、OH、C1-4-アルキルまたは-O-C1-4-アルキルで置換され得、特に-(CH2)2-O-CH2-、-(CH2)2-O-(CH2)2-であり;かつ/あるいは、その炭素環または複素環の2つの異なる環原子に結合されているRG1およびRG2は、二価のC1-6-アルキレンラジカルを形成し、場合により、そのアルキレンラジカルの1個または2個の隣接していない炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1-4-アルキル、特に-CH2-で置き換えられ得;
Cyc2は、3、4、5、6または7個の環炭素原子を有する飽和単環式炭素環であり、その炭素環は、非置換であるか、または互いに独立して、RD6、RD7、RD8、RD9および/またはRD10で置換され得、その炭素環は、場合により、2個の隣接する環原子を介してArZまたはHetarZと縮合され得、その縮合炭素環は、場合により、RC1、RC2および/またはRC3でさらに置換され得;
Hetcyc2は、4、5または6個の環原子を有する飽和単環式複素環であり、前記環原子の1または2個は、N、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、その複素環は、非置換であるか、または互いに独立して、RD6、RD7、RD8、RD9および/またはRD10で置換され得、その複素環は、場合により、ArZまたはHetarZと縮合され得、その縮合複素環は、場合により、互いに独立して、RC1、RC2および/またはRC3でさらに置換され得;
RC1、RC2、RC3は、C1-4-アルキルを表し;
RD6、RD7、RD8、RD9、RD10は、互いに独立して、ハロゲン、特にF;ヒドロキシ;場合により-OHおよび/またはハロゲンで置換されているC1-4-アルキル、特にメチル、ヒドロキシメチル、2-フルオロエチル;-O-C1-4-アルキル、特にメトキシ、エトキシ;HetarY1、-CH2-HetarY1、CycY1、HetcycY1、-CH2-HetcycY1を表し;
かつ/あるいは、その炭素環または複素環の同じ環原子に結合されているRD6、RD7、RD8、RD9、RD10のうちの2つは、二価のC2-6-アルキレンラジカルを形成し、場合により、そのアルキレンラジカルの1個または2個の隣接していない炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1-4-アルキルで置き換えられ得、そのアルキレンラジカルは、場合により、OH、C1-4-アルキルまたは-O-C1-4-アルキルで置換され得、特に-(CH2)3-、-CH2-CH(OC2H5)-CH2-、-(CH2)2-O-(CH2)2-であり;
かつ/あるいは、その炭素環または複素環の2つの異なる環原子に結合されているRD6、RD7、RD8、RD9、RD10のうちの2つは、二価のC1-6-アルキレンラジカルを形成し、場合により、そのアルキレンラジカルの1個または2個の隣接していない炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1-4-アルキルで置き換えられ得、特に-CH2-、-(CH2)3-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-であり;
ArZは、ベンゾであり;
HetarY1は、1、2、3、4個の環原子がN、Oおよび/またはSから選択されるヘテロ原子であり、残りが炭素原子である5または6員の単環式ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、非置換であるか、またはF、場合によりOHで置換され得るC1-4-アルキルで置換され得;特に、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、メチルオキサジアゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、メチルピリジニル、ピリミジニル、メチルピリミジニルであり;
HetarY2は、1、2、3、4個の環原子がN、Oおよび/またはSから選択されるヘテロ原子であり、残りが炭素原子である5または6員の単環式ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、場合によりOHで置換され得るC1-4-アルキルで置換され得;特に、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ヒドロキシメチルオキサゾリルであり;
HetarZは、ピロール、N-メチル-ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールであり;
CycY1は、3、4、5、6または7個の環炭素原子を有する飽和単環式炭素環であり、その炭素環は、非置換であるか、またはハロゲン、OH、C1-4-アルキルで置換され得、特にシクロプロピルであり;
HetcycY1は、5個または6個の環原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環であり、前記環原子の1個または2個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり;特に、テトラヒドロフラニルであり;
HetcycY2は、5個または6個の環原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環であり、前記環原子の1個または2個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり;特にテトラヒドロフラニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルであり;
残りのラジカルおよび残基は、上記の式I-AもしくはIについて、または本明細書において上記もしくは下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。この特定の実施形態PE5aは、R2bが水素を表し、R2cが、1または2個の非末端かつ非隣接の-CH2-(メチレン)基が-O-、-S-で置き換えられ、かつ/あるいは1または2個の非末端かつ非隣接の-CH2-または-CH-基が-NH-または-N-で置き換えられている、直鎖もしくは分枝C1-8-アルキルを表す、本発明の化合物を含むことが理解される。
PE5aのさらに別の特定の実施形態PE5aaでは、
R2bは、水素を表し、
R2cは、水素;非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよいRE1、RE2、RE3、RE4および/またはRE5、Cyc2またはHetcyc2で置換され得る直鎖もしくは分枝C1-8-アルキルを表し、ここで
RE1、RE2、RE3、RE4および/またはRE5は、互いに独立して、ハロゲン、特にF;-NREaREb、-OH、OREc、ArE、HetarE、CycE、HetcycEを表し;
ArEは、6個または10個の環炭素原子を有する単環式または二環式アリールであり、そのアリールは、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい置換基RF1、RF2および/またはRF3で置換され得;好ましくはフェニルまたはナフタレニル、特にフェニルであり;
HetarEは、5個または6個の環原子を有する単環式ヘテロアリールまたは9個または10個の環原子を有する二環式ヘテロアリールであり、前記環原子の1、2、3または4個はN、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、かつ残りは炭素原子であり、そのヘテロアリールは、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい置換基RF1、RF2および/またはRF3で置換され得;特に、ヘテロアリールは、非置換であるかまたは同じであっても異なっていてもよい置換基RF1および/またはRF2で置換され得る5個または6個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり;好ましくは、ヘテロアリールは、イミダゾリル、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-2-イル(その各々は非置換であるか、またはC1-4-アルキルで一置換され得る);ピリジル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル(その各々は、非置換であるか、または-Fで一置換され得る);ピリミジニル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-3-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル;ピラジニル、ピラジン-2-イルからなる群から選択され;
CycEは、3、4、5、6、7または8個の環炭素原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式または二環式炭素環であり、その炭素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRG1および/またはRG2で置換され得;特に、3、4、5または6個の環炭素原子を有する飽和単環式炭素環であり、その炭素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRG1および/またはRG2で置換され得;好ましくは、シクロブチルであり;
HetcycEは、5または6個の環原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環であり、前記環原子の1または2個は、N、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、その複素環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよいRG1および/またはRG2で置換され得;特に、前記環原子の1個または2個は、Nおよび/またはOから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子である、5個または6個の環原子を有する飽和単環式複素環であり、その複素環は、非置換であるか、またはRG1で一置換され得;好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル(その各々は、非置換であるか、または-OHで一置換され得る);ピロリンジニル、ピロリンジン-1-イル、ピロリンジン-2-イル、ピロリンジン-3-イル(その各々は、非置換であるか、または-OHで一置換され得る);ピペリジニル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル(その各々は、非置換であるか、または-OHで一置換され得る);モルホリニル、モルホリン-1-イル、モルホリン-2-イルであり;
REa、REbは、互いに独立して、H、C1-4-アルキル、-C(＝O)-OC1-4-アルキルを表し;特に、両方がHを表すか、または一方がHを表し、他方がC(＝O)-O-tert.-ブチルを表し;
REcは、HまたはC1-4-アルキル、特にHまたはメチルを表し;
RF1、RF2および/またはRF3は、互いに独立して、直鎖もしくは分枝C1-6-アルキル(このC1-6-アルキルは、非置換であるか、または-CN OH、-O-C1-4-アルキルで一置換されているか、または1、2もしくは3個のハロゲンで置換され得る)、直鎖もしくは分枝C1-4-アルコキシ(このC1-4-アルコキシは、非置換であるか、または1、2もしくは3個のハロゲンで置換され得る)、直鎖もしくは分枝-S-C1-4-アルキル(この-S-C1-4-アルキルは、非置換であるか、または1、2もしくは3個のハロゲンで置換され得る)、場合により、ハロゲン、OHおよび/またはC1-4-アルキルで置換されているC3-7-シクロプロピル、F、Cl、Br、-CN、-S(＝O)-C1-3-アルキル、S(＝O)2-C1-3-アルキル、-NH2、-NH(C1-3-アルキル)-N(C1-3-アルキル)2、-OH;特に、メチル、Fを表し;好ましくはRF1、RF2およびRF3のうち1つのみが存在して、メチルまたはFを表し;
RG1および/またはRG2は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換もしくは置換C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、特にヒドロキシを表し;好ましくは、RG1およびRG2のうち1つのみが存在して、ヒドロキシを表し;
Cyc2は、3、4、5、6または7個の環炭素原子を有する飽和単環式炭素環であり、その炭素環は、非置換であるか、またはRD6で一置換され得、ここで、
RD6は、非置換または-OH、特に-CH2OHで一置換されたC1-4-アルキルであり;
特に、Cyc2は、シクロプロピル、シクロブチルまたは1-ヒドロキシメチル-シクロブチルであり;
Hetcyc2は、5個または6個の環原子を有する飽和単環式複素環であり、前記環原子の1または2個は、N、Oおよび/またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、その複素環は、非置換であるか、またはヒドロキシで一置換され得;特に、テトラヒドロフラニルまたはヒドロキシテトラヒドロフラニル;好ましくは4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルであり;
PE5のさらに別の特定の実施形態PE5bでは、
R2bおよびR2cは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合により、互いに独立して、RY1、RY2、RY3、RY4および/またはRY5で置換されている飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し;その複素環は、場合によりHetarZと縮合され得;その複素環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンからなる群から選択され;ここで
RY1、RY2、RY3、RY4、RY5は、互いに独立して、ハロゲン、特にF;-NH2、-N(H)-C1-4-アルキル、-N(H)-C(＝O)-O-C1-4-アルキル、-N(C1-4-アルキル)2;-OH;場合により-OHで置換されているC1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-O-C3-7-シクロアルキル、-O-CH2-C3-7-シクロアルキル、特にメチル、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、シクロプロピルメトキシ;-O-C1-4-アルキル、特にメトキシ;HetarY2;-CH2-HetarY2;HetcycY2を表し;
かつ/あるいは、その複素環の同じ環原子に結合されているRY1、RY2、RY3、RY4、RY5のうちの2つは、二価のC2-6-アルキレンラジカルを形成し、場合により、そのアルキレンラジカルの1個または2個の隣接していない炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1-4-アルキルで置き換えられ得、特に-(CH2)4-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)3-であり;
かつ/あるいは、その複素環の2つの異なる環原子に結合されているRY1、RY2、RY3、RY4、RY5のうちの2つは、二価のC1-6-アルキレンラジカルを形成し、場合により、そのアルキレンラジカルの1個または2個の隣接していない炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1-4-アルキルで置き換えられ得、特に-(CH2)4-であり;
ArZは、ベンゾであり;
HetarY2は、1、2、3、4個の環原子がN、Oおよび/またはSから選択されるヘテロ原子であり、残りが炭素原子である5または6員の単環式ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、場合によりOHで置換され得るC1-4-アルキルで置換され得;特に、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ヒドロキシメチルオキサゾリル、ピリミジニルであり;
HetarZは、ピロール、N-メチル-ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールであり;
HetcycY2は、5個または6個の環原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環であり、前記環原子の1個または2個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり;特にテトラヒドロフラニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルであり;
残りのラジカルおよび残基は、上記の式I-AもしくはIについて、または本明細書において上記もしくは下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。
PE5bのさらに別の特定の実施形態PE5bbでは、
R2bおよびR2cは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、3-ヒドロキシピロリジニル、2-メチル-3-ヒドロキシピロリジニルまたは3-ヒドロキシピペリジニル環を形成する。
PE5のさらに別の特定の実施形態PE5cでは、
R2bは、場合によりOHで置換されている直鎖もしくは分枝C1-4-アルキルを表し;特に、メチル、2-ヒドロキシエチルであり;
かつ
R2cは、Cyc2、Hetcyc2、あるいは、非置換であるか、または互いに独立して、同じであっても異なっていてもよいRE1、RE2、RE3、RE4および/またはRE5で置換され得る直鎖もしくは分枝C1-8-アルキルを表し;Cyc2、Hetcyc2、RE1、RE2、RE3、RE4およびRE5は、PE5aまたはPE5aaについて本明細書において上記で定義される通りである。
さらなる特定の実施形態PE6では、本発明の化合物は、式I-AまたはIの三環式複素環、またはその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/または前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)であり、ここで
R2は、-(CH2)x-NR2d-C(＝O)-R2e、-S-R2f、-S(＝O)-R2f、-S(＝O)2-R2g、-S(＝O)2-NR2hR2i、-S(＝O)2-OH、-S(＝O)(＝NR2j))-OH、-S(＝O)(＝NR2j))-R2g、-S(＝O)(＝NR2k)-NR2lR2m、-(CH2)z-NR2d-S(＝O)2-R2gを表し;特に、-S-CH3、-S(＝O)-R2f、-S(＝O)2-R2g、-S(＝O)2-NR2hR2i、-S(＝O)(＝NR2j)-R2g、-S(＝O)(＝NR2k)-NR2lR2m、-(CH2)z-NR2d-S(＝O)2-R2g、-C(＝O)-N＝S(＝O)-R2sR2t、-C(＝O)-N＝S(＝N-R2u)-R2sR2tであり;好ましくは、-S(＝O)-CH3、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-NHCH3、-S(＝O)(＝NH)-CH3、S(＝O)(＝NH)-N(CH3)2、-NH-S(＝O)2-CH3、-N(CH3)-S(＝O)2-CH3、-NH-S(＝O)2-CH＝CH2、-CH2-NH-S(＝O)2-CH＝CH2であり;
R2eは、H、場合により-OHで置換されているC1-6-アルキルまたは単環式の5員もしくは6員のヘテロアリール;C3-7-シクロアルキル、単環式の5員もしくは6員のヘテロアリールを表し;特に、H、メチル、ヒドロキシメチル、メチルピリジン-2-イル、メチルピリジン-3-イル、メチルピリジン-4-イル、シクロプロピル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イルであり;
R2f、R2gは、互いに独立して、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表し;特に、互いに独立して、C1-4-アルキルまたはC2-4-アルケニルであり;好ましくは、互いに独立して、メチルまたは-CH＝CH2であり:
R2h、R2iは、互いに独立して、H、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを表すか;あるいはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7個の環原子を有する非置換もしくは置換の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環を形成し(ここで前記環原子のうちの1個は、前記窒素原子であり、さらなる環原子は存在しないか、またはさらなる1個の環原子はN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である);特に、互いに独立して、H、または場合により-OHで置換されているC1-4-アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、あるいはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合により-OHおよび/またはフェニルで置換されたピロリジニル環、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-5-イルを形成し;
R2d、R2j、R2kは、互いに独立して、H、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表し;特に、H、メチルであり;
R2l、R2mは、互いに独立して、H、非置換もしくは置換C1-8-脂肪族を表すか;またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7個の環原子を有する非置換もしくは置換の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環を形成し(前記環原子のうちの1個は、前記窒素原子であり、かつN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であるさらなる環原子は存在しないか、またはさらなる1個の環原子はN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である);特に、C1-4-アルキル;好ましくはメチルであり;
R2s、R2tは、互いに独立して、場合により-OHで置換され得るC1-6-アルキル、O-C1-4-アルキル、NH2、NHC1-4-アルキル、N(C1-4-アルキル)2、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルを表し;特に、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-アミノエチル、3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルであるか;あるいは、一緒になって、場合により-NH2、-CNで置換され得る二価のC3-4-アルキレンラジカル、または二価のC2-5-アルキレンラジカルを形成し、場合により前記C2-5-アルキレンラジカルの炭素単位の1つは、O、NHまたはN-C1-4-アルキルで置き換えられ得;特に、-(CH2)3-、-CH2-C(NH2)H-CH2-、-CH2-C(CN)H-CH2-、-CH2-C(CH2-NH-CH2)-CH2-、-(CH2)4-であり;
R2uは、水素またはC1-4-アルキルを表し;
xは、0または1を表し;
zは、0または1であり:
残りのラジカルおよび残基は、上記の式I-AもしくはIについて、または本明細書において上記もしくは下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。
なおさらなる特定の実施形態PE7では、本発明の化合物は、式Iの三環式複素環、またはその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/または前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)であり、ここで
環Aは、以下の環部分:
からなる群から選択される5員の芳香族複素環を表し;
Z1は、CHであり;
Z2は、CHであり;
R1は、フェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-ジフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル、4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル、4-(1-トリフルオロメチルシクロプロピル)-フェン-1-イル、4-シクロペンチルフェニル、4-エトキシフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル(difluormethoxyphenyl)、4-トリフルオロメトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)スルファニルフェニル、4-(トリフルオロメチル)スルファニルフェニル、3-トリフルオロメチル-4-メチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェニル、3-フルオロ-4-(n-プロピル)フェニル、2,3-ジメチル-4-メトキシフェニル、6-フルオロナフト-2-イル;5-トリフルオロメチルフラン-2-イル;5-トリフルオロメチルチオフェン-2-イル、2-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-4-イル、3-フルオロピリジン-2-イル、6-メチルピリジン-3-イル、6-メトキシピリジン-3-イル、3-エチルピリジン-2-イル、6-エチルピリジン-3-イル、4-ジフルオロメチルピリジン-2-イル、4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、4-トリフルオロメトキシピリジン-2-イル、4-シアノピリジン-2-イル、5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル(2-トリフルオロメチルピリジン-5-イル)、6-トリフルオロメトキシピリジン-3-イル(2-トリフルオロメトキシピリジン-5-イル)、5-シアノピリジン-2-イル、5-シアノメチルピリジン-2-イル、5-メタンスルホニルピリジン-2-イル、6-メトキシピリジン-2-イル、4-メチルピリミジン-2-イル、4-エチルピリミジン-2-イル、4-メチルスルファニルピリミジン-2-イル、5-シクロプロピルピリミジン-2-イル、5-エチルピリミジン-2-イル、5-ジフルオロメチルピリミジン-2-イル、5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル、5-シアノピリミジン-2-イル、5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル、5-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-オキソ-5H,6H,7H-シクロペンタ［b］ピリジン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル、5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル、5H,6H,7H-シクロペンタ［b］ピリジン-2-イル、キノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、6-メチルキノリン-2-イル、8-メトキシキノリン-4-イル、フロ［3,2-b］ピリジン-5-イル、キナゾリン-2-イル、6-フルオロキナゾリン-2-イル、1,5-ナフチリジン-2-イル;3-メチルシクロブチル、シクロペンチル、3-メチルシクロペンチル、3,3-ジメチルシクロペンチル、3-トリフルオロメチル-ビシクロ［1.1.1］ペタン(petan)-1-イル、シクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、シクロヘキサ-1-エニル、2-オキソシクロヘプチル、6,6-ジフルオロスピロ［3.3］ヘプタン-2-イル、1H-インデン-2-イル;ベンゼンスルホニル(フェニルスルホニル)、3-メチルフェニルスルホニル、ベンジル、2-エトキシフェニルメチル、3-クロロフェニルメチル、3-フルオロフェニルメチル、4-クロロフェニルメチル、3-(ピロリジン-1-イル)フェニルメチル、3-メチルフェニルメチル、4-メチルフェニルメチル、3-エチルフェニルメチル、3-(プロパン-2-イル)フェニルメチル、3-tert-ブチルフェニルメチル、3-(ジフルオロ-メトキシ)フェニルメチル、2-(ジフルオロメチル)フェニルメチル、3-(ジフルオロメチル)フェニルメチル、3-(トリフルオロメチル)フェニルメチル、4-(トリフルオロメチル)フェニル］メチル、2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニルメチル、3-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニルメチル、3-(トリフルオロメチル)スルファニルフェニルメチル、3-メタンスルホニルフェニルメチル、3-(ジメチルアミノ)フェニルメチル、3-(ピロール-1-イル)フェニルメチル、2-メチル-3-メトキシフェニルメチル、3-トリフルオロメチル-5-メチルフェニルメチル、2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニルメチル、3-トリフルオロメチル-4-フルオロ-フェニル-メチル、2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニルメチル、2-メトキシ-3-トリフルオロメトキシ-フェニル-メチル、2-フルオロ-3-メトキシフェニルメチル、2-フルオロ-3-(トリフルオロ-メチル)フェニル］メチル、2-フルオロ-3-フルオロメトキシフェニルメチル、2-トリフルオロ-メトキシ-5-フルオロフェニルメチル、2-フルオロ-5-クロロ-フェニルメチル、3-フルオロ-5-メチルフェニル)メチル、3,5-ジフルオロフェニルメチル、5-フルオロ-2-(トリフルオロ-メチル)フェニルメチル、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルメチル、2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルメチル、ナフタリン-1-イルメチル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イルメチル、3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-8-イルメチル、2-フェニルエチル、2-(2-メチル-フェニル)エチル、2-(2-メトキシフェニル)エチル、2-(3-メトキシフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(2-フルオロフェニル)-エチル、2-(3-フルオロフェニル)-エチル、2-(4-フルオロフェニル)-エチル、2-(2-クロロフェニル)-エチル、2-(4-クロロフェニル)-エチル、2-(4-ブロモフェニル)-エチル、2-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］エチル、2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル、2-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニルメチル、2-フェニル-プロピル、3-フェニルプロピル、3-メチル-3-フェニルブチル、2-(ベンジルオキシ)エチル;5-エチルフラン-2-イルメチル、5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イルメチル、4-(プロパン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イルメチル、2-メチル-1,3-チアゾール-4-イルメチル、2-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-4-イルメチル、1-エチルピラゾール-5-イルメチル、1-(2-プロピル)ピラゾール-5-イルメチル、1-エチルイミダゾール-5-イルメチル、1-エチルイミダゾール-2-イルメチル、1-プロピルイミダゾール-2-イルメチル、1-ベンジルイミダゾール-2-イル)メチル、1-(2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル、5-tert-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イルメチル、3-フルオロピリジン-2-イルメチル、2-メチルピリジン-4-イルメチル、4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルメチル、6-(フルオロメチル)ピリジン-2-イルメチル、6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルメチル、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルメチル、4-メチルピリミジン-2-イルメチル、2-(チオフェン-3-イル)エチル、5-トリフルオロメチルチオフェン-2-イルメチル、1-メチル-1H-インドール-6-イル)メチル、1-ベンゾフラン-3-イルメチル、1-ベンゾチオフェン-3-イルメチル、4H,5H,6H-ピロロ［1,2-b］ピラゾール-3-イルメチル、ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-7-イルメチル、ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-3-イルメチル、イミダゾ［1,2-a］ピリジン-3-イルメチル、6-メチルイミダゾ［1,2-a］ピリジン-3-イルメチル、イミダゾ［1,2-a］ピリジン-5-イルメチル、イミダゾ［1,5-a］ピリジン-1-イルメチル、イミダゾ［1,5-a］ピリジン-3-イルメチル、イミダゾ［1,5-a］ピリジン-5-イルメチル、ピラゾロ［1,5-c］ピリミジン-3-イルメチル、3-(フラン-2-イル)プロパ-2-エン-1イル;3-トリフルオロメチルシクロブチルメチル、3-フルオロ-3-フェニルシクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、4-メチルシクロヘキシルメチル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシルメチル、4-メトキシシクロヘキシルメチル、4,4-ジメチルシクロヘキシルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、3-トリフルオロメチル-ビシクロ［1.1.1］ペタン-1-イルメチル、ビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-イルメチル、ビシクロ［2.2.2］オクタン-2-イルメチル、ビシクロ［2.2.1］ヘプタ-5-エン-2-イルメチル、6,6-ジメチルビシクロ［3.1.1］ヘプタ-2-エン-2-イル］メチル;3,3-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イルメチル、1,1-ジオキソチアン-4-イルメチル、2-(チアン-4-イル)エチル;2,2-ジメチル-4,4,4-トリフルオロペンチル、4,4,4-トリフルオロブチル、4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブチル、3,3-ジメチル-4,4,4-トリフルオロブチル、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イン-1-イルを表し;
R2は、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-ONa、-C(＝O)-OCH3、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHCH3、-C(＝O)-NHCH2CH3、-C(＝O)-NH(CH2)2CH3、-C(＝O)-N(H)-シクロプロピル、-C(＝O)-N(H)-(1-ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-イル、-C(＝O)-N(H)-CH2CH2-OH、-C(＝O)-N(H)-CH2CH2-OCH3、-C(＝O)-N(H)-CH2-C(H)(OH)-CH3、-C(＝O)-N(H)-CH2C(CH3)2OH、-C(＝O)-N(H)-C(H)(CH3)-CH2OH、-C(＝O)-N(H)-C(H)(CH2CH3)-CH2OH、-C(＝O)-N(H)-C(H)(CH2OH)-CH2CH2-O-CH3、-C(＝O)-N(H)-C(CH3)2CH2CH2OH、-C(＝O)-N(H)-C(H)(CH2OH)-フェニル、-C(＝O)-N(H)-C(CH3)(CH2OH)フェニル、-C(＝O)-N(H)-C(H)(CH(OH)CH3)-フェニル、-C(＝O)-N(H)-CH2-1H-1-メチルイミダゾール-2-イル、-C(＝O)-N(H)-(CH2)2-1H-イミダゾール-1-イル、-C(＝O)-N(H)-CH2-ピリジン-2-イル、-C(＝O)-N(H)-CH2-ピリジン-3-イル、-C(＝O)-N(H)-CH2-ピリジン-4-イル、-C(＝O)-N(H)-C(H)(CH2OH)-ピリジン-2-イル、-C(＝O)-N(H)-CH2-1,3-ピリミジン-2-イル、-C(＝O)-N(H)-CH2-1,3-ピリミジン-4-イル、-C(＝O)-N(H)-CH2-ピリダジン-2-イル、-C(＝O)-NH-C(CH2OH)-シクロブチル、-C(＝O)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、-NH-C(＝O)-CH＝CH2、-NH-C(＝O)-CF＝CH2、-NH-C(＝O)-CH2Cl、-NH-C(＝O)-C≡CH、-CH2-NH-C(＝O)-CH＝CH2、-CH2-NH-C(＝O)-CH2Cl、-S(＝O)-CH3、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-OH、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-NHCH3、-S(＝O)(＝NH)-N(CH3)2、-S(＝O)(＝N-CH3)-N(CH3)2、-S(＝O)(＝N-CH3)-OH、-S(＝O)(＝NH)-CH3、-P(＝O)(OH)2、F、-CN;好ましくは-C(＝O)-OH、-C(＝O)-ONaを表す。
なおさらなる特定の実施形態PE8では、本発明の化合物は、式I-Aの三環式複素環、またはその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/または前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)であり、ここで
環Aは、以下の環部分:
からなる群から選択される5員の芳香族複素環を表し;
Z1は、CHであり;
Z2は、CHであり;
Z3は、CHまたはNであり;
R1は、フェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-ジフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-(1,1-ジフルオレチル)フェニル、4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル、4-(1-トリフルオロメチルシクロプロピル)-フェン-1-イル、4-シクロペンチルフェニル、4-エトキシフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)スルファニルフェニル、4-(トリフルオロメチル)スルファニルフェニル、3-トリフルオロメチル-4-メチル-フェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェニル、3-フルオロ-4-(n-プロピル)フェニル、2,3-ジメチル-4-メトキシフェニル、6-フルオロナフト-2-イル;5-トリフルオロメチルフラン-2-イル;5-トリフルオロメチルチオフェン-2-イル、2-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-4-イル、3-フルオロピリジン-2-イル、6-メチルピリジン-3-イル、6-メトキシピリジン-3-イル、3-エチルピリジン-2-イル、6-エチルピリジン-3-イル、4-ジフルオロ-メチルピリジン-2-イル、4-トリフルオロ-メチルピリジン-2-イル、4-トリフルオロ-メトキシピリジン-2-イル、4-シアノ-ピリジン-2-イル、5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル(2-トリフルオロメチルピリジン-5-イル)、6-トリフルオロメトキシピリジン-3-イル(2-トリフルオロメトキシピリジン-5-イル)、5-シアノピリジン-2-イル、5-シアノ-メチルピリジン-2-イル、5-メタンスルホニルピリジン-2-イル、6-メトキシピリジン-2-イル、4-メチルピリミジン-2-イル、4-エチルピリミジン-2-イル、4-メチルスルファニルピリミジン-2-イル、5-シクロプロピルピリミジン-2-イル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、5-ジフルオロ-メチル-ピリミジン-2-イル、5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル、5-シアノピリミジン-2-イル、5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル、5-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル、3-フルオロ-5-(トリ-フルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-オキソ-5H,6H,7H-シクロペンタ［b］ピリジン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル、5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル、5H,6H,7H-シクロペンタ［b］ピリジン-2-イル、キノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、6-メチルキノリン-2-イル、8-メトキシキノリン-4-イル、フロ［3,2-b］ピリジン-5-イル、キナゾリン-2-イル、6-フルオロキナゾリン-2-イル、1,5-ナフチリジン-2-イル;3-メチルシクロブチル、シクロペンチル、3-メチルシクロペンチル、3,3-ジメチルシクロペンチル、3-トリフルオロメチル-ビシクロ［1.1.1］ペタン-1-イル、シクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、シクロヘキサ-1-エニル、2-オキソシクロヘプチル、6,6-ジフルオロスピロ［3.3］ヘプタン-2-イル、1H-インデン-2-イル;ベンゼンスルホニル(フェニルスルホニル)、3-メチルフェニルスルホニル、ベンジル、2-エトキシフェニルメチル、3-クロロフェニルメチル、3-フルオロフェニルメチル、4-クロロフェニルメチル、3-(ピロリジン-1-イル)フェニルメチル、3-メチルフェニルメチル、4-メチルフェニルメチル、3-エチルフェニルメチル、3-(プロパン-2-イル)フェニルメチル、3-tert-ブチルフェニルメチル、3-(ジフルオロメトキシ)フェニルメチル、2-(ジフルオロメチル)フェニルメチル、3-(ジフルオロメチル)フェニルメチル、3-(トリフルオロメチル)フェニルメチル、4-(トリフルオロメチル)フェニル］メチル、2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニルメチル、3-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニルメチル、3-(トリフルオロメチル)スルファニルフェニルメチル、3-メタンスルホニルフェニルメチル、3-(ジメチルアミノ)フェニルメチル、3-(ピロール-1-イル)フェニルメチル、2-メチル-3-メトキシフェニルメチル、3-トリフルオロメチル-5-メチルフェニルメチル、2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニルメチル、3-トリフルオロメチル-4-フルオロ-フェニル-メチル、2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニルメチル、2-メトキシ-3-トリフルオロ-メトキシ-フェニル-メチル、2-フルオロ-3-メトキシフェニルメチル、2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル］メチル、2-フルオロ-3-フルオロメトキシフェニルメチル、2-トリフルオロ-メトキシ-5-フルオロフェニルメチル、2-フルオロ-5-クロロ-フェニルメチル、3-フルオロ-5-メチルフェニル)メチル、3,5-ジフルオロフェニルメチル、5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルメチル、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルメチル、2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルメチル、ナフタリン-1-イルメチル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-メチル、3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イルメチル、3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-8-イルメチル、2-フェニルエチル、2-(2-メチル-フェニル)-エチル、2-(2-メトキシフェニル)エチル、2-(3-メトキシフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(2-(2-フルオロフェニル)-エチル、2-(3-フルオロフェニル)-エチル、2-(4-フルオロフェニル)-エチル、2-(2-クロロフェニル)-エチル、2-(4-クロロフェニル)-エチル、2-(4-ブロモフェニル)-エチル、2-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］エチル、2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル、2-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニルメチル、2-フェニル-プロピル、3-フェニルプロピル、3-メチル-3-フェニルブチル、2-(ベンジルオキシ)エチル;5-エチルフラン-2-イルメチル、5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イルメチル、4-(プロパン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イルメチル、2-メチル-1,3-チアゾール-4-イルメチル、2-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-4-イル-メチル、1-エチルピラゾール-5-イルメチル、1-(2-プロピル)ピラゾール-5-イルメチル、1-エチルイミダゾール-5-イルメチル、1-エチルイミダゾール-2-イルメチル、1-プロピルイミダゾール-2-イルメチル、1-ベンジルイミダゾール-2-イル)メチル、1-(2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-5-イルメチル、5-tert-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イルメチル、3-フルオロピリジン-2-イルメチル、2-メチルピリジン-4-イルメチル、4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルメチル、6-(フルオロメチル)-ピリジン-2-イルメチル、6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルメチル、2-(トリフルオロメチル)-ピリジン-4-イルメチル、4-メチルピリミジン-2-イルメチル、2-(チオフェン-3-イル)エチル、5-トリフルオロメチルチオフェン-2-イルメチル、1-メチル-1H-インドール-6-イル)メチル、1-ベンゾフラン-3-イルメチル、1-ベンゾチオフェン-3-イルメチル、4H,5H,6H-ピロロ［1,2-b］ピラゾール-3-イルメチル、ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-7-イルメチル、ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-3-イルメチル、イミダゾ［1,2-a］ピリジン-3-イルメチル、6-メチルイミダゾ［1,2-a］ピリジン-3-イル-メチル、イミダゾ［1,2-a］ピリジン-5-イルメチル、イミダゾ［1,5-a］ピリジン-1-イル-メチル、イミダゾ［1,5-a］ピリジン-3-メチル、イミダゾ［1,5-a］ピリジン-5-イル-メチル、ピラゾロ［1,5-c］ピリミジン-3-イルメチル、3-(フラン-2-イル)プロパ-2-エン-1-イル;3-トリフルオロメチルシクロブチルメチル、3-フルオロ-3-フェニルシクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、4-メチル-シクロ-ヘキシル-メチル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシルメチル、4-メトキシ-シクロ-ヘキシル-メチル、4,4-ジメチルシクロヘキシルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、3-トリフルオロメチル-ビシクロ［1.1.1］ペタン-1-イルメチル、ビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-イルメチル、ビシクロ［2.2.2］オクタン-2-イルメチル、ビシクロ［2.2.1］ヘプト-5-エン-2-イルメチル、6,6-ジメチルビシクロ［3.1.1］ヘプト-2-エン-2-イル］メチル、3,3-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イルメチル、1,1-ジオキソチアン-4-イルメチル、2-(チアン-4-イル)エチル;2,2-ジメチル-4,4,4-トリフルオロペンチル、4,4,4-トリフルオロブチル、4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブチル、3,3-ジメチル-4,4,4-トリフルオロブチル、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イン-1-イルを表し;
R2は、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-ONa、-C(＝O)-OCH3、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHCH3、-C(＝O)-NHCH2CH3、-C(＝O)-NH(CH2)2CH3、-C(＝O)-N(H)-シクロプロピル、-C(＝O)-N(H)-(1-ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-イル、-C(＝O)-N(H)-CH2CH2-OH、-C(＝O)-N(H)-CH2CH2-OCH3、-C(＝O)-N(H)-CH2-C(H)(OH)-CH3、-C(＝O)-N(H)-CH2C(CH3)2OH、-C(＝O)-N(H)-C(H)(CH3)-CH2OH、-C(＝O)-N(H)-C(H)(CH2CH3)-CH2OH、-C(＝O)-N(H)-C(H)(CH2OH)-CH2CH2-O-CH3、-C(＝O)-N(H)-C(CH3)2CH2CH2OH、-C(＝O)-N(H)-C(H)(CH2OH)-フェニル、-C(＝O)-N(H)-C(CH3)(CH2OH)フェニル、-C(＝O)-N(H)-C(H)(CH(OH)CH3)-フェニル、-C(＝O)-N(H)-CH2-1H-1-メチルイミダゾール-2-イル、-C(＝O)-N(H)-(CH2)2-1H-イミダゾール-1-イル、-C(＝O)-N(H)-CH2-ピリジン-2-イル、-C(＝O)-N(H)-CH2-ピリジン-3-イル、-C(＝O)-N(H)-CH2-ピリジン-4-イル、-C(＝O)-N(H)-C(H)(CH2OH)-ピリジン-2-イル、-C(＝O)-N(H)-CH2-1,3-ピリミジン-2-イル、-C(＝O)-N(H)-CH2-1,3-ピリミジン-4-イル、-C(＝O)-N(H)-CH2-ピリダジン-2-イル、-C(＝O)-NH-C(CH2OH)-シクロブチル、-C(＝O)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、-NH-C(＝O)-CH＝CH2、-NH-C(＝O)-CF＝CH2、-NH-C(＝O)-CH2Cl、-NH-C(＝O)-C≡CH、-CH2-NH-C(＝O)-CH＝CH2、-CH2-NH-C(＝O)-CH2Cl、-CH2-NH-C(＝O)-C≡CH、-S(＝O)-CH3、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-OH、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-NHCH3、-S(＝O)(＝NH)-N(CH3)2、-S(＝O)(＝N-CH3)-N(CH3)2、-S(＝O)(＝N-CH3)-OH、-S(＝O)(＝NH)-CH3、-P(＝O)(OH)2、F、-CN;好ましくは-C(＝O)-OH、-C(＝O)-ONaを表す。
本発明のさらに別の特定の実施形態PE9では、本発明の化合物は、式I-AまたはIの三環式複素環、またはその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/または前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)であり、ここで
R1は、
からなる群から選択され、
残りのラジカルおよび残基は、上記の式I-AもしくはIについて、または本明細書において上記もしくは下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。
PE9の特定の実施形態PE9aでは、
R1は、
からなる群から選択され;
残りのラジカルおよび残基は、上記の式I-AもしくはIについて、または本明細書において上記もしくは下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。特に、R1は、
(特定の実施形態PE9aa)である。
本発明のさらに別の特定の実施形態PE10では、本発明の化合物は、式I-AまたはIの三環式複素環、またはその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/または前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)であり、ここで
R2は、以下からなる群から選択される
(RZ2と共に);
残りのラジカルおよび残基は、上記の式I-AもしくはIについて、または本明細書において上記もしくは下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。
PE10の特定の実施形態PE10aでは、
本発明の化合物は、式I-AまたはIの三環式複素環、またはその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/または前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)であり、ここで
R2は、
(RZ2と共に);
からなる群から選択され、
残りのラジカルおよび残基は、上記の式I-AもしくはIについて、または本明細書において上記もしくは下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。
PE10aの特定の実施形態PE10aaでは、
R2は、
-COOH
からなる群から選択される。
PE10の特定の実施形態PE10bでは、
本発明の化合物は、式I-AまたはIの三環式複素環、またはその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/または前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)であり、ここで
R2は、以下からなる群から選択され;
残りのラジカルおよび残基は、上記の式I-AもしくはIについて、または本明細書において上記もしくは下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。
PE10bの特定の実施形態PE10bbでは、
R2は、
からなる群から選択される。
PE10の別の特定の実施形態PE10cでは、
本発明の化合物は、式I-AまたはIの三環式複素環、またはその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/または前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)であり、ここで
R2は、
からなる群から選択され;
残りのラジカルおよび残基は、上記の式I-AもしくはIについて、または本明細書において上記もしくは下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。
PE10cの特定の実施形態PE10ccでは、
R2は、
からなる群から選択される。
上記に示される実施形態PE9、PE9a、PE9aa、PE10、PE10a、PE10aa、PE10b、PE10bb、PE10cおよびPE10ccにおいて、点線(
)は、個々のラジカルR1およびR2が、それぞれ、分子、すなわち式IまたはI-Aの化合物の残りに結合されている位置を示すために使用されていることが理解される。
本発明のさらに別の特定の実施形態PE11では、本発明の化合物は、式I-AまたはIの三環式複素環、またはその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/または前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)であり、ここで
R1は、上記PE9について記載される群から選択され;
R2は、上記PE10について記載される群から選択され;
残りのラジカルおよび残基は、上記の式I-AもしくはIについて、または本明細書において上記もしくは下記に記載されるさらなる特定の実施形態のいずれかについて定義される通りである。
これは、PE11の特定の実施形態PE11aであり、ここで、
R1は、上記PE9a、特にPE9aaについて記載される群から選択され;
R2は、上記PE10について記載される群から選択される。
PE11のさらに別の特定の実施形態PE11bでは、
R1は、上記PE9aについて記載される群から選択され、特にPE9aaであり;
R2は、上記PE10aについて記載される群から選択され、特にPE10aaである。
PE11のさらに別の特定の実施形態PE11cでは、
R1は、上記PE9aについて記載される群から選択され、特にPE9aaであり;
R2は、上記PE10bについて記載される群から選択され、特にPE10bbである。
PE11のさらに別の特定の実施形態PE11dでは、
R1は、上記PE9aについて記載される群から選択され、特にPE9aaであり;
R2は、上記PE10cについて記載される群から選択され、特にPE10ccである。
本発明のさらに別の特定の実施形態であるPE12では、
環Aは、特定の実施形態PE2、PE2a、PE2b、PE2cの1つから選択され;
R1およびR2は、PE11について記載されるように選択される。
PE12の特定の実施形態PE12aでは、R1およびR2は、PE11aについて記載されるように選択される。PE12の別の特定の実施形態PE12bでは、R1およびR2は、PE11bについて記載されるように選択される。PE12のさらに別の特定の実施形態PE12cでは、R1およびR2は、PE11cについて記載されるように選択される。PE12のなおさらなる特定の実施形態PE12dでは、R1およびR2は、PE11dについて記載されるように選択される。
さらに別の特定の実施形態PE13では、本発明の化合物は、式I-AまたはIの三環式複素環、またはその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/または前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)であり、ここで、その化合物は、以下の表1および表1b、特に表1に示される化合物から選択される。表1および表1bに示されるそれぞれの単一化合物ならびにその任意のN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/またはそのような化合物の任意の薬学的に許容される塩は、本発明の特定の実施形態を表すことが理解される。
さらに別の特定の実施形態、PE14では、本発明の化合物は、下記の表1cに示される化合物から選択される三環式複素環、またはその任意の薬学的に許容される塩である。PE14のさらに別の特定の実施形態PE14aでは、化合物は、表1cから選択され、本明細書の上記に記載されるような式Iまたは式I-Aの化合物である。表1cに示されるそれぞれの単一化合物ならびにそのような化合物の任意の薬学的に許容される塩は、本発明の特定の実施形態を表すことが理解される。PE14のさらに別の特定の実施形態PE14bでは、化合物またはその任意の薬学的に許容される塩は、表1cに列挙され、以下からなる化合物の群から選択される:C2、C3、C6、C12、C16、C17、C18、C20、C25、C30、C31、C41、C42、C51、C52、C56、C62、C63、C64、C65、C66、C67、C70、C72、C73、C74、C75、C76、C77、C80、C81、C83、C86、C89、C90、C91、C94、C95、C96、C97、C98、C99、C101、C102、C104、C105、C119、C120、C121、C134、C147、C148、C149、C150、C153、C156、C159、C160、C161、C162、C164、C166、C167、C168、C169、C172、C173、C174、C175、C180、C181、C183、C184、C185、C187、C189、C191、C192、C198、C213、C214、C220、C225、C226、C227、C236、C237、C240、C242、C245、C247、C248、C250、C254、C256、C257、C258、C260、C261、C273、C276、C277。
本明細書において使用される場合、特定の置換基、ラジカル、残基、基または部分について、本明細書および/または特許請求の範囲の他の箇所で特に指示または定義されない限り、以下の定義が適用されるものとする。
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書において使用される場合、直鎖(すなわち、非分枝)または分枝状の、完全に飽和しているかまたは1以上の不飽和単位を含有する置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているかまたは、1以上のC＝C二重結合および/またはC≡C三重結合などの1以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではない、単環式炭化水素または二環式炭化水素または三環式炭化水素(本明細書において「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される)を意味し、これは、通常、および本明細書または添付の特許請求の範囲で別途定義されていない場合、分子の残部への結合点を1つ有する。特に明示されない限り、脂肪族基は、1～8個または1～6個の脂肪族炭素原子を含有する(それぞれ、「C1-8-脂肪族」および「C1-6-脂肪族」)。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、1～5個の脂肪族炭素原子を含有する(「C1-5-脂肪族」)。他の実施形態では、脂肪族基は、1～4個の脂肪族炭素原子を含有する(「C1-4-脂肪族」)。さらに他の実施形態では、脂肪族基は1～3個の脂肪族炭素原子を含有し(「C1-3-脂肪族」)、さらに他の実施形態では、脂肪族基は1～2個の脂肪族炭素原子を含有する(「C1-2-脂肪族」)。いくつかの実施形態では、「脂環式」(「シクロアルキル」)は、完全に飽和しているかまたは1以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではなく、分子の残部への結合点を1つ有する単環式C3-C7炭化水素(すなわち、3、4、5、6、または7個の環炭素原子を有する単環式炭化水素)または二環式C5-8炭化水素(すなわち、5、6、7または8個の環炭素原子を有する二環式炭化水素)を指す。もう一つの実施形態では、「脂環式」または「炭素環」という用語は、芳香族、複素芳香族または複素環または環系の2個の隣接する環原子を介してその芳香族、複素芳香族または複素環または環系に縮合されている単環式または二環式の環式脂肪族環/環状脂肪族環系を指す;言い換えれば、このような炭素環は、それが縮合される環または環系と2個の環原子を共有し、それによって分子の残部への結合点を2つ有する。もう一つの実施形態では、「炭素環」という用語は、2つの単環式炭素環が同じ1個の炭素原子を介して互いに縮合されている二環式スピロ環を指す。一般に、「脂肪族」という用語は、化学的に可能な範囲で、特定の例で異なる定義がされていない限り、直鎖、すなわち非分枝および分枝炭化水素鎖を網羅する。また、一般に、この用語は、化学的に可能な範囲で、特定の例で異なる定義がされていない限り、非置換および置換炭化水素部分を網羅する。脂肪族基の典型的な置換基は、限定されるものではないが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、非置換もしくは一置換もしくは二置換アミノ、アリール、特に非置換もしくは置換フェニル、ヘテロアリール、特に非置換もしくは置換ピリジルまたはピリミジニル、ヘテロシクリル、特に非置換もしくは置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを包含する。適した脂肪族基は、限定されるものではないが、直鎖もしくは分枝状の置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル基、および(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルとしてのそれらのハイブリッドを包含する。
「アルキル」という用語は、通常、飽和脂肪族および非環式部分を指し、「アルケニル」という用語は、通常、1以上のC＝C二重結合を有する不飽和脂肪族および非環式部分を指し、「アルキニル」という用語は、通常、1以上のC≡C三重結合を有する脂肪族および非環式部分を指す。「アルケニル」という用語は、あらゆる形態の異性体、すなわちE-異性体、Z-異性体、ならびにそれらの混合物(E/Z-異性体)を含むことが理解される。例示的な脂肪族基は、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルなどの、直鎖または分枝状の置換もしくは非置換C1-8-アルキル、C1-6-アルキル、C1-4-アルキル、C1-3-アルキル、C1-2-アルキル、C2-8-アルケニル、C2-6-アルケニル、C2-8-アルキニル、C2-6-アルキニル、C2-4-アルキニル、それらの基およびハイブリッドである。
特に、「C1-3-アルキル」という用語は、1、2または3個の炭素原子を有するアルキル基、すなわち飽和非環式脂肪族基を指す。例示的なC1-3-アルキル基は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。「C1-4-アルキル」という用語は、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例示的なC1-4-アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびtert-ブチルである。「C1-6-アルキル」という用語は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例示的なC1-6-アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、n-ヘキシル、および2-ヘキシルである。「C1-8-アルキル」という用語は、1、2、3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例示的なC1-8-アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、n-ヘキシル、2-ヘキシルn-ヘプチル、2-ヘプチル、n-オクチル、2-オクチル、および2,2,4-トリメチルペンチルである。これらのアルキル基のそれぞれは、直鎖または、C1-アルキルおよびC2-アルキルを除いて分枝状であり得、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または5個の置換基で置換され得、本明細書および/または添付の特許請求の範囲の他所で異なって明示されていない限り、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、非置換または一置換もしくは二置換のアミノ、アリール、特に非置換または置換のフェニル、ヘテロアリール、特に非置換または置換のピリジルまたはピリミジニル、ヘテロシクリル、特に非置換または置換のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを含む群から選択され得る。
いくつかの例では、C1-3-アルキル、C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、C1-8-アルキル基は、1個または2個の非末端かつ非隣接の-CH2-(メチレン)基が-O-、-S-で置き換えられ、かつ/あるいは1個または2個の非末端かつ非隣接の-CH2-または-CH-基が-NH-または-N-で置き換えられている残基も含み得る。これらの置換により、例として、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH2-S-CH3、CH2-CH2-NH-CH2-CH3、CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH3などの(修飾)アルキル基が得られる。-CH-および-CH2-基のさらなる置換および/または異なる置換は、本明細書および/または特許請求の範囲の他所で、特定のアルキル置換基またはラジカルに対して定義され得る。
「C3-7-シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6または7個の環炭素原子を有する、上記に定義されるような脂環式炭化水素を指す。同様に、「C3-6-シクロアルキル」という用語は、3、4、5、または6個の環炭素原子を有する脂環式炭化水素を指す。C3-7-シクロアルキル基は、非置換であるか、または本明細書の他所で異なって明示されていない限り、同じであっても異なっていてもよい、1、2または3個の置換基で置換され得、本明細書の他所で異なって明示されていない限り、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル(アルコキシ)、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換または一置換もしくは二置換アミノ、アリール、特に非置換もしくは置換フェニルを含む群から選択される。置換されている場合、C3-7-シクロアルキルは、すべての可能な立体異性体を含む。例示的なC3-7-シクロアルキル基は、シクロプロピル、2-メチル-シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニルである。「二環式C5-8-シクロアルキル」という用語は、上記に定義されるような、5、6、7、または8個の環炭素原子を有する二環式脂環式炭化水素を指す;これは、スピロ環式環系、すなわち二環式C5-8-シクロアルキルの2つの炭素環が同じ炭素原子を介して互いに結合されている環系を包含する。二環式C5-8-シクロアルキル基は、非置換であるか、または本明細書の他所で異なって明示されていない限り、同じであっても異なっていてもよい、1、2または3個の置換基で置換され得、本明細書の他所で異なって明示されていない限り、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル(アルコキシ)、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換または一置換もしくは二置換アミノを含む群から選択される。置換されている場合、C5-8-シクロアルキルは、すべての可能な立体異性体を含む。例示的な二環式C5-8-シクロアルキルは、スピロ［3.3］ヘプタニル、ビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-イル、ビシクロ［2.2.2］オクタン-2-イル、ビシクロ［2.2.1］ヘプタ-5-エン-2-イルメチル、ビシクロ［3.1.1］ヘプタ-2-エン-2-イルである。
「アリファトキシ」という用語は、酸素原子(-O-)を介して別の構造部分に結合している、上記に定義されるような飽和または不飽和の脂肪族基または置換基を指す。「C1-6-アリファトキシ」という用語は、脂肪族基内に1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有するアリファトキシラジカルを指す。「アルコキシ」という用語は、飽和アリファトキシの特定のサブグループ、すなわち、酸素原子(-O-)を介して別の構造部分に結合しているアルキル置換基および残基を指す。時には、これは「O-アルキル」、より具体的には「O-C1-2-アルキル」、「O-C1-3-アルキル」、「O-C1-4-アルキル」、「O-C1-6-アルキル」、「O-C1-8-アルキル」とも称される。類似のアルキル基と同様に、これは直鎖または、-O-C1-アルキルおよび-O-C2-アルキルを除いて分枝状であり得、非置換であるか、同じであっても異なっていてもよい1、2または3個の置換基で置換され得、本明細書の他所で異なって明示されていない限り、ハロゲン、非置換または一置換もしくは二置換アミノを含む群から選択される。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシである。
「アルキレン」という用語は、二価(divalent)(または二価(bivalent))の脂肪族基、特に二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち-(CH2)y-であり、式中、yは正の整数、好ましくは1、2、3、4、5または6である。本発明の文脈において、「C1-3-アルキレン」は、それぞれ1、2および3個の-CH2-基を有するアルキレン部分を指す。しかし、「アルキレン」という用語は、直鎖アルキレン基、すなわち「アルキレン鎖」だけでなく、分枝アルキレン基も含む。「C1-6-アルキレン」という用語は、直鎖、すなわちアルキレン鎖、または分枝状のいずれかであり、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキレン部分を指す。「C2-6-アルキレン」という用語は、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキレン部分を指し、「C3-4-アルキレン」は、3または4個の炭素原子を有するアルキレン部分を指し、「C2-3-アルキレン」は、2または3個の炭素原子を有するアルキレン部分を指す。置換アルキレンは、1つまたはそれを超えるメチレン水素原子が置換基で(または置換基によって)置き換えられている基である。適した置換基は、本明細書において置換アルキル基について記載されるものを包含する。場合によっては、アルキレン鎖の1または2個のメチレン基は、例として、O、Sおよび/またはNHまたはN-C1-4-アルキルで置き換えられ得る。例示的なアルキレン基は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-CH2-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-である。
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、1以上の水素原子が置換基によって置き換えられた少なくとも1つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適した置換基は、本明細書において置換脂肪族基について記載されるものを包含する。「アルケニレン」という用語は、直鎖二価アルケニレンラジカル、すなわちアルケニレン鎖だけでなく、分枝アルケニレン基も指す。「C2-6-アルケニレン」という用語は、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有するアルケニレン基を指す。
「アルキニレン」という用語は、二価のアルキニル基を指す。置換アルキニレン鎖は、1以上の水素原子が置換基によって置き換えられた少なくとも1つの三重結合を含有するポリメチレン基である。適した置換基は、本明細書において置換脂肪族基について記載されるものを包含する。
「ハロゲン」という用語は、F、Cl、Br、またはIを意味する。
「ヘテロ原子」という用語は、1以上の酸素(O)、硫黄(S)、または窒素(N)を意味し、それは、窒素または硫黄の任意の酸化形態、例をあげると、N-オキシド、スルホキシドおよびスルホン;任意の塩基性窒素または複素環もしくは芳香族複素環の置換可能な窒素の四級化形態、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルの場合のように)、NH(ピロリジニルの場合のように)またはSUBが適した置換基であるN-SUB(N-置換ピロリジニルの場合のように)を包含する。
「アリール」という用語は、単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」のようなより大きい部分の一部として使用される、合計5から14の環員を有する単環式、二環式および三環構造であって、その環員は炭素原子であり、系内の少なくとも1つの環は芳香族である、すなわち、これは(4n＋2)個のπ(パイ)電子(nは0、1、2、3から選択される整数である)を有し、この電子は形全体にわたって非局在化されており、系内のそれぞれの環は、3から7個の環員を含有する単環式、二環式および三環構造を指す。好ましくは、アリール系または環系全体のすべての環は芳香族である。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用される。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は「芳香環系」を指す。より具体的には、これらの芳香環系は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個の環炭素原子を有する単環式、二環式または三環式であり得る。さらにより具体的には、これらの芳香環系は、6、7、8、9、10個の環炭素原子を有する単環式または二環式であり得る。例示的なアリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどであり、これらは非置換であるか、または1以上の同一のまたは異なる置換基で置換され得る。芳香環が、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル(naphthimidyl)、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル等などの1つ以上の非芳香環に縮合されている基も、本明細書で使用される場合、「アリール」または「芳香環系」という用語の範囲内に包含される。後者の場合、「アリール」基または置換基は、環系の芳香族部分を介してそのペンダント基に結合されている。
「ベンゾ」という用語は、2つの隣接する炭素原子を介して別の環に縮合されている6員の芳香環(炭素環原子を有する)を指し、脂環式、芳香族、複素芳香族または複素環式(ヘテロ脂肪族)環である;その結果、ベンゾ環が、それが縮合されている他の環と2個の共通の炭素原子を共有する、少なくとも2つの環を有する環系が形成される。例えば、ベンゾ環がフェニル環に縮合されている場合、ナフタレン環系が形成され、一方、ベンゾ環をピリジンに縮合させると、キノリンまたはイソキノリンのいずれかを提供する;ベンゾ環をシクロペンテン環に縮合させるとインデン環を提供する。
「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ-」という用語は、単独でまたはより大きな部分、例をあげると、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個の環原子(原子は炭素およびヘテロ原子である)、好ましくは5、6、9または10個の環原子を有する基であって;循環アレイ内で共有される6、10、または14個のπ(パイ)電子を有し;炭素原子に加えて、1、2、3、4または5個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、任意の酸化形態の窒素または硫黄、および任意の四級化形態の塩基性窒素を包含する。言い換えれば、「ヘテロアリール」環または環系は、芳香族複素環としても記載され得る。ヘテロアリール基は、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリジル(ピリジニル)、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニルおよびピロロピリジニル、特にピロロ［2,3-b］ピリジニルを包含する。「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ-」という用語は、本明細書において使用される場合、芳香族複素環が1つ以上のアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環に縮合されている基も包含し、ラジカルまたは結合点は、好ましくは複素芳香族上、または存在する場合はアリール環上にある。非限定的な例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、9H-カルバゾリル、ジベンゾフラニルおよびピリド［2,3-b］-1,4-オキサジン-3(4H)-オンを包含する。例えば、インドリル環は、6員のアリール環の環原子の1つを介して、または5員のヘテロアリール環の環原子の1つを介して結合され得る。ヘテロアリール基は、場合により、単環式、二環式または三環式である。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「複素芳香族」という用語と互換的に使用され、これらの用語のいずれも、非置換であるか、または1つ以上の同一または異なる置換基で置換されている環を包含する。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、場合により置換されている。
ヘテロアリール環は、そのヘテロ環原子または炭素環原子のいずれかでそのペンダント基に結合されることができ、その結合は安定な構造または分子をもたらす。環原子はいずれも非置換であるかまたは置換され得る。
本発明で使用される「ヘテロアリール」置換基の典型的な例の構造を、以下に示す:
これらのヘテロアリール置換基は、そのような結合に適したその環原子のいずれかを介して任意のペンダント基に結合されることができる。
本明細書において使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」という用語は互換的に使用され、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個の環原子を含み、前記環原子の1、2、3、4、5個がヘテロ原子であり、その複素環式部分が飽和または部分不飽和のいずれかである安定な単環式、二環式または三環式複素環部分を指す;芳香環または環系である複素環部分は、本明細書の上記に記載されるような「ヘテロアリール」部分と称される。好ましくは、複素環は、安定な飽和または部分不飽和の3、4、5、6もしくは7員の単環式または7、8、9、10もしくは11員の二環式または11、12、13もしくは14員の三環式複素環式部分である。
複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される1～3個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、窒素は、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルの場合のように)、NH(ピロリジニルの場合のように)またはSUBが適した置換基であるN-SUB(N-置換ピロリジニルの場合のように)である。
「複素環」という用語の文脈において、「飽和」という用語は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペリジノニル、テトラヒドロフラニル、チアニルおよびジオキソチアニルのような完全に飽和した複素環系を指す。「複素環」という用語に関して、「部分不飽和」という用語は、(i)1以上の不飽和単位、例をあげると、C＝CまたはC＝ヘテロ原子結合を含有するが芳香族ではない複素環系、例として、テトラヒドロピリジニルを指すか;あるいは(ii)(飽和または不飽和であるが非芳香族の)複素環式環が芳香族またはヘテロ芳香族環系と縮合されている複素環系であるが、「部分不飽和複素環」は、芳香族またはヘテロ芳香族部分を介さずに、系の「複素環式」部分の環原子の1つを介して分子の残部(そのペンダント基)に結合されている複素環系を指す。この第1のクラス(i)の「部分不飽和」複素環は、「非芳香族部分不飽和」複素環とも称され得る。この第2のクラス(ii)の「部分不飽和」複素環は、(二環式または三環式の)「部分芳香族」複素環とも称され得、この複素環の環の少なくとも1つが、少なくとも1つの芳香族またはヘテロ芳香族環系と縮合された飽和または不飽和であるが非芳香族の複素環であることを示す。これらの「部分芳香族」複素環の典型的な例は、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルおよび1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルである。
複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合されることができ、環原子はいずれも非置換であるかまたは置換され得る。そのような飽和または部分不飽和複素環ラジカルの例は、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ジオキソチアニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、モルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルを包含する。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、および「複素環ラジカル」という用語は、本明細書において互換的に使用され、ヘテロシクリル環が、ラジカルまたは結合点はヘテロシクリル環上にある、インドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの1つ以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合されている基も包含する。ヘテロシクリル基は、場合により、単環式、二環式または三環式である。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、非置換であるか、または置換されている。
「炭水化物由来ラジカル」という用語は、アルドースおよびケトーシスなどの任意の種類の炭水化物化合物、ならびにそのようなアルドースおよびケトーシスから誘導されるポリオール、すなわち還元炭水化物、および炭水化物酸、すなわち酸化炭水化物に由来する一価の有機ラジカルを指す。この用語は、単糖類の一価ラジカルならびにその還元および酸化誘導体を含み、それは、限定されるものではないが、D/L-グリセロールアルデヒド、D-グリセロールアルデヒド、L-グリセロールアルデヒド、ジヒドロキシアセトン、D/L-エリトロース、D-エリトロース、L-エリトロース、D/L-トレオース、D-トレオース、L-トレオース、D/L-リボース、D-リボース、L-リボース、D/L-アラビノース、D-アラビノース、L-アラビノース、D/L-キシロース、D-キシロース、L-キシロース、D/L-リキソース、D-リキソース、L-リキソース、D/L-アロース、D-アロース、L-アロース、D/L-アルトロース、D-アルトロース、L-アルトロース、D/L-グルコース、D-グルコース、L-グルコース、D/L-マンノース、D-マンノース、L-マンノース、D/L-グロース、D-グロース、D-グロース、D/L-イドース、D-イドース、L-イドース、D/L-ガラクトース、D-ガラクトース、L-ガラクトース、D/L-タロース、D-タロース、L-タロース、D/L-フルクトース、D-フルクトース、L-フルクトース;D/L-ソルボース、D-ソルボース、L-ソルボース;D/L-ソルビット、D-ソルビット、L-ソルビット、D/L-マンニット、D-マンニット、L-マンニット、D/L-アリット、D-アリット、L-アリット、D/L-ガラシット(galacit)、D-ガラシット、L-ガラシット、D/L-グルシット、D-グルシット、L-グルシット、D/L-イディット、D-イディット、L-イディット、D/L-アルトリット(altrit)、D-アルトリット、L-アルトリット;D/L-グルコン酸(glucon acid)、D-グルコン酸、L-グルコン酸、D/L-マンノン酸(mannon acid)、D-マンノン酸、L-マンノン酸、D/L-アロン酸(allon acid)、D-アロン酸、L-アロン酸、D/L-グルコロン酸(glucoronic acid)、D-グルコロン酸、L-グルコロン酸を包含する。それは、二糖およびオリゴ糖の一価ラジカルならびにスクロース、ラクトース、マルトース、セロビオースを包含するそれらのそれぞれの還元および酸化誘導体をさらに含む。これらの炭水化物由来ラジカルは、その純粋なD型もしくはL型で、または可能な各比のD型とL型の混合物として利用され得る。同様に、これらのラジカルのそれぞれは、純粋形態または任意の比の混合物としてそれらの開環形態および環式形態を包含する。これらの炭水化物由来ラジカルのそれぞれは、適した置換基、例をあげると、ハロゲン、シアノ、非置換、一置換または二置換アミノ、C1-6脂肪族、C1-6アリファトキシ、アリール、アリールアルキルなどでさらに置換され得る。炭水化物由来ラジカルは、そのヘテロ原始または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合されることができ、その結合により安定した構造または分子が得られる。炭水化物由来ラジカルの例は、D/L-フルクトース、D-フルクトース、D/L-グルコース、D-グルコース、D/L-グルコロン酸(glucoronic acid)、D-グルコロン酸、L-グルコロン酸である。
「生物学的等価体」という用語は、単独で使用されるかまたは他の用語と組み合わせて使用される場合(例、「生物学的等価体ラジカル」)、互いに構造的に異なっているものの、別の化合物、基、ラジカル、部分または置換基と同様の生物学的効果を引き出す化合物または基、ラジカル、部分、置換基などを指す。より広い意味で、「生物学的等価体」は、ほぼ等しい分子形状および体積、ほぼ同じ電子分布を有し、同様の物理的特性を示す化合物または基として理解されることができる。生物学的等価体の典型的な例は、カルボン酸基と同様の物理化学的性質を示すカルボン酸の生物学的等価体(「カルボン酸生物学的等価体」)である。そのようなカルボン酸生物学的等価体基またはラジカルは、カルボン酸基またはラジカルの代わりに利用され得、それにより、カルボン酸基の性質と同様の性質を提供するが、カルボン酸基と比較した場合、いくつかの異なる特性、例として、極性の低下、親油性の増加、または薬物動態特性の向上を示す可能性がある。カルボン酸生物学的等価体の典型的な例は、限定されないが、-CN、フルオロ、アミド、スルホンアミド、スルホンイミド、ならびにヒドロキシ置換イソオキサゾール、スルホンアミド置換オキサジアゾールおよびオキソ-オキサジアゾールなどのいくつかの芳香族および非芳香族複素環、例をあげると、5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール、特にテトラゾール、例をあげると、1H-1,2,3,4-テトラゾール、2-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾールを包含する。
本明細書において使用される「不飽和」という用語は、部分または基または置換基が1以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書において任意の環、環系、環部分などに関して使用される場合、「部分不飽和」という用語は、少なくとも1つの二重結合または三重結合を包含する環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を網羅することが意図される。特に、これは、(i)いかなる芳香族またはヘテロ芳香族部分または部分も有さない非飽和(単環式、二環式または三環式)環系;(ii)その系の環の1つが、芳香族環でもヘテロ芳香族環でもない別の環、例をあげると、テトラヒドロナフチルまたはテトラヒドロキノリニルと縮合された芳香族環またはヘテロ芳香族環である二環式または三環式環系を網羅する。「部分不飽和」環、環系、環部分の第1のクラス(i)は、「非芳香族部分不飽和」環、環系、環部分とも称され得、第2のクラス(ii)は、「部分芳香族」環、環系、環部分とも称され得る。
本明細書において使用される場合、「二環式」、「二環式環」または「二環式環系」という用語は、二環式環系、すなわち炭素環式または複素環式で、飽和しているかまたは1以上の不飽和単位を有する、すなわち部分的に不飽和であるかまたは芳香族であり、環系の2つの環の間で共通する1以上の原子を有するものを指す。したがって、この用語は、オルト縮合またはスピロ環などの任意の許容可能な環縮合を包含する。本明細書において使用される場合、「ヘテロ二環式」という用語は、1以上のヘテロ原子が二環の一方または両方の環に存在することを必要とする「二環式」のサブセットである。そのようなヘテロ原子は、環接合部に存在し得、場合により置換され得、窒素(N-オキシドを包含する)、酸素、硫黄(スルホンおよびスルホナートなどの酸化形態を包含する)、リン(リン酸塩などの酸化形態を包含する)、ホウ素その他から選択され得る。いくつかの実施形態では、二環式基は、7～12個の環員と、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0～4個のヘテロ原子とを有する。同様に、「三環系」、「三環系環」または「三環構造」という用語は、任意の三環構造、すなわち炭素環式または複素環式で、飽和しているかまたは1以上の不飽和単位を有する、すなわち部分的に不飽和であるかまたは芳香族であり、二環式環系(上記に定義される通り)が別の第3の環と縮合されているものを指す。したがって、この用語は、任意の許容可能な環融合を包含する。本明細書において使用される場合、「ヘテロ三環式」という用語は、1以上のヘテロ原子が三環の一方または両方の環に存在することを必要とする「三環式」のサブセットである。そのようなヘテロ原子は、環接合部に存在し得、場合により置換され得、窒素(N-オキシドを包含する)、酸素、硫黄(スルホンおよびスルホナートなどの酸化形態を包含する)、リン(リン酸塩などの酸化形態を包含する)、ホウ素その他から選択され得る。いくつかの実施形態では、三環式基は、10～14個の環員と、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0～5個のヘテロ原子とを有する。
本明細書に記載されるように、本発明の特定の化合物は、「置換された」または「場合により置換された」部分を含有する。一般に、「置換された」という用語は、「場合により」という用語が先行するか否かにかかわらず、指定された部分の1以上の水素が適した置換基で置き換えられていることを意味する。「置換された」は、構造から明示的または暗黙的に示される1つ以上の水素に適用される。別段の指定のない限り、「置換された」または「場合により置換された」基は、基の置換可能な各位置に適した置換基を有し、所与構造内の2以上の位置が、特定の基から選択される2以上の置換基で置換されている場合、その置換基はすべての位置で同じであるかまたは異なっている。特定の基、置換基、部分またはラジカルが「一置換されている」場合、それは1つの置換基を有する。それが「二置換されている」場合、それは同じかまたは異なる2つの置換基を有する;それが「三置換されている」場合、それは3つの置換基を有し、3つすべてが同じであるか、または2つが同じであって3つ目が異なるか、または3つすべてが互いに異なる。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書において使用される「安定な」という用語は、その生成、検出、および、特定の実施形態ではその回収、精製、および、本明細書において開示される1以上の目的のための使用を可能にする条件に供された場合に、実質的に変化されない化合物を指す。
本明細書または添付の特許請求の範囲の他の箇所で別段の指定がない場合、置換可能な炭素上の各任意の置換基は、ハロゲン;-(CH2)0-4R°;-(CH2)0-4OR°;-(CH2)0-4R°、-O-(CH2)0-4C(O)OR°;-(CH2)0-4CH(OR°)2;-(CH2)0-4SR°;1つまたは複数のR°で置換され得る-(CH2)0-4Ph;1つまたは複数のR°で置換され得る-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph;1つまたは複数のR°で置換され得る-CH＝CHPh;1つまたは複数のR°で置換され得る-(CH2)0-4O(CH2)0-1-ピリジル;-NO2;-CN;-N3;-(CH2)0-4N(R°)2;-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°;-N(R°)C(S)R°;-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2;-N(R°)C(S)NR°2;-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°;-N(R°)N(R°)C(O)R°;-N(R°)N(R°)C(O)NR°2;-N(R°)N(R°)C(O)OR°;-(CH2)0-4C(O)R°;-C(S)R°;-(CH2)0-4C(O)OR°;-(CH2)0-4C(O)SR°;-(CH2)0-4C(O)OSiR°3;-(CH2)0-4OC(O)R°;-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SR°;-(CH2)0-4SC(O)R°;-(CH2)0-4C(O)NR°2;-C(S)NR°2;-C(S)SR°;-SC(S)SR°、-(CH2)0-4OC(O)NR°2;-C(O)N(OR°)R°;-C(O)C(O)R°;-C(O)CH2C(O)R°;-C(NOR°)R°;-(CH2)0-4SSR°;-(CH2)0-4S(O)2R°;-(CH2)0-4S(O)2OR°;-(CH2)0-4OS(O)2R°;-S(O)2NR°2;-S(O)(NR°)R°;-S(O)2N＝C(NR°2)2;-(CH2)0-4S(O)R°;-N(R°)S(O)2NR°2;-N(R°)S(O)2R°;-N(OR°)R°;-C(NH)NR°2;-P(O)2R°;-P(O)R°2;-OP(O)R°2;OP(O)(OR°)2;SiR°3;-(C1-4直鎖または分枝アルキレン)O-N(R°)2;または-(C1-4直鎖もしくは分枝アルキレン)C(O)O-N(R°)2から独立して選択される一価置換基であることが理解される。「Ph」は、フェニルを意味することが理解される;「-(CH2)0-4」は、下付き文字が「0」(ゼロ)である場合にはアルキレン基が存在しないこと、または1、2、3もしくは4個のCH2単位を有するアルキレン基が存在することを意味する。
各R°は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5～6員のヘテロアリール環)、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0～4個のヘテロ原子を有する5～6員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上記の定義にもかかわらず、R°の2つの独立した出現は、それらの介在原子と一緒になって、＝Oおよび＝Sから選択されるR°の飽和炭素原子上の二価置換基によって置換され得る、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0～4個のヘテロ原子を有する3～12員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール単環または二環を形成し;あるいは、各R°は、ハロゲン、-(CH2)0-2R●、-(ハロR●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2;O(ハロR●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、C(O)SR●、-(C1-4直鎖または分枝アルキレン)C(O)OR●、または-SSR●から独立して選択される一価置換基で場合により置換されている。「Ph」は、フェニルを意味することが理解される;「ハロ」はハロゲンを意味し;「-(CH2)0-2」は、下付き文字が「0」(ゼロ)である場合にはアルキレン基が存在しないこと、または1または2個のCH2単位を有するアルキレン基が存在することを意味する。
各R●は、C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0～4個のヘテロ原子を有する5～6員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環から独立して選択され、各R●は、非置換であるか、またはハロが先行する場合、1個以上のハロゲンのみで置換されている;あるいは、飽和炭素上の随意の置換基が、＝O、＝S、＝NNR＊ 2、＝NNHC(O)R＊、＝NNHC(O)OR＊、＝NNHS(O)2R＊、＝NR＊、＝NOR＊、-O(C(R＊ 2))2-3O-、もしくは-S(C(R＊ 2))2-3S-から独立して選択される二価の置換基であるか、または「場合により置換された」基の近接する置換可能な炭素に結合した二価置換基が-O(CR＊ 2)2-3O-であり、R＊のそれぞれの独立した出現は、水素、C1-6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0～4個のヘテロ原子を有する非置換の5～6員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。
R＊がC1-6脂肪族である場合、R＊は、ハロゲン、-R●、(ハロR●)、OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2、または-NO2で場合により置換されており、それぞれのR●は、C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0～4個のヘテロ原子を有する5～6員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から独立して選択され、それぞれのR●は、置換されていないか、またはハロが先行する場合には1以上のハロゲンでのみ置換されている。
置換可能な窒素上の随意の置換基は、独立して、-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2、または-N(R†)S(O)2R†である;それぞれのR†は、独立して、水素、C1-6脂肪族、非置換-OPh、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0～4個のヘテロ原子を有する非置換の5～6員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、またはR†の2つの独立した出現は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0～4個のヘテロ原子を有する非置換の3～12員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの単環もしくは二環を形成する;R†がC1-6脂肪族である場合、R†は、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2、または-NO2で場合により置換されており、それぞれのR●は、C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0～4個のヘテロ原子を有する5～6員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から独立して選択され、それぞれのR●は、置換されていないか、またはハロが先行する場合には1以上のハロゲンでのみ置換されている。「Ph」はフェニルを意味し;「ハロ」はハロゲンを意味することが理解される。
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、溶媒、好ましくは化学量論量または非化学量論量のいずれかを含有する薬学的に許容される溶媒との付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶固体状態で溶媒分子を一定のモル比で捕捉し、溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物、例をあげると、半水和物、一水和物または二水和物である。溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物は、アルコラート、例をあげると、メタノラートまたはエタノラートである。溶媒がエーテルである場合、形成される溶媒和物は、エーテラート、例をあげると、ジエチルエーテラートである。
「N-オキシド」という用語は、アミンオキシド部分、すなわち第三級アミン基の酸化物を含有する本発明の化合物を意味する。
式I-AおよびIならびに表1cの化合物は、それらが有し得る置換基の性質にも依存して、1以上のキラリティ中心を有し得る。したがって、それらは、場合に応じて、様々なエナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在し得、ラセミ体または光学活性体であり得る。そのため、本発明は、これらの化合物の光学活性形態、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、それらのあらゆる比率の混合物、集合的に:本発明の目的における「立体異性体」にも関する。本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性は異なり得るので、特定の立体異性体、例をあげると、1つの特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーを使用することが望ましい場合がある。これらの場合、ラセミ体として入手された本発明による化合物は、またはその中間体でさえ、当業者に公知の化学的または物理的手段によって立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体)化合物に分離され得る。本発明の化合物の1以上の特定の立体異性体を濃縮または純粋な形態で得るために適用され得る別のアプローチは、立体選択的合成手順を利用し、例をあげると、出発物質を立体異性的に濃縮されたまたは純粋な形態で適用すること(例として、キラル中心を有する特定の出発物質の純粋なまたは濃縮された(R)-もしくは(S)-エナンチオマーを使用すること)、またはキラル試薬もしくは触媒、特に酵素を利用することである。本発明の文脈において、「純粋なエナンチオマー」という用語は、通常、一方のエナンチオマーの他方(その対掌体)に対する相対純度が95％以上、好ましくは98％以上、より好ましくは98.5％以上、さらにより好ましくは99％以上であることを指す。
したがって、例えば、1以上のキラリティ中心を有し、ラセミ体として、またはエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の混合物として生じる本発明の化合物は、それ自体公知の方法によって、それらの光学的に純粋なまたは濃縮された異性体、すなわちエナンチオマーまたはジアステレオマーに分画または分割されることができる。本発明の化合物の分離は、クロマトグラフィー法、例をあげると、キラル相または非キラル相でのカラム分離によって、または随意に光学活性な溶媒からの再結晶によって、または光学活性な酸もしくは塩基の使用によって、または光学活性な試薬、例えば、光学活性アルコールでの誘導体化、およびその後のラジカルの除去などによって行うことができる。
本発明の文脈において、「互変異性体」という用語は、互変異性形態で存在し得、互変異性を示し得る本発明の化合物を指す。例として、カルボニル化合物は、それらのケトおよび/またはそれらのエノール形態で存在し得、ケト-エノール互変異性を示すことがある。これらの互変異性体は、それらの個々の形態、例をあげると、ケトもしくはエノール形態で、またはそれらの混合物として存在し得、任意の比の混合物として別々におよび一緒に特許請求される。シス/トランス異性体、E/Z異性体、配座異性体などについても同様である。
一実施形態では、本発明の化合物は、場合によっては遊離塩基または酸の形態、すなわち非塩(または無塩)形態である。別の実施形態では、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物の形態である。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を包含する、薬学的に許容される塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が1以上の酸性基または塩基性基を含有する場合、本発明は、それらの対応する薬学的に許容される塩も含む。したがって、カルボキシル基などの酸性基を含有する本発明の化合物は、塩の形態で存在することができ、本発明に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩として、またはアンモニウム塩として使用されることができる。そのような塩のより正確な例は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、N-メチルグルタミンもしくはアミノ酸などとの塩を包含する。これらの塩は、例として、酸性基を有する化合物を適した塩基、例をあげると、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムプロポキシド、水酸化カリウム、カリウムエトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムまたは水酸化バリウムと反応させることによって容易に入手可能である。本発明の化合物の他の塩基塩は、限定されるものではないが、銅(I)、銅(II)、鉄(II)、鉄(III)、マンガン(II)および亜鉛塩を包含する。1以上の塩基性基、例をあげると、プロトン化されることができる基を含有する本発明の化合物は、塩形態で存在することができ、無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態で本発明に従って使用されることができる。適した酸の例は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、炭酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸、および当業者に公知の他の酸を包含する。形成される塩は、とりわけ、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、トシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホアセテート、トリフラート、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩である。本発明の化合物から形成される塩の化学量論はさらに、1の整数倍または非整数倍であり得る。
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、(C1-C4)ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびtert-ブチルクロライド、ブロマイドおよびヨージド;ジ(C1-C4)アルキルサルフェート、例えばジメチル、ジエチルおよびジアミルサルフェート;(C10-C18)ハロゲン化アルキル、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロミドおよびヨージド;およびアリール(C1-C4)ハロゲン化アルキルド、例えばベンジルクロライドおよびフェネチルブロミドなどの薬剤を用いて四級化され得る。本発明による水溶性化合物および油溶性化合物の両方は、このような塩を使用して調製されることができる。
本発明の化合物が分子中に酸性基と塩基性基を同時に含有する場合、本発明は、言及された塩形態に加えて、内塩またはベタイン(双性イオン)も包含する。それぞれの塩は、当業者に公知の慣用的な方法によって、例えば、溶媒または分散剤中でこれらを有機または無機の酸または塩基と接触させることによって、あるいは他の塩との陰イオン交換または陽イオン交換によって入手され得る。本発明はまた、生理学的適合性が低いため、医薬への直接の使用には適さないが、例えば化学反応の中間体として、または薬学的に許容される塩の調製のために使用されることができる、本発明の化合物のすべての塩を包含する。
そのため、以下の項目も本発明に従う:
(a)本化合物のすべての立体異性体または互変異性体(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する);
(b)本化合物および(a)で述べた項目の薬学的に許容される塩;
(c)本化合物ならびに(a)および(b)で述べた項目の薬学的に許容される溶媒和物;
(d)本化合物ならびに(a)、(b)および(c)で述べた項目のN-オキシド。
上記および下記の化合物へのすべての言及は、これらの項目、特に本化合物の薬学的に許容される溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物を包含することが意味されることを理解されたい。
さらに、本発明の化合物は、その同位体標識形態を包含することが意図される。式IまたはI-Aまたは表1cの化合物の同位体標識形態は、化合物の1以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する1以上の原子によって置き換えられているという事実を除けば、この化合物と同一である。容易に市販され、周知の方法によって本発明の化合物に組み込まれることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H(D)、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、33S、34S、35S、36S、18Fおよび36CIを包含する。1以上の上記同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する式IもしくはI-Aもしくは表1cの化合物またはその薬学的に許容される塩は、本発明の一部であることが意図される。式IまたはI-Aまたは表1cの同位体標識化合物は、いくつかの有益な方法で使用されることができる。例えば、3Hまたは14Cなどの放射性同位体が組み込まれた本発明の同位体標識化合物は、例えば、医薬品および/または基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム(3H)および炭素-14(14C)は、調製が簡単で検出性に優れているために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素(2H)を式IまたはI-Aまたは表1cの化合物に組み込むことは、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療上の利点を有する。より高い代謝安定性は、ほとんどの状況下で本発明の好ましい実施形態を表すin vivo半減期の増加または投与量の減少に直接つながる。式IまたはI-Aまたは表1cの同位体標識化合物は、通常、合成スキームおよび関連する説明、本文の実施例部分および調製部分に開示されている手順を実施し、非同位体標識反応物を容易に入手可能な同位体標識反応物に置き換えることによって調製されることができる。
重水素(2H;D)は、一次速度論的同位体効果によって化合物の酸化的代謝を操作する目的で、式I-AもしくはIまたは表1cの化合物に組み込まれることもできる。一次速度論的同位体効果は、同位体核の交換から生じる化学反応の速度の変化であり、これは次に、この同位体交換後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合の基底状態エネルギーの低下をもたらし、したがって律速結合の切断速度の低下を引き起こす。結合切断が多生成物反応の座標に沿った鞍点領域またはその近傍で起こると、生成物の分配比が大きく変化される可能性がある。説明:重水素が交換不可能な位置で炭素原子に結合されている場合、kM/kD＝2～7の速度差が典型的である。この速度差が、酸化を受けやすい式IもしくはI-Aまたは表1cの化合物にうまく適用されると、この化合物のin vivoでのプロフィールは大幅に変更され、改善された薬物動態特性をもたらすことができる。
治療薬を発見および開発する場合、当業者は、望ましいin vitro特性を維持しながら薬物動態パラメータを最適化することを試みる。薬物動態プロファイルが低い多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと想定することは合理的である。現在利用可能なin vitro肝臓ミクロソームアッセイは、この種の酸化的代謝の過程に関する貴重な情報を提供し、これにより、このような酸化的代謝に対する耐性によって安定性が改善された式IもしくはI-Aまたは表1cの重水素化化合物の合理的な設計が可能になる。これにより、式IもしくはI-Aまたは表1cの化合物の薬物動態プロファイルの有意な改善が得られ、これは、in vivo半減期(t1/2)、最大治療効果時の濃度(Cmax)、用量反応曲線下面積(AUC)およびFの増加に関して;ならびにクリアランス、線量および材料コストの低減の点で、定量的に表されることができる。
以下は、上記を説明することを意図されている:酸化的代謝に対する複数の潜在的攻撃部位、例えば、ベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する式IもしくはI-Aまたは表1cの化合物は、これらの水素原子の一部、大部分またはすべてが重水素原子で置換されているように、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子により置換されている一連の類似体として調製される。半減期を決定することにより、酸化的代謝に対する耐性の改善の程度を、有利かつ正確に決定することができる。このようにして、この種の重水素-水素交換の結果として、親化合物の半減期が最大100％延長されることができることが決定される。
本発明の化合物における重水素-水素交換は、望ましくない毒性代謝産物を減少させるかまたは除去するために、出発化合物の代謝産物スペクトルの好ましい改変を達成するために使用されることもできる。例えば、毒性代謝産物が酸化的炭素-水素(C-H)結合開裂によって生じる場合、特定の酸化が律速ステップでないとしても、重水素化類似体は、望ましくない代謝産物の生成を大幅に減少させるかまたは除去すると合理的に想定されることができる。重水素-水素交換に関する最新技術に関するさらなる情報は、例えば、Hanzlikら、J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reiderら、J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gilletteら、Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994、およびJarmanら、Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1995に見出され得る。
さらに、本発明は、式IもしくはI-Aまたは表1cの化合物、またはそのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)を、活性成分および製薬上許容される担体として包含する医薬組成物に関する。
本発明の目的において、「医薬組成物」(または「医薬製剤」)という用語は、1以上の活性成分と、担体を構成する1以上の不活性成分とを含む組成物または生成物、ならびに任意の2以上の成分の組み合わせ、複合体化もしくは凝集から、または1以上の成分の解離から、または1以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接的または間接的に生じる任意の生成物を指す。したがって、本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって製造された任意の組成物を網羅する。それは、本発明の化合物以外の生理学的に許容される賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤および/または追加の薬学的に活性な物質をさらに含み得る。
医薬組成物は、経口、直腸、局所、非経口(皮下、筋肉内、および静脈内を包含する)、眼(点眼)、肺(経鼻または頬側吸入)または経鼻投与に適した組成物および医薬製剤を包含するが、どのような場合でも、最も適した経路は、処置される状態の性質および重症度ならびに活性成分の性質に依存する。それらは、簡便な単位剤形で提示され、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
本発明の医薬組成物は、1以上の本発明のさらなる化合物などの、活性成分(薬物)として1以上の他の化合物をさらに含み得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、第2の活性成分またはその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに前述のそれぞれの薬学的に許容される塩、(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)をさらに含み、その第2の活性成分は、式IおよびI-Aの化合物および/または請求項1(すなわち、表1c)以外である。好ましくは、その第2の活性成分は、本発明の化合物が同様に有用であり、本明細書の前述または後述の他所に列挙される医学的状態または病状の処置、防止、抑制および/または改善に有用な化合物である。2以上の活性成分または薬物のこのような組み合わせは、薬物または活性成分のいずれか単独よりも安全または有効であり得るか、あるいは、このような組み合わせは、個々の薬物の相加特性に基づいて予想されるよりも安全または有効であり得る。そのような1または複数の他の薬物は、一般的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時または連続的に投与され得る。本発明の化合物が1以上の他の薬物または活性成分と同時に使用される場合、そのような1または複数の他の薬物と本発明の化合物とを含有する組み合わせ生成物(「固定用量組み合わせ」とも称される)が好ましい。しかし、併用療法は、本発明の化合物および1以上の他の薬物が異なる重複スケジュールで投与される治療法も包含する。他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物もしくは他の活性成分またはその両方は、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で効果的に使用され得ることが企図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
本発明の化合物-またはそのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および/または前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)は、医薬品として使用され得る。それらは、TEADに結合すること、ならびに/またはYAP-TEADおよび/もしくはTAZ-TEADタンパク質-タンパク質相互作用を破壊および/もしくは阻害することによって薬理活性を示すことが見出されている。この活性により、本発明の化合物は、Hippo経路の機能不全を予防または逆転し得ると想定される。Hippo経路は、その機能不全を予防することによって、腫瘍抑制因子としてのその役割を果たす能力があり得る。Hippo経路の機能不全を防止または逆転させることとは別に、および上流のHippo調節とは無関係に、本発明の化合物の薬理学的活性は、TEAD結合および/または異常なYAP-TEADおよび/または異常なTAZ-TEADシグナル伝達の阻害または破壊が有益であると思われる他の病態生理学的シナリオにおいても有用であり得る。
したがって、YAP-TEADおよび/またはTAZ-TEAD相互作用のTEAD結合剤および/または阻害剤である本発明の化合物は、特に、過剰増殖性障害および癌、特に、乳癌、肺癌、中皮腫、類上皮血管内皮腫、ブドウ膜黒色腫、肝臓癌、卵巣癌、扁平上皮癌、腎癌、胃癌、髄芽腫、結腸癌、膵臓癌、シュワン細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、基底細胞癌の、固形腫瘍を包含する腫瘍の処置、防止、抑制および/または改善に有用である。いかなる特定の理論または説明にもコミットすることを望むものではないが、化合物は、癌細胞に対する直接的な効果によって、および/または腫瘍に対する免疫系の応答を調節することによって、間接的にこれを達成できる可能性があると想定され得る。さらに、本発明の化合物は、非癌性障害および疾患、例をあげると、心血管疾患および線維症(肝線維症など)の処置、防止、抑制および/または改善にも有用であり得る。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、上記に列挙される障害または疾患のいずれか、好ましくは癌、特に、前の段落に開示された特定の種類の癌の固形腫瘍を包含する腫瘍;または前の段落に開示された非癌性障害または疾患のいずれかの防止および/または処置、特に処置に使用するためのものである。
本発明の別の特定の実施形態は、過剰増殖性障害および癌、特に、前の段落に開示された特定の種類の癌の固形腫瘍を包含する腫瘍;または前の段落に開示された非癌性障害または疾患のいずれかからなる群から選択される障害または疾患を予防および/または処置するための、好ましくは処置するための方法である。
本発明のさらに別の特定の実施形態は、本発明の化合物 -またはその誘導体、N-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、および/または前述のそれぞれの薬学的に許容される塩(あらゆる比率のそれらの混合物を包含する)- の、医薬品の製造のための、特に、過剰増殖性障害および癌、特に、前の段落に開示された特定の種類の癌の固形腫瘍を包含する腫瘍;または前の段落に開示された非癌性障害または疾患のいずれかからなる群から選択される障害または疾患を予防および/または処置、好ましくは処置するための使用である。
好ましくは、本発明は、疾患の防止および/または処置に使用するための本発明の化合物-あるいは、有効量の本発明の化合物を投与することにより疾患を防止および/または処置するための方法;または、もう一つの選択肢として、疾患の防止および/または処置のための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用-に関し、この疾患は、癌、特に、前の段落に開示された特定の種類の癌固形腫瘍を包含する腫瘍であり;そしてより好ましくは、化合物の投与は、少なくとも1つの他の活性薬剤の投与と同時、順次または交互である。
開示される式IもしくはI-Aまたは表1cの化合物は、抗癌剤を包含する他の公知の治療薬と組み合わせて投与されることができる。本明細書において使用される場合、「抗癌剤」という用語は、癌を処置する目的で癌を有するペイシェントに投与される任意の薬剤を指す。上記で定義された抗癌処置は、単剤療法として適用され得るか、または、本明細書に開示される式I-AもしくはIまたは表1cの化合物に加えて、従来の手術もしくは放射線療法もしくは薬物療法を伴い得る。そのような薬物療法、例をあげると、化学療法または標的療法は、以下の抗腫瘍剤の1つまたは複数、好ましくは1つを包含し得る。
アルキル化剤
アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、イプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボキノン;アパジコン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリフォスファミド、ピポブロマン、トロフォスファミド、ウラムスチン、エボフォスファミド、VAL-083［4］など;
白金化合物
カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど;
DNA改変剤
アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクチン、クロファラビン;
アムサクリン、ブロスタリシン、ピキサントロン、ラロムスチン［1］、［3］など;
トポイソメラーゼ阻害剤
エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;
アモナフィド、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、ボレロキシンなど;
微小管修飾剤
カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イキサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;フォスブレタブリン、テセタキセルなど;
代謝拮抗剤
アスパラギナーゼ［3］、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキセート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール;ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール［2］、［3］、トリメトレキセートなど;
抗癌抗生物質
ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン(daunurobicin)、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど;
ホルモン/アンタゴニスト
アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、チロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド［1］、［3］など;
アロマターゼ阻害剤
アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;フォルメスタンなど;
小分子キナーゼ阻害剤
クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ディナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴサチブ、テポチニブ、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、アパチニブ［4］、カボザンチニブS-リンゴ酸塩［1］、［3］、イブルチニブ［1］、［3］、イコチニブ［4］、ブパリシブ［2］、シパチニブ(cipatinib)［4］、コビチニブ［1］、［3］、イデラリシブ［1］、［3］、フェドラチニブ［1］、テセバチニブなど;
光増感剤
メトキサレン［3］;ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど;
抗体
アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ［2］、［3］;カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ［1］、［2］、［3］、オナルツズマブ［1］、［3］、ラコツモマブ［1］、タバルマブ［1］、［3］、EMD-525797［4］、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ［1］、［3］など;
サイトカイン
アルデスロイキン、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ2a［3］、インターフェロンアルファ2b［2］、［3］;
セルモロイキン、タソネルミン、テセレウキン、オプレルベキン［1］、［3］、組換えインターフェロンベータ-1a［4］など;
薬物コンジュゲート
デニロイキン・ジプチトクス、イブリツモマブ・チウキセタン、イオベグアンI123、プレドニムスチン、トラスツズマブ・エムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト;シントレデキン・ベスドトックス、エドトレオチド、イノツズマブ・オゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトックス、オポルツズマブ・モナトックス、テクネチウム(99mTc)アルシツモマブ［1］、［3］、ビンタフォリド［1］、［3］など;
ワクチン
シプロイセル［3］;ビテスペン［3］、エメペピムット(emepepimut)-S［3］、oncoVAX［4］、リンドペピムット［3］、troVax［4］、MGN-1601［4］、MGN-1703［4］など;
その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル［3］、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット;セレコキシブ、シレンギチド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンディシン［4］、ピシバニール［4］、レオライシン［4］、レタスピマイシン塩酸塩［1］、［3］、トレバナニブ［2］、［3］、ビルリジン［4］、カルフィルゾミブ［1］、［3］、エンドスタチン［4］、イムコテル(immucothel)［4］、ベリノスタット［3］など;
PARP阻害剤
オラパリブ、ベリパリブ。
MCT1阻害剤
AZD3965［4］、BAY-8002［4］。
［1］提案INN(提案された国際一般名)
［2］推奨INN(推奨される国際一般名)
［3］USAN(米国の採用名)
［4］INNなし。
本発明の別の態様では、治療有効量の少なくとも1種の本発明の化合物および/または本明細書に記載の少なくとも1種の医薬組成物と、治療有効量の本発明の化合物以外の少なくとも1種のさらなる薬理活性物質とを含むセットまたはキットが提供される。このセットまたはキットは、以下の別々のパック
a)有効量の表1cの化合物またはその任意の薬学的に許容される塩、および
b)有効量のさらなる活性成分(そのさらなる活性成分は表1cの化合物ではない)
を含むことが好ましい。
本発明のさらなる実施形態は、本発明による1以上の化合物と、本発明による化合物以外の固体、液体または半液体の賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および薬学的に活性な薬剤からなる群から選択される1以上の化合物とが、適した剤形に変換されることを特徴とする、本発明の医薬組成物を製造するためのプロセスである。
本発明の医薬組成物(製剤)は、その意図された目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、経口、非経口、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入剤、経鼻、関節内、脊髄内、経気管、経眼、皮下、腹腔内、経皮、または口腔経路を介するものであり得る。あるいは、または同時に、投与は経口経路を介するものであり得る。投与される投与量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重、もしあれば併用処置の種類、処置の頻度、ならびに所望の効果の性質に依存する。非経口投与が好ましい。経口投与が特に好ましい。
適した剤形は、限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖衣錠、半固体剤、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル、テープ、点眼剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、懸濁剤、エマルジョン剤を包含し、これらは当技術分野で公知の方法、例えば以下に記載されるような方法に従って製造されることができる:
錠剤:活性成分と補助剤の混合、前記混合物の錠剤への圧縮(直接圧縮)、場合により圧縮前の混合物の一部の造粒。
カプセル剤:活性成分および助剤を混合して流動性粉末を得、場合により粉末を造粒し、開封したカプセルに粉末/顆粒物を充填し、カプセルに蓋をする。
半固形剤(軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤):活性成分を水性または脂肪性担体に溶解/分散させる;その後、水相/脂肪相と相補的な脂肪相/水相を混合し、均質化する(クリーム剤のみ)。
坐剤(直腸および膣);熱により液化した担体材料(直腸:担体材料は通常ワックス;膣:担体は通常、ゲル化剤の加熱溶液)に活性成分を溶解/分散させ、前記混合物を坐剤の型にキャストし、アニーリングし、坐剤を型から取り出す。
エアロゾル:活性薬剤を噴射剤に分散/溶解し、前記混合物を噴霧器に瓶詰めする。
一般に、医薬組成物および/または医薬品の製造のための非化学的経路は、1以上の本発明の化合物を、そのような処置を必要とするペイシェントへの投与に適した剤形に移行させる、当技術分野で公知の適した機械的手段の処理ステップを含む。通常、1以上の本発明の化合物のそのような剤形への移行は、本発明の化合物以外の担体、賦形剤、補助剤および医薬活性成分からなる群から選択される1つ以上の化合物の添加を含む。適した処理ステップは、限定されるものではないが、それぞれの活性成分および非活性成分の組み合わせ、粉砕、混合、造粒、溶解、分散、均質化、キャスティングおよび/または圧縮を包含する。前記処理ステップを実行するための機械的手段は、例えばUllmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry,5 th Editionから当技術分野で公知である。この点において、活性成分は、好ましくは、少なくとも1つの本発明の化合物、および場合により、価値のある医薬特性を示す本発明の化合物以外の1以上のさらなる化合物、好ましくは本明細書に開示される本発明の化合物以外の医薬活性剤である。
経口使用に特に適しているのは、錠剤、丸剤、コーティング錠、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤または滴剤であり、直腸使用に適しているのは坐剤であり、非経口使用に適しているのは液剤、好ましくは油性または水性溶液剤であり、さらに懸濁剤、乳剤またはインプラント剤であり、局所使用に適しているのは軟膏、クリームまたは散剤である。本発明の化合物はまた、凍結乾燥されることができ、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射製剤の調製のために使用され得る。示された調製物は、滅菌され得、および/または、潤滑剤、保存剤、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝物質、色素、香料、および/または複数のさらなる活性成分、例えば1種以上のビタミンなどの補助剤を含み得る。
適した賦形剤は、経腸(例えば経口)、非経口または局所投与に適しており、本発明の化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールまたはデンプン(トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン)など、セルロース調製物および/またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび/またはワセリンである。
必要に応じて、上述のデンプンなどの、およびカルボキシメチル-デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤が添加され得る。補助剤は、限定されるものではないが、流動調節剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレングリコールなどを包含する。糖衣錠コアには、必要に応じて胃液に耐性である適したコーティングが提供されている。この目的のために、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適した有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る濃縮糖類溶液が使用され得る。胃液に耐性のあるコーティングを製造するために、または持続作用の利点をもたらす剤形を提供するために、錠剤、糖衣錠または丸剤は、内剤成分と外剤成分を含むことができ、後者は前者を覆う外被の形態である。この2つの成分は腸溶性層によって分離されることができ、この層は胃での崩壊に抵抗し、内剤成分をそのまま十二指腸に通過させるか、または放出が遅れるようにする役割を果たす。このような腸溶層または腸溶コーティングには様々な材料が使用され得、多数のポリマー酸、およびポリマー酸とシェラック、アセチルアルコールなどの材料、アセチル-セルロースフタレート、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチル-セルロースフタレートなどの適したセルロース調製物の溶液との混合物を包含する材料が使用される。例えば、識別のために、または活性化合物の用量の組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料が錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
適した担体物質は、経腸(例をあげると、経口)もしくは非経口投与または局所適用に適し、新規化合物と反応しない有機物質または無機物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンなどである。特に、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤、滴剤または坐剤が経腸投与に使用され、溶液、好ましくは油性もしくは水性溶液、さらに懸濁剤、乳剤またはインプラントが非経口投与に使用され、軟膏、クリームまたは散剤が局所適用に使用される。本発明の化合物は凍結乾燥させることもでき、入手された凍結乾燥物は、例えば注射製剤の製造に使用され得る。
経口的に使用され得る他の医薬品は、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた軟らかい密封カプセルを包含する。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および場合により安定剤と混合され得る、顆粒の形態の活性化合物を含有することができる。軟カプセルでは、活性化合物は、好ましくは、脂肪油または流動パラフィンなどの適した液体に溶解または懸濁される。さらに、安定剤が添加され得る。
本発明の新規な組成物が経口投与のために組み込まれ得る液体形態は、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの食用油を包含する風味付けされたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の医薬ビヒクルを包含する。水性懸濁液に適した分散剤または懸濁化剤は、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどの、合成および天然ゴムを包含する。
非経口投与に適した製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば水溶性塩およびアルカリ溶液を包含する。さらに、活性化合物の懸濁液が、適した油性注射懸濁液として投与され得る。適した親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはポリエチレングリコール-400(この化合物はPEG-400に溶ける)を包含する。
水性注射懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび/またはデキストランを包含する、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得、場合により、懸濁液は安定剤も含有し得る。
吸入スプレーとして投与するために、活性成分が噴射剤ガスまたは噴射剤ガス混合物(例えば、CO2またはクロロフルオロ炭素)に溶解または懸濁されているスプレーを使用することが可能である。活性成分は、ここでは微粒子化された形態で有利に使用され、その場合、1以上の追加の生理学的に許容される溶媒、例えばエタノールが存在し得る。吸入溶液は、従来の吸入器を用いて投与され得る。
直腸に使用されることのできる、可能性のある医薬品は、例えば、1以上の活性化合物と坐剤基剤との組み合わせからなる坐剤を包含する。適した坐剤基剤は、例えば、天然もしくは合成のトリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。可能な基剤材料は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素を包含する。
医薬品は、ヒトおよび獣医学において薬物として使用されることができる。本明細書において使用される場合、「有効量」という用語は、例として研究者または臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。さらに、この用語はその範囲内に「治療有効量」も包含し、これは、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の処置、治癒、防止、または改善、あるいは疾患または障害、またはそのような疾患または障害に関連する症状の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する;これは、本明細書において開示される疾患を有するかまたは発症するリスクのある対象において疾患または障害を予防すること、または予防を提供することも指し得る。この用語は、その範囲内に、正常な生理機能を増強するために有効な量を包含する。1以上の本発明の化合物の前記治療有効量は、当業者に公知であるか、または当技術分野で公知の標準的な方法によって容易に決定されることができる。
本明細書において使用される「処置すること」または「処置」は、障害もしくは疾患に関連する症状の全体もしくは一部の緩和、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の遅延もしくは停止、または疾患もしくは障害を発症するリスクがある対象における疾患もしくは障害の防止もしくは予防を意味する。
本発明の化合物および任意の追加の活性物質は、一般に、市販の調製物と同様に投与される。通常、治療上有効な適した用量は、用量単位当たり0.0005mg～1000mgの間、好ましくは0.005mg～500mgの間、特に0.5mg～100mgの間の範囲にある。1日用量は、好ましくは約0.001mg/kg～10mg/kg体重の間である。
当業者は、用量レベルが特定の化合物、症状の重症度および副作用に対する対象の感受性の関数として変動し得ることを容易に理解するであろう。特定の化合物のいくつかは、他のものよりも強力である。所与の化合物の好ましい投与量は、様々な手段によって当業者によって容易に決定可能である。好ましい手段は、所与の化合物の生理学的効力を測定することである。
しかし、個々のペイシェント、特に個々のヒトペイシェントに対する具体的な用量は、多くの要因、例えば、用いられる特定の化合物の有効性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事の種類、投与時間および投与経路、排泄速度、投与の種類および投与される剤形、医薬の組み合わせ、および治療が関連する特定の障害の重症度に依存する。個々のペイシェントに対する具体的な治療有効用量は、日常的な実験によって、例えば治療的処置を助言または担当するドクターまたは医師によって容易に決定することができる。
本発明の化合物は、適切な材料を使用し、以下の具体例によってさらに例示されるように、以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製され得る。それらはまた、文献(例えばHouben-Weyl、Methoden der Organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］、Georg Thieme Verlag、Stuttgart;Organic Reactions,John Wiley&Sons,Inc.,New Yorkなどの標準的な研究)に記載されているようなそれ自体公知の方法によって、正確には公知であり前記反応に適した反応条件下で、調製され得る。それ自体は既知であるが、本明細書ではより詳細に言及されていない変形例が使用されることもできる。
同様に、本発明の化合物を調製するための出発材料は、実施例に記載の方法によって、または、合成有機化学の文献に記載され当業者に公知の、それ自体公知の方法によって調製されることができ、または商業的に入手され得る。特許請求されるおよび/または利用される方法のための出発材料はまた、必要に応じて、それらを反応混合物から単離せず、代わりにそれらを本発明の化合物または中間体化合物にさらに変換することによってin situで形成され得る。一方、一般に、反応を段階的に行うことも可能である。
好ましくは、化合物の反応は、好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性である適した溶媒の存在下で行われる。適した溶媒の例は、限定されるものではないが、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素;トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル;エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル;アセトンまたはブタノンなどのケトン;アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド(DMF)またはN-メチルピロリジノン(NMP)などのアミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド;ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒または混合物と水との混合物を含む。
反応温度は、反応ステップおよび使用する条件に応じて、約-100℃～300℃である。
反応時間は、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に応じて、一般に1分から数日の範囲内である。適した反応時間は、当技術分野で公知の方法、例えば反応モニタリングによって容易に決定可能である。上記の反応温度に基づいて、適した反応時間は一般に10分～48時間の範囲内にある。
さらに、本明細書に記載の手順を当業者と併せて利用することにより、本明細書において特許請求される本発明のさらなる化合物は容易に調製されることができる。しかし、実施例に示される化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成すると解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製の詳細をさらに説明する。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形が使用されて、これらの化合物を調製することができることを容易に理解するであろう。
本発明はまた、式IもしくはI-Aまたは表1cの化合物の最も一般的な形態、ならびに本明細書に記載の特定の実施形態、PE0、PE0a、PE0b、PE1、PE1a、PE1b、PE2、PE2a、PE2b、PE3、PE3a、PE3b、PE4、PE4a、PE5、PE5a、PE5aa PE5b,PE5bb、PE5c、PE6、PE7、PE8、PE9、PE9a、PE10、PE10a、PE10aa、PE10b、PE10bb、PE10c、PE10cc、PE11、PE11a、PE11b、PE11c、PE12、PE12a、PE12b、PE12c、PE12d、PE13、PE14、PE14a、PE14b、またはそのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに前述のそれぞれの薬学的に許容される塩を製造するためのプロセスにも関し、このプロセスは、以下のいずれかであることを特徴とする。
(a)式II-aまたはII-A-aの化合物
(式中、Z1、Z2、Z3、環AおよびR2は、上記および特許請求の範囲において式IまたはI-Aの化合物について定義される通りであり、R2は、-C(＝O)-OHまたは-C(＝O)-OCatではない)を;
(a)(1)式IIIの化合物
R1-Hal
III、
(式中、R1は、上記または特許請求の範囲のいずれかにおいて式IまたはI-Aの化合物について定義される通りであり、Halは、Cl、BrまたはIを表す)と
適した反応条件下でのC-Nクロスカップリング反応において反応させるか;
または
(a)(2)最初に、適した反応条件下でのC-Nクロスカップリング反応において、式IVまたはIV-Aの三環式化合物
に変換し;および
その後、もう一つの適した反応条件下でのC-Nクロスカップリング反応において、式IIIの化合物
R1-Hal
III
と反応させて;
(a)(3)上記または特許請求の範囲のいずれかに定義される式IまたはI-Aの化合物を提供する;および
場合により
(a)(4)式IまたはI-Aの化合物において、R2が-C(＝O)-OR2aであり、R2aが非置換または置換C1-8-脂肪族である場合、この式IまたはI-Aの化合物を適した条件下で鹸化反応に供されて、R2が-C(＝O)-OHまたは-C(＝O)-OCatである式IまたはI-Aのそれぞれの化合物を提供する;
あるいは
(b)式II-bまたはII-A-bの化合物
(式中、Z1、Z2、Z3、環AおよびR2は、上記または特許請求の範囲のいずれかにおいて、R2が-C(＝O)-OHまたは-C(＝O)-OCatではない式IまたはI-Aの化合物について定義される通りである)を;
(b)(1)式Vの化合物
R1-NH2
V、
(式中、R1は、上記または特許請求の範囲のいずれかにおいて式IまたはI-Aの化合物について定義される通りである)と、
適した反応条件下でのC-Nクロスカップリング反応において反応させて、
上記または特許請求の範囲のいずれかにおいて定義される式IまたはI-Aの化合物を提供する;および
場合により
(b)(2)式IまたはI-Aの化合物において、R2が-C(＝O)-OR2aであり、R2aが非置換または置換C1-8-脂肪族である場合、この式IまたはI-Aの化合物を適した条件下で鹸化反応に供されて、R2が-C(＝O)-OHまたは-C(＝O)-OCatである式IまたはI-Aのそれぞれの化合物を提供する。
本発明の有機合成化合物の当業者によって理解されるように、特に式IおよびI-Aならびに表1cの化合物は、様々な合成経路によって容易に入手可能であり、そのいくつかは添付の実験の部に例示されている。当業者であれば、本発明の化合物を得るために、特定の例において(必要または有用な場合には常に)どのような試薬と反応条件が使用されるべきか、およびどのようにしてそれらを適用および適合させるべきかを容易に認識するであろう。さらに、本発明の化合物のいくつかは、本発明の他の化合物を適した条件下で反応させることによって容易に合成することができ、例として、本発明の化合物中に存在する1つの特定の官能基、または適した前駆体分子を、還元、酸化、付加または置換反応などの標準的な合成方法を適用することにより、別のものに変換することによって容易に合成されることができる;これらの方法は当業者にはよく知られている。同様に、当業者は、必要または有用な場合には常に、合成保護(または保護)基を適用するであろう;適した保護基ならびにそれらを導入および除去する方法は、化学合成の当業者に周知であり、例をあげると、P.G.M.Wuts,T.W.Greene,“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”,4th edition(2006)(John Wiley&Sons)により詳細に記載されている。
本発明の化合物を調製するために利用され得る次の一般的な合成経路を、以下のスキームA、A-A、BおよびB-Aにおいてさらに詳細に説明する:
スキームA
(Z1、Z2、R1、R2および環Aは、上記および特許請求の範囲において式Iについて定義される通りである)。
スキームA-A
(Z1、Z2、Z3、R1、R2および環Aは、上記および特許請求の範囲において式I-Aについて定義される通りである)。
スキームAの以下の説明は、スキームA-Aにも同様に当てはまることが理解されるであろう;化合物B、D、EおよびIの代わりに、スキームA-Aおよびその説明は、化合物B-A、D-A、E-AおよびI-Aを指す。利用される合成手順および方法は、スキームAおよびA-Aにおいて同じである。
上記のスキームAは、式Iおよび表1cの三環式複素環を調製するための一般的な合成経路を示す。反応ステップaでは、ボロン酸B-これは容易に入手可能であり、例として、最初にそれぞれのブロモ置換アリールもしくはヘテロアリールをn-ブチルリチウムのような適した有機金属塩基と反応させ、その後にB(OCH3)3のような適したホウ素酸エステルと反応させることによる-を、典型的なC-Cクロスカップリング条件下で、例をあげると、鈴木クロスカップリング反応に典型的な条件下(例として、Pd(dppf)2Cl2(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］パラジウム(II)ジクロリド)のようなパラジウム触媒の存在下で、1,4-ジオキサンのような適した溶媒中のBおよびCの溶液を炭酸セシウムと反応させる)、1-アミノ-2-ブロモ-置換複素環Cと反応させて化合物Dを得る。その1-アミノ-2-ブロモ-置換複素環C中の環Aが、本発明の式Iの化合物の「環A」と同じ意味を有する、すなわち上記および特許請求の範囲において定義される5員の芳香族複素環A-1～A-24から選択されることは理解される。例として、環Aが環A-1であるように選択される場合、それぞれの化合物Cは以下の式C-1を有するであろう:
次に、化合物Dは、分子内C-Nクロスカップリング反応(ステップb)、例として、Hartwig-Buchwald反応(例をあげると、ジ-tert-ブチル［2',4',6'-トリス(プロパン-2-イル)-［1,1'-ビフェニル］-2-イル］ホスファン｛2'-アミノ-［1,1'-ビフェニル］-2-イル｝パラジウミリウム(palladiumylium)メタンスルホナートのような適したパラジウム触媒の存在下、1,4-ジオキサンのような適した溶媒中での炭酸セシウムとの反応)に典型的な条件下で供されて三環式複素環Eを生成し得る。次に、この複素環Eは、同様の条件下で、例として、適したパラジウム触媒(例をあげると、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)［2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)］パラジウム(II)、X-Phosアミノビフェニル塩化パラジウム、XPhosPd G2)の存在下で炭酸セシウムを用いて、別のC-Nカップリング反応(ステップc)において臭化物R1-Brと反応されることにより、本発明の式Iの化合物を提供し得る。様々な置換基R1、R2および環Aの性質に応じて、この式Iの化合物は、場合により式Iのさらなる化合物に変換され得る。例として、R2がカルボン酸エステル(-C(＝O)-OR2a)である場合、このエステルは、適切な酸または塩基を使用して鹸化反応に供され得、それによってそれぞれのカルボン酸(R2＝-C(＝O)-OH)またはその塩(例をあげると、R2＝-C(＝O)-OCat(式中、Catは、Li、Na、KまたはNH4である))のいずれかを提供し得る。
場合によっては、上記スキームA(およびスキームA-AのD-A)に示される化合物Dは-その後の反応ステップbおよびc(すなわち2つの連続したC-Nカップリング反応)に供される代わりに-、C-Nカップリング反応下で(適したパラジウム触媒の存在下で適した塩基として炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどと)適した化合物R1-Brと反応されて、式I(またはスキームA-AのI-Aまたは表1c)のそれの化合物を直接提供し得る。
さらに、化合物Eから出発して、式Iの化合物(または、E-A化合物から、式I-Aの化合物)は、適した反応条件下でブロモ置換化合物R1-Br以外の適した反応パートナーを利用することによって合成され得ることは十分に理解される。例として、R1がL1-ArまたはL1-Hetar1であるように選択され、L1が-S(＝O)2-である場合、化合物Eは、適した反応条件下でそれぞれの塩化チオニルと反応されて、式I(またはI-A)のそれぞれのスルホニル誘導体をもたらし得る。
また、スキームAおよびA-Aの反応ステップaは、化合物Cの代わりに、ボロン酸またはボロン酸エステルを有する適切に置換された5員環Aを用い、および化合物B(またはB-A)の代わりに、ブロモ置換基を有する適切に置換された6員(ヘテロ)芳香環を用いて化合物D(またはD-A)を提供することによって実施され得ることも認識されるであろう。
スキームB
(Z1、Z2、R1、R2および環Aは、上記および特許請求の範囲において式Iについて定義される通りである)。
スキームB-A
(Z1、Z2、Z3、R1、R2および環Aは、上記および特許請求の範囲において式I-Aについて定義される通りである)。
スキームBの以下の説明は、スキームB-Aにも同様に当てはまることが理解されるであろう。化合物B、G、およびIの代わりに、スキームB-Aおよびその説明は、化合物B-A、G-A、およびI-Aを指す。利用される合成手順および方法は、スキームBおよびB-Aにおいて同じである。
上記スキームBは、本発明の化合物を作製するための別の合成経路を示す。ここで、ボロン酸B(または適したボロン酸エステル)は、スキームAのステップaについて記載されたのと同様の条件下で、C-Cクロスカップリング反応において1-クロロ-2-ヨード置換複素環Fと反応させ(ステップd)、これにより、ジクロロ置換化合物Gが得られる。次いで、化合物Gは、炭酸セシウムのような適切な塩基と適切なパラジウム触媒(スキームAについて記載)の存在下で、第一級アミンR1-NH2とのC-Nカップリング反応(ステップe)において所望の式I(またはスキームB-AについてはI-A)の化合物に変換され得る。
また、スキームBおよびB-Aの反応ステップaは、化合物Fの代わりに、ボロン酸またはボロン酸エステルを有する適切に置換された5員環Aを用い、および化合物B(またはB-A)の代わりに、ヨード置換基を有する適切に置換された6員(ヘテロ)芳香環を用いて化合物D(またはD-A)を提供することによって実施され得ることも認識されるであろう。
具体的に述べられている場合または文脈が異なる意味を提供する場合を除いて、一般に、用語の数、すなわちその単数形および複数形が使用され、互換的に読まれ得ることに留意されたい。例えば、単数形の「化合物」という用語は、複数の化合物を含むかまたは指し得、一方、複数形の「化合物」という用語は、単数の化合物を含むかまたは指し得る。
実施例および実験の部
本発明の化合物は、適切な材料を使用して、以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製されることができ、以下の具体例によってさらに例示される。化合物は表1に示される。以下の実施例に従って作製した化合物の分析データも表1に示される。
本発明は、以下の実施例に記載される特定の実施形態を参照することによって例示されるが、これに限定されない。スキームにおいて別段の指示がない限り、変数は、上記および特許請求の範囲に記載されているのと同じ意味を有する。
特に明示されない限り、すべての出発物質は商業的供給業者から得られ、さらなる精製を行わずに使用される。特に明示されない限り、すべての温度は℃で表され、すべての反応は室温(RT)で行われる。化合物は、シリカクロマトグラフィーまたは分取HPLCのいずれかによって精製される。
1 H NMR:
1H-NMRデータが以下の表1に提供される。1H NMRスペクトルは通常、他に報告がない限り、TMS(テトラメチルシラン)を内部標準として、およびDMSO-d6を標準溶媒として使用して、標準的な条件下で、Bruker Avance DRX 500、Bruker Avance 400、Bruker DPX 300またはBruker Avance III 700 MHz(TXIクライオプローブを装備)NMR分光計で取得された。NS(スキャン数):32、SF(分光計周波数)は示される通りである。TE(温度):297K。化学シフト(δ)は、TMSシグナルに対してppmで報告されている。1H NMRデータは、以下のように報告される:化学シフト(多重度、カップリング定数および水素の数)。多重度は以下のように省略される:s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、dd(二重項の二重項)、tt(三重項の三重項)、td(二重項の三重項)、br(ブロード)、およびカップリング定数(J)はHzで報告される。
LC-MS:
表1で提供されるLC-MSデータは、質量(m/z)で示される。結果は、以下に説明される方法のいずれかによって入手されることができる。
合成
実施例1: 4-(ベンゼンスルホニル)-2-ベンジル-2H,4H-ピロロ［3,4-b］インドール-7-カルボン酸
実施例1-1: 1-(ベンゼンスルホニル)-5-ブロモ-2,3-ジメチル-1H-インドールの合成
NaH(1.70g;42.50mmol)のDMF(50ml)中の懸濁液に、DMF(50ml)中5-ブロモ-2,3-ジメチル-1H-インドール(6.25g;27.89mmol)が0℃でゆっくり添加された。黄褐色の混合物は0℃で1時間撹拌され、次いで、ベンゼンスルホニルクロリド(6g;34mmol)が0℃で添加された。その後、混合物は25℃で2時間撹拌された。反応物は水(500mL)に注入され、EA(100mL)で3回抽出された。有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濾過され、濃縮されて、残渣を得た。残渣は、シリカゲルカラムロマトグラフィー(石油エーテル/EA＝4:1)により精製されて、目的生成物を得た。(7.20g;71％;ピンク色固体)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.06(d,J＝8.4 Hz,1H),7.73-7.70(m,2H),7.55-7.52(m,1H),7.49(d,J＝2.0 Hz,1H),7.44-7.40(m,2H),7.36(dd,J＝8.8,2.0 Hz,1H),2.51(s,3H),2.09(s,3H).
実施例1-2: 生成物1-(ベンゼンスルホニル)-5-ブロモ-2,3-ビス(ブロモメチル)-1H-インドールの合成
1-(ベンゼンスルホニル)-5-ブロモ-2,3-ジメチル-1H-インドール(6.40g;17.57mmol)のCCl4(120ml)溶液に、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(6.40g;36mmol)および2-［2-(1-シアノ-1-メチルエチル)ジアゼン-1-イル］-2-メチルプロパン-ニトリル(288mg;1.75mmol)が80℃で添加された。黄褐色混合物は1barの窒素バルーン下、80℃で3時間撹拌された。反応物は濾過され、濾液は濃縮されて粗生成物を得た(8.15g;81％;黄褐色固体)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.00(d,J＝5.6 Hz,1H),7.93-7.90(m,2H),7.75(d,J＝2.0 Hz,1H),7.61-7.58(m,1H),7.50-7.45(m,3H),5.08(s,2H),4.59(s,2H).
実施例1-3: 4-(ベンゼンスルホニル)-2-ベンジル-7-ブロモ-1H,2H,3H,4H-ピロロ［3,4-b］インドールの合成
THF(190mL)中の1-(ベンゼンスルホニル)-5-ブロモ-2,3-ビス(ブロモメチル)-1H-インドール(8.15g;14.21mmol)およびK2CO3(6.68g;48.34mmol)の溶液に、THF(280mL)中の1-フェニルメタンアミン(1.52g;14.19mmol)が80℃でゆっくり添加された。黄褐色混合物は1barの窒素バルーン下、80℃で16時間撹拌された。反応物は濾過され、濾液は濃縮されて残渣を得た。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EA＝5:1)により精製されて、目的生成物を得た。(3.16g;41％;黄褐色固体)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.85-7.79(m,3H),7.57-7.53(m,1H),7.46-7.24(m,9H),4.28-4.26(m,2H),4.01(s,2H),3.91-3.89(m,2H).
実施例1-4: 4-(ベンゼンスルホニル)-2-ベンジル-1H,2H,3H,4H-ピロロ［3,4-b］インドール-7-カルボン酸メチルの合成
4-(ベンゼンスルホニル)-2-ベンジル-7-ブロモ-1H,2H,3H,4H-ピロロ［3,4-b］インドール(1.50g;2.73mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(300mg;0.33mmol)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(190mg;0.33mmol)のDMF(10ml)およびMeOH(10ml)中の溶液に、酢酸カリウム(900mg;9.17mmol)が25℃で添加された。黒褐色混合物は、1barのメタニジリジンオキシダニウム(methanidylidyneoxidanium)バルーン下、90℃で16時間撹拌された。反応物は水(50mL)に注入され、EA(30mL)で3回抽出された。有機層は濃縮されて残渣を得た。残渣は、シリカゲルカラムロマトグラフィー(石油エーテル/EA＝5:1)により精製して、目的生成物を得た。(510mg;39.8％;黄褐色固体)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.03-8.01(m,2H),7.97-7.94(m,1H),7.86-7.84(m,2H),7.57-7.55(m,1H),7.48-7.44(m,3H),7.40-7.37(m,3H),7.33-7.32(m,1H),4.31(s,2H),4.05(s,2H),3.98(s,2H),3.90(s,3H).
実施例1-5: 4-(ベンゼンスルホニル)-2-ベンジル-2H,4H-ピロロ［3,4-b］インドール-7-カルボン酸メチルの合成
トルエン(2ml)中の4-(ベンゼンスルホニル)-2-ベンジル-1H,2H,3H,4H-ピロロ［3,4-b］インドール-7-カルボン酸メチル(84mg;0.19mmol)の溶液に、25℃で4,5-ジクロロ-3,6-ジオキソシクロヘキサ-1,4-ジエン-1,2-ジカルボニトリル(43mg;0.19mmol)が添加された。黄褐色混合物溶液は、25℃で3時間撹拌された。反応物は濾過され、濾液は濃縮されて粗生成物を得た(60mg;67％;黄褐色固体)。
実施例1-6: 4-(ベンゼンスルホニル)-2-ベンジル-2H,4H-ピロロ［3,4-b］インドール-7-カルボン酸(化合物1)の合成
iPrOH(3ml)および水(0.6ml)中の4-(ベンゼンスルホニル)-2-ベンジル-2H,4H-ピロロ［3,4-b］インドール-7-カルボン酸メチル(50mg;0.11mmol)の溶液に、NaOH(13mg;0.33mmol)が25℃で添加された。黄褐色混合物は、70℃で16時間撹拌された。反応物は水(20mL)で希釈され、酢酸エチル(20mL)で3回抽出された。合わせた有機層は濃縮されて残渣を得た。残渣はC-18カラム(ACN:水＝10％～95％)により精製されて、目的生成物を収率55％で得た(25mg;オフホワイト色固体)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 12.86(brs,1H),8.15(d,J＝1.6 Hz,1H),8.03-8.01(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.80-7.78(m,2H),7.63-7.61(m,1H),7.49-7.45(m,2H),7.38-7.35(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.24-7.22(m,3H),5.31(s,2H).
実施例2: 2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸
実施例2-1: 3-(3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-クロロ安息香酸エチルの合成
ジオキサン(4ml)および水(0.4ml)中の2-クロロ-5-(エトキシカルボニル)フェニル］ボロン酸(500mg;2.19mmol)の懸濁液に、4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(385mg;2.19mmol)、K2CO3(605mg;4.38mmol)およびPd(dppf)Cl2(160mg)が添加された。混合物は、N2雰囲気下、60℃で6時間撹拌された。反応物は水(5ml)に注入され、EAで抽出された(6ml×3)。合わせた有機相は回収され、真空下で蒸発された。残渣は、C18カラムクロマトグラフィー(ACN/H20＝5％～95％)により精製され、精製生成物は入手されることができた(500mg;74％;白色粉末)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.07(d,J＝2.1 Hz,1H),7.77(dd,J＝8.4,2.2 Hz,1H),7.67(s,1H),7.63(d,J＝8.4 Hz,1H),4.58(s,2H),4.32(q,J＝7.1 Hz,2H),3.66(s,3H),1.31(t,J＝7.1 Hz,3H).
実施例2-2: 2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチルの合成
ジオキサン(15ml)中の3-(3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-クロロ-安息香酸エチル(300mg;1.1mmol)の懸濁液に、ジ-tert-ブチル［2',4',6'-トリス(プロパン-2-イル)-［1,1'-ビフェニル］-2-イル］ホスファン｛2'-アミノ-［1,1'-ビフェニル］-2-イル｝パラジウミリウムメタンスルホナート(85mg;0.11mmol)およびCs2CO3(699mg;2.14mmol)が添加された。混合物は、N2雰囲気下、120℃で6時間撹拌された。反応物は水(5ml)に注入され、EAで抽出された(6ml×3)。合わせた有機相は回収され、真空下で蒸発された。残渣は、C18カラムクロマトグラフィー(ACN/H20＝5％～95％)により精製され、精製生成物は入手されることができた(110mg;42％;白色固体)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.31(d,J＝1.7 Hz,1H),8.03(s,1H),7.83(dd,J＝8.5,1.8 Hz,1H),7.32(d,J＝8.5 Hz,1H),4.31(q,J＝7.1 Hz,2H),3.97(s,3H),1.34(t,J＝7.1 Hz,3H).
実施例2-3: 2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチルの合成
密閉管に、ジオキサン(5ml)中の2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチル(85mg;0.35mmol)、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(102mg;0.45mmol)、XPhosPd G2(17mg;0.02mmol)およびCs2CO3(342mg;1.05mmol)が装入された。混合物は、N2下、100℃で2時間撹拌された。混合物は濾過され、濃縮されて粗生成物を黒色油状物として得た。粗生成物は、C18(ACN/H2O＝5％～95％)により精製されて、生成物を白色固体として得た。(92mg;62％;白色固体)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.45(d,J＝1.5 Hz,1H),8.23(s,1H),8.08(d,J＝8.5 Hz,H),7.98(d,J＝8.6 Hz,2H),7.93(d,J＝1.8 Hz,1H),7.80(d,J＝8.7 Hz,1H),4.35(d,J＝7.1 Hz,2H),4.04(s,3H),1.36(t,J＝7.1 Hz,2H).
実施例2-4: 2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸の合成
2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチル(90mg;0.21mmol)のMeOH(40ml)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(1ml)が添加された。混合物は、N2下、60℃で6時間撹拌された。混合物は濃縮され、1N塩酸でpH＝1～2に調整された。混合物はC18(0.1％ TFA/H2O＝20％～95％)により精製されて、生成物を得た。(59mg;73％;白色固体)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 12.74(s,1H),8.43(d,J＝1.7 Hz,1H),8.22(s,1H),8.08(d,J＝8.5 Hz,2H),7.98(d,J＝8.6 Hz,2H),7.93(dd,J＝8.7,1.8 Hz,1H),7.78(d,J＝8.7 Hz,1H),4.03(s,3H).
実施例3: 2-ベンジル-4-フェニル-2H,4H-ピロロ［3,4-b］インドール-7-カルボン酸
実施例3-1: 2-ベンジル-1H,2H,3H,4H-ピロロ［3,4-b］インドール-7-カルボン酸メチルの合成
MeOH(20ml)中、4-(ベンゼンスルホニル)-2-ベンジル-1H,2H,3H,4H-ピロロ［3,4-b］インドール-7-カルボン酸メチル(460mg;1mmol)(実施例1-4参照)の溶液に、Cs2CO3(2.68g;8.23mmol)が25℃で添加された。黄褐色混合物は、30℃で16時間撹拌された。反応物は水(100mL)に注入され、EA(30mL)で3回抽出された。有機層は濃縮されて残渣を得た。残渣はC18(ACN/H2O＝10％～95％)により精製されて、目的生成物を得た。(200mg;67％;黄褐色固体)。
実施例3-2＿2-ベンジル-4-フェニル-1H,2H,3H,4H-ピロロ［3,4-b］インドール-7-カルボン酸メチルの合成
2-ベンジル-1H,2H,3H,4H-ピロロ［3,4-b］インドール-7-カルボン酸メチル(170mg;0.55mmol)、ヨードベンゼン(140mg;0.69mmol)およびヨウ化銅(17mg;0.1mmol)のDMSO(5ml)中の懸濁液に、(2S)-ピロリジン-2-カルボン酸(17mg;0.15mmol)およびK2CO3(150mg;1.1mmol)が25℃で添加され。黒褐色混合物は、1barの窒素バルーン下、110℃で16時間撹拌された。反応物は水(30mL)に注入され、EA(10mL)で3回抽出された。合わせた有機層は濃縮されて残渣を得た。残渣はシリカゲルカラムロマトグラフィー(石油エーテル/EA＝10:1)により精製されて、目的生成物を得た。(200mg;91％;黄褐色ゲル)。
実施例3-3: 2-ベンジル-4-フェニル-2H,4H-ピロロ［3,4-b］インドール-7-カルボン酸メチルの合成
トルエン(5ml)中の2-ベンジル-4-フェニル-1H,2H,3H,4H-ピロロ［3,4-b］インドール-7-カルボン酸メチル(170mg;0.43mmol)の溶液に、4,5-ジクロロ-3,6-ジオキソシクロヘキサ-1,4-ジエン-1,2-ジカルボニトリル(100mg;0.44mmol)が25℃で添加された。黄褐色混合物は、25℃で3時間撹拌された。反応物は濾過され、濃縮されて残渣を得た。残渣はシリカゲルカラムロマトグラフィー(石油エーテル/EA＝10:1)により精製されて、目的生成物を得た。(34mg;20％;黄褐色ゲル)。
実施例3-4: 2-ベンジル-4-フェニル-2H,4H-ピロロ［3,4-b］インドール-7-カルボン酸の合成
EtOH(5ml)およびH2O(1ml)中の2-ベンジル-4-フェニル-2H,4H-ピロロ［3,4-b］インドール-7-カルボン酸メチル(34mg;0.1mmol)の溶液に、NaOH(35mg;0.9mmol)が25℃で添加された。黄褐色混合物は、70℃で16時間撹拌された。反応物は濃縮され、水が添加された(5mL)。水相はpH約5に調整され、EA(10mL)で3回抽出された。合わせた有機層は濃縮されて残渣を得た。残渣はC18カラム(ACN/H2O＝10％～95％)により精製されて、目的生成物を得た。(17mg;53％;灰色がかった緑色固体)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 12.48(s,1H),8.33(d,J＝1.6 Hz,1H),7.84-7.82(m,1H),7.68-7.66(m,2H),7.60-7.55(m,3H),7.39-7.27(m,7H),6.98(d,J＝1.6 Hz,1H),5.30(s,2H).
実施例4: 2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,4H-ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボン酸
実施例4-1: 3-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-クロロ安息香酸エチルの合成
ジオキサン(20ml)および水(2ml)中の2-クロロ-5-(エトキシカルボニル)フェニル］ボロン酸(1.20g;5.20mmol)、3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(915mg;5.20mmol)、Cs2CO3(3.4g;10.40mmol)およびPd(dppf)Cl2(380mg;0.52mmol)の混合物は、N2雰囲気下、90℃で16時間撹拌された。混合物は濾過され、濃縮されて粗生成物を黒色油状物として得た。粗生成物は、C18(ACN/H2O＝20％～95％)により精製されて、生成物を得た。(355mg;23％;淡褐色油状物)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.97(d,J＝2.2 Hz,1H),7.92 ¨C 7.87(m,1H),7.67(d,J＝8.4 Hz,1H),7.17(s,1H),4.32(d,J＝7.1 Hz,2H),3.76(s,3H),1.32(t,J＝7.1 Hz,3H).
実施例4-2: 2-メチル-2H,4H-ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボン酸エチルの合成
密閉管に、ジオキサン(20ml)中の3-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-クロロ安息香酸エチル(350mg;1.24mmol)、ジ-tert-ブチル［2',4',6'-トリス(プロパン-2-イル)-［1,1'-ビフェニル］-2-イル］ホスファン｛2'-アミノ-［1,1'-ビフェニル］-2-イル｝パラジウミリウムメタンスルホナート(120mg;0.15mmol)およびCs2CO3(807mg;2.48mmol)が装入された。混合物はN2下、120℃で16時間撹拌された。LCMSは、出発物質がなくなっていないことを示した。ジ-tert-ブチル［2',4',6'-トリス(プロパン-2-イル)-［1,1'-ビフェニル］-2-イル］ホスファン｛2'-アミノ-［1,1'-ビフェニル］-2-イル｝パラジウミリウムメタンスルホナート(120mg;0.15mmol)が混合物に添加され、撹拌が140℃で24時間継続された。混合物は濾過され、濃縮されて粗生成物を黒色油状物として得た。粗生成物はC18(ACN/H2O＝5％～95％)により精製され、生成物を得た。(50mg;23％;白色粉末)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 10.71(s,1H),8.38(d,J＝1.6 Hz,1H),7.89(dd,J＝8.6,1.7 Hz,1H),7.71(s,1H),7.39(d,J＝8.6 Hz,1H),4.32(t,J＝7.1 Hz,2H),4.05(s,3H),1.35(dd,J＝9.9,4.3 Hz,3H).
実施例4-3: 2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,4H-ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボン酸エチルの合成
密閉管に、ジオキサン(4ml)中の2-メチル-2H,4H-ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボン酸エチル(65mg;0.25mmol)、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(72mg;0.32mmol)、XPhosPd G2(12mg;0.01mmol)およびCs2CO3(240mg;0.74mmol)が装入された。混合物は、N2下、100℃で2時間撹拌された。混合物は濾過され、濃縮されて粗生成物を黒色油状物として得た。粗生成物はC18(ACN/H2O＝5％～95％)により精製されて、生成物を白色粉末として得た。(80mg;76％;白色粉末)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.48(d,J＝1.6 Hz,1H),8.12(s,1H),8.01(dd,J＝8.8,1.7 Hz,1H),7.94(s,4H),7.88(d,J＝8.8 Hz,1H),4.36(q,J＝7.1 Hz,2H),4.10(s,3H),1.37(t,J＝7.1 Hz,3H).
実施例4-4: 2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,4H-ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボン酸の合成
EtOH(4ml)中の2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,4H-ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボン酸エチル(80mg;0.19mmol)の溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(1ml)が添加された。混合物は60℃で1.5時間撹拌された。混合物は濃縮され、1N塩酸(1ml)によってpH＝1～2に調整された。混合物はHPLCにより精製され、2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,4H-ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボン酸(40mg;59％;白色固体)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.44(d,J＝1.4 Hz,1H),8.10(s,1H),7.99(d,J＝1.7 Hz,1H),7.94(s,4H),7.84(d,J＝8.8 Hz,1H),4.10(s,3H).
実施例5: 2-メチル-8-｛［4-(トリフルオロメチル)フェニル］メチル｝-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸
実施例5-1: 2-メチル-8-｛［4-(トリフルオロ-メチル)-フェニル］-メチル｝-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチルの合成
DMF(3ml)中の2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチル(220mg;0.81mmol)の溶液に、NaH(49mg;2.04mmol)が0℃で添加された。溶液は0℃で30分間撹拌され、次いで、1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(230mg;0.96mmol)が添加された。溶液は25℃で3時間撹拌された。反応混合物は、濾過膜によって濾過された。濾液はC-18カラム(アセトニトリル:水＝5％～95％)で精製され、目的の精製物を得た(260mg;79％;オフホワイト色固体)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.44(d,J＝1.6 Hz,1H),7.98(dd,J＝8.4,1.6 Hz,1H),7.66(s,1H),7.53(d,J＝8.4 Hz,2H),7.34(d,J＝8.0 Hz,2H),7.12(d,J＝8.4 Hz,1H),5.44(s,2H),4.39(q,J＝7.2 Hz,2H),4.06(s,3H),1.41(t,J＝7.2 Hz,3H).
実施例5-2:2-メチル-8-｛［4-(トリフルオロメチル)フェニル］メチル｝-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸の合成
EtOH(40ml)および水(1ml)中の2-メチル-8-｛［4-(トリフルオロメチル)フェニル］メチル｝-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチル(120mg;0.30mmol)の溶液に、NaOH(36mg;0.90mmol)が25℃で添加された。黄褐色溶液は、70℃で3時間撹拌された。溶液は濃縮された。得られた残渣に水(5mL)が添加された。水相は、1N塩酸水溶液(5滴)によってpH約3に調整され、濃縮された。得られた残渣は、純水(10mL)に懸濁され、そして濾過された。フィルター残渣は、水(5mL)で3回洗浄され、濃縮されて、所望の精製生成物を得た。(101mg;88％;オフホワイト色固体)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 12.49(s,1H),8.34(d,J＝1.6 Hz,1H),8.10(s,1H),7.85(dd,J＝8.8,1.6 Hz,1H),7.68(d,J＝8.4 Hz,2H),7.51-7.43(m,3H),5.52(s,2H),3.99(s,3H).
実施例6: 2-メチル-8-［3-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸
実施例6-1: 2-メチル-8-［3-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチルの合成
3-(3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-クロロ安息香酸エチル(200mg;0.64mmol)、1-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(174mg;0.77mmol)、XPhosPd G2(56mg;0.07mmol)およびCs2CO3(629mg;1.93mmol)は、ジオキサン-1,4(10ml)に懸濁された。混合物は、N2雰囲気下、120℃で16時間撹拌された。混合物は濾過された。有機相は濃縮され、シリカゲル(PE/EA＝10:1)により精製されて、精製生成物をオフホワイト色固体として得た。(230mg;88％)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.45(s,1H),8.22(s,1H),8.17 ¨C 8.08(m,2H),7.94(d,J＝8.7 Hz,1H),7.86(d,J＝7.9 Hz,1H),7.76(d,J＝7.8 Hz,1H),7.68(d,J＝8.8 Hz,1H),4.35(q,J＝7.1 Hz,2H),4.03(s,3H),1.36(t,J＝7.1 Hz,3H).
実施例6-2:2メチル-8-［3-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸の合成
EtOH(6ml)中のエチル-2-メチル-8-［3-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸塩(230mg;0.56mmol)の溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(2ml)が添加された。反応混合物は、N2雰囲気下、60℃で2時間撹拌された。混合物は濃縮乾固された。次いで、水(10ml)が添加され、混合物は1N塩酸によってpH＝1に調整された。溶液は濾過され、残渣はH2O(10ml)で3回洗浄された。残渣は真空下で乾燥されて精製生成物を得た。(180mg;89％;オフホワイト色固体)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 12.69(d,J＝0.6 Hz,1H),8.43(d,J＝1.5 Hz,1H),8.21(s,1H),8.13(d,J＝12.1 Hz,2H),7.93(dd,J＝8.7,1.7 Hz,1H),7.86(t,J＝7.9 Hz,H),7.76(d,J＝7.8 Hz,1H),7.67(d,J＝8.7 Hz,1H),4.03(s,3H).
実施例7: 8-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸
実施例7-1: 8-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチルの合成
3-(3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-クロロ安息香酸エチル(200mg;0.64mmol)、1-ブロモ-3-フルオロベンゼン(135mg;0.77mmol)、XPhosPd G2(56mg;0.07mmol)およびCs2CO3(629mg;1.93mmol)の混合物は、ジオキサン-1,4(10ml)に添加された。混合物は、N2雰囲気下、120℃で16時間撹拌された。反応混合物は濾過された。有機相は濃縮され、シリカゲル(PE/EA＝5:1)で精製され、精製生成物を得た(210mg;92％;オフホワイト色固体)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.43(d,J＝1.4 Hz,1H),8.21(s,1H),7.91(d,J＝1.7 Hz,1H),7.72(d,J＝8.7 Hz,1H),7.67(dd,J＝6.5,2.6 Hz,3H),7.28 ¨C 7.21(m,H),4.35(d,J＝7.1 Hz,2H),4.03(s,3H),1.36(t,J＝7.1 Hz,3H).
実施例7-2: 8-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸の合成
EtOH(6ml)中の8-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチル(210mg;0.59mmol)の溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(2ml)が添加された。混合物は、N2雰囲気下、60℃で2時間撹拌された。混合物は濃縮乾固された。残渣にH2O(10ml)が添加され、混合物は1N塩酸によってpH＝1～2に調整された。溶液は濾過された。残渣はH2O(3×10ml)で洗浄され、真空下で乾燥されて粗生成物を得た。酢酸エチル/N-ヘキサン＝1:1(10ml)が添加され、混合物は30分間撹拌された。次いで、溶液は濾過され、残渣は真空下で乾燥されて精製生成物を得た。(120mg;65％;オフホワイト色固体)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 12.68(s,1H),8.41(d,J＝1.4 Hz,1H),8.19(s,1H),7.92(dd,J＝8.7,1.6 Hz,1H),7.72 ¨C 7.63(m,4H),7.27 ¨C 7.20(m,1H),4.03(s,3H).
実施例8: 2-メチル-8-｛［3-(トリフルオロメチル)フェニル］メチル｝-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸
実施例8-1: 2-メチル-8-｛［3-(トリフルオロ-メチル)-フェニル］-メチル｝-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチルの合成
DMF(3ml)中のエチル-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸塩(220mg;0.81mmol)の溶液に、NaH(49mg;2.04mmol)が0℃で添加された。混合物は0℃で30分間撹拌され、1-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(230mg;0.96mmol)が添加された。溶液は25℃で3時間撹拌された。反応物は濾過され、真空中で濃縮され、C-18カラムクロマトグラフィー(ACN/H2O＝5％～95％)により精製され、生成物は入手されることができた(213mg;64％;黄褐色固体)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.44(d,J＝2.0 Hz,1H),7.98(dd,J＝8.8,1.6 Hz,1H),7.65(s,1H),7.57(s,1H),7.52-7.50(m,1H),7.41-7.37(m,2H),7.12(d,J＝9.2 Hz,1H),5.43(s,2H),4.39(q,J＝7.2 Hz,2H),4.07(s,3H),1.41(t,J＝7.2 Hz,3H).
実施例8-2: 2-メチル-8-｛［3-(トリフルオロメチル)フェニル］メチル｝-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸の合成
EtOH(4ml)および水(1ml)中の2-メチル-8-｛［3-(トリフルオロメチル)フェニル］メチル｝-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチル(210mg;0.51mmol)の溶液に、NaOH(63mg;1.58mmol)が25℃で添加された。黄褐色混合物は、70℃で3時間撹拌された。混合物は濃縮乾固され、水(5mL)が添加された。水相は1N塩酸水溶液(5滴)によってpH約3に調整され、濃縮乾固された。残渣は水(10mL)を添加され、混合物は濾過された。濾過した残渣は水(5mL)で3回洗浄され、濃縮乾固された。精製生成物は入手されることができた(150mg;78％;オフホワイト色固体)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 12.51(s,1H),8.34(d,J＝1.6 Hz,1H),8.10(s,1H),7.85(dd,J＝8.8,2.0 Hz,1H),7.72(s,1H),7.64-7.62(m,1H),7.56-7.47(m,3H),5.52(s,2H),3.99(s,3H).
実施例9: 2-メチル-8-(4-メチルフェニル)-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸
実施例9-1: 2-メチル-8-(4-メチルフェニル)-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチルの合成
3-(3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-クロロ安息香酸エチル(200mg;0.64mmol)、1-ブロモ-4-メチルベンゼン(132mg;0.77mmol)、XPhosPd G2(56mg;0.07mmol)およびCs2CO3(629mg;1.93mmol)の混合物は、ジオキサン-1,4(10ml)に添加された。混合物は、N2雰囲気下、120℃で16時間撹拌された。混合物は濾過された。有機相は濃縮され、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA＝10:1)により精製され、生成物が入手された(207mg;91％;淡黄色固体)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J＝2.0 Hz,1H),7.99(dd,J＝8.7,2.4 Hz,1H),7.67(d,J＝3.8 Hz,1H),7.63-7.57(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.40-7.33(m,2H),4.45-4.38(m,2H),4.07(d,J＝3.9 Hz,3H),2.43(d,J＝3.3 Hz,3H),1.44(td,J＝7.1,4.1 Hz,3H).
実施例9-2: 2-メチル-8-(4-メチルフェニル)-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸の合成
EtOH(6ml)中の2-メチル-8-(4-メチルフェニル)-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチル(200mg;0.57mmol)の溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(2ml)が添加された。混合物は、N2雰囲気下、60℃で2時間撹拌された。混合物は濃縮された。残渣にH2O(10ml)が添加され、混合物は1N塩酸によってpH＝1に調整された。沈殿物は濾過された。得られた粗生成物は、H2O(15ml)で3回洗浄された。濾過された残渣は、真空下で乾燥され、精製生成物は入手されることができた(160mg;87％;オフホワイト色固体)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 12.60(s,1H),8.40(d,J＝1.5 Hz,1H),8.17(s,1H),7.89(dt,J＝5.2,3.3 Hz,1H),7.63(d,J＝8.3 Hz,2H),7.54(d,J＝8.7 Hz,1H),7.41(d,J＝8.2 Hz,2H),4.00(s,3H),2.40(s,3H).
実施例10: 8-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸
実施例10-1: 8-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチルの合成
3-(3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-クロロ安息香酸エチル(200mg;0.64mmol)、1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(135mg;0.77mmol)、XPhosPd G2(56mg;0.07mmol)およびCs2CO3(629mg;1.93mmol)の混合物は、ジオキサン-1,4(10ml)に添加された。混合物は、N2雰囲気下、120℃で16時間撹拌された。混合物は濾過され、相が分離された。有機相は濃縮され、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA＝10:1)により精製された。精製生成物は入手されることができた(186mg;81％;淡黄色固体)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J＝1.5 Hz,1H),8.05-7.98(m,1H),7.74-7.66(m,3H),7.49-7.42(m,1H),7.26(d,J＝3.6 Hz,2H),4.42(dd,J＝7.1,3.5 Hz,2H),4.07(d,J＝3.4 Hz,3H),1.47-1.41(m,3H).
実施例10-2: 8-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸の合成
EtOH(5ml)中の8-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチル(180mg;0.51mmol)の溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.7ml)が添加された。混合物は、N2雰囲気下、60℃で16時間撹拌された。混合物は濃縮乾固された。残渣にH2O(15ml)が添加され、1N塩酸によってpHは1に調整された。沈殿物は濾過された。残渣はH2O(10ml)で3回洗浄された。残渣に酢酸エチル(3ml)およびn-ヘキサン(3ml)が添加され、混合物は30分間撹拌された。懸濁液は濾過され、残渣は真空下で乾燥された。精製生成物は入手されることができた(100mg;62％;白色固体)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 12.65(s,1H),8.41(d,J＝1.4 Hz,1H),8.18(s,1H),7.90(dd,J＝8.7,1.6 Hz,1H),7.83-7.77(m,2H),7.54(d,J＝8.7 Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),4.01(s,3H).
実施例11: 8-(シクロヘキシルメチル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸
実施例11-1: 8-(シクロヘキシルメチル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチルの合成
2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチル(200mg;0.82mmol)のプロパン-2-オン(5ml)中の懸濁液に、ブロモメチル-シクロヘキサン(0.14ml;0.99mmol)およびKOH(138mg;2.47mmol)が添加された。混合物は、N2雰囲気下、65℃で12時間撹拌された。混合物は、水(10ml)に注入され、次いで、EA(5ml)で3回抽出された。合わせた有機相は回収され、真空下で蒸発された。残渣はC18カラムクロマトグラフィー(ACN/H20＝5％～95％)により精製され、生成物は入手されることができた(170mg;57％;黄色ゲル)。
実施例11-2: 8-(シクロヘキシルメチル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸の合成
8-(シクロヘキシルメチル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチル(170mg;0.47mmol)のEtOH(24ml)中の懸濁液に、水(8ml)および水酸化ナトリウム(320mg;8mmol)が添加された。混合物は、N2雰囲気下65℃で12時間撹拌された。混合物は真空下で蒸発された。残渣は、1N HCl溶液で酸性化され、蒸発された。残渣はC18カラムクロマトグラフィー(ACN/H20＝5％～95％)により精製されて、生成物は入手されることができた(50mg;33％;白色固体)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.63(s,1H),7.31 ¨C 7.26(m,3H),4.09(s,3H),4.01(d,J＝7.5 Hz,2H),2.49(s,1H),2.01(s,1H),1.75-1.63(m,5H),1.26-1.15(m,3H),1.13-1.03(m,2H).
実施例12: 8-(ベンジル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸
実施例12-1: 8-(シクロヘキシルメチル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチルの合成
2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチル(300mg;1.23mmol)のプロパン-2-オン(5ml)中の懸濁液に、ブロモメチルベンゼン(0.18ml;1.48mmol)およびKOH(208mg;3.7mmol)が添加された。混合物は、N2雰囲気下、65℃で12時間撹拌された。混合物は、水(10ml)に注入され、次いで、EA(5ml)で3回抽出された。合わせた有機相は回収され、真空下で蒸発された。残渣はC18カラムクロマトグラフィー(ACN/H20＝5％～95％)により精製されて、生成物は入手されることができた(180mg;41％;オフホワイト色粉末)。
実施例12-2: 8-(ベンジル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸の合成
8-(ベンジル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチル(170mg;0.48mmol)のEtOH(12ml)中の懸濁液に、水酸化ナトリウム(320mg;8mmol)および水(4ml)が添加された。混合物は、N2雰囲気下、65℃で12時間撹拌された。残渣は、1N HCl溶液で酸性化され、蒸発された。残渣はC18カラムクロマトグラフィー(ACN/H20＝5％～95％)により精製されて、生成物は入手されることができた(60mg;41％;白色固体)。
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 12.58-12.44(m,1H),8.35(d,J＝1.4 Hz,1H),8.12(s,1H),7.87(dd,J＝8.5,1.6 Hz,1H),7.52(d,J＝8.6 Hz,1H),7.39-7.24(m,6H),5.43(s,2H),4.02(s,3H).
実施例13: 8-(4-クロロフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸
実施例13-1: 8-(4-クロロフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチルの合成
3-(3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-クロロ-安息香酸エチル(300mg;0.97mmol)のジオキサン-1,4(10ml)中の懸濁液に、1-ブロモ-4-クロロベンゼン(222mg;1.16mmol)、XPhosPd G2(84mg;0.11mmol)およびCs2CO3(944mg;2.90mmol)が添加された。混合物は、N2雰囲気下、120℃で12時間撹拌された。混合物は、水(10ml)に注入され、次いで、EA(5ml)で3回抽出された。合わせた有機相は回収され、真空下で蒸発された。残渣はC18カラムクロマトグラフィー(ACN/H20＝5％～95％)により精製され、精製生成物は入手されることができた(180mg;52％;オフホワイト色固体)。
実施例13-2: 8-(4-クロロフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸の合成
8-(4-クロロフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチル(150mg;0.42mmol)のEtOH(12ml)中の懸濁液に、水酸化ナトリウム(320mg;8mmol)および水(4ml)が添加された。混合物は、N2雰囲気下、65℃で12時間撹拌された。混合物は真空下で蒸発された。残渣は、1N HCl溶液で酸性化され、蒸発された。残渣はC18カラムクロマトグラフィー(ACN/H2O＝5％～95％)により精製され、精製生成物は入手されることができた(30mg;21％;白色固体)。
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 12.70(s,1H),8.44(d,J＝1.4 Hz,1H),8.22(s,1H),7.93(dd,J＝8.7,1.7 Hz,1H),7.86(d,J＝8.8 Hz,2H),7.72(d,J＝2.9 Hz,1H),7.67(dd,J＝7.1,4.0 Hz,2H),4.04(s,3H).
実施例14: 8-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸
実施例14-1: 8-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波バイアル内の1,4-ジオキサン(4ml)中の3-(3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-クロロ-安息香酸エチル(60mg;0.21mmol)に、アルゴン下で4-ブロモアニソール(32μl;0.26mmol)、炭酸セシウム(206mg;0.64mmol)およびXPhos Pd G4(19mg;0.02mmol)が添加された。反応物は120℃で16時間撹拌された。反応混合物はEAで希釈され、水で3回抽出され、Na2SO4で乾燥され、蒸発乾固された。残渣は分取HPLCによって精製された。精製生成物は入手されることができた。(56mg、68％、ベージュ色固体)。
実施例14-2: 8-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸の合成
エタノール(0.3ml)中の8-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチル(56mg;0.15mmol)に、水酸化ナトリウム溶液c(NaOH)＝2mol/l(0.2ml)が添加され、混合物は60℃で16時間撹拌された。反応物は蒸発乾固され、かつ残渣は分取HPLCによって精製された。精製生成物は入手されることができた(19mg、40％、白色固体)。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.58-12.54(m,1H),8.40-8.38(m,1H),8.15(s,1H),7.87(dd,J＝8.6,1.8 Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),7.44(d,J＝8.7 Hz,1H),7.18-7.14(m,2H),4.00(s,3H),3.85(s,3H).
実施例15: 8-(4-エトキシフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸
実施例15-1: 3-(3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-クロロ安息香酸エチルの合成
3-ボロノ-4-クロロ安息香酸エチル(600mg;2.63mmol)の1,4-ジオキサン(8ml)および水(0.8ml)中の懸濁液に、アルゴン下のマイクロ波バイアル内で、4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(462mg;2.63mmol)、炭酸カリウム(726mg;5.25mmol)および［1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］-ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(214mg)が添加された。反応物は60℃で16時間撹拌され、次いで、室温にてEAで希釈された。混合物は、水で3回抽出され、Na2SO4で乾燥され、蒸発乾固された。残渣はフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。精製された生成物は、褐色油状物として入手されることができた(273mg、収率36％)。
実施例15-2: 8-(4-エトキシフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチルの合成
1,4-ジオキサン(4ml)中の3-(3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-クロロ安息香酸エチル(60mg;0.21mmol)に、アルゴン下、4-ブロモフェネトール(35μl;0.25mmol)、炭酸セシウム(0.62mmol)およびXPhos Pd G4(19mg;0.02mmol)がマイクロ波バイアル内で添加された。反応物は120℃で16時間撹拌され、室温にてEAで希釈された。混合物は、水で3回抽出され、Na2SO4で乾燥され、蒸発乾固された。残渣は分取HPLCによって精製され、精製生成物は、黄褐色の固体として入手されることができた(10mg、収率12％)。
実施例15-3: 8-(4-エトキシフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸の合成
エタノール(2ml)中の8-(4-エトキシフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチル(10mg;0.03mmol)に、水酸化ナトリウム溶液c(NaOH)＝2mol/l(2N)(76μl;0.15mmol)が添加され、混合物は60℃で16時間撹拌された。反応が完了されなかったので、さらなる水酸化ナトリウム溶液c(NaOH)＝2mol/l(2N)(76μl;0.15mmol)が添加され、混合物は60℃でさらに16時間撹拌された。反応物は室温にて蒸発乾固され、残渣は、分取HPLCカラムクロマトグラフィーにより精製された。精製生成物は、オフホワイト色固体として入手されることができた(13mg;収率99％)。
実施例16: 2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボン酸メチル
密閉管に、3-(4-アミノ-1-メチルピラゾール-3-イル)-4-クロロ安息香酸メチル(330mg、1.192mmol)、XPhos Pd G3(99mg、0.115mmol)、Cs2CO3(825mg、2.481mmol)、ジオキサン(160mL)および1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.19mL、0.004mmol)が室温で合わされた。得られた混合物は、アルゴン雰囲気下、120℃で24時間撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。粗生成物は、分取HPLCによって精製され、生成物2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボン酸メチルが白色固体(40mg、9％)として得た。
実施例17: N,2-ジメチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボキサミド
密閉管に、2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボン酸(実施例4-4)(70mg、0.189mmol)、HATU(153mg、0.393mmol)、DCM(6.80mL)、THF中2Mのメチルアミン(0.19mL、6.248mmol)およびDIEA(0.07mL、0.525mmol)が室温で添加された。得られた混合物は、30℃で2時間撹拌され、その後真空下で濃縮された。粗生成物は、分取HPLCにより精製され、N,2-ジメチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボキサミド(41mg、58％)を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO,ppm)δ 8.52(d,J＝4.6 Hz,1 H),8.46(d,J＝1.8 Hz,1 H),8.10(s,1 H),7.93(s,5 H),7.85(d,J＝8.7 Hz,1 H),4.10(s,3 H),2.83(d,J＝4.4 Hz,3 H).
実施例18: 2-メチル-8-［4-(トリフルオロメトキシ)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸
実施例18-1: 2-メチル-8-［4-(トリフルオロメトキシ)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチルの合成
1,4-ジオキサン(4ml)中の3-(3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-クロロ安息香酸エチル(60mg;0.21mmol)に、アルゴン下、1-ブロム-4-(トリフルオロメトキシ)-ベンゼン(60mg;0.25mmol)、炭酸セシウム(202mg;0.62mmol)およびXPhos Pd G4(18.7mg;0.02mmol)がマイクロ波バイアル内で添加された。反応物は120℃で16時間撹拌された。室温で、反応混合物はEAで希釈され、水で3回抽出され、Na2SO4で乾燥され、蒸発乾固された。残渣は分取HPLCにより精製されて、生成物を白色固体として得た(28mg;34％)。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 8.45-8.43(m,1H),8.21(s,1H),7.94-7.90(m,3H),7.68-7.65(m,1H),7.64-7.60(m,2H),4.35(q,J＝7.1 Hz,2H),4.02(s,3H),1.36(t,J＝7.1 Hz,3H).
実施例18-2:2-メチル-8-［4-(トリフルオロメトキシ)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸の合成
2-メチル-8-［4-(トリフルオロメトキシ)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチル(28mg;0.07mmol)のエタノール(2ml)中の溶液に、水酸化ナトリウム溶液c(NaOH)＝2mol/l(2N)(104μl;0.21mmol)が添加され、混合物は60℃で16時間撹拌された。反応物は蒸発乾固され、残渣は分取HPLCにより精製されて、生成物を白色固体として得た(20mg;76％)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 12.67-12.62(m,1H),8.41(d,J＝1.7 Hz,1H),8.19(s,1H),7.95-7.90(m,2H),7.93-7.88(m,1H),7.65(d,J＝8.7 Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),4.02(s,3H).
実施例19:2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボニトリル
実施例19-1:2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボキサミドの合成
密閉管に、2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボン酸(実施例4-4)(490mg、1.324mmol)、THF(25mL)、CDI(344mg、2.079mmol)、NH4OH(30mL)が室温で合わされた。得られた混合物は、30℃で3時間撹拌された。反応物は、室温で水でクエンチされた。水層は、EtOAc(3×100mL)で抽出された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。これにより、2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボキサミド(520mg、98％)が白色固体として得られた。
1H NMR(300 MHz,DMSO,ppm)δ 8.45(d,J＝1.7 Hz,1 H),8.10(s,1 H),8.04-7.95(m,1 H),7.93(s,4 H),7.86(d,J＝8.8 Hz,1 H),4.09(s,3 H),3.88(s,3 H).
実施例19-2: 2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボニトリルの合成
密閉管に、2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボキサミド(150mg、0.419mmol)、THF(7.5mL)およびPOCl3(0.15mL)が室温で添加された。得られた混合物は、室温で3時間撹拌された。反応物は、0℃で氷でクエンチされた。水層は、EtOAc(3×50mL)で抽出された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。粗生成物は分取HPLCによって精製された。これにより、2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-カルボニトリル(37mg、25％)が白色固体として得られた。
1H NMR(300 MHz,DMSO,ppm)δ 8.44(d,J＝1.7 Hz,1 H),8.15(s,1 H),7.95(s,4 H),8.02-7.87(m,1 H),7.85-7.75(m,1 H),4.12(s,3 H).
実施例20: N-［2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-イル］プロパ-2-エンアミド
実施例20-1: 4-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-1-メチルピラゾール-3-アミンの合成
ジオキサン(10mL)およびH2O(2mL)中、2-クロロ-5-ニトロフェニルボロン酸(1.0g、4.718mmol)および4-ブロモ-1-メチルピラゾール-3-アミン(437mg、2.359mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(363mg、0.471mmol)およびK2CO3(1.3g、8.936mmol)が添加された。窒素雰囲気下、80℃で4時間撹拌した後。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残渣は、PE/EtOAc(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、4-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-1-メチルピラゾール-3-アミン(190mg、15％)を黄色固体としてもたらした。
実施例20-2: 2-メチル-5-ニトロ-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドールの合成
4-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-1-メチルピラゾール-3-アミン(330mg、1.124mmol)および1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(346mg、1.461mmol)のジオキサン(10mL)中の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、XPhos Pd G3(50mg、0.056mmol)、Cs2CO3(1.16g、3.372mmol)が少量ずつ室温で添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下、120℃で一晩撹拌された。得られた混合物は、真空下で濃縮された。残渣は、PE/EtOAc(1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、2-メチル-5-ニトロ-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール(460mg、95％)を黄色固体としてもたらした。
実施例20-3: 2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-アミンの合成
2-メチル-5-ニトロ-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール(450mg、1.048mmol)の20mL MeOH中の溶液に、250mL丸底フラスコ中、窒素雰囲気下でPd/C(10％、450mg)が添加された。水素バルーンを用いて水素雰囲気下、混合物は室温で1時間水素化され、セライトパッドを通して濾過され、減圧下で濃縮された。これにより、2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-アミン(360mg、99％)が黄色固体として得られた。
実施例20-4: N-［2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-イル］プロパ-2-エンアミドの合成
2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-アミン(160mg、0.463mmol)およびTEA(99mg、0.929mmol)のDCM(5mL)中の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、塩化アクリロイル(52mg、0.546mmol)が室温で滴下された。得られた混合物は、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌された。反応物は水/氷でクエンチされ、得られた混合物はCH2Cl2(3×30mL)で抽出された。合わせた有機層は、ブライン(1x30mL)で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、分取HPLCにより精製されて、N-［2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-イル］プロパ-2-エンアミドを白色固体として得た(45mg、25％)。
1H-NMR(400 MHz,DMSO,ppm)10.20(s,1 H),8.27(d,J＝2.1 Hz,1 H),8.17(s,1 H),8.08(d,J＝8.5 Hz,2 H),7.92(d,J＝8.5 Hz,2 H),7.74(d,J＝8.9 Hz,1 H),7.47(dd,J＝8.9,2.1 Hz,1 H),6.47(dd,J＝16.9,10.1 Hz,1 H),6.27(dd,J＝16.9,2.1 Hz,1 H),5.75(dd,J＝10.0,2.1 Hz,1 H),4.01(s,3 H).
実施例21: N-(［2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-イル］メチル)プロパ-2-エンアミド
実施例21-1: 1-［2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-イル］メタンアミンの合成
MeOH(30mL)中の2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボニトリル(実施例19)(300mg、0.882mmol)およびMeOH(15mL、13％)中NH3(g)の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、ラネーNi(300mg、3.327mmol)が添加された。得られた混合物は、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌され、濾過され、濾過ケーキはMeOH(5x15mL)で洗浄された。濾液は減圧下で濃縮された。残渣は、CH2Cl2(Et3N)/MeOH(24:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、1-［2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-イル］メタンアミン(300mg、89％)を淡黄色固体としてもたらした。
実施例21-2: N-(［2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-イル］メチル)プロパ-2-エンアミドの合成
1-［2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-イル］メタンアミン(125mg、0.326mmol)およびDIPEA(133mg、0.979mmol)のDCM(20mL)中の撹拌溶液に、DCM中の塩化アクリロイル(38mg、0.399mmol)が、窒素雰囲気下、0℃で滴下された。得られた混合物は、窒素雰囲気下、0℃で1時間撹拌され、次いで、減圧下で濃縮された。粗生成物は分取HPLCによって精製され、N-(［2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-イル］メチル)プロパ-2-エンアミド(62mg、48％)を白色固体として得た。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.64(t,J＝5.8 Hz,1H),8.13(s,1H),8.05(d,J＝8.4 Hz,2H),7.92(d,J＝8.7 Hz,2H),7.75-7.66(m,2H),7.22(dd,J＝8.5,1.9 Hz,1H),6.29(dd,J＝17.1,10.0 Hz,1H),6.13(dd,J＝17.1,2.4 Hz,1H),5.61(dd,J＝10.0,2.4 Hz,1H),4.45(d,J＝5.8 Hz,2H),3.99(s,3H).
実施例22: 8-(4-シクロペンチルフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸
実施例22-1: 8-(4-シクロペンチルフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチルの合成
3-(3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-クロロ安息香酸エチル(60mg;0.21mmol)の1,4-ジオキサン(4ml)中の混合物に、アルゴン下、1-ブロモ-4-シクロペンチルベンゼン(56mg;0.25mmol)、炭酸セシウム(202mg;0.62mmol)およびXPhos Pd G4(19mg;0.02mmol)がマイクロ波バイアル内で添加された。反応物は120℃で16時間撹拌された。室温で、反応物はEAで希釈され、水で3回抽出され、Na2SO4で乾燥され、蒸発乾固された。残渣は分取HPLCにより精製されて、生成物を白色固体として得た(15mg;18％)。
実施例22-2: 8-(4-シクロペンチルフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸の合成
エタノール(2ml)中の8-(4-シクロペンチルフェニル)-2-メチル-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸エチル(15mg;0.04mmol)に、水酸化ナトリウム溶液c(NaOH)＝2mol/l(2N)(57μl;0.11mmol)が添加され、混合物は60℃で2日間撹拌された。反応物は室温にて蒸発乾固され、残渣は、分取HPLCにより精製され、14mg(定量的収量)の目的生成物をオフホワイト色固体として得た。
実施例23: 2-クロロ-N-［2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-イル］アセトアミドの合成
2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-アミン(実施例20-3)(170mg、0.492mmol)およびTEA(122mg、1.145mmol)のDCM(5mL)中の撹拌溶液に、塩化クロロアセチル(81mg、0.681mmol)が窒素雰囲気下、0℃で滴下された。得られた混合物は、室温で1時間撹拌された。反応物は水/氷でクエンチされ、CH2Cl2(3×40mL)で抽出された。合わせた有機層は、ブライン(1x30mL)で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮された。残渣はCH2Cl2/MeOH(10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、粗生成物は分取HPLCにより精製されて、2-クロロ-N-［2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-イル］アセトアミド(45mg、22％)をオフホワイト色固体として得た。
実施例24: 2-クロロ-N-(［2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-イル］メチル)アセトアミド
1-［2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-イル］メタンアミン(実施例21-1)(130mg、0.339mmol)およびDIPEA(139mg、1.022mmol)のDCM(20mL)中の撹拌溶液に、DCM中の塩化クロロアセチル(50mg、0.443mmol)が窒素雰囲気下、0℃で滴下された。得られた混合物は、窒素雰囲気下、0℃で1時間撹拌され、減圧下で濃縮された。残渣は、PE/EtOAc(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製された。粗生成物は、分取HPLCにより精製され、2-クロロ-N-(［2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)-フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-イル］メチル)アセトアミド(75mg、52％)を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.77(t,J＝5.9 Hz,1H),8.15(s,1H),8.08(d,J＝8.4 Hz,2H),7.94(d,J＝8.5 Hz,2H),7.77-7.69(m,2H),7.25(dd,J＝8.5,1.9 Hz,1H),4.43(d,J＝5.8 Hz,2H),4.15(s,2H),4.02(s,3H).
実施例25: 2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-［1,3］チアゾロ［4,5-b］インドール-7-カルボン酸
実施例25-1: 3-ブロモ-4-［(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)アミノ］安息香酸メチルの合成
4-アミノ-3-ブロモ安息香酸メチル(1.03g、4.268mmol)および4-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール(0.80g、4.268mmol)のトルエン(16mL)中の溶液に、XantPhos(0.39g、0.640mmol)、Pd2(dba)3(0.21g、0.213mmol)およびCs2CO3(2.94g、8.580mmol)が窒素雰囲気下、室温で添加された。最終反応混合物は、130℃で2時間マイクロ波放射で照射され、次いで、減圧下で濃縮された。残渣は、PE/EtOAc(8:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、3-ブロモ-4-［(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)アミノ］安息香酸メチル(220mg、14％)を淡黄色固体としてもたらした。
実施例25-2: 2-メチル-4H-［1,3］チアゾロ［4,5-b］インドール-7-カルボキシラートの合成
3-ブロモ-4-［(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)アミノ］安息香酸メチル(1.01g、2.624mmol)およびピバル酸(285mg、2.651mmol)のキシレン(45mL)中の混合物に、PCy3.HBF4(153mg、0.395mmol)、Pd(AcO)2(31mg、0.131mmol)およびCs2CO3(2.7g、7.872mmol)が窒素雰囲気下、室温で添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下、120℃で2日間撹拌され、次いで、減圧下で濃縮された。残渣は、PE/EtOAc(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、2-メチル-4H-［1,3］チアゾロ［4,5-b］インドール-7-カルボン酸メチル(380mg、59％)を淡黄色固体としてもたらした。
実施例25-3: 2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-［1,3］チアゾロ［4,5-b］インドール-7-カルボン酸メチルの合成
2-メチル-4H-［1,3］チアゾロ［4,5-b］インドール-7-カルボン酸メチル(230mg、0.934mmol)および1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(332mg、1.402mmol)のジオキサン(10mL)中の撹拌混合物に、XPhos Pd G3(83mg、0.093mmol)およびCs2CO3(960mg、2.799mmol)が窒素雰囲気下、室温で添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下、100℃で一晩撹拌され、次いで、減圧下で濃縮された。残渣は、PE/EtOAc(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-［1,3］チアゾロ［4,5-b］インドール-7-カルボン酸メチル(230mg、63％)を淡黄色固体としてもたらした。
実施例25-4: 2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-［1,3］チアゾロ［4,5-b］インドール-7-カルボン酸の合成
2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-［1,3］チアゾロ［4,5-b］インドール-7-カルボン酸メチル(210mg、0.538mmol)およびLiOH(82mg、3.253mmol)の、THF(5mL)およびH2O(5mL)中の混合物は、50℃で一晩撹拌された。室温で、THFは減圧下で除去される。残りは1M HCl(水溶液)で酸性化されてpH4にし、得られた混合物はEtOAc(5×20mL)で抽出され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮され、粗生成は分取HPLCによって精製され、2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-［1,3］チアゾロ［4,5-b］インドール-7-カルボン酸(57mg、28％)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.50(d,J＝1.7 Hz,1H),7.99(s,3H),7.92(dd,J＝8.8,1.7 Hz,2H),7.70(d,J＝8.8 Hz,1H),2.82(s,3H).
実施例26: 7-フルオロ-2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール
実施例26-1: 3-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1-メチル-4-ニトロピラゾールの合成
2-ブロモ-5-フルオロフェニルボロン酸(700mg、3.039mmol)および3-ブロモ-1-メチル-4-ニトロピラゾール(700mg、3.330mmol)の、ジオキサン(28mL)およびH2O(7mL)中の撹拌混合物に、NaHCO3(1.40g、15.832mmol)およびPd(PPh3)4(350mg、0.300mmol)が添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下、110℃で一晩撹拌され、次いで、真空下で濃縮された。残渣はEtOAc(3×30mL)で抽出され、合わせた有機層はブライン(1x50mL)で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮された。残渣は、PE/EtOAc(4:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、3-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1-メチル-4-ニトロピラゾール(700mg、40％)を白色固体としてもたらした。
実施例26-2: 3-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1-メチルピラゾール-4-アミンの合成
3-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1-メチル-4-ニトロピラゾール(650mg、1.133mmol)およびNH4Cl(580mg、10.301mmol)のMeOH(13mL)およびH2O(6.5mL)中の撹拌溶液に、Fe(609mg、10.360mmol)が窒素雰囲気下、室温で添加された。得られた混合物は、70℃で2時間撹拌され、次いで、水(20mL)で希釈された。得られた混合物は、CH2Cl2(3×50mL)で抽出された。合わせた有機層は、ブライン(1x100mL)で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮された。これにより、3-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1-メチルピラゾール-4-アミン(500mg、100.00％)が褐色油状物として得られた。
実施例26-3: 7-フルオロ-2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドールの合成
3-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1-メチルピラゾール-4-アミン(500mg、1.133mmol)および1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(460mg、1.942mmol)のジオキサン(15mL)中の撹拌溶液に、Cs2CO3(1.20g、3.499mmol)およびXPhos Pd G3(161mg、0.181mmol)が窒素雰囲気下、室温で添加された。得られた混合物は、120℃で一晩撹拌され、次いで、水でクエンチされた。この混合物は、EtOAc(3×20mL)で抽出された。合わせた有機層は、ブライン(1x50mL)で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮された。粗粗生成物は、分取HPLCにより精製され、7-フルオロ-2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール(26mg、7％)を白色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,ppm)8.07(s,1H),7.88(s,4H),7.84-7.78(m,1H),7.76-7.66(m,1H),7.30-7.17(m,1H),4.07(s,3H).
実施例27: N-シクロプロピル-2-メチル-8-［6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボキサミド
実施例27-1: N-シクロプロピル-2-メチル-8-［6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボキサミドの合成
DMF(4ml)中の2-メチル-8-［6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸(73mg;0.20mmol)に、シクロプロピルアミン(21μl;0.29mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(75mg;0.39mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(30mg;0.20mmol)および4-メチルモルホリン(108μl;0.98mmol)が添加された。反応物は室温で16時間撹拌され、HPLCによって直接精製されて、生成物を収率72％(58mg)で白色固体として得た。
実施例28: 2-メチル-N-［(ピリジン-4-イル)メチル］-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボキサミド
実施例28-1: 2-メチル-N-［(ピリジン-4-イル)メチル］-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボキサミドの合成
DMF(3ml)中のナトリウム2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸ナトリウム(50mg;0.13mmol)に、4-ピコリルアミン(21μl;0.20mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(50mg;0.26mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(20mg;0.13mmol)および4-メチルモルホリン(72μl;0.65mmol)が添加された。反応物は室温で16時間撹拌された。反応物はHPLCにより直接精製され、生成物を収率57％(34mg)でオフホワイト色固体として得た。
実施例29: N-［2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル］-2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボキサミド
実施例29-1: N-［2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル］-2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボキサミドの合成
2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸(150mg、0.42mmol)、DIEA(162mg、1.13mmol)およびHATU(191mg、0.45mmol)のDMF(2mL)中の溶液は、室温で1時間撹拌された。上記混合物に、2-アミノ-2-(ピリジン-2-イル)エタノール(87mg、0.57mmol)が添加された。得られた混合物は、室温でさらに3時間撹拌された。粗生成物はHPLCにより精製され、生成物(82mg、41％)を白色固体として得た。
実施例29-2: エナンチオマーの分離
N-［2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル］-2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボキサミドのエナンチオマーは、CO2/メタノール＝60:40の溶離液および流量5ml/分を用いて、YMC Cellulose-SCカラムでSCFにより分離された。50mgのラセミ混合物は、22mgおよび23mgのそれぞれのエナンチオマーを生じた。
実施例30: (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒロドキシ-6-｛2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボニルオキシ｝オキサン-2-カルボン酸
実施例30-1: (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒロドキシ-6-｛2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボニルオキシ｝オキサン-2-カルボン酸の合成
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシオキサン-2-カルボン酸(5g;24mmol)およびTHF中TBAF(1Mol/L;31ml;24mmol)のDMF(35ml)溶液に、BnBr(4.60g;25.55mmol)が0℃で添加された。得られた混合物は、N2雰囲気下、室温で一晩撹拌された。次いで、混合物は減圧下で濃縮された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、ベンジル(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシオキサン-2-カルボキシラート(4g;13.90mmol;57％)を黄色油状物としてもたらした。
ベンジル(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシオキサン-2-カルボン酸塩(4g;13.90mmol)および2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボン酸(2.50g;6.71mmol)のジオキサン-1,4(80ml)中の撹拌溶液に、HATU(4g;9.99mmol)およびNMM(2g;18.79mmol)がN2雰囲気下、室温で添加された。得られた混合物は、室温で一晩撹拌された。後処理のために、反応物は水でクエンチされた。得られた混合物は、EtOAc(3×40ml)で抽出された。合わせた有機層は、ブライン(3x100ml)で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮され、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、(2S,3R,4S,5S,6S)-6-［(ベンジルオキシ)カルボニル］-3,4,5-トリヒドロキシオキサン-2-イル2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)-フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボキシラート(500mg;0.70mmol;11％)が黄色固体として得られた。
(2S,3R,4S,5S,6S)-6-［(ベンジルオキシ)カルボニル］-3,4,5-トリヒロドキシオキサン-2-イル2-メチル-8-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール-5-カルボキシラート(500mg;0.70mmol)およびtert-ブチルジメチルシラン(180mg;1.47mmol)のDCE(3ml)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.50ml;3.66mmol)およびPd(AcO)2(360mg;1.52mmol)がN2雰囲気下、室温で添加された。混合物は、60℃で2時間撹拌され、次いで濾過された。濾過ケークはDCM(3×5ml)で洗浄され、濾液は減圧下で濃縮された。残渣は室温でTHF中TBAF(1M)(4ml)で処理された。得られた混合物は室温で1時間撹拌され、次いで、HCl(水溶液)でpH5に酸性化され、EtOAc(3×20ml)で抽出され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮された。粗生成物は、HPLCにより精製されて、生成物(53mg;15％)を白色固体として得た。
実施例31: 2-メチル-8-(4-メチルフェニル)-5-(メチルスルファニル)-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドール
実施例31-1: 2-メチル-8-(4-メチルフェニル)-5-(メチルスルファニル)-2H,8H-ピラゾロ［3,4-b］インドールの合成
4-［2-クロロ-5-(メチルスルファニル)フェニル］-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(500mg;1.9mmol)、4-ブロモトルエン(661mg;3.9mmol)および炭酸セシウム(1.9g;5.8mmol)は、1,4-ジオキサン(30ml)に懸濁され、アルゴンでフラッシュされ、次いで、XPhos Pd G4(175mg;0.2mmol)が添加され、週末にわたって120℃で撹拌された。次いで、G4(175mg;0.2mmol)が再び添加され、100℃で2日間撹拌された。反応物はセライトで濾過され、残渣は酢酸エチルで洗浄され、濾液は減圧下で濃縮された。粗生成物はクロマトグラフィーによって精製され、生成物(385mg;62％)を淡黄色固体として得た。
実施例32: 7-メタンスルフィニル-2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,4H-ピラゾロ［4,3-b］インドール
実施例32-1: 7-メタンスルフィニル-2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,4H-ピラゾロ［4,3-b］インドールの合成
2-メチル-7-(メチルスルファニル)-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-ピラゾロ［4,3-b］インドール(400mg、0.7mmol)のAcOH(400mg)およびCHCl2(20mL)中の溶液に、H2O2(0.11mL;水中30％)が0℃で添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌された。反応物は、水(100mL)を室温で加えることによってクエンチされた。得られた混合物は、EtOAc(3×100mL)で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮された。粗生成物は、HPLCにより精製されて、生成物(23mg;8％)を白色固体として得た。
実施例33: 7-メタンスルホニル-2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,4H-ピラゾロ［4,3-b］インドール
実施例33-1: 7-メタンスルホニル-2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,4H-ピラゾロ［4,3-b］インドールの合成
2-メチル-7-(メチルスルファニル)-4-［4-(トリフルオロメチル)-フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール(20mg、0.036mmol)のDCM(1mL)中の撹拌混合物に、MCPBA(22mg、0.089mmol)が室温で添加された。得られた混合物は、空気雰囲気下、室温で3時間撹拌された。反応混合物は、水で希釈され、10％亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄された。相分離およびDCMによる水相の抽出後、合わせた有機層はブライン(2×100mL)で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮された。粗生成物は、HPLCにより精製されて、生成物(48mg;17％)を黄色固体として得た。
実施例34: 2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,4H-ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-スルホンアミド
実施例34-1: 2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,4H-ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-スルホンアミドの合成
撹拌されたHSO3Cl(25mL)に、2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-ピラゾロ［4,3-b］インドール(1.6g、4.8mmol)が窒素雰囲気下、0℃で添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下、0℃で1時間撹拌された。反応物は、水/氷を添加することによってクエンチされた。得られた混合物は、CH2Cl2(3×100mL)で抽出された。合わせた有機層は、減圧下で濃縮された。これにより、粗2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-スルホニルクロリド(900mg、24％)が黄色固体として得られた。
反応体2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-スルホニルクロリド(140mg、0.18mmol)に、NH3.H2O(3mL)とTHF(3mL)の混合物が滴下された。得られた混合物は、室温で30分間撹拌された。混合物は減圧下で濃縮された。残渣がシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、生成物(47mg、68％)を白色固体として得た。
実施例35: イミノ(メチル)｛2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,4H-ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-イル｝-λ6-スルファノン
実施例35-1: イミノ(メチル)｛2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,4H-ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-イル｝-λ6-スルファノンの合成
7-メタンスルフィニル-2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ-［4,3-b］インドール(300mg、0.674mmol)、MgO(1.14g、27mmol)、Rh2(OAc)4(9mg、0.019mmol)、DIB(347mg、1.02mmol)およびBocNH2(124mg、1mmol)のCH2Cl2(15mL)中の混合物は、40℃で8時間撹拌された。反応物は、水(100mL)を室温で加えることによってクエンチされた。混合物はEtOAc(3×100mL)で抽出された。合わせた有機層は、ブライン(2x100mL)で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、N-［メチル(［2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-イル］)オキソ-λ6-スルファニリデン］カルバミン酸tert-ブチル(45mg、7％)を褐色固体として得た。
N-［メチル(［2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-イル］)オキソ-λ6-スルファニリデン］カルバミン酸tert-ブチル(40mg、0.04mmol)のMeOH(8mL)中HCl(g)中の混合物は、空気雰囲気下、室温で3時間撹拌された。反応物は、水(50mL)を室温で添加することによってクエンチされた。得られた混合物は、EtOAc(3×50mL)で抽出された。合わせた有機層は、ブライン(50mL)で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮された。粗生成物は、HPLCにより精製されて、生成物(10mg;65％)を白色固体として得た。
実施例36: N,N,2-トリメチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,4H-ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-スルホノイミダミド(sulfonoimidamide)
実施例36-1: N,N,2-トリメチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-2H,4H-ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-スルホノイミダミド(sulfonoimidamide)の合成
2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-スルホンアミド(280mg、0.68mmol)のTHF(15)中の撹拌溶液に、NaH(42mg、1.1mmol)が窒素雰囲気下0℃で添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌された。上記混合物に、TBSCl(141mg、0.89mmol)が分割して0℃で添加された。反応混合物は、室温でさらに2時間撹拌され、0℃の飽和NH4Cl(水溶液)の添加によってクエンチされた。得られた混合物は減圧下で濃縮され、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、N-(tert-ブチルジメチルシリル)-2-メチル-4-［4-(トリフルオロ-メチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-スルホンアミド(150mg、42％)をオフホワイト色固体としてもたらした。
密閉管内で、PP6476Pch_h3(200mg、0.72mmol)およびCCl3CCl3(181mg、0.73mmol)のCHCl3(2mL)中の溶液が、窒素雰囲気下、70℃で6時間撹拌された。混合物に、TEA(52mg、0.49mmol)が室温で滴下され、室温でさらに10分間撹拌された。上記混合物に、CHCl3中のN-(tert-ブチルジメチルシリル)-2-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピラゾロ［4,3-b］インドール-7-スルホンアミド(130mg、0.24mmol)が0℃で滴下された。混合物は、0℃で20分間撹拌された。次いで、THF(0.37mL)中のジメチルアミン(35mg、0.74mmol)が0℃で滴下された。得られた混合物は、0℃でさらに30分間、そして室温で一晩撹拌された。真空濃縮の後、残渣はACN(1mL)に溶解され、HCOOH(1mL)のH2O(1mL)中の溶液が0℃で滴下された。得られた混合物は、室温で1時間撹拌され、その後真空下で濃縮された。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、生成物(46mg、40％)をオフホワイト色固体として得た。
実施例37: 4-メチル-7-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-4,5,7,9-テトラアザトリシクロ［6.4.0.02,6］ドデカ-1(8),2,5,9,11-ペンタエン-11-カルボン酸
ステップ1:
0℃の4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-アミン(4.0g、22.73mmol)のDCM(60mL)中の溶液に、トリエチルアミン(6.34mL、45.45mmol)が添加された。反応物は5分間撹拌され、次いで、塩化アセチル(2.42mL、34.09mmol)が反応混合物に滴下された。反応物は室温に加温され、反応物は週末にわたって48時間撹拌された。TLCは、出発物質の消費および新しいスポットの形成を示した。LCMSは所望の生成物を確認した。飽和NaHCO3(水)溶液(100mL)は、反応混合物に添加され、相が分離された。水層は、DCMでさらに3回抽出された(3×75mL)。合わせた有機層は相分離紙上で乾燥され、溶媒は真空中で除去された。この粗物質は、順相クロマトグラフィーにより精製されて、N-(4-ブロモ-1-メチル-ピラゾール-3-イル)アセトアミド(4.05g、82％)をオフホワイト色固体として得た。
ステップ2:
ジオキサン(70mL)中、N-(4-ブロモ-1-メチル-ピラゾール-3-イル)アセトアミド(3.0g、13.76mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.3g、16.51mmol)および酢酸カリウム(4.1g、41.28mmol)の脱気溶液に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(562mg、0.69mmol)が添加された。反応物は90℃まで2時間加熱された。反応混合物は室温に冷却され、水(50mL)で希釈された。水層は、酢酸エチルで3回抽出された(3×50mL)。合わせた有機物は、疎水性濾紙上で乾燥され、真空下で濃縮されて赤色油状物を得た。粗質量＝4.2g。
LCMSは、UVにより93％の所望のボロン酸エステル生成物を示した。定量的収率を純度93％で想定する。試料は反応シーケンスの次の段階にそのまま移された。
ステップ3:
DMF(30mL)および水(7mL)中、5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-3-カルボン酸メチル(2g、7.99mmol)、N-［1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-3-イル］アセトアミド(3.2g、11.98mmol)および炭酸ナトリウム(2.5g、23.95mmol)の脱気溶液に、ジクロロビス｛［4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル］ジ-t-ブチルホスフィノ｝パラジウム(II)(848mg、1.20mmol)が添加された。反応物は、すべての出発物質が消費されるまで、95℃で45分間加熱された。反応混合物は室温に冷却され、水(75mL)で希釈された。混合物は、酢酸エチルで抽出され(4×40mL)、合わせた有機物はブラインで2回洗浄された(2×70mL)。合わせた有機物は、疎水性濾紙上で乾燥され、真空下で濃縮された。粗残渣は、カラムクロマトグラフィーにより精製されて、5-(5-アセトアミド-1-メチル-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-ピリジン-3-カルボン酸メチル(367mg、15％)を赤色油状物として得た。
ステップ4:
5-(3-アセトアミド-1-メチル-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-ピリジン-3-カルボン酸メチル(367mg、1.19mmol)のメタノール(10mL)中の溶液に、塩化水素(1.43mL、1.78mmol)(メタノール中1.25M溶液)が添加された。反応物は、窒素下70℃で48時間加熱された。反応混合物は、真空下で濃縮され、カラムクロマトグラフィーにより精製されて、5-(3-アミノ-1-メチル-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-ピリジン-3-カルボン酸メチル(196mg、62％)を褐色固体として得た。試料は反応シーケンスの次の段階に移された。
ステップ5:
ジオキサン(6mL)中、5-(3-アミノ-1-メチル-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-ピリジン-3-カルボン酸メチル(196mg、0.74mmol)、4-ブロモベンゾトリフルオリド(0.1mL、0.74mmol)および炭酸セシウム(718mg、2.21mmol)の脱気溶液に、XPhos Pd G2(58mg、0.07mmol)が添加された。反応物は、窒素下100℃で16時間加熱された。LCMSは生成物の形成を確認し、出発物質は残っていなかった。反応物は室温に冷却され、水(10mL)で希釈された。反応混合物は、酢酸エチルで3回抽出された(3×10mL)。合わせた有機物は、ブライン(20mL)で洗浄され、疎水性濾紙で乾燥され、真空下で濃縮された。残渣は、カラムクロマトグラフィーにより精製されて、褐色固体(213mg)を得た。試料は、反応シーケンスの次の段階に混合物として移された。
ステップ6:
4-メチル-7-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-4,5,7,9-テトラザ-トリシクロ［6.4.0.02,6］ドデカ-1(8),2,5,9,11-ペンタエン-11-カルボン酸メチル(34mg、0.09mmol)のTHF(0.5mL)および水(0.13mL)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物(4.19mg、0.1mmol)が添加された。反応物は、LCMSにより完了するまで室温で48時間撹拌された。反応物は真空下で濃縮され、分取HPLCにより精製されて、4-メチル-7-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-4,5,7,9-テトラザトリシクロ［6.4.0.02,6］ドデカ-1(8),2,5,9,11-ペンタエン-11-カルボン酸(2.75mg、8％)を得た。
実施例38: N-［(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル］-3-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-3H,4H-［1,2,3］トリアゾロ［4,5-b］インドール-7-スルホンアミドの合成
ステップ1:
ジオキサン(140ml)およびH2O(28ml)中、4-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール(10.50g;61.58mmol)、2-ニトロフェニル)ボロン酸(16.20g;92.20mmol)、K3PO4(28g;125.32mmol)の撹拌混合物に、Pd(DTBPF)Cl2(4.30g;6.27mmol)が室温で添加された。得られた混合物は、100℃で16時間撹拌された。後処理のために、混合物は真空下で濃縮された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、1-メチル-4-(2-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(8.25g;66％)を橙褐色の固体としてもたらした。
ステップ2:
1,2-ジクロロベンゼン(200ml)中、1-メチル-4-(2-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(8.25g;40.40mmol)の撹拌混合物に、DPPE(20g;47.69mmol)が室温で添加された。得られた混合物は、165℃で48時間撹拌された。後処理のために、混合物は真空下で濃縮された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、3-メチル-3H,4H-［1,2,3］トリアゾロ［4,5-b］インドール(1.85g;24％)を黄色固体としてもたらした。
ステップ3:
3-メチル-3H,4H-［1,2,3］トリアゾロ［4,5-b］インドール(1.50g;7.87mmol)、XPhos Pd G4(0.75g;0.84mmol)、Cs2CO3(5.60g;16.33mmol)および1-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(4.60g;16.07mmol)のジオキサン(200ml)中の懸濁液は、窒素雰囲気下、120℃で一晩撹拌された。後処理のために、混合物は真空下で濃縮された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、3-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-3H,4H-［1,2,3］トリアゾロ［4,5-b］インドール(1.44g;58％)を褐色の粉末としてもたらした。
ステップ4:
クロロスルホン酸(40ml)中の3-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-3H,4H-［1,2,3］トリアゾロ［4,5-b］インドール(1.40g;4.43mmol)の溶液は、窒素雰囲気下、0℃で2時間撹拌された。反応物は、氷水を添加することによってクエンチされた。得られた混合物はDCMで抽出され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮された。これにより、1.60g(84％)の粗生成物3-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-3H,4H-［1,2,3］トリアゾロ［4,5-b］インドール-7-スルホニルクロリドが淡黄色粉末として得られた。
ステップ5:
DCM(5ml)中、3-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-3H,4H-［1,2,3］トリアゾロ［4,5-b］インドール-7-塩化スルホニル(150mg;0.35mmol)、TEA(0.16ml;1.13mmol)および(2S)-2-アミノプロパン-1-オール(50mg;0.63mmol)の溶液は、窒素雰囲気下、80℃で1時間撹拌された。後処理のために、混合物は真空下で濃縮された。粗生成物は分取HPLCによって精製された。これにより、22.40mg(14％)の生成物がオフホワイト色固体として得られた。
実施例39: 3-｛1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-イル｝-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-5-オンの合成
ステップ1:
DMF(10ml)中、1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-カルボン酸(170mg;0.47mmol)、NH4Cl(120mg;2.13mmol)の混合物に、DIEA(0.62ml;3.38mmol)およびHATU(1.40g;3.50mmol)が、N2雰囲気下、室温で添加された。混合物は、室温で1時間撹拌された。後処理のために、反応物は、室温で水でクエンチされた。混合物はEtOAc(3×150mL)で抽出された。合わせた有機層は、ブライン(1x100mL)で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮されて、1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-カルボキサミド(471mg;85％)を黄色固体としてもたらした。
ステップ2:
1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-カルボキサミド(450mg;1.26mmol)のDMF(10ml)中の懸濁液に、POCl3(1ml;10.73mmol)が室温で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌された。後処理のために、反応物は、室温で水でクエンチされた。得られた混合物は、EtOAc(3×150mL)で抽出された。合わせた有機層は、ブライン(1x100mL)で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮されて、1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-カルボニトリル(370mg;85％)を黄色固体としてもたらした。
ステップ3:
1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-カルボニトリル(350mg;1.01mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(100mg;1.37mmol)の、EtOH(21ml)およびH2O(1ml)中の撹拌混合物に、Na2CO3(150mg;1.34mmol)が室温で添加された。得られた混合物は、80℃で16時間撹拌された。後処理のために、混合物は1Lの氷水に注入された。得られた白色沈殿物は濾過され、フィルター上で水で洗浄されて、N-ヒドロキシ-1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-カルボキシミドアミド(205mg;38％)がオフホワイト色固体として得られた。
ステップ4:
N-ヒドロキシ-1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-カルボキシミドアミド(180mg;0.34mmol)のDMSO(5ml)中の溶液に、CDI(69mg;0.40mmol)が室温で添加された。得られた混合物は、95℃で3時間撹拌された。後処理のために、反応物は、室温で水でクエンチされた。得られた混合物は、EtOAc(3×150mL)で抽出された。合わせた有機層は、ブライン(1x100mL)で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮され、クロマトグラフィーにより精製されて、3-｛1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-イル｝-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン(38.20mg;28％)をオフホワイト色固体としてもたらした。
実施例40: 5-［(5-｛1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-イル｝-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル)オキシ］ピリミジンの合成
ステップ1:
DMF(10ml)中、1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-カルボン酸(1.55g;4.27mmol)、メトキシ(メチル)-アミン塩酸塩(0.66g;6.41mmol)およびDIEA(2.40ml;12.82mmol)の撹拌混合物に、HATU(3.42g;8.55mmol)が室温で添加された。得られた混合物は、25℃で1時間撹拌された。反応物は、室温で水でクエンチされた。得られた混合物は、EtOAc(3×150mL)で抽出された。合わせた有機層は、ブライン(1x100mL)で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、N-メトキシ-N,1-ジメチル-4-［4-(トリフルオロメチル)-フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-カルボキサミド(1.65g;96％)を黄色油状物としてもたらした。
ステップ2:
N-メトキシ-N,1-ジメチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-カルボキサミド(1.45g;3.60mmol)のDCM(50ml)中の混合物に、DIBAL-H(11.10ml;11.10mmol)が-78℃で添加された。得られた混合物は、-78℃で1時間撹拌された。後処理のために、粗生成物は減圧下で蒸留により精製され、画分は室温で回収されて、1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-カルバルデヒド(1.38g;93％)をオフホワイト色固体として得た。
ステップ3:
1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-カルバルデヒド(0.98g;2.37mmol)およびPh3PMeBr(1.28g;3.55mmol)のジオキサン(30ml)中の混合物に、炭酸カリウム(1.03g;7.10mmol)が室温で添加された。得られた混合物は、100℃で16時間撹拌された。反応物は、室温で水でクエンチされた。得られた混合物は、EtOAc(3×150mL)で抽出された。合わせた有機層は、ブライン(1x100mL)で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、7-エテニル-1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール(342mg;42％)をオフホワイト色固体としてもたらした。
ステップ4:
7-エテニル-1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール(232mg;0.67mmol)のEtOAc(5ml)中の混合物に、1-ブロモ-N-ヒドロキシメタンカルボニミドイルブロミド(216mg;1.01mmol)および炭酸水素ナトリウム(286mg;3.37mmol)を室温で添加した。得られた混合物は、室温で一晩撹拌された。後処理のために、反応物は、室温で水でクエンチされた。得られた混合物は、EtOAc(3×150mL)で抽出された。合わせた有機層は、ブライン(1x100mL)で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、3-ブロモ-5-｛1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-イル｝-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(302mg;89％)を黄色油状物としてもたらした。
ステップ5:
3-ブロモ-5-｛1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-イル｝-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(295mg;0.59mmol)のジオキサン(5ml)中の混合物に、HCl(1ml;12mmol)が室温で添加された。得られた混合物は、25℃で4時間撹拌された。後処理のために、反応物は、室温でNaHCO3(水溶液)でクエンチされた。得られた混合物は、EtOAc(3×150mL)で抽出された。合わせた有機層は、ブライン(1x100mL)で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮されて、3-クロロ-5-｛1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-イル｝-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(255mg;93％)を黄色固体としてもたらした。
ステップ6:
3-クロロ-5-｛1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-イル｝-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(80mg;0.17mmol)およびピリミジン-5-オール(25mg;0.25mmol)のDMF(2ml)中の撹拌混合物に、Cs2CO3(117mg;0.34mmol)が室温で添加された。得られた混合物は、120℃で48時間撹拌された。後処理のために、反応物は、室温で水でクエンチされた。得られた混合物は、EtOAc(3×150mL)で抽出された。合わせた有機層は、ブライン(1x100mL)で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。濾過後、濾液は減圧下で濃縮され、クロマトグラフィーにより精製されて、5-［(5-｛1-メチル-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］-1H,4H-イミダゾ［4,5-b］インドール-7-イル｝-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル)オキシ］ピリミジン(13.10mg;16％)をオフホワイト色固体としてもたらした。
表1
以下の表1は、本発明の例示的な化合物を示す。それらは、上記の実施例またはそれに類似する実施例に記載されるように合成されている。
LC-MS条件:
1カラム:Waters XBridge C18 3.5μm、50＊4.6mm;5～95％:流量:1.5mL/分;分析時間:6.5分;MSスキャン範囲:100～1000;移動相A:水中0.02％ NH4OAc;移動相B:アセトニトリル;勾配:0.15分:5％ B、4.5分:95％ B、6.0分:95％ B、6.1分:5％ B、6.5分:5％ B。
224カラム:Waters XBridge C18 3.5um、50＊4.6mm;溶媒A:水＋0.1％ TFA;溶媒:ACN;流量:1.5ml/分;時間:6.5分;勾配:0.15分:10％ B、4.5分:80％ B、4.6分:95％ B、6.0分:95％ B、6.1分:5％ B、6.5分:5％ B。
3カラム:Waters XBridge C18 3.5μm、50＊4.6mm;20～70％:流量:1.5mL/分;分析時間:6.5分;MSスキャン範囲:100～1000;移動相A:水中0.1％ TFA;移動相B:アセトニトリル;勾配:0.15分:20％ B、4.5分:70％ B、4.6分:95％ B、6.0分:95％ B、6.1分:5％ B、6.5分:5％ B
4カラム:Waters XBridge C18 3.5μm、50＊4.6mm;30～95％:流量:1.5mL/分;分析時間:6.5分;MSスキャン範囲:100～1000;移動相A:水中0.1％ TFA;移動相B:アセトニトリル;勾配:0.15分:30％ B、4.5分:95％ B、4.6分:95％ B、6.0分:95％ B、6.1分:5％ B、6.5分:5％ B
5カラム:Waters XBridge C18 5um、50＊4.6mm;溶媒A:水＋0.1％ TFA;溶媒:ACN;流量:1.5ml/分;時間:6.5分;勾配:0.15分:10％ B、4.5分￡°80％ B￡￢4.6分:95％ B、6.0分:95％ B、6.1分:5％ B、6.5分:5％ B
6カラム:XBridge C18、3.5μm、3.0＊30mm;溶媒A:水＋0.1％ TFA;溶媒B:ACN＋0.1％ TFA;流量:2ml/分;勾配:0分:5％ B、8分:100％ B、8.1分:100％ B、8.5分:5％ B、10分5％ B。
7カラム:Titank C18 1.8μm、30＊2.1mm;カラムオーブン:40C;移動相A:0.04％ NH4OH、移動相B:ACN;流量:0.8mL/分;勾配:2.1分で10％ Bから95％ B、0.6分保持;254nm
8Agilent 1200シリーズ;Chromolith RP-18e 50～4、6mm;3.3ml/分;溶媒A:水＋0.05％ HCOOH;溶媒B:アセトニトリル＋0.04％ HCOOH;220nm;0～2.0分:0％ B～100％ B;2.0～2.5分:100％ B
9カラム:HALO、3.0＊30mm、2um;カラムオーブン:40℃;移動相A:水/0.05％ TFA、移動相B:ACN/0.05％ TFA;流量:1.5mL/分;勾配:1.2分で5％ Bから100％ B、0.5分保持
10カラム:HALO C18、3.0＊30mm、2.0um;カラムオーブン:40℃;移動相A:水/0.1％ FA;移動相B:アセトニトリル/0.1％ FA;流量:1.5mL/分;勾配:1.2分で5％ Bから100％ B、0.6分保持
11カラム:Shim-pack XR-ODS、3.0＊50mm、2.2um;移動相A:水/0.05％ TFA、移動相B:ACN/0.05％ TFA;流量:1.2mL/分;勾配:2.0分で5％ Bから100％ B、0.7分保持
12カラム:HALO C18、3.0＊30mm、2.0um;カラムオーブン:40℃;移動相A:水/0.1％ FA、移動相B:アセトニトリル/0.1％ TFA;流量:1.5mL/分;勾配:1.2分で5％ Bから100％ B、0.5分保持;254nm
13カラム:Chromolith RP-18e 50～4.6mm;A:H2O＋0.05％ HCOOH｜B:MeCN＋0.04％ HCOOH/4％→100％ B:0→2.8分｜100％ B:2.8→3.3分
14Waters Acquity UPLC;A:H2O＋0.05％ HCOOH｜B:MeCN＋0.04％ HCOOH＋1％ H2O T:40℃｜流量:0.9ml/分｜カラム:Kinetex EVO-C18 1.7μm 50～2.1mm 1％→99％ B:0→1.0分｜99％ B:1.0→1.3分
15カラム:Poroshell HPH-C18 2.7um、3.0＊50mm;カラムオーブン:40℃;移動相A:水/5mM NH4HCO3、移動相B:アセトニトリル;流量:1.2mL/分;勾配:10％ Bから95％ Bまで2.1分、0.6分保持;254nm
16カラム:Kinetex EVO 2.6um、3.0＊50mm;カラムオーブン:40℃;移動相A:水/5mM N6476Pch_h4HCO3、移動相B:アセトニトリル;流量:1.2mL/分;勾配:2.1分で10％ Bから95％ B、0.6分保持;254nm
17カラム:Kinetex(登録商標)EVO C18 5.0μm 50～4.6mm;A:H2O＋0.05％ HCOOH;B:MeCN＋0.04％ HCOOH＋1％ H2O;1％→99％ B:0→0.8分;99％ B:0.8→1.1分;T:40℃;流量:3.3mL/分;MS:61～1000 amuポジティブ
18Kinetex EVO C18 5.0μm 50～4.6mm;A:H2O＋0.1％ TFA B:MeCN＋0.1％ TFA;1％→99％ B:0→1.8分;99％ B:1.8→2.1分;T:40℃;流量:3.3mL/分;MS:61～1000 amuポジティブ
A:カラム:Waters Cortecs C18 2.1＊50mm、粒径1.6ミクロン、カラムオーブン45℃;移動相A:水/0.1％ FA、移動相B:アセトニトリル/0.1％ FA;流量:0.8mL/分;勾配:3分で5％ Bから95％ B、0.8分保持、254nm
B:カラム:Waters Xbridge C18 4.6＊50mm、粒径5.0ミクロン、カラムオーブン室温;移動相A:水/0.1％水酸化アンモニウム、移動相B:アセトニトリル/0.1％水酸化アンモニウム;流量:1.5mL/分;勾配:5.5分で5％ Bから95％ B、1分保持、254nm
キラルHPLC/SFC:
aSFC;カラム:ChiralPak IC;溶離液:CO2:エタノール(55:45);波長:220nm;流量:5mL/分。
bSFC:カラム:YMC Cellulose-SC、溶離液CO2:メタノール65:35、波長254、流量:5mL/分。
cSFC:カラム:Lux Cellulose-2、溶離液CO2:メタノール65:35、波長270nm、流量:5ml/分。
表1の選択された化合物の融点は、Tianjin Analytical Instrument RY-1測定点検出器を使用することによって測定され、以下の表1aに示される:
表1a
表1b
以下の表1bは、本発明のさらなる例示的な化合物を示す。それらは、上記の実施例に記載される方法および手順を適合させることによって合成されることができる。LC-MSおよびキラルHPLC/SFC条件は、表1について上記に定義される通りである。
表1c
以下の表1cは、本発明の化合物を示す。それらは、上記の実施例に記載される方法および手順を利用および/または適合させることによって合成されることができる。LC-MSおよびキラルHPLC/SFC条件は、以下の表1cの最後に定義される通りである。
方法A:カラムKinetex EVO C18、3.0＊50mm、2.6um;移動相A:6.5mM NH4HCO3＋NH4OH(pH＝10)、移動相B:アセトニトリル
方法B:カラム:Halo C18、100mm、4.6mm;カラムオーブン:40℃移動相A:水/0.05％ TFA移動相B:アセトニトリル/0.05％ TFA
方法C:カラムPoroshell HPH-C18 50＊3.0mm、2.7um;移動相A:水/5mM NH4HCO3;移動相B:アセトニトリル。
方法D:LC-MS Agilent 1200 Series Chromolith RP-18e 50-4、6mm;3.3ml/分 溶媒A:水＋0.05％ HCOOH 溶媒B:アセトニトリル＋0.04％ HCOOH 220nm 0から2.0分:0％ Bから100％ B 2.0から2.5分:100％ B
方法E:Chromolith(登録商標)HR RP-18 5.0μm 50～4.6mm;A:H2O＋0.1％ TFA;B:MeCN＋0.1％ TFA;1％→99％ B:0→2.0分;99％ B:2.0～2.5分;T:40℃;流量:3.3mL/分;MS:61～1000 amuポジティブ
方法F:Kinetex EVO C18 5.0μm 50～4.6mm;A:H2O＋0.05％ HCOOH B:MeCN＋0.04％ HCOOH＋1％ H2O;0％→100％ B:0→1.8分;100％ B:1.8→2.1分;T:40℃;流量:3.3mL/分;MS:61～1000 amuポジティブ/(Kinetex2 FA)
方法G:カラム:Shim-Pack C18、3um、3.0×33mm;溶媒A:水/5mM NH4HCO3;溶媒B:アセトニトリル
方法H:HALO C18 90A、3.0mm×30mm;移動相A:水＋0.05％ TFA;移動相B:アセトニトリル＋0.05％ TFA
方法I:カラム:Waters Cortecs C18 2.1＊50mm、粒径1.6ミクロン、カラムオーブン45℃;移動相A:水/0.1％ FA、移動相B:アセトニトリル/0.1％ FA;流量:0.8mL/分;勾配:3分で5％ Bから95％ B、0.8分保持、254nm
方法K:カラム:HALO C18、3.0＊30mm、2.0um;カラムオーブン:40℃;移動相A:水/0.1％ FA、移動相B:アセトニトリル/0.1％ FA;254nm。
方法L:Kinetex EVO C18 5.0μm 50～4.6mm;A:H2O＋0.1％ TFA B:MeCN＋0.1％ TFA;1％→99％ B:0→1.8分;99％ B:1.8→2.1分;T:40℃;流量:3.3mL/分。
生物学的活性
SK-HEP-1レポーターアッセイ
YAP-TEAD相互作用の阻害剤を同定するために、NanoLuc(登録商標)ルシフェラーゼ遺伝子を駆動する8×TEAD応答配列は、SK-HEP-1細胞に安定に組み込まれた(ECACC＃:91091816)。
アッセイのために、細胞は10点用量の試験化合物で二連で処理され、最高濃度は30μM(アッセイの最終濃度)から開始した。37℃、95％ rHおよび5％ CO2で24時間インキュベートした後、ルシフェラーゼ基質/溶解試薬混合物(NanoGlo(商標)、Promega)が細胞に添加され、細胞ルシフェラーゼ活性の定量を可能にした。
細胞培地:細胞は以下の培地で培養された:MEM、＋10％ FBS、＋1×GlutaMAX、＋1mMピルビン酸ナトリウム、＋100μM非必須アミノ酸、＋0.1 mg/mlハイグロマイシン。アッセイに使用された培地は、MEM(フェノールレッド不含)、＋10％ FBS、＋1×GlutaMAX、＋1mMピルビン酸ナトリウム、＋100μM非必須アミノ酸、＋0.5％ Pen/Strepであった。
試薬:使用された試薬は以下に列挙される:
細胞培養:細胞は、健康および細胞密度を確認するために倒立顕微鏡を使用して検査された。接着細胞を解離させるために、細胞の単層は予め温められたPBSで1回洗浄された。PBSを除去した後、予め温められたAccutase(登録商標)3mlはF75フラスコに添加され、均一に分散され、フラスコはインキュベーター内で約4～5分間静置された。
単一細胞懸濁液が入手されたら、7mlの予め温められた増殖培地が添加され、細胞と共に再懸濁された。細胞懸濁液は滅菌15ml円錐遠心管に移され、300xg、RTで5分間回転された。上清は廃棄され、ペレットは予め温められた増殖培地10mlに再懸濁された。
総細胞数が決定され、20μlの所望の細胞数が384ウェルプレートの各ウェルにMultidrop Combiを用いて添加された。次いで、プレートは37℃、95％ rHおよび5％ CO2で24時間インキュベートされた。
化合物処理:播種の24時間後、細胞は化合物で処理された。
DMSOで希釈した化合物の1:333希釈が行われて、ウェルあたり0.3％ DMSOの最終濃度を得た。化合物をアッセイプレートに移すために、ECHO 555リキッドハンドリングシステムを用いてLabcyte低デッドボリュームプレートから20μl培地/ウェルを含有する細胞プレートに120nlが分注された。
処理後、Multidrop combiを使用して20μlの予め温められた新鮮なアッセイ培地が細胞に供給された。
次いで、アッセイプレートは37℃、95％ rHおよび5％ CO2でさらに24時間インキュベートされた。
ルシフェラーゼ読み取り:処理の24時間後、プレートはインキュベーターから取り出され、RTに平衡化された。30μlのNanoGlo(登録商標)試薬が暗所でプレートに添加された。プレートはTeleshake(約1500rpm)で暗所で20分間振盪された。次いで、EnVisionマイクロプレートリーダーを使用して発光が測定された。IC50値は、Genedata Screener(登録商標)を使用して生成された。
NCI-H226(Yap依存性)およびSW620 Yap KO(Yap非依存性)細胞における生存アッセイ
腫瘍細胞増殖を阻害するYAP-TEAD阻害剤の能力は、2つの異なる細胞株:YAP依存性細胞株であるNCI-H226とSW620細胞を使用して評価され、ここで、YAPおよびTAZは、YAP非依存性細胞株を作製するためにCRISPRを使用してノックアウトされた。
アッセイのために、細胞は10点用量、1:3希釈ステップで試験化合物で二連で処理され、最高濃度は30μM(アッセイの最終濃度)から開始した。37℃、95％ rHおよび5％ CO2で96時間のインキュベーションの後、健常細胞のみを染色する細胞透過性DNA結合色素(CyQUANT(登録商標)、Promega)が細胞に添加され、細胞生存率の定量を可能にした。
細胞培地:NCI-H226細胞は以下の培地で培養された:RPMI 1640、＋10％ FBS、＋1×GlutaMAX、＋10mM HEPES、＋0.5％ Pen/Strep。SW620-KO細胞は、以下の培地で培養された:DMEM/F-12、＋10％ FBS、＋1×GlutaMAX、＋10mM HEPES、＋0.5％ Pen/Strep。
試薬:使用された試薬は以下に列挙される:
細胞培養:細胞は、健康状態、細胞密度その他を確認するために倒立顕微鏡を使用して検査された。接着細胞を解離するために、細胞の単層が予め温められたPBSで1回洗浄された。PBSを除去した後、予め温められたAccutase 3mlはF75フラスコに添加され、均一に分散され、フラスコはインキュベーターに約4～5分間静置された。
単一細胞懸濁液が入手されたら、7mlの予め温められた増殖培地が添加され、細胞と共に再懸濁された。細胞懸濁液は、滅菌15ml円錐遠心管に移され、300xg、RTで5分間回転された。上清は廃棄され、ペレットは予め温められた増殖培地10mlに再懸濁された。
総細胞数が決定され、20μlの所望の細胞数が384ウェルプレートの各ウェルにMultidrop Combiを用いて添加された。次いで、プレートは37℃、95％ rHおよび5％ CO2で24時間インキュベートされた。
化合物処理:播種の24時間後、細胞は化合物で処理された。
DMSOで希釈した化合物の1:333希釈が行われて、ウェルあたり0.3％ DMSOの最終濃度を得た。化合物をアッセイプレートに移すために、ECHO 555リキッドハンドリングシステムを用いてLabcyte低デッドボリュームプレートから20μl培地/ウェルを含有する細胞プレートに120nlが分注された。
処理後、Multidrop combiを使用して20μlの予め温められた新鮮なアッセイ培地が細胞に供給された。
次いで、アッセイプレートは37℃、95％ rHおよび5％ CO2で96時間インキュベートされた。
CyQuant(登録商標)測定
処理の96時間後、30μlのCyQuant(登録商標)試薬は、Multidrop combiを暗所で使用してアッセイプレートに添加された。次いで、プレートは37℃、95％ rHおよび5％ CO2で1時間インキュベートされた。その後、アッセイプレートはインキュベーターから取り出され、蓋をせずに暗所で30分間室温に平衡化された。最後に、FITCボトムリードプログラムを備えたEnVisionマイクロプレートリーダーを使用してそれらは測定された。
表1に示される化合物のSK-HEP-1レポーターアッセイにおける実験データは、以下の表2に示され、以下の群に分類される:
グループA IC50は1nM～10nMの範囲である
グループB IC50は10nM超～100nMの範囲である
グループC IC50は100nM超～10000nMの範囲である
グループD IC50は10000nM超の範囲である
表1に示される化合物の生存アッセイにおける実験データは、以下の表2に示され、以下の群に分類される:
NCI-H226細胞における生存アッセイの場合:
グループA IC50は1nM～100nMの範囲である
グループB IC50は100nM超～1000nMの範囲である
グループC IC50は1000nM超～10000nMの範囲である
グループD IC50は10000nM超の範囲である
SW620 Yap KO細胞における生存アッセイの場合:
グループA IC50は0.1μM～1μMの範囲である
グループB IC50は1μM超～10μMの範囲である
グループC IC50は10μM超～30μMの範囲である
グループD IC50は30μM超の範囲である
ND＝全範囲で不検出
n.d.＝括弧内に示した閾値未満では検出不能な値
表2
NCI-H226 in vivo有効性研究
7～9週齢のH2d Rag2雌マウス(自家繁殖、Taconic-Denmark)は、5×10＾6個のNCI-H226ヒト中皮腫腫瘍細胞を右側腹部に皮下接種された。腫瘍増殖および体重はカリパスを用いて週2回測定された。腫瘍体積は、式TV＝L×W×W/2を使用して計算された。
腫瘍体積が約75～150mm3に達したら、動物は無作為に処置群(n＝9～10/群)に分けられ(0日目)、ビヒクル(50mM PBS pH7.4中20％ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン)または化合物No.2のいずれかで29日間、1日1回(qd)経口(po)処置された。化合物No.2は、1、3、10、30および100mg/kgの投与レベルでそれぞれ試験された。結果は図1(ビヒクル群および各投与群の経時的な腫瘍増殖)および図2(ビヒクル群および各投与群の最終腫瘍体積)に示されている。
試験したすべての投薬レベルで、ビヒクル処置群と比較して、有意な腫瘍増殖阻害が達成され(図1-グラフbおよびc;p値＜0.001)、10mg/kgを超える投薬レベルで最大阻害を示した。処置群間の腫瘍体積の統計分析は、線形混合効果モデルにおける共分散の反復測定分析(RM-ANCOVA)とそれに続く最小二乗平均ペアワイズ比較を使用して行われた。
動物実験は、ドイツ動物福祉法の規制下で、動物実験の分野に関するEU実験動物指令に従って実施された。
以下の実施例は、医薬品に関する:
実施例A:注入バイアル
式IもしくはI-Aまたは表1cの活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの再蒸留水3l中の溶液は、2N塩酸を用いてpH6.5に調整され、滅菌濾過され、注入バイアルに移され、滅菌条件下で凍結乾燥され、滅菌条件下で密封される。各注射バイアルは5mgの活性成分を含有する。
実施例B:坐剤
式IもしくはI-Aまたは表1cの活性成分20gおよび大豆レシチン100gおよびカカオバター1400gの混合物は、融解され、金型に注入され、冷却される。各坐剤は活性成分20mgを含有する。
実施例C:溶液
溶液は、再蒸留水940mL中、1gの式IもしくはI-Aまたは表1cの活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12 H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから調製される。pHは6.8に調整され、溶液は1lに調製され、照射により滅菌される。この溶液は点眼剤の形態で使用されることができる。
実施例D:軟膏
式IもしくはI-Aまたは表1cの活性成分500mgは、無菌条件下でワセリン99.5gと混合される。
実施例E:錠剤
式IもしくはI-Aまたは表1cの活性成分1kg、ラクトース4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物は、各錠剤が10mgの活性成分を含有するように、従来の方法でプレスされて錠剤を得る。
実施例F:糖衣錠
錠剤は、実施例Eと同様にプレスされ、続いてスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングを用いて従来の方法でコーティングされる。
実施例G:カプセル
2kgの式IもしくはI-Aまたは表1cの活性成分は、各カプセルが20mgの活性成分を含有するように、従来の方法で硬ゼラチンカプセルに導入される。
実施例H:アンプル
再蒸留水60l中の式IもしくはI-Aまたは表1cの活性成分1kgの溶液は、滅菌濾過され、アンプルに移され、滅菌条件下で凍結乾燥され、滅菌条件下で密封される。各アンプルは10mgの活性成分を含有する。

Claims (9)

  1. 下記表の化合物のリストから選択される化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩。
  2. 化合物番号C2、C3、C6、C12、C16、C17、C18、C20、C25、C30、C31、C41、C42、C51、C52、C56、C62、C63、C64、C65、C66、C67、C70、C72、C73、C74、C75、C76、C77、C80、C81、C83、C86、C89、C90、C91、C94、C95、C96、C97、C98、C99、C101、C102、C104、C105、C119、C120、C121、C134、C147、C148、C149、C150、C153、C156、C159、C160、C161、C162、C164、C166、C167、C168、C169、C172、C173、C174、C175、C180、C181、C183、C184、C185、C187、C189、C191、C192、C198、C213、C214、C220、C225、C226、C227、C236、C237、C240、C242、C245、C247、C248、C250、C254、C256、C257、C258、C260、C261、C273、C276、C277からなる化合物の群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩。
  3. 医薬品として使用するための、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩。
  4. YAP-TEADおよび/またはTAZ-TEAD相互作用を阻害することによって影響を受ける医学的状態または疾患の防止および/または処置に使用するための、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩。
  5. 癌、心血管疾患および線維症からなる群から選択される医学的状態または疾患の予防および/または処置に使用するための、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩。
  6. 乳癌、肺癌、肝癌、卵巣癌、扁平上皮癌、腎臓癌、胃癌、髄芽腫、結腸癌、膵臓癌の固形腫瘍を包含する腫瘍、および肝線維症からなる群から選択される医学的状態または疾患の予防および/または処置に使用するための、請求項５に記載の化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩。
  7. 請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物、またはその任意のN個の薬学的に許容される塩を活性成分として含み、かつ薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  8. 第2の活性成分またはその任意の薬学的に許容される塩をさらに含み、その第2の活性成分は請求項1に記載の化合物以外である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 以下の別々のパックを含むセット(キット)
    a)有効量の請求項1に記載の化合物、またはその任意の許容される塩;および
    b)有効量のさらなる活性成分であって、そのさらなる活性成分は請求項1に記載の化合物ではない、活性成分。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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