JP7843785B2 - Ｓｈｐ２阻害剤及びその使用 - Google Patents

Ｓｈｐ２阻害剤及びその使用

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Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明は、ＳＨＰ２阻害剤としての化合物、その立体異性体若しくは溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩、並びにＳＨＰ２の異常な活性に関連する疾患の予防又は治療のためのその使用に関する。
本発明は、Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ＩＣＴ、ｔｈｅ Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｔｒａｄｅ、Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ａｎｄ Ｅｎｅｒｇｙ、及びｔｈｅ Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅからの資金提供を受けたＫＯＲＥＡ ＤＲＵＧ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＦＵＮＤのＮａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｓｕｐｐｏｒｔ（ＨＮ２２Ｃ００６６）によって支援された。
［背景技術］
Ｓｒｃ相同領域２ドメイン含有ホスファターゼ－２（ＳＨＰ２）は、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）であり、ＰＴＰＮ１１（タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体型１１）、ＰＴＰ－１Ｄ（タンパク質－チロシンホスファターゼ１Ｄ）、又はＰＴＰ－２Ｃ（タンパク質－チロシンホスファターゼ２Ｃ）とも呼ばれる。ＳＨＰ２は、細胞成長、分化、細胞周期、及び発癌性形質転換を含む様々な細胞機能を調節するシグナル伝達分子として知られている。ＳＨＰ２は、ＳＨＰ１と共に、Ｎ末端における２つのタンデムＳＨ２ドメインからなる。不活性状態では、Ｎ末端のＳＨ２ドメインはＰＴＰドメインに結合し、基質が活性部位に結合するのを阻止し、それによってＳＨＰ２を阻害する。ホスホ－チロシル残基が結合すると、Ｎ末端のＳＨ２ドメインがＰＴＰドメインから放出され、酵素が活性化される。
ＳＨＰ２の変異は、Ｎｏｏｎａｎ症候群及びＬｅｏｐａｒｄ症候群を引き起こすことが知られており、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、大腸癌、頭部癌、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫、神経膠芽腫、膵臓癌、胆道癌、子宮癌、子宮内膜癌、肝臓癌、及び神経線維腫症１型等の癌に関連することが知られている。
したがって、ＳＨＰ２の活性を阻害することができる新規な化合物、その調製方法、それを含む医薬組成物、及びそれを用いたＳＨＰ２の異常な活性に関連する疾患の予防又は治療方法を開発する必要がある。
［発明の詳細な説明］
［技術的課題］
ＳＨＰ２の活性を阻害することができる新規な化合物、その立体異性体若しくは溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ＳＨＰ２の活性を阻害し得る新規化合物、その立体異性体若しくは溶媒和物、又はそれらの薬学的に許容される塩を用いて、ＳＨＰ２の異常な活性に伴う疾患を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。
ＳＨＰ２の活性を阻害し得る新規化合物、その立体異性体若しくは溶媒和物、又はそれらの薬学的に許容される塩を用いて、ＳＨＰ２の異常な活性に伴う疾患の予防又は治療方法を提供する。
ＳＨＰ２の活性を阻害することができる新規化合物、その立体異性体若しくは溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
課題の解決
本明細書に開示された各説明及び実施形態は、他の説明及び実施形態にも適用され得る。すなわち、本明細書に開示された様々な要素の全ての組合せは、本出願の範囲内に入る。更に、本出願の範囲は、以下に記載される特定の説明によって限定されると解釈されるべきではない。
一態様では、式１Ａによって表される化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩が提供される。
［式１Ａ］

式１Ａで表される化合物は、ピラジン環と環Ａとベンゼン環の縮合環とがスルフィド基（－Ｓ－）を介して結合し、ピラジン環とピペリジン環が結合した構造を有していてもよい。
式１Ａにおいて、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンであり得る。例えば、Ｒ１はＦ又はＣｌであり得る。
式１Ａにおいて、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２０ハロアルキル、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－、Ｃ２～Ｃ２０アルコキシアルキル（例えば、（Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－）、アミン基で置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、Ｈ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－）、アミン基（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）２）、イミン基（例えば、＝ＮＨ）、ニトロ、シアノ、アミジノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、及びカルボキシ又はその塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、Ｈ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノ、アミジノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及びカルボキシ又はその塩からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、Ｈ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、ニトロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）及びカルボキシ又はその塩からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）からなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、アミノ、メチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル（プロパノイル）、カルバモイル等を含み得る。例えば、Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり得る。
式１Ａ中、ｐは０～２の整数である。いくつかの実施形態では、ｐが２である場合、２つのＲ２は、互いに同じであっても異なっていてもよい。
式１Ａ中、ピラジン環を構成する原子の位置番号は

であってもよい。この場合、

は硫黄原子との結合位置を示し、＊はピペリジン環の窒素原子との結合位置を示す。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はピラジン環の３位及び／又は６位で結合されてもよい。例えば、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２又はシアノであり、ピラジン環の３位に結合していてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２はヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－であり、ピラジン環の６位で結合していてもよい。いくつかの実施形態では、ｐが２である場合、Ｒ２はピラジン環の位置３及び位置６にそれぞれ結合され得る。
式１Ａにおいて、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミン基（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２）又はアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｈ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－）であってもよいし、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して環Ｂを形成してもよい。例えば、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して環Ｂを形成する場合、環Ｂ及びピペリジン環を含むスピロ多環式環が形成されてもよい。
環Ｂは、１個の酸素原子を含んでいてもよく、場合により置換される３～８員環式環基である。環Ｂは、場合により、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環と縮合していてもよい。環Ｂと縮合したシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環は、それぞれ場合により置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２又はＨ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４の一方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり得、他方は、－ＮＨ２又はＨ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－であり得る。一実施形態では、Ｒ３はメチル又はエチルであり得、Ｒ４はアミノ、アミノメチル又はアミノエチルであり得る。例えば、Ｒ３はメチルであり得、Ｒ４はアミノ又はアミノメチルであり得る。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、場合により１個の酸素原子を含むＣ３～Ｃ８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクロアルキル環であり得る。環Ｂは、少なくとも１つのＲＢで場合により置換され得る。いくつかの実施形態では、環Ｂは、場合により１個の酸素原子を含有し、場合により少なくとも１個のＲＢで置換されたＣ４～Ｃ６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクロアルキル環であり得る。例えば、環Ｂは、シクロペンタン環又はテトラヒドロフラン環であり得る。
ＲＢは、重水素、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、アミン基（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２）及びアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｈ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－）からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、ＲＢは、重水素、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、及びＨ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、環Ｂは、重水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル及び－ＮＨ２から選択される少なくとも１つのＲＢで場合により置換される。例えば、ＲＢは、重水素、メチル及び－ＮＨ２から選択される１つ以上であり得る。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、場合により、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールから選択される環ＢＢと縮合していてもよい。この場合、環ＢＢは、場合により、少なくとも１個のＲＢＢで場合により置換される。いくつかの実施形態では、環ＢＢは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロアリールから選択され得る。例えば、環ＢＢは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環、ベンゼン環、ピリジン環又はチアゾール環であり得る。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、シクロペンタン環であり、シクロプロパン環、ベンゼン環、ピリジン環及びチアゾール環から選択される環ＢＢと縮合していてもよい。いくつかの実施形態では、環Ｂはテトラヒドロフラン環であり、ベンゼン環及びピリジン環から選択される環ＢＢと縮合していてもよい。
ＲＢＢは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、Ｈ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノ、及びアミジノからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、ＲＢＢは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、Ｈ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、ニトロ及びシアノからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、ＲＢＢは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択される少なくとも１つであり得る。例えば、ＲＢＢは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシからなる群から選択される１つ以上であり得る。
いくつかの実施形態では、式１Ａの

は、以下の構造：

、及び

から選択され得る。
上記構造において、Ｒ４１はＣ１～Ｃ３アルキルであってもよく、ｑは０～３の整数であってもよい。例えば、Ｒ４１はメチルであってもよく、ｑは０又は１であってもよい。
上記構造における環Ｂは、重水素、メチル及び－ＮＨ２から選択される少なくとも１つのＲＢで場合により置換される。更に、環ＢＢは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシからなる群から選択される少なくとも１つのＲＢＢで場合により置換される。
例えば、式１Ａの

は、以下の構造：

、及び

から選択され得る。
（上記構造において、Ｒ４１はメチルであり、ｑは０又は１である）
この場合、環Ｂは、メチル及び－ＮＨ２から選択される少なくとも１つのＲＢで場合により置換され、環ＢＢは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシからなる群から選択される少なくとも１つのＲＢＢで場合により置換される。
いくつかの実施形態では、式１Ａの

は、以下の構造：



、及び

から選択され得る。
例えば、式１Ａの

は、以下の構造：

、及び

から選択され得る。
更に、式１Ａの

は、国際公開第２０１９／１８３３６７号、国際公開第２０２０／０６３７６０号、国際公開第２０２０／２０１９９１号、国際公開第２０２０／０８１８４８号、国際公開第２０２０／０７３９４９号、国際公開第２０２１／１９７４５２号、国際公開第２０２１／１４７８７９号、国際公開第２０２０／０４９０７９号、国際公開第２０２１／２１８７５２号、国際公開第２０２１／２１８７５５号、国際公開第２０２２／０１７４４４号、国際公開第２０２１／１１５２８６号、国際公開第２０２１／０８８９４４号等に開示されている対応する構造、又は当業者によって容易に導き出される構造を含み得る。
式１Ａにおいて、

は、以下の縮合環構造：

及び

から選択される。
上記縮合環構造において、

は、環要素が許容する原子価に応じた単結合又は二重結合である。（例えば、窒素原子は３つの結合を可能にし、炭素原子は４つの結合を可能にする）。
例えば、ＸがＮであり、ＹがＮであり、ＺがＣ（Ｏ）である場合、ＸとＺとの間の

は単結合であり、ＣＲ６とＹとの間の

は二重結合である。例えば、ＷがＣであり、ＵがＮであり、ＶがＮＲ６である場合、ＶとＷとの間の

は単結合であり、ＷとＵとの間の

は二重結合であるので、５員環及び６員環によって共有される

は二重結合である。例えば、Ｗ及びＵがＮであり、ＶがＣＨである場合、Ｖ及びＵの各々と６員環によって共有されるそれぞれの炭素原子との間の

は二重結合であり、ＷとＶとの間の

及びＷとＵとの間の

は単結合であるので、５員環及び６員環によって共有される

は単結合である。
上記の縮合環構造において、ＸはＮ又はＣであり得、ＹはＮ、ＣＨ又はＣＨ２であり得、ＺはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮであり得る。この場合、ＺがＮであるとき、ＸはＣであり、ＹはＣＨであり、ＺがＳ（Ｏ）２であるとき、Ｘ及びＹは両方ともＮである。
いくつかの実施形態では、上記の縮合環構造において、ＸはＮ又はＣであり得、ＹはＮ、ＣＨ又はＣＨ２であり得、ＺはＣ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり得る。この場合、ＺがＳ（Ｏ）２であるとき、Ｘ及びＹは両方ともＮであり得る。
上記の縮合環構造において、ＵはＮ、ＮＲ６又はＣＨＲ６であってもよく、ＶはＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｏ、Ｎ又はＮＲ６であってもよく、ＷはＮ又はＣであってもよい。この場合、ＷがＣである場合、Ｕ及びＶの一方はＮであり、他方はＳ、Ｏ又はＮＲ６である。更に、ＷがＮである場合、ＵはＣＨＲ６であり、ＶはＣ（Ｏ）であり、又はＵはＮであり、ＶはＣＨである。Ｕ、Ｖ及びＷのうちの１つ又は２つはＮである。
いくつかの実施形態では、上記の縮合環構造において、ＵはＮ又はＮＲ６であり得、ＶはＣＨ、Ｎ又はＮＲ６であり得、ＷはＮ又はＣであり得る。この場合、ＷがＣであるとき、Ｕ及びＶの一方はＮであり、他方はＮＲ６である。また、ＷがＮの場合、ＵはＮであり、ＶはＣＨである。
いくつかの実施形態では、式１Ａ中の

は、以下の構造：


、及び

から選択され得る。
いくつかの実施形態では、

は、以下の構造：


、及び

から選択され得る。
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ケトン基、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２０アルコキシアルキル、アミン基、アミン基で置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、イミン基、ニトロ、シアノ、アミジノ、カルボキシル基又はその塩、Ｃ１～Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ１～Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ２０ヘテロアリールアルキル、Ｃ１～Ｃ２０ヘテロアリールオキシ、Ｃ１～Ｃ２０ヘテロアリールオキシアルキル及びＣ３～Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、並びに多環式Ｃ５～Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され得る。
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ベンジル基、置換若しくは非置換チアゾリルアルキル基、置換若しくは非置換イミダゾリルアルキル基、置換若しくは非置換ピロリジニルアルキル基、置換若しくは非置換ピリジニルアルキル基、置換若しくは非置換ピリミジニルアルキル基、置換若しくは非置換ピラジニルアルキル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリルアルキル基、又は置換若しくは非置換ピロロピリジニルアルキル基であり得る。フェニル基、ベンジル基、チアゾリルアルキル基、イミダゾリルアルキル基、ピロリジニルアルキル基、ピリジニルアルキル基、ピリミジニルアルキル基、ピラジニルアルキル基、ベンズイミダゾリルアルキル基、又はピロロピリジニルアルキル基は、無置換であってもよく、ハロゲン、ハロゲン原子で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＯＲａ、及び－ＳＯ２Ｒａからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換される。ハロゲン原子で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＦ３であってもよい。Ｒａは、Ｈ、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり得る。－ＯＲａは－ＯＣＨ３であってもよい。－ＳＯ２Ｒａは－ＳＯ２Ｆであってもよい。
一実施形態では、上記の縮合環構造において、Ｒ５は、それぞれ独立して、以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン基（－ＮＨ２等）、イミン基（＝ＮＨ等）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ニトロ、シアノ、アミジノ若しくはカルボキシ又はそれらの塩；
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２０ハロアルコキシ、アミン基（例えば、－ＮＲ’Ｒ”）、カルボニル基（例えば、Ｒ’Ｃ（Ｏ）－）、スルホニル基（例えば、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２－）、アルキルスルホニルアミン基（例えば、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”－）、アミノカルボニル基又はアルキルアミノカルボニル基（例えば、Ｒ”Ｒ’ＮＣ（Ｏ）－）及びＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されている、Ｃ１～Ｃ２０アルキル又はＣ１～Ｃ２０アルコキシ；
（ｉｉｉ）Ｃ６～Ｃ２０アリール、（Ｃ６～Ｃ１２アリール）－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、Ｃ６～Ｃ２０アリールオキシ、（Ｃ６～Ｃ１２アリールオキシ）－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、Ｃ６～Ｃ２０アリールカルボニル、（Ｃ６～Ｃ１２アリールカルボニル）－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、－ＣＯＮＨ－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）、－ＣＯＮＨ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）、－ＮＨＣＯ－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）又は－ＮＨＣＯ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）；
（ｉｖ）ヘテロアリール、ヘテロアリール－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、－ＣＯＮＨ－ヘテロアリール、－ＣＯＮＨ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－ヘテロアリール、－ＮＨＣＯ－ヘテロアリール又は－ＮＨＣＯ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～１０員ヘテロアリールであり得るか、又はヘテロアリール環はＣ１～Ｃ２０ヘテロアリール環であり得る）；
（ｖ）ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、－ＣＯＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＮＨ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＯ－ヘテロシクロアルキル又は－ＮＨＣＯ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１０員完全飽和又は部分不飽和ヘテロシクロアルキルであり得、又は、ヘテロシクロアルキル環は、Ｃ３～Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり得る）；及び
（ｖｉ）Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルオキシ、（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルオキシ）－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルカルボニル）－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、－ＣＯＮＨ－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）、－ＣＯＮＨ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）、－ＮＨＣＯ－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）又は－ＮＨＣＯ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）
から選択され得る。
Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり得る。例えば、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり得る。また、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル又はエチルであり得る。
上記（ｉｉｉ）～（ｖｉ）に記載のアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクロアルキル環及びシクロアルキル環は、それぞれ場合により置換される。上記（ｉｉｉ）～（ｖｉ）において、「アリール環」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロシクロアルキル環」及び「シクロアルキル環」は、他の化学構造と共に環が結合している置換基中の環部分を総称するために使用される。例えば、「アリール環」は、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアルキル、－ＣＯＮＨ－アリール、－ＣＯＮＨ－アルキル－アリール、－ＮＨＣＯ－アリール及び－ＮＨＣＯ－アルキル－アリールに含まれるアリール並びにアリール環を総称するために使用される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、それぞれ独立して、
（ｉ）Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ニトロ、シアノ、アミジノ若しくはカルボキシ又はその塩（例えば、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ニトロ、シアノ若しくはカルボキシ又はそれらの塩）；
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＮＲ’Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）－、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２－、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”－、Ｒ”Ｒ’ＮＣ（Ｏ）－及びＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”－（例えば、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨ２、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－又は（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されている、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシ；
（ｉｉｉ）Ｃ６～Ｃ１０アリール、（Ｃ６～Ｃ１０アリール）－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、（Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ）－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、Ｃ６～Ｃ１０アリールカルボニル、（Ｃ６～Ｃ１０アリールカルボニル）－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、－ＣＯＮＨ－（Ｃ６～Ｃ１０アリール）、－ＣＯＮＨ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－（Ｃ６～Ｃ１０アリール）、－ＮＨＣＯ－（Ｃ６～Ｃ１０アリール）又は－ＮＨＣＯ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－（Ｃ６～Ｃ１０アリール）（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（Ｃ６～Ｃ１０アリール）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、（Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、Ｃ６～Ｃ１０アリールカルボニル、又は（Ｃ６～Ｃ１０アリールカルボニル）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－であり、アリール環は、少なくとも１つのＲ５ａで場合により置換される）；
（ｉｖ）ヘテロアリール、ヘテロアリール－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、－ＣＯＮＨ－ヘテロアリール、－ＣＯＮＨ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－ヘテロアリール、－ＮＨＣＯ－ヘテロアリール又は－ＮＨＣＯ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－ヘテロアリール（例えば、ヘテロアリール、ヘテロアリール－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、ヘテロアリールカルボニル、又はヘテロアリールカルボニル－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（式中、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールであり；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個のＲ５ａで場合により置換される、又は５若しくは６員単環式ヘテロアリール又は９若しくは１０員二環式ヘテロアリール）；
（ｖ）ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、－ＣＯＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＮＨ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＯ－ヘテロシクロアルキル又は－ＮＨＣＯ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－ヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、ヘテロシクロアルキルカルボニル、又はヘテロシクロアルキルカルボニル－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－であり、ここで、ヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は３個のヘテロ原子を含む３～１０員完全飽和又は部分不飽和ヘテロシクロアルキルであり、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個のＲ５ａで場合により置換される４～７員完全飽和又は部分不飽和ヘテロシクロアルキル）；又は
（ｖｉ）Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルオキシ、（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルオキシ）－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルカルボニル）－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、－ＣＯＮＨ－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＯＮＨ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣＯ－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）又は－ＮＨＣＯ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）（例えば、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ４～Ｃ８シクロアルキル）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキルオキシ、（Ｃ４～Ｃ８シクロアルキルオキシ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキルカルボニル、又は（Ｃ４～Ｃ８シクロアルキルカルボニル）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－であり、ここで、シクロアルキル環は、少なくとも１個のＲ５ａで場合により置換される）
から選択される。
Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり得る。例えば、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり得る。また、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル又はエチルであり得る。
Ｒ５ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２又はシアノで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２又はシアノで置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ；及びハロゲン－ＳＯ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノ、ハロゲン－ＳＯ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＳＯ２－及び－ＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択され得る。
一実施形態では、Ｒ５は、それぞれ独立して、以下の（ｉ）～（ｖｉ）
（ｉ）Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ニトロ、シアノ若しくはカルボキシ又はそれらの塩；
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＮＲ’Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）－、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２－、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”－、Ｒ”Ｒ’ＮＣ（Ｏ）－及びＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”－からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；又は（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－（式中、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである）；
（ｉｉｉ）フェニル、フェニル－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、フェニルオキシ、フェニルオキシ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、フェニルカルボニル、又はフェニルカルボニル－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－であり、（フェニル環は、少なくとも１つのＲ５ａで場合により置換され得る）；
（ｉｖ）ヘテロアリール、ヘテロアリール－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、ヘテロアリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－からなる群から選択される（ヘテロアリール環は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル及び１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニルからなる群から選択され、少なくとも１個のＲ５ａで場合により置換され得る）；
（ｖ）ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、ヘテロシクロアルキルカルボニル、又はヘテロシクロアルキルカルボニル－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－からなる群から選択される（ここで、ヘテロシクロアルキル環は、アジリジニル、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、４Ｈ－ピラニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１，２－ジヒドロピリジニル、１，４－ジヒドロピリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル及び２－オキソ－オキサゾリジニルであり、少なくとも１つのＲ５ａで場合により置換され得る）；並びに
（ｖｉ）Ｃ５～Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ７シクロアルキル）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、Ｃ５～Ｃ７シクロアルキルオキシ、（Ｃ５～Ｃ７シクロアルキルオキシ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、Ｃ５～Ｃ７シクロアルキルカルボニル、又は（Ｃ５～Ｃ７シクロアルキルカルボニル）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－（ここで、シクロアルキル環は、少なくとも１個のＲ５ａで場合により置換され得る）
から選択され得る。
この場合、Ｒ５ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、ニトロ、シアノ、－ＳＯ２Ｆ及び－ＳＯ２Ｃｌからなる群から選択される。
一実施形態では、（ｉｉｉ）のヘテロアリール環は、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル及び１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニルからなる群から選択され得る。更に、（ｉｖ）のヘテロシクロアルキル環は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペリジニル及び２－オキソ－オキサゾリジニルからなる群から選択され得る。
例えば、Ｒ５は、フェニル、ベンジル、１－フェニルエチル、フェノキシ、ピリジニルメチル、ピリジニルオキシ、ピリジニルカルボニルメチル、ピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、イソオキサゾリルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルメチル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニルメチル、モルホリニルメチル、オキセタニルメチル、ピペリジニルカルボニルメチル、２－オキソ－オキサゾリジニルエチル、２－オキソ－オキサゾリジニルメチル、フラニルメチル、ピリミジニルメチル、チアゾリルメチル、ピラジニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニルメチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、式中、Ｒ５は、少なくとも１つのＦ、Ｃｌ、ＯＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、シアノ、オキソ、－ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＯ２Ｆ及びＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ５ａで場合により置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下の構造：
Ｈ、ＣＨ３－、ＨＯＣＨ２ＣＨ２－、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＦ３ＣＨ２－、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２－、

、ＦＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、


、及び

から選択され得る。
（上記の構造において、

は、化合物の残りの残基との結合位置を表す）
上記の縮合環構造において、Ｒ６はＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり得る。
いくつかの実施形態では、式１Ａによって表される化合物は、以下の式１Ａ－１によって表される化合物であり得る。
［化１Ａ－１］

式１Ａ－１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、環Ｂ及びｐの定義は、上記の式１Ａについて記載した通りである。
いくつかの実施形態では、式１Ａによって表される化合物は、以下から選択され得る。











、及び

いくつかの実施形態では、式１Ａによって表される化合物は、以下の式１Ａ－２～式１Ａ－９のいずれか１つによって表される化合物であり得る。
［式１Ａ－２］

［式１Ａ－３］

［式１Ａ－４］

［式１Ａ－５］

［式１Ａ－６］

［式１Ａ－７］

［式１Ａ－８］

［式１Ａ－９］

式１Ａ－２～式１Ａ－９において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、環Ｂ及びｐの定義は、上記の式１Ａについて記載した通りである。
一実施形態では、化合物は、式１Ａ－４、１Ａ－５、１Ａ－８又は１Ａ－９の化合物であり得る。
式１Ａ－４、１Ａ－５、１Ａ－８又は１Ａ－９の化合物において、式１Ａの

は

であり、Ｕ、Ｖ及びＷは以下のように定義される。
ＷはＮであり、ＵはＮであり、ＶはＣＨであるか、又はＵはＣＨＲ６であり、ＶはＣ（Ｏ）である；又は
ＷはＣであり、Ｕ及びＶのいずれか一方はＮであり、他方はＮＲ６である。
１つの実施形態では、式１Ａ－４、１Ａ－５、１Ａ－８又は１Ａ－９のＲ５は、以下の（ｉ）～（ｖｉ）
（ｉ）Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ニトロ、シアノ、アミジノ若しくはカルボキシ又はその塩；
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；又は（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又は（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－であってもよく、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ等であってもよい）；
（ｉｉｉ）Ｃ６～Ｃ１０アリール、（Ｃ６～Ｃ１０アリール）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－又はＣ６～Ｃ１０アリールオキシ（例えば、アリール環はフェニルであってもよい）；
（ｉｖ）ヘテロアリール、ヘテロアリール－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－又はヘテロアリールオキシ（例えば、ヘテロアリール環は、１個又は２個のＮ原子を含む５員又は６員単環式ヘテロアリールであり得、例えば、ヘテロアリール環は、ピリミジニル又はピリジニルであり得る）；
（ｖ）ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－又はヘテロシクロアルキルオキシ（例えば、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～７員完全飽和又は部分不飽和ヘテロシクロアルキルであり得、例えば、ヘテロシクロアルキル環は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又はモルホリニルであり得る）；及び
（ｖｉ）Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルオキシ
から選択され得る。
上記（ｉｉｉ）～（ｖｉ）に記載のアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクロアルキル環及びシクロアルキル環は、それぞれ場合により置換される。例えば、これらの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＮＨ２、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換される。
１つの実施形態では、式１Ａ－４、１Ａ－５、１Ａ－８又は１Ａ－９のＲ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル）、ベンジル、フェニル、フェノキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルオキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、ピリジニル、ピリジニルオキシ、ピリジニルメチル、ピリミジニル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルオキシ、メトキシフェニル又はメトキシベンジルであり得る。
いくつかの実施形態では、式１Ａ－２～式１Ａ－９によって表される化合物は、以下から選択され得る。


、及び
いくつかの実施形態では、式１Ａで表される化合物のピラジンコアは、別のヘテロアリール環、例えば窒素原子を含有する５～１０員ヘテロアリール環で置き換えられてもよい。窒素原子を含む５～１０員ヘテロアリール環は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、イミダゾピリミジン、ピラゾロピラジン又はピラゾロピリミジンを含み得る。
この場合、式１Ａで表される化合物は、下記式１で表されてもよい。
［式１］

式１において、環Ｄは、以下の構造から選択される。

、及び

（＊は硫黄原子との結合位置を示す）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、環Ｂ及びｐの定義は、上記の式１Ａについて記載した通りである。
式１で表される化合物のうち、環Ｄとしてピラジンコア以外の構造を有する化合物は、例えば、下記式：


及び

で表される化合物である。
一態様では、以下の式２によって表される化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩が提供される。
［式２］

式２中、ＴはＣであってもＮであってもよい。
式２中、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン原子又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであってもよい。
式２中、Ｒ８は、－ＣＯＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＣＯＲｃ、－ＮＨＣＯＲｃ又は－ＣＯＮＨＲｃであってもよい。Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－（Ｃ６～Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｍ－（５～１０員ヘテロアリール）であり得る。ｍは、０、１又は２の整数であってもよい。
Ｃ６～Ｃ１０アリールはフェニルであり得る。５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含み得る。例えば、５～１０員ヘテロアリールは、１個又は２個のＮ（例えば、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル等）を含む５員又は６員ヘテロアリールであり得る。
一実施形態では、Ｒ８は、－ＣＯＮＨ－ＣＨ２－フェニル、－ＣＯＮＨ－ＣＨ２－ピリジニル、－ＣＯＯＣＨ３、－ＳＯ２Ｆ、－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２－ＮＨ－ＣＨ３、又は－ＳＯ２－ＮＨ－ＣＨ２－フェニルであり得る。
式２において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２０アルコキシアルキル、アミン基、アミン基で置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、イミン基、ニトロ、シアノ、アミジノ、及びカルボキシル基又はその塩からなる群から選択され得る。
式２中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミン基、又はアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってもよいし、Ｒ１０及びＲ１１が互いに連結して環Ｃを形成していてもよい。
Ｒ１０は、アミン基であってもよく、アミノメチル基であってもよい。
Ｒ１１はメチル基であってもよい。
環Ｃは、１個の酸素原子を含んでいてもよい３、４、５、６、７又は８員環の環式基であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミン基、又はアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルで場合により置換される。環Ｃは、置換又は非置換テトラヒドロフランであり得る。テトラヒドロフランは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミン基、及びアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つ以上で場合により置換される。
環Ｃは、場合によりアリール環又はヘテロアリール環と縮合していてもよい。
一実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は互いに連結して環Ｃを形成してもよく、環Ｃはシクロペンタン又はテトラヒドロフランであってもよく、環Ｃは場合によりＣ１～Ｃ６アルキル又は－ＮＨ２で場合により置換される。また、環Ｃは、場合によりフェニル又はピリジンと縮合していてもよい。
一実施形態では、式２の

は、以下から選択することができる。

及び

である。
式２において、ｑは０、１又は２の整数であってもよい。
式２の化合物は、以下の式からなる群から選択され得る。


及び
一態様では、式３Ａによって表される化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩が提供される。
［式３Ａ］

式３Ａにおいて、Ｊは、存在しなくてもよいし、又はＳであってもよい。
式３Ａにおいて、ＧはＣ又はＮであってもよい。
式３Ａにおいて、ｏは、０、１、２、３、４、又は５の整数であってもよい。ｏは、０又は１の整数であってもよい。
式３Ａにおいて、Ｒ３１は、Ｈ、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってもよい。Ｒ３１は、Ｈ又はハロゲン原子であってもよい。
式３Ａにおいて、Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ケトン基、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２０アルコキシアルキル、アミン基、アミン基で置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、イミン基、ニトロ、シアノ、アミジノ、カルボキシル基又はその塩、Ｃ１～Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｃ６～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールアルキル、Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールオキシ、Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールオキシアルキル及びＣ６～Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され得る。Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲン原子、アミン基、－ＣＯＯＨ又は－ＣＯＯＲｅからなる群から選択されてもよい。Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で場合により置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであってもよい。
式３Ａにおいて、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれハロゲンであってもよい。
式３Ａにおいて、Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミン基、又はアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってもよい。Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、アミン基、又はアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってもよい。
式３Ａ中、Ｒ３５は２以上の置換基を示してもよい。２つ以上のＲ３５は、互いに同じでも異なっていてもよい。
Ｒ３５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２０アルコキシアルキル、アミン基、アミン基、イミン基、ニトロ基、シアノ基、アミジノ基、カルボキシル基で置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル又はその塩、Ｃ１～Ｃ２０ヘテロアルキル、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０アリール、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０アリールアルキル、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールオキシアルキル及び置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される少なくとも１つであり得る。Ｒ３５－は、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、アミン基、アミン基で置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０アリール、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０アリールアルキル、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリール、及び置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される少なくとも１つであり得る。例えば、Ｒ３５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＮＨ２であり得る。
一態様では、以下の式３Ｂによって表される化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩が提供される。
［式３Ｂ］

式３Ｂにおいて、Ｊは、存在しなくてもよいし、又はＳであってもよい。
式３Ｂにおいて、ｏは、０、１、２、３、４、又は５の整数であってもよい。ｏは、０又は１の整数であってもよい。
式３Ｂにおいて、Ｒ３１は、Ｈ、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってもよい。Ｒ３１は、Ｈ又はハロゲン原子であってもよい。
式３Ｂにおいて、Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミン基、又はアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってもよい。Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、アミン基、又はアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってもよい。
式３Ｂ中、Ｒ３５は２以上の置換基を示してもよい。２つ以上のＲ３５は、互いに同じでも異なっていてもよい。
Ｒ３５は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２０アルコキシアルキル、アミン基、アミン基、イミン基、ニトロ基、シアノ基、アミジノ基、カルボキシル基で置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル又はその塩、Ｃ１～Ｃ２０ヘテロアルキル、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０アリール、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０アリールアルキル、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールオキシアルキル及び置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される少なくとも１つであり得る。Ｒ３５－は、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、アミン基、アミン基で置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０アリール、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０アリールアルキル、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリール、及び置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される少なくとも１つであり得る。例えば、Ｒ３５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＮＨ２であり得る。
式３Ｂにおいて、

は

であってもよい。
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ケトン基、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２０アルコキシアルキル、アミン基、アミン基で置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、イミン基、ニトロ基、シアノ基、アミジノ基、カルボキシル基又はその塩、Ｃ１～Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｃ６～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールアルキル、Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールオキシ、Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールオキシアルキル及びＣ６～Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されてもよい。
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、アミン基、アミン基で置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ６～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリール、及びＣ６～Ｃ２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されてもよい。
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ又はフェニル基であってもよい。
一態様では、以下の式３Ｃによって表される化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩が提供される。
［式３Ｃ］

式３Ｃにおいて、Ｊは、存在しなくてもよいし、Ｓであってもよい。
式３Ｃにおいて、ＧはＣ又はＮであってもよい。
式３Ｃにおいて、Ｌは、Ｃ、Ｎ又はＯであってもよい。ＬがＣＨ２又はＮＨである場合、Ｒ３５は、Ｌの炭素原子又は窒素原子で場合により置換される。
式３Ｃにおいて、ｏは、０、１、２、３、４、又は５の整数であってもよい。ｏは、０又は１の整数であってもよい。
式３Ｃにおいて、Ｒ３１は、Ｈ、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｈ又はハロゲン原子であってもよい。
式３Ｃにおいて、Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ケトン基、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２０アルコキシアルキル、アミン基、アミン基で置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、イミン基、ニトロ基、シアノ基、アミジノ基、カルボキシル基又はその塩、Ｃ１～Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｃ６～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールアルキル、Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールオキシ、Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールオキシアルキル及びＣ６～Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されてもよい。Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲン原子、アミン基、－ＣＯＯＨ又は－ＣＯＯＲｆからなる群から選択されてもよい。Ｒｆは、Ｈ、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で場合により置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであってもよい。
式３Ｃにおいて、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれハロゲンであってもよい。
式３Ｃにおいて、Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミン基、又はアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってもよい。Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、アミン基、又はアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってもよい。例えば、Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２又はＨ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル又は－ＮＨ２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３３は、－ＮＨ２であり得、Ｒ３４は、メチルであり得る。
式３Ｃ中、Ｒ３５は２以上の置換基を示してもよい。２つ以上のＲ３５は、互いに同じでも異なっていてもよい。
Ｒ３５は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２０アルコキシアルキル、アミン基、アミン基、イミン基、ニトロ基、シアノ基、アミジノ基、カルボキシル基で置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル又はその塩、Ｃ１～Ｃ２０ヘテロアルキル、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０アリール、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０アリールアルキル、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールオキシ、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールオキシアルキル及び置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される少なくとも１つであり得る。Ｒ３５－は、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、アミン基、アミン基で置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０アリール、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０アリールアルキル、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリール、及び置換又は非置換Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される少なくとも１つであり得る。Ｒ３５は２以上の置換基を示してもよい。例えば、Ｒ３５は、－ＮＨ２、５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル）及びＣ６～Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり得る。
いくつかの実施形態によれば、式３Ｃの

は、以下の構造から選択され得る。

及び
いくつかの実施形態では、式３Ａ～３Ｃにおいて、Ｒ３５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－、Ｈ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）２、＝ＮＨ、ニトロ、シアノ、アミジノ、カルボキシル又はその塩、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ２０アリール、（Ｃ６～Ｃ１２アリール）－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、ヘテロアリール、ヘテロアリール－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、ヘテロアリールオキシ及びヘテロアリールオキシ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－からなる群から選択される。この場合、（Ｃ６～Ｃ１２アリール）－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－の－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、ヘテロアリール－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－及びヘテロアリールオキシ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－は、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨ２、ニトロ又はシアノで場合により置換される。
いくつかの実施形態では、式３Ａ、３Ｂ又は３Ｃによって表される化合物は、以下の式：



、及び

によって表される化合物から選択され得る。

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロゲン原子」という用語は、周期表の第１７族に属する原子を指す。ハロゲン原子としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等が挙げられる。
「アルキル」という用語は、完全飽和分枝又は非分枝（又は直鎖又は直鎖）炭化水素を指す。アルキルは、置換又は非置換アルキルであってもよい。Ｃ１～Ｃ２０アルキルは、例えば、Ｃ１～Ｃ１５、Ｃ１～Ｃ１０又はＣ１～Ｃ６アルキルであり得る。Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３又はＣ１～Ｃ２アルキルであり得る。アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソアミル又はｎ－ヘキシルであり得る。
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルを指す。
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ官能基（ヒドロキシル基）を指す。
「オキソ」という用語は＝Ｏを指し、「オキソで置換」は、炭素原子が－Ｃ（＝Ｏ）－の形態の＝Ｏ置換基を有することを意味する。
「カルボニル」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）－を指す。
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアルキルを指す。Ｃ１～Ｃ２０アルコキシは、例えば、Ｃ１～Ｃ１５、Ｃ１～Ｃ１０又はＣ１～Ｃ６アルコキシであり得る。Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３又はＣ１～Ｃ２アルコキシであり得る。アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等であってもよい。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルキルに結合したアルコキシを指す。Ｃ２～Ｃ２０アルコキシアルキルは、例えば、Ｃ２～Ｃ１５、Ｃ２～Ｃ１０又はＣ２～Ｃ６アルコキシアルキルであり得る。例えば、Ｃ２～Ｃ２０アルコキシアルキルは、（Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）等であり得、アルコキシ基及びアルキル基中の炭素原子の数は、同じであっても異なっていてもよい。アルコキシは、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル等であり得る。
「アルコキシアルコキシ」という用語は、アルコキシに結合したアルコキシを指す。アルコキシアルコキシには、例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ等が含まれ得る。
「アミノ」という用語は－ＮＨ２を指す。
「アミン基」という用語は、アンモニアの１個、２個又は３個全ての水素が有機官能基で置き換えられている置換基を指し、第１級アミン、第２級アミン及び第３級アミンの全てを含み、アミノ基も含む。
「イミン」という用語は、炭素原子と窒素原子との間の二重結合を含む官能基を指す。
「ニトロ」という用語は－ＮＯ２を指す。
「シアノ」という用語は、炭素原子と窒素原子との間の三重結合からなる官能基である－ＣＮを指す。
「アミジノ」という用語は、－Ｃ（－ＮＨ２）＝ＮＨを指す。
「カルボキシ」という用語は、－ＣＯＯＨを指す。カルボキシの塩は、カルボン酸の共役塩基を指す。
「スルホニル」という用語は、－ＳＯ２－基を指す。
「シクロアルキル」、「環状環」又は「炭素環」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の非芳香族単環式、二環式又は三環式炭化水素基を指す。環式基は、３個～２０個の炭素原子、例えば、５個～１０個、３個～８個又は３個～６個の炭素原子を含み得る。単環基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル又はシクロヘキセニル等であり得る。二環式環基は、例えば、ボルニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル又はビシクロ［２．２．２］オクチル等であり得る。三環式環基は、例えばアダマンチルであってもよい。
「アリール」という用語はまた、芳香環が１つ以上の炭素環に縮合している基を含む。Ｃ６～Ｃ３０アリールは、例えば、Ｃ６～Ｃ１５又はＣ６～Ｃ１０アリールであり得る。アリールは、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルであり得る。
「アリールアルキル」という用語は、アリールで置換されたアルキルを指す。
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合したアリールを指す。
「ヘテロアリール」という用語は、１個又は複数のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である単環式又は二環式芳香族化合物を指す。ヘテロアリールは、例えば、１個～５個、１個～３個、１個又は２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、５個～１０個の環員を含んでいてもよい。「ヘテロアリール」は、例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾイソチアゾリル等であり得る。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキルを指す。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合したヘテロアリールを指す。
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和又は部分不飽和環状炭化水素を指す。ヘテロシクリル環基は、単環基であってもよいし、２環基であってもよいし、又は３環基であってもよい。２つの環基は、スピロ環基、架橋環基、及び縮合環基であってもよい。ヘテロシクリル環基は、３個～２０個、３個～１０個、３個～８個、３個～７個、５個～７個、４個～６個又は５個～６個の環原子を含み得る。ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される任意の１つ以上、例えば１、２又は３個のヘテロ原子であり得る。例えば、ヘテロシクロアルキルは、アジリジニル、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はオキサゾリジニル等であり得る。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルを指す。
「ヘテロシクロアルキルオキシ」という用語は、酸素原子に結合したヘテロシクロアルキルを指す。
ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択されるいずれか１つ以上であり得る。ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子であり得る。
「置換又は非置換」に含まれる「置換」とは、有機化合物中の１以上の水素原子が他の原子団に置換されて誘導体が形成された場合に、水素原子が置換されて他の原子団が導入されることをいい、「置換基」とは導入された原子団をいう。本明細書で使用される「置換」は、置換基に制限されず、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１～Ｃ２０アルキル（例えば、ＣＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３等である）、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２０アルコキシアルキル、ヒドロキシ基、－ＮＨ２、＝ＮＨ、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドラジン、ヒドラゾン、カルボキシ又はその塩、スルホニル、スルファモイル、スルホン酸基又はその塩、リン酸又はその塩、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ６～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ７～Ｃ２０ヘテロアリールアルキル、Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールオキシ、Ｃ６～Ｃ２０ヘテロアリールオキシアルキル又はＣ６～Ｃ２０ヘテロアリールアルキル等による置換を意味し得る。
「立体異性体」に含まれる「異性体」とは、分子式は同じであるが、分子内の構成原子の原子結合性や空間配置が異なる化合物をいう。異性体としては、例えば、構造異性体及び立体異性体が挙げられる。立体異性体は、ジアステレオマー又はエナンチオマーであり得る。エナンチオマーは、左手と右手との関係等、重ね合わせることができない鏡像である一対の異性体を指し、光学異性体とも呼ばれる。エナンチオマーは、キラル中心炭素において４つ以上の置換基が互いに異なる場合、Ｒ（Ｒｅｃｔｕｓ：時計回り）とＳ（Ｓｉｎｉｓｔｅｒ：反時計回り）に分けられる。ジアステレオマーは、非鏡像立体異性体を指し、原子の異なる空間配置によって生成される異性体である。ジアステレオマーは、シス－トランス異性体及び配座異性体又は配座異性体に分けられ得る。
「溶媒和物」という用語は、有機又は無機溶媒中で溶媒和された化合物を指す。溶媒和物は、例えば、水和物である。
「塩」という用語は、化合物の無機及び有機酸付加塩を指す。薬学的に許容される塩は、化合物を投与された生物に深刻な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性及び特性を損なわない塩であり得る。無機酸塩は、塩酸塩、臭素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、又は二硫酸塩であり得る。有機酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベシル酸塩、カンシル酸塩、ジシル酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、４－トルエンスルホン酸塩、ガラクツロン酸塩、エンボン酸塩、グルタミン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩であってもよい。金属塩は、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩、カリウム塩であってもよい。
式１、１Ａ、１Ａ－１～１Ａ－９、２、３Ａ、３Ｂ及び３Ｃのいずれか１つ以上の化合物は、Ｓｒｃ相同領域２ドメイン含有ホスファターゼ－２（ＳＨＰ２）の阻害剤であり得る。Ｓｒｃ相同領域２ドメイン含有ホスファターゼ－２（ＳＨＰ２）は、プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）に属するタンパク質であり得る。ＳＨＰ２は、チロシン－タンパク質ホスファターゼ非受容体型１１（ＰＴＰＮ１１）、タンパク質－チロシンホスファターゼ１Ｄ（ＰＴＰ－１Ｄ）、又はタンパク質－チロシンホスファターゼ２Ｃ（ＰＴＰ－２Ｃ）とも呼ばれ得る。ＳＨＰ２は、ＳＰＰ１と共に、Ｎ末端に２つのタンデムＳＨ２ドメインを含み得る。ＳＨＰ２は、ヒトにおけるＵｎｉｐｒｏｔＮｏ．Ｑ０６１２４のアミノ酸配列又はマウスにおけるＵｎｉｐｒｏｔＮｏ．Ｐ３５２３５のアミノ酸配列を含むタンパク質であり得る。ＳＨＰ２は、野生型ＳＨＰ２又はＳＨＰ２変異体であってもよい。ＳＨＰ２の阻害剤は、ＳＨＰ２の発現又は活性を阻害する阻害剤であり得る。
別の態様では、一態様による化合物、その立体異性体若しくは溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
別の態様では、Ｓｒｃ相同領域２ドメイン含有ホスファターゼ－２（ＳＨＰ２）の異常な活性に関連する疾患を予防又は治療するための医薬組成物であって、一態様に記載の化合物、その立体異性体若しくは溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
上記化合物、立体異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩及びＳＨＰ２は、上記の通りである。
ＳＨＰ２の異常な活性に関連する疾患は、癌、癌転移、心血管疾患、免疫障害、線維症及び眼障害からなる群から選択され得る。
がんは、卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、外陰がん、乳がん、皮膚がん、頭頸部がん、膵臓がん、肺がん、大腸がん、結腸直腸がん、胃がん、前立腺がん、膀胱がん、尿道がん、肝臓がん、腎臓がん、皮膚がん、脳脊髄腫瘍、脳がん、胸腺腫、中皮腫、気管支がん、鼻咽頭がん、咽頭がん、食道がん、胆道がん、精巣がん、胚細胞腫瘍、甲状腺がん、副甲状腺がん、リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症、急性白血病、慢性白血病、多発性骨髄腫、内分泌系がん及び肉腫からなる群より選択され得る。
癌転移とは、腫瘍が原発部位から別の身体部位に広がり、そこで腫瘍が定着及び増殖することを指す。癌転移は、癌細胞を血管、リンパ管、又は組織に拡散させる可能性がある。
心血管疾患とは、心臓又は主要動脈（例えば、大動脈、肺動脈、頸動脈、脳血管、腎動脈、下肢動脈）に生じる疾患を指す。心血管疾患は、高血圧症、虚血性心疾患、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症（動脈硬化症）、脳血管疾患、脳卒中、不整脈、急性心不全、慢性心不全、及び低血圧症からなる群から選択され得る。
免疫障害とは、正常な免疫応答がなされていない状態をいう。免疫障害は、後天性免疫不全、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発筋痛症、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎及びベーチェット症候群からなる群から選択され得る。
線維症とは、組織又は臓器の一部において線維組織が過度に増加する症状をいう。線維症は、肝線維症、嚢胞性線維症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症及び後腹膜線維症からなる群から選択され得る。
眼障害は、眼の様々な構造に影響を及ぼす障害を指す。眼障害は、眼内炎、変性近視、眼の変性障害、眼の緊張低下、眼内異物、血眼及び眼の脱臼からなる群から選択され得る。
ＳＨＰ２の異常な活性に関連する疾患は、Ｎｏｏｎａｎ症候群、Ｌｅｏｐａｒｄ症候群、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、大腸癌、頭部癌、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫、神経膠芽腫、膵臓癌、胆道癌、子宮癌、子宮内膜癌、肝臓癌及び神経線維腫症１型からなる群から選択され得る。
「防止」という用語は、医薬組成物の投与によってＳＨＰ２に関連する疾患の発生を阻害するか、又はその発症を遅延させる任意の作用を指す。「治療」という用語は、医薬組成物の投与によってＳＨＰ２に関連する疾患の症状を改善又は有益に変化させる任意の作用を指す。
医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含み得る。担体は、賦形剤、希釈剤又はアジュバントを含む意味で使用される。例えば、担体は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、水、生理食塩水、ＰＢＳ等の緩衝液、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油からなる群から選択され得る。組成物は、充填剤、凝集防止剤、潤滑剤、湿潤剤、香味剤、乳化剤、保存剤、又はそれらの組合せを含み得る。
医薬組成物は、従来の方法に従って任意の製剤で調製され得る。組成物は、例えば、経口剤形（例えば、粉末剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、丸剤又は顆粒剤）又は非経口剤形（例えば、注入）として製剤化され得る。更に、組成物は、全身製剤又は局所製剤として調製され得る。
医薬組成物において、経口投与用固形製剤は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤又はカプセル剤であってもよい。固形製剤は、賦形剤を更に含んでいてもよい。賦形剤は、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース又はゼラチンであり得る。また、固形製剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤を更に含んでいてもよい。医薬組成物において、経口投与用液剤は、懸濁剤、内用液、乳剤、シロップ剤であってもよい。液剤は、水又は流動パラフィンを含んでいてもよい。液剤は、賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、香料又は保存剤を含んでいてもよい。医薬組成物において、非経口投与用製剤は、無菌水溶液、非水溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥製剤又は坐剤であってもよい。非水溶液又は懸濁液は、植物油又はエステルを含み得る。植物油は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油であってもよい。エステルは、例えば、オレイン酸エチルであってもよい。坐剤の基剤は、ウィテップゾル、マクロゴール、ｔｗｅｅｎ ６１、カカオバター、ラウリンバター、又はグリセロゼラチンであり得る。
医薬組成物は、医薬組成物の有効成分として、一態様に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物又は薬学的に許容される塩を含む。「有効成分」は、薬理活性（例えば、ＳＨＰ２の異常な活性に関連する疾患の治療）を達成するために使用される生理活性物質を指す。
医薬組成物は、１つの態様による化合物、その立体異性体、溶媒和物又は薬学的に許容される塩を有効量で含み得る。「有効量」という用語は、それを必要とする対象に投与した場合に疾患を予防又は治療する効果を示すのに十分な量を指す。有効量は、選択される細胞又は対象に応じて当業者によって適切に選択され得る。医薬組成物の好ましい投与量は、対象の状態及び体重、疾患の重症度、薬物形態、投与経路及び投与期間に応じて変化するが、当業者によって適切に選択され得る。有効量は、医薬組成物あたり約０．５μｇ～約２ｇ、約１μｇ～約１ｇ、約１０μｇ～約５００ｍｇ、約１００μｇ～約１００ｍｇ、又は約１ｍｇ～約５０ｍｇであり得る。しかしながら、化合物、立体異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの量で投与され得、これは、１日に１回～２４回、２日～１週間に１回～７回、又は１ヶ月～１２ヶ月に１回～２４回分割して投与され得る。医薬組成物において、化合物、立体異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩は、組成物全体の総重量に基づいて、約０．０００１重量％～約１０重量％、又は約０．００１重量％～約１重量％の量で含まれ得る。
投与方法は、経口投与であってもよいし、非経口投与であってもよい。投与方法は、例えば、経口、経皮、皮下、直腸、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内、局所、鼻腔内、気管内、又は皮内経路であり得る。組成物は、全身的又は局所的に、単独で、又は他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて投与され得る。
別の態様では、ＳＨＰ２の異常な活性に関連する疾患を予防又は治療する方法であって、一態様による化合物、その立体異性体若しくは溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
上記の化合物、立体異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、ＳＨＰ２、ＳＨＰ２の異常な活性に関連する疾患、予防及び治療は、上記の通りである。
対象は、ヒト、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、サル、ヒツジ、ヤギ、サル又はネコ等の哺乳動物であり得る。対象は、ＳＨＰ２の異常な活性に関連する疾患に関連する症状に罹患しているか、又は罹患する可能性が高い対象であり得る。
方法は、ＳＨＰ２に関連する疾患を予防又は治療する効果を有することが知られている活性成分を対象に投与することを更に含み得る。既知の活性成分は、１つの態様による化合物、その立体異性体、溶媒和物又は薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に対象に投与され得る。
投与方法は、経口投与であってもよいし、非経口投与であってもよい。投与方法は、例えば、経口、経皮、皮下、直腸、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内、局所、鼻腔内、気管内、又は皮内経路であり得る。医薬組成物は、全身的又は局所的に、単独で、又は他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて投与され得る。
医薬組成物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾患の重症度、薬物形態、投与経路及び投与期間に応じて変化するが、当業者によって適切に選択され得る。投与量は、例えば、成人に対して約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。投与は、１日１回、１日２回～２４回、３日に１回～２回、週に１回～６回、２週間に１回～１０回、３週間に１回～１５回、４週間に１回～３回、又は年に１回～１２回行うことができる。
別の態様では、ＳＨＰ２の異常な活性に関連する疾患の予防又は治療に使用するための、一態様に記載の化合物、その立体異性体若しくは溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
上記の化合物、立体異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、ＳＨＰ２、ＳＨＰ２の異常な活性に関連する疾患、予防及び治療は、上記の通りである。
別の態様では、ＳＨＰ２の異常な活性に関連する疾患の予防又は治療のための医薬品の製造に使用するための、一態様に記載の化合物、その立体異性体若しくは溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
上記の化合物、立体異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、ＳＨＰ２、ＳＨＰ２の異常な活性に関連する疾患、予防及び治療は、上記の通りである。
［発明の効果］
ＳＨＰ２に関連する疾患は、ＳＨＰ２阻害剤、それを含むＳＨＰ２に関連する疾患を予防又は治療するための医薬組成物、それを用いた疾患の治療及び予防方法、並びにそれらの使用によって有効に予防又は治療することができる。
［発明を実施するための詳細な説明］
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。ただし、以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲をそれらに限定するものではない。
調製例１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ブロモピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｉ－１）の合成
丸底フラスコ中で、Ｅｔ３Ｎ（５．６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド、３４ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解した２，５－ジブロモピラジン（２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（１．９８ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の反応混合物に滴下し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、酢酸エチル（ＥＡ）で抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（中圧液体クロマトグラフィー）（ＥＡ：ヘキサン（Ｈｘ）＝１：９）で分離し、濃縮して中間体Ｉ－１（２．４３ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｂ，１Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－ブロモピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（中間体Ｉ－２）の合成
丸底フラスコ中で、Ｅｔ３Ｎ（５．６ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、３２ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解した２，５－ジブロモピラジン（１．８９ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の反応混合物に滴下し、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：１）で分離した。得られた化合物を濃縮して、中間体Ｉ－２（２ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．４５－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例３：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルファニルアミド（中間体Ｉ－３）の合成
工程１：２－メチル－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）プロパン－２－スルファニルアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ、０．０４Ｍ）に溶解した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（６．１ｍＬ、８０．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、次いで、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮して、［２－メチル－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）プロパン－２－スルファニルアミド］を得た。
工程２：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルファニルアミド（中間体Ｉ－３）
２－メチル－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）プロパン－２－スルファニルアミド及び２，５－ジブロモピラジン（４．４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１６ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解した。反応混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１４ｍＬ、８０．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１００℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物を酢酸エチル（ＥＡ）で抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：１）で分離し、濃縮して中間体Ｉ－３（２．４ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例４：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（中間体Ｉ－４）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び２，５－ジブロモピラジン（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解した。反応混合物にＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１００℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：１）で分離し、濃縮して中間体Ｉ－４（２６５ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－１．１２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例５：メチル２－クロロ－３－メルカプトベンゾエート（中間体Ｉ－５）の合成
工程１：メチル２－クロロ－３－（（３－エトキシ－３－オキソプロピル）チオ）ベンゾエート
丸底フラスコ中で、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（７ｍＬ、０．６Ｍ）に溶解したメチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、エチル－３－メルカプトプロピオネート（０．７ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の反応混合物に添加した。反応混合物を窒素でパージし、次いで、１００℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：２０）で分離し、濃縮して、メチル２－クロロ－３－（（３－エトキシ－３－オキソプロピル）チオ）ベンゾエート（９４０ｍｇ、７３％）を得た。
工程２：メチル２－クロロ－３－メルカプトベンゾエート（中間体Ｉ－５）
丸底フラスコ中で、メチル２－クロロ－３－（（３－エトキシ－３－オキソプロピル）チオ）ベンゾエート（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン、２ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解し、次いで、温度を０℃に下げた。反応混合物に１Ｍカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（１．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくり滴下し、次いで、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮器を用いて濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：１００）で分離し、濃縮して中間体Ｉ－５（１１０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｂｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例６：エチル２－クロロ－３－メルカプトベンゾエート（中間体Ｉ－６）の合成
工程１：メチル２－クロロ－３－（（３－エトキシ－３－オキソプロピル）チオ）ベンゾエート
丸底フラスコ中で、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（７ｍＬ、０．６Ｍ）に溶解したメチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、エチル－３－メルカプトプロピオネート（０．６６ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２３１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の反応混合物に添加した。反応混合物を窒素でパージし、次いで、１００℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣＥＡ：Ｈｘ（ＥＡ２％）によって分離し、濃縮して、メチル２－クロロ－３－（（３－エトキシ－３－オキソプロピル）チオ）ベンゾエート（２．０６ｇ、５２％）を得た。
工程２：エチル２－クロロ－３－メルカプトベンゾエート（中間体Ｉ－６）
丸底フラスコ中で、メチル２－クロロ－３－（（３－エトキシ－３－オキソプロピル）チオ）ベンゾエート（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．６４ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解し、次いで、温度を０℃に下げた。反応混合物にナトリウムエトキシド溶液（エタノール中２１重量％）（５１７μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、次いで、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、ＭＰＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって分離した。得られた化合物を濃縮して、中間体Ｉ－６（８９ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例７：３－アミノ－２－クロロチオフェノール（中間体Ｉ－７）の合成
工程１：エチル３－（（３－アミノ－２－クロロフェニル）チオ）プロピオネート
丸底フラスコ中で、ＤＩＰＥＡ（５．１ｍＬ、２９．０６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解した３－ブロモ－２－クロロアニリン（３ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）、エチル－３－メルカプトプロピオネート（２．４ｍＬ、１８．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（８４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の反応混合物に添加した。反応混合物を窒素でパージし、次いで、１００℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：５）で分離し、濃縮して、エチル３－（（３－アミノ－２－クロロフェニル）チオ）プロピオネート（４．０ｇ、９９％）を得た。
工程２：３－アミノ－２－クロロチオフェノール（中間体Ｉ－７）
丸底フラスコ中で、エチル３－（（３－アミノ－２－クロロフェニル）チオ）プロピオネート（４．０ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７３ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、次いで、温度を０℃に下げた。反応混合物に１Ｍカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（１９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくり滴下し、次いで、室温で４時間撹拌した。反応をＨ２Ｏで終了させた。１ＮＨＣｌを用いて無機層をｐＨ４～ｐＨ５に調整した後、ＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：１０）で分離し、濃縮して中間体Ｉ－７（２．１ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ６．８６（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：１５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例８：５－クロロ－６－メルカプトキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｉ－８）の合成
工程１：エチル３－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロピオネート
ＤＩＰＥＡ（９．２ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（６６ｍＬ、０．４Ｍ）に溶解した６－ブロモ－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（６．８７ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ）、エチル－３－メルカプトプロピオネート（４ｍＬ、３４．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．２１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１．５３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の反応混合物に滴下した。反応混合物を窒素でパージし、次いで、１４０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過後、濃縮して３－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロピオン酸エチル（７．０３ｇ、９１％）を得た。
工程２：５－クロロ－６－メルカプトキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｉ－８）
３－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロピオン酸エチル（７．０３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１３ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、次いで、温度を－７８℃に下げた。反応混合物にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（４５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくり滴下し、次いで、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮後、水を加え、１ＮＨＣｌを用いてｐＨを１～２に調整した後、ＥＡ及びＴＨＦで抽出した。抽出した化合物を濃縮して、中間体Ｉ－８（５．１７ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例９：５－クロロ－６－メルカプト－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｉ－９）の合成
工程１：６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ安息香酸
丸底フラスコ中で、２－アミノ－６－クロロ安息香酸（４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４７ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解した後、０℃まで降温した。反応混合物にＮＢＳ（Ｎ－ブロモスクシンイミド、４．６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取した。得られた化合物を乾燥し、６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ安息香酸（４．６ｇ、７９％）を得た。
工程２：６－ブロモ－５－クロロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ安息香酸（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（４ｍＬ、０．２５Ｍ）を丸底フラスコに入れ、１４０℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、次いで、ＮＨ３溶液（Ｈ２Ｏ中２８％）（４ｍＬ、０．２５Ｍ）を添加し、１００℃で１２時間撹拌した。反応中に析出した固体を濾取し、Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨで洗浄後、乾燥し、６－ブロモ－５－クロロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２０３ｍｇ、７４％）を得た。
工程３：エチル３－（（５－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロピオネート
丸底フラスコ内で、ＤＩＰＥＡ（２４０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２．８ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解した６－ブロモ－５－クロロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、エチル－３－メルカプトプロピオネート（９７μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びキサントホス（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の反応混合物に滴下した。反応混合物を窒素でパージし、次いで、１００℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝９：１）で分離し、濃縮して、エチル３－（（５－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロピオネート（１２８ｍｇ、５７％）を得た。
工程４：５－クロロ－６－メルカプト－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｉ－９）
丸底フラスコ中で、エチル３－（（５－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロピオネート（１２３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．９ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、次いで、温度を０℃に下げた。反応混合物にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（０．４９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくり滴下し、次いで１時間撹拌した。反応終了後、濃縮化合物をＥＡで濾過し、中間体Ｉ－９を得た。得られた化合物を更に精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例１０：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－メルカプトピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｉ－１０）の合成
工程１：メチル３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）プロパネート
丸底フラスコ中で、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１３．４７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ、０．４５Ｍ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ブロモピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（２．５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、メチル－３－メルカプトプロピオネート（０．８２ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１９５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の反応混合物に滴下した。反応混合物を窒素でパージし、次いで、１００℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝９：１）で分離し、濃縮して、メチル３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）プロパネート（２．７ｇ、９８％）を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－メルカプトピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｉ－１０）
丸底フラスコ中で、メチル３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）プロパネート（２．７ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ、０．６７Ｍ）に溶解し、次いで、温度を０℃に下げた。反応混合物に１Ｍカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくり滴下し、次いで、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮器を用いて濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣで分離し、濃縮して中間体Ｉ－１０（１．２ｇ、５６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例１１：６－ブロモ－７－クロロ－２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（中間体Ｉ－１１）の合成
工程１：Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）アセトアミド
４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロアニリン（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．４８５ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ、２ｍＬ、０．５６Ｍ）に０℃で溶解し、無水酢酸（０．１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物に１Ｍ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、次いで、抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣで分離し、濃縮してＮ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）アセトアミド（２００ｍｇ、８３％）を得た。
工程２：６－ブロモ－７－クロロ－２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（中間体Ｉ－１１）
Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をキシレン（３ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解し、ローソン試薬（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に炭酸セシウム（８００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、更に１１０℃で１８時間撹拌した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した後、水及びＥＡを加えて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣで分離し、濃縮して中間体Ｉ－１１（１５０ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例１２：４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－チオール（中間体Ｉ－１２）の合成
工程１：５－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール
５－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール（３６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ、０．５２Ｍ）に溶解した後、固体のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物にＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、次いで、抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣで分離し、濃縮して５－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（３００ｍｇ、７９％）を得た。
工程２：メチル３－（（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チオ）プロパノエート
丸底フラスコ中で、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ、０．３１Ｍ）に溶解した５－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（２５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、メチル－３－メルカプトプロピオネート（０．２ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びキサントホス（７１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の反応混合物に滴下した。反応混合物を窒素でパージし、次いで、１００℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝９：１）で分離し、濃縮して、メチル３－（（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チオ）プロパノエート（３００ｍｇ、８６％）を得た。
工程３：４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－チオール（中間体Ｉ－１２）
丸底フラスコ中で、メチル３－（（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チオ）プロパノエート（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ、０．６１Ｍ）に溶解し、次いで、温度を０℃に下げた。反応混合物に１Ｍカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくり滴下し、次いで、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮器を用いて濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣで分離し、濃縮して中間体Ｉ－１２（１００ｍｇ、４７．８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例１３：５－クロロ－６－メルカプト－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｉ－１３）の合成
工程１：６－ブロモ－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
丸底フラスコ内において、オルトギ酸トリエチル（０．４ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）に溶解したメチル６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（６００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の反応混合物に、アニリン（０．１８ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴下した後、１００℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：３）で分離し、濃縮し、６－ブロモ－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５０３ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５３５．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル３－（（５－クロロ－４－オキソ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロパノエート
丸底フラスコ中で、ジオキサンに溶解した６－ブロモ－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の反応混合物に、メチル３－メルカプトプロパノエート（０．１７ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を滴下した後、１００℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：３）で分離し、濃縮して、メチル３－（（５－クロロ－４－オキソ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロパノエート（１１６ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３７５．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：５－クロロ－６－メルカプト－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｉ－１３）
丸底フラスコ中で、ＴＨＦに溶解したメチル３－（（５－クロロ－４－オキソ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロパノエート（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の反応混合物にＫＯｔ－ｂｕ（６９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：３）で分離し、濃縮して中間体Ｉ－１３（６２ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８９．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例１４：ｔ－ブチルＮ－［１－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（中間体Ｉ－１４）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－アミノ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
６－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１．５７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、５３９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、５３４．０２μＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ、０．３５Ｍ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（７５８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物質が完全に消失したことを確認した後、反応混合物にブライン（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）を添加し、抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（中性）によって分離し、濃縮することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－アミノ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（３２０ｍｇ、２６．８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｉ－１４）
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－アミノ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（２６０ｍｇ、９５０μｍｏｌ）をＡＣＮ（３ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解した後、ＮＩＳ（Ｎ－ヨードスクシンイミド、２１４ｍｇ、９５０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。白色沈殿が形成され、ＬＣＭＳが、反応物質が完全に消失したことを確認した後、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣで分離し、濃縮して中間体Ｉ－１４（３６０ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例１５：２－ベンジル－６－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｉ－１５）の合成
工程１：Ｎ－（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２－フェニルアセテート
丸底フラスコ中で、４－ブロモ－３－クロロベンゼン－１，２－ジアミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に２－フェニルアセチルクロリド（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：３）で分離し、濃縮してＮ－（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２－フェニルアセテート（１３５ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－ベンジル－６－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
酢酸（５ｍＬ）をＮ－（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２－フェニルアセテート（１３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に加え、１００℃で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物に水を添加し、ＤＣＭで抽出した。ＤＭＣ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣで分離し、濃縮して中間体Ｉ－１５（１００ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例１６：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－メルカプトピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（中間体Ｉ－１６）の合成
中間体Ｉ－４を出発材料として使用して、調製例１０に従って中間体Ｉ－１６を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：３８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例１７：２－ベンジル－５－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール（中間体Ｉ－１７）の合成

丸底フラスコ中で、５－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した後、ＮａＨ（３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にベンジルブロミド（７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。次いで、２つの異性体をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：３）で分離し、濃縮して、中間体Ｉ－１７（５０ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例１８：Ｎ－ベンジル－３－クロロ－４－メルカプトピコリンアミド（中間体Ｉ－１８）
工程１：３，４－ジクロロピコリン酸
１Ｎ ＮａＯＨ溶液（７．２９ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）をメチル３，４－ジクロロピコリネート（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）に滴下し、４０℃で１時間撹拌した。反応終了後、５Ｍ ＨＣｌ溶液を滴下し、ｐＨを４に調整した。析出した固体を濾過し、３，４－ジクロロピコリン酸（３５４．６ｍｇ、７６％）を得た。得られた化合物を更に精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：１９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－ベンジル－３，４－ジクロロピコリンアミド
３，４－ジクロロピコリン酸（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンアミン（６５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、ＤＩＰＥＡ（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した後、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：２）で分離し、濃縮して、Ｎ－ベンジル－３，４－ジクロロピコリンアミド（９２ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：エチル３－（（２－（ベンジルカルバモイル）－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート
Ｎ－ベンジル－３，４－ジクロロピコリンアミド（９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、エチル－３－メルカプトプロピオネート（６３μＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ、０．４Ｍ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１１５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いで、１００℃で１８時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：２）で分離し、濃縮して、エチル３－（（２－（ベンジルカルバモイル）－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（６１ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：Ｎ－ベンジル－３－クロロ－４－メルカプトピコリンアミド
エチル３－（（２－（ベンジルカルバモイル）－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、次いで、０℃に冷却した。反応混合物にナトリウムエトキシド溶液（エタノール中２１重量％）（１２８μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、次いで、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、塩化メチレン（ＭＣ）を加えた後、析出した固体を濾過し、中間体Ｉ－１８を得た。得られた化合物を更に精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例１９：３－クロロ－４－メルカプト－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ピコリンアミド（中間体Ｉ－１９）
調製例１８の工程２において、フェニルメタンアミンの代わりにピリジン－３－イルメタンアミンを用いたこと以外は調製例１８と同様の方法で、中間体Ｉ－１９を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例２０：２－ベンジル－８－クロロ－７－メルカプト－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体Ｉ－２０）
工程１：４－ニトロフェニル（４－ブロモフェネチル）カルバメート
４－ブロモフェネチルアミン（２０００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１１７０ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１，２－ＤＣＥ）（１００ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に４－ニトロフェニルクロロホルメート（２０１５ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で１時間撹拌した。反応をＨ２Ｏで終了させ、混合物をＥＡで抽出し、続いてブラインで洗浄した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過後、濃縮して４－ニトロフェニル（４－ブロモフェネチル）カルバメート（３６３０ｍｇ、９９％）を得た。
工程２：７－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
４－ニトロフェニル（４－ブロモフェネチル）カルバメート（３６３０ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を１，２－ＤＣＥ（１００ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、窒素置換し、０℃で撹拌した。反応混合物にトリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）（８．８ｍＬ、９９．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、次いで、０℃で１０分間撹拌した。反応温度を８０℃に上げて３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで反応を停止し、ＥＡで抽出した。ＥＡ層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。ＥＡ及びＨｘによる結晶化により、７－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１１５０ｍｇ、５１％）を得た。
工程３：２－ベンジル－７－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
７－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ベンジルクロライド（０．１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．２ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、室温で２４時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：１０）で分離し、濃縮し、２－ベンジル－７－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１１０ｍｇ、８０％）を得た。
工程４：２－ベンジル－７－ブロモ－８－クロロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
２－ベンジル－７－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（２．１ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解した後、０℃で撹拌した。反応混合物にＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（１６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：１０）で分離し、濃縮し、２－ベンジル－７－ブロモ－８－クロロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（９６ｍｇ、２６％）を得た。
工程５：エチル３－（（２－ベンジル－８－クロロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）チオ）プロパノエート
２－ベンジル－７－ブロモ－８－クロロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、エチル－３－メルカプトプロピオネート（０．０５ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．７ｍＬ、０．４Ｍ）に溶解した。反応混合物を窒素でパージし、次いで、１００℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：１０）で分離し、濃縮して、エチル３－（（２－ベンジル－８－クロロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）チオ）プロパノエート（１００ｍｇ、９１％）を得た。
工程６：２－ベンジル－８－クロロ－７－メルカプト－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
エチル３－（（２－ベンジル－８－クロロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）チオ）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、次いで、０℃で撹拌した。反応混合物に１Ｍｔｅｒｔ－ブトキシド（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で１時間撹拌した。反応を停止した後、濃縮器を用いて濃縮し、中間体Ｉ－２０（粗生成物）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例２１：Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－ブロモピラジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－２１）
工程１：Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．９ｍｌ、０．１８Ｍ）に溶解した。反応混合物にＴＦＡ（１．３ｍｌ、０．０９５Ｍ）をゆっくり滴下し、次いで、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。
工程２：Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－ブロモピラジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド及び２，５－ジブロモピラジン（０．５１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．２ｍｌ、０．１５Ｍ）に溶解した。反応混合物にトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．８３ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、８０℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：３）で分離し、濃縮して中間体Ｉ－２１（１５０ｍｇ、２６％）を得た。
調製例２２：６－ブロモ－５－クロロ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（中間体Ｉ－２２）
工程１：６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－安息香酸
２－アミノ－６－クロロ－安息香酸（１０．０ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（１２．４ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）を０～１０℃で４回に分けて添加した。反応混合物を０～２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－安息香酸（１４．０ｇ、収率９５％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：６－ブロモ－５－クロロ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン
６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－安息香酸（１０．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を含むホルムアミド（１８．２ｇ、４０５ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させて、中間体Ｉ－２２（４．００ｇ、収率５５％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ）．
調製例２３：３－ベンジル－６－（（５－ブロモピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｉ－２３）
工程１：３－ベンジル－６－ブロモ－５－クロロ－キナゾリン－４－オン
中間体Ｉ－２２（４．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ブロモメチルベンゼン（２．５３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．４１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、３－ベンジル－６－ブロモ－５－クロロ－キナゾリン－４－オン（２．００ｇ、収率４６％）を茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）．
工程２：２－エチルヘキシル３－（（３－ベンジル－５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロパノエート
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－ベンジル－６－ブロモ－５－クロロ－キナゾリン－４－オン（１．６０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、２－エチルヘキシル３－スルファニルプロパノエート（９９９ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１ｍｇ、４５７μｍｏｌ）、キサントホス（５２９ｍｇ、９１５μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．７７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、２－エチルヘキシル３－（（３－ベンジル－５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロパノエート（２．００ｇ、収率８９％）を黄色油状物として得た。
工程３：ナトリウム３－ベンジル－５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－チオレート
２－エチルヘキシル３－（（３－ベンジル－５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロパノエート（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１４７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物にＰＥを添加し、次いで濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させて、ナトリウム３－ベンジル－５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－チオレート（２３０ｍｇ、収率６８％）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）．
工程４：３－ベンジル－６－（（５－ブロモピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
２，５－ジブロモピラジン（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウム３－ベンジル－５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－チオレート（２３０ｍｇ、７０８μｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０～２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、中間体Ｉ－２３（１１０ｍｇ、収率３３％）を黄色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ）．
調製例２４：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－スピロ［インダン－２，４’－ピペリジン］－１－イル］プロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－２４）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル１－オキソスピロ［インダン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４０２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２．２７ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を７０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を０℃で水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル１－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（９００ｍｇ、収率６７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４１（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，１Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］スピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル１－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（１２９ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）をＮ２下、－７８℃で添加した。反応混合物を－７８～２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃でＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＷｅｌｃｈＵｌｔｉｍａｔｅＸＢ－ＣＮ２５０＊７０＊１０ｕｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）］；Ｂ％：１％－３５％、１５分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］スピロ［インダン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（５４０ｍｇ、収率６７％）及びｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］スピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１３０ｍｇ、収率１６％）をそれぞれ白色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］スピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］スピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６３－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
工程３：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－スピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル］プロパン－２－スルフィンアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］スピロ［インダン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１３０ｍｇ、３１９μｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．３０ｍＬ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空下で濃縮して、中間体Ｉ－２４（９０ｍｇ、収率９１％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
調製例２５：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（５Ｓ）－スピロ［５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル］プロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－２５）及び（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（５Ｒ）－スピロ［５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル］プロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－２６）
工程１：３－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリジン
３－ブロモ－２－メチル－ピリジン（２０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（２２．８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１．９１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＭＰＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３０：１）で精製して、３－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリジン（１２．５ｇ、収率４２％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６０－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３－ブロモ－２－ピリジル）メチル］－４－シアノ－ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート（１０．１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２Ｍ、２３．９ｍＬ）を添加し、引き続いて－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物にＴＨＦ（１００ｍＬ）中３－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリジン（１０．０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、次いで、－７８℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を０℃で塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３－ブロモ－２－ピリジル）メチル］－４－シアノ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１３．５ｇ、収率８９％）が褐色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６０－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．１４－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．０１－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３５（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０２．０ ［Ｍ＋２３］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソスピロ［７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３－ブロモ－２－ピリジル）メチル］－４－シアノ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５．９０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリンの混合物；ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中のジクロロパラジウム（Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）Ｃｌ２）（１．１０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．２８ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を脱気し、次いでＮ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２５℃で塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソスピロ［７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３．２ｇ、収率６８％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８９－８．７９（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．００（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｚ）－５－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノスピロ［７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソスピロ［７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３．００ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３４．０ｇ、１４９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．８１ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、濾過し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％水酸化アンモニウム）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｚ）－５－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノスピロ［７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３．３５ｇ、収率８３％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９－８．７４（ｍ，１Ｈ），８．６９－８．６１（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），３．０２－２．８９（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．４２（ｍ，９Ｈ），１．２７－１．２２（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］スピロ［５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］スピロ［５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｚ）－５－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノスピロ［７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２．００ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４（５３７ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加え、－７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃で塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣカラム：ＷｅｌｃｈＵｌｔｉｍａｔｅＸＢ－ＣＮ２５０＊５０＊１０ｕｍ、移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）］、Ｂ％：１０％－５０％、１５分によって精製し、以下の化合物をそれぞれ黄色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］スピロ［５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（６３０ｍｇ、収率３１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５６－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４７（ｍ，１１Ｈ），１．３４－１．２６（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］スピロ［５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１５０ｍｇ、収率７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５９－８．５２（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４６（ｍ，１０Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，１１Ｈ）．
工程６：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（５Ｓ）－スピロ［５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル］プロパン－２－スルフィンアミド及び（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（５Ｒ）－スピロ［５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル］プロパン－２－スルフィンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］スピロ［５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２００ｍｇ、４９１μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．６８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２５℃のＫ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－２５（１４０ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）＝８．４９－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
一方、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］スピロ［５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを用い、中間体Ｉ－２５の調製と同様の方法で、中間体Ｉ－２６（１００ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）＝８．４６－８．４１（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．３１（ｍ，１１Ｈ），ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例２６：６－（（５－ブロモピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｉ－２７）
調製例２３の工程１において、ブロモメチルベンゼンの代わりに３－（ブロモメチル）テトラヒドロフランを用いたこと以外は調製例２３と同様の方法で、中間体Ｉ－２７を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，１Ｈ）．
調製例２７：５－クロロ－６－（（５－ヨードピラジン－２－イル）チオ）－３－（ピリジン－３－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｉ－２８）
工程１：６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－安息香酸
２－アミノ－６－クロロ－安息香酸（５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（５．７１ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－安息香酸（７ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４９．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
工程２：６－ブロモ－５－クロロ－３－（ピリジン－３－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－安息香酸（３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、Ｉ２（３０４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ジエトキシメトキシエタン（２．６６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、３－ピリジルメタンアミン（１．９４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でトリチュレートして、６－ブロモ－５－クロロ－３－（ピリジン－３－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．５ｇ、収率３６％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
工程３～工程５：５－クロロ－６－（（５－ヨードピラジン－２－イル）チオ）－３－（ピリジン－３－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
５－クロロ－６－（（５－ヨードピラジン－２－イル）チオ）－３－（ピリジン－３－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンを出発物質として用いて、調製例２３の工程２～４と同様の方法で、中間体Ｉ－２８を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例２８：６－（（５－ブロモピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｉ－２９）
工程１：２－エチルヘキシル３－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロパノエート
エチル３－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロピオネート（１０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（４．２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．９６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（９３１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で３時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸）で精製し、２－エチルヘキシル３－（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロパノエート（６．８ｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，６Ｈ），０．９１－０．８５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２及び工程３：６－（（５－ブロモピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
２－エチルヘキシル３－（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロパノエートを出発物質として用いて、調製例２３の工程３及び４と同様の方法で、中間体Ｉ－２９（１．４ｇ、２２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例２９：３－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］－５－クロロ－６－（５－ヨードピラジン－２－イル）チオ－キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｉ－３０）
調製例２８の工程１において、１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランを用いたこと以外は、調製例２８と同様の方法により、中間体Ｉ－３０（４７０ｍｇ、３２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６０－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．
調製例３０：６－（５－ブロモピラジン－２－イル）チオ－５－クロロ－３－（３－フルオロプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｉ－３１）
調製例２８の工程１において、１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに１－ブロモ－３－フルオロプロパンを使用したこと以外は、調製例２８と同様の方法で、中間体Ｉ－３１（３２０ｍｇ、２０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４５（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
調製例３１：６－（５－ブロモピラジン－２－イル）チオ－３－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリルオキシブチル］－５－クロロ－キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｉ－３２）
工程１：３－ヒドロキシブチル－４－メチルベンゼンスルホネート
ブタン－１，３－ジオール（２．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．７４ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＴｏｓＣｌ（５．０８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－安息香酸（７ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）にて精製し、３－ヒドロキシブチル－４－メチルベンゼンスルホネート（４．２ｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブチル４－メチルベンゼンスルホネート
３－ヒドロキシブチル－４－メチルベンゼンスルホネート（４．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２．７９ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＢＳＣｌ（２．９６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。混合物を０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍｌ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－安息香酸（７ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）で精製し、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブチル４－メチルベンゼンスルホネート（５．３ｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝１７．６ Ｈｚ，６Ｈ）．
工程３～５：６－（５－ブロモピラジン－２－イル）チオ－３－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブチル］－５－クロロ－キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
上記工程２で得られた３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブチル４－メチルベンゼンスルホネートを出発原料として、調製例２８と同様の方法により、中間体Ｉ－３２（３２０ｍｇ、１９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４４（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
調製例３２：ナトリウム５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－チオレート（中間体Ｉ－３３）
工程１：（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン
（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６．２４ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）及び２，５－ジブロモピラジン（４．８９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮すると、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（６．７ｇ、粗生成物）が黄色油状物として得られ、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（６．７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．７０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３．１１ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（５．５ｇ、収率６３％）が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－エチルヘキシル３－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（５．５０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、２－エチルヘキシル３－スルファニルプロパノエート（４．２２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．４９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４．９６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８０ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）にて精製し、２－エチルヘキシル３－［５－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－イル］スルファニルプロパノエート（５．００ｇ、収率６９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４１－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２７（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），０．９３－０．８６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ナトリウム５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－チオレート
２－エチルヘキシル３－［５－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－イル］スルファニルプロパノエート（２７０ｍｇ、４７８μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（６８．９ｍｇ、７１７μｍｏｌ）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した。残渣をＰＥ（１０ｍＬ）を用いて研和すると、中間体Ｉ－３３（１５０ｍｇ、粗生成物）が黄色固体として得られ、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例３３：２－ベンジル－８－クロロ－７－ヨード－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジン１，１－ジオキシド（中間体Ｉ－３４）
工程１：ベンジル（２－クロロ－６－ニトロフェニル）スルファン
フェニルメタンチオール（ＢｎＳＨ）（３．２３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＮａ（１．９５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１，２－ジクロロ－３－ニトロ－ベンゼン（５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）によって精製すると、ベンジル（２－クロロ－６－ニトロフェニル）スルファン（５．７ｇ、収率７８％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ）．
工程２：２－クロロ－６－ニトロベンゼンスルホニルクロリド
２－ベンジルスルファニル－１－クロロ－３－ニトロベンゼン（３．７０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１３ｍＬ）の溶液に、ＮＣＳ（７．０６ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製し、２－クロロ－６－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．７０ｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ）．
工程３：Ｎ－ベンジル－２－クロロ－６－ニトロベンゼンスルホンアミド
２－クロロ－６－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．８０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１．６６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンアミン（ＢｎＮＨ２）（１．７６ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）にて精製し、Ｎ－ベンジル－２－クロロ－６－ニトロベンゼンスルホンアミド（２．５ｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，２ Ｈ），７．２４－７．１１（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）．
工程４：２－アミノ－Ｎ－ベンジル－６－クロロベンゼンスルホンアミド
Ｎ－ベンジル－２－クロロ－６－ニトロベンゼンスルホンアミド（２．００ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＰｔ－Ｖ／Ｃ（２３９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、２－アミノ－Ｎ－ベンジル－６－クロロベンゼンスルホンアミド（１．８ｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２０（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１６（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
工程５：６－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－クロロ－３－ヨードベンゼンスルホンアミド
２－アミノ－Ｎ－ベンジル－６－クロロ－ベンゼンスルホンアミド（２．００ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（１．６７ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）で精製して、６－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－クロロ－３－ヨードベンゼンスルホンアミド（２．４ｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３４（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：２－ベンジル－８－クロロ－７－ヨード－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジン１、１－ジオキシド
６－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－クロロ－３－ヨードベンゼンスルホンアミド（２．３ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のジエトキシメトキシエタン（２４．１ｇ、１６３ｍｍｏｌ）溶液に、オルトギ酸トリエチルを加え、１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でトリチュレートして、中間体Ｉ－３４（２．１ｇ、収率８９％）をオフホワイトの固体として得た。
調製例３４：６－ブロモ－２，７－ジクロロ－１－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｉ－３５）
工程１：４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロアニリン
３－クロロ－２－ニトロアニリン（５．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２５０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（５．１６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロアニリン（５．３５ｇ、収率７３％）を茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ）．
工程２：４－ブロモ－３－クロロベンゼン－１，２－ジアミン
４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロアニリン（３．８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にＰｔ－Ｖ／Ｃ（９８３ｍｇ、１５１μｍｏｌ、純度３％）を加え、Ｈ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、４－ブロモ－３－クロロ－ベンゼン－１，２－ジアミン（３．１ｇ、収率９０％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）．
工程３：５－ブロモ－４－クロロ－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－２－オン
４－ブロモ－３－クロロ－ベンゼン－１，２－ジアミン（４７０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に１，１’－カルボジイミド（ＣＤＩ）（４１３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、オフホワイトの沈殿を得た。固体を回収し、ＥＡ（４０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥し、５－ブロモ－４－クロロ－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－２－オン（３７０ｍｇ、収率７１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３６（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４：６－ブロモ－２，７－ジクロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール
５－ブロモ－４－クロロ－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－２－オン（３５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２ｍＬ）溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、６－ブロモ－２，７－ジクロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール（３４０ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６－ブロモ－２，７－ジクロロ－１－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
６－ブロモ－２，７－ジクロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール（２９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮａＨ（４８．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間撹拌した。その後、混合物にＴＨＦ（５ｍＬ）中２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭ－Ｃｌ）（２７３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、次いで、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）により精製して、中間体Ｉ－３５（４００ｍｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例３５：６－ブロモ－７－クロロ－１－メチル－２－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－ベンズイミダゾール（中間体Ｉ－３６）及び５－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－ベンズイミダゾール（中間体Ｉ－３７）
工程１：２－［（６－ブロモ－７－クロロ－２－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－ベンズイミダゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
テトラヒドロフラン－３－オール（１６６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に、ＮａＨ（７５．５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加した。混合物を窒素雰囲気下、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、中間体Ｉ－３５（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃で水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ条件）によって精製すると、２－［（６－ブロモ－７－クロロ－２－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－ベンズイミダゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２３０ｍｇ、収率４１％）が黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），－０．０３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，９Ｈ）．
工程２：６－ブロモ－７－クロロ－２－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－［（６－ブロモ－７－クロロ－２－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－ベンズイミダゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２３０ｍｇ、５１３μｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨが７になるまで飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性化した。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、６－ブロモ－７－クロロ－２－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール（１６０ｍｇ、収率９８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６－ブロモ－７－クロロ－１－メチル－２－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－ベンズイミダゾール及び５－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－ベンズイミダゾール
６－ブロモ－７－クロロ－２－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール（１６０ｍｇ、５０３μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４９２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、ＭｅＩ（１０７ｍｇ、７５５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘｌｕｎａＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－Ｉ］；Ｂ％：４４％－６４％、２分）によって精製し、中間体Ｉ－３６及び中間体Ｉ－３７をそれぞれ黄色固体として得た。
６－ブロモ－７－クロロ－１－メチル－２－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－ベンズイミダゾール（５３ｍｇ、収率３１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７１－５．６３（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，１Ｈ）．
５－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－ベンズイミダゾール（４０ｍｇ、収率２４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８７－５．８２（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，１Ｈ）．
調製例３６：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（中間体Ｉ－３８）
工程１：エチル３－ヒドロキシ－５－メチル－ピラジン－２－カルボキシレート
プロパン－１，２－ジアミン（２５．５ｇ、３４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中撹拌混合物に、ジエチル２－オキソプロパンジオエート（５９．９ｇ、３４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を２５℃に加温した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をＥＡ（１００ｍＬ）を用いて研和することにより、エチル３－ヒドロキシ－５－メチル－ピラジン－２－カルボキシレート（１０ｇ、収率１６％）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１１．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：エチル６－ブロモ－３－ヒドロキシ－５－メチル－ピラジン－２－カルボキシレート
エチル３－ヒドロキシ－５－メチル－ピラジン－２－カルボキシレート（２．８５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２．９２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～５：１）で精製し、６－ブロモ－３－ヒドロキシ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸エチル（２．６５ｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：エチル６－ブロモ－３－クロロ－５－メチル－ピラジン－２－カルボキシレート
ジオキサン（３０ｍＬ）中のＰＰｈ３（３．０１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）にＮＣＳ（１．５６ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃に加温して３０分間撹拌した後、６－ブロモ－３－ヒドロキシ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸エチル（１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を一括で加え、１００℃に加温して１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＴＥＡ（３．８８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１～１０：１）で精製し、６－ブロモ－３－クロロ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸エチル（０．３ｇ、収率２８％）を黄色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．５３－４．４４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：エチル３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－ブロモ－５－メチル－ピラジン－２－カルボキシレート
６－ブロモ－３－クロロ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸エチル（０．３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６９４ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（２８７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）を加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ）によって精製すると、エチル３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－ブロモ－５－メチル－ピラジン－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、粗生成物）が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：エチル６－ブロモ－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－メチル－ピラジン－２－カルボキシレート
エチル３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－ブロモ－５－メチル－ピラジン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、６０５μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１９８ｍｇ、９０７μｍｏｌ）及びＴＥＡ（１８４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ）によって精製すると、エチル６－ブロモ－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－メチル－ピラジン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、収率８０％）が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５１３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－ピラジン－２－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート
エチル６－ブロモ－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－メチル－ピラジン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２９２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）（トルエン中１Ｍ、１．１７ｍＬ）を加え、－７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を－７０℃で２ｍＬのＭｅＯＨの添加によってクエンチし、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＰｒｅ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によって精製して、中間体Ｉ－３８（１２０ｍｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４７１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例３７：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－３９）
工程１：６－（５－ブロモピラジン－２－イル）スルファニル－５－クロロ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン
５－クロロ－６－メルカプトキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（８８０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及び２，５－ジブロモピラジン（３．５７ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１～０：１）で精製し、６－（５－ブロモピラジン－２－イル）スルファニル－５－クロロ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（５００ｍｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
６－（５－ブロモピラジン－２－イル）スルファニル－５－クロロ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（１５０ｍｇ、４０６μｍｏｌ）、中間体Ｉ－２５（１５０ｍｇ、４８７μｍｏｌ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウムの混合物；ジオキサン（５ｍＬ）中のジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２）（３１．５ｍｇ、４０．６μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（３７．８ｍｇ、８１．２μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を－７０℃でＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ）によって精製して、中間体Ｉ－３９（８０ｍｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例３８：３－ベンジル－７－ブロモ－８－クロロ－キナゾリン－４－オン（中間体Ｉ－４０）
工程１：２－アミノ－４－ブロモ－３－クロロ－安息香酸メチル
メチル２－アミノ－４－ブロモ－ベンゾエート（２０．０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）の溶液に、ＮＣＳ（１２．７ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０）で精製した後、粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ条件）で精製し、２－アミノ－４－ブロモ－３－クロロ－安息香酸メチル（４ｇ、収率１７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
工程２：２－アミノ－４－ブロモ－３－クロロ－安息香酸
メチル２－アミノ－４－ブロモ－３－クロロ－ベンゾエート（２．００ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１８ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．５１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に調整して、白色固体沈殿物を得た。固体を回収した後、真空下で乾燥し、２－アミノ－４－ブロモ－３－クロロ－安息香酸（１．８０ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：７－ブロモ－８－クロロ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン
２－アミノ－４－ブロモ－３－クロロ－安息香酸（１．００ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のホルムアミド（６．７８ｇ、１５０ｍｍｏｌ、６ｍＬ）溶液を１４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを真空下で乾燥させて、７－ブロモ－８－クロロ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（９００ｍｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４：３－ベンジル－７－ブロモ－８－クロロ－キナゾリン－４－オン
７－ブロモ－８－クロロ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（３９５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４７９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（２ｍＬ）の混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ）によって精製して、中間体Ｉ－４０（６０ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８～７．３８（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ）．
調製例３９：２－ベンジル－７－クロロ－６－ヨードイソインドリン－１－オン（中間体Ｉ－４１）
工程１：メチル２－クロロ－６－メチルベンゾエート
２－クロロ－６－メチル－安息香酸（１０．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（２４．９ｇ、１７５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２．１ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２－クロロ－６－メチル－ベンゾエート（１０．５ｇ、収率９７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１８５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル２－（ブロモメチル）－６－クロロ－ベンゾエート
メチル２－クロロ－６－メチル－ベンゾエート（７．９０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（７０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（８．３８ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）（２０７ｍｇ、８５６μｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル２－（ブロモメチル）－６－クロロ－ベンゾエート（１０ｇ、粗生成物）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：７－クロロイソインドリン－１－オン
メチル２－（ブロモメチル）－６－クロロ－ベンゾエート（１０．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５３．２ｇ、３７９ｍｍｏｌ、純度３０％）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝０／１）にて精製し、７－クロロイソインドリン－１－オン（２．８ｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ）．
工程４：７－クロロ－６－ヨード－イソインドリン－１－オン
７－クロロイソインドリン－１－オン（１２ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１２０ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（２０．９ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、次いで、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）で精製し、７－クロロ－６－ヨード－イソインドリン－１－オン（３ｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：２－ベンジル－７－クロロ－６－ヨードイソインドリン－１－オン
７－クロロ－６－ヨード－イソインドリン－１－オン（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ブロモメチルベンゼン（４３７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．１１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａＣ１８１５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％－８０％、１０分）により精製して、中間体Ｉ－４１（８０ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．００（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ）．
調製例４０：６－（３－アミノ－５－クロロ－ピラジン－２－イル）スルファニル－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４－オン（中間体Ｉ－４２）
調製例２８の工程２で得られた［５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］塩化スルファニル（６３０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－６－クロロ－ピラジン－２－アミン（５３８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９７ｍｇ、２１５μｍｏｌ）、キサントホス（２４９ｍｇ、４３１ｕｍｏ）及びＤＩＥＡ（８３５ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ）によって精製して、中間体Ｉ－４２（１２０ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例４１：６－ブロモ－７－クロロ－２－（３－メトキシベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｉ－４３）
４－ブロモ－３－クロロベンゼン－１，２－ジアミン（１５０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．２ｍＬ、０．１５Ｍ）に溶解し、２－（３－メトキシフェニル）酢酸（１１３ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１５ｍｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応をＨ２Ｏで停止させ、ＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：３）で分離し、濃縮して中間体Ｉ－４３（１５０ｍｇ、収率６０％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５１．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例４２：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－スピロ［インダン－２，４’－ピペリジン］－１－イル］プロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－４４）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル１－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（１２９ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）をＮ２下、－７８℃で添加した。反応混合物を－７８～２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃でＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＷｅｌｃｈＵｌｔｉｍａｔｅＸＢ－ＣＮ２５０＊７０＊１０μｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）］；Ｂ％：１％－３５％、１５分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］スピロ［インダン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（５４０ｍｇ、収率６７％）及びｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］スピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１３０ｍｇ、収率１６％）をそれぞれ白色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ）－１－［インデン－２，４’－ピペリジン］スピロ－１’－カルボキシレート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］スピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、２４５μｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．３０ｍＬ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空下で濃縮して、中間体Ｉ－４４（７０ｍｇ、収率９２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ）．
調製例４３：６－ブロモ－７－クロロ－２－（ピラジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｉ－４５）
調製例４１において、２－（３－メトキシフェニル）酢酸に代えて２－（ピラジン－２－イル）酢酸を用いたこと以外は、調製例４１と同様の方法により、中間体Ｉ－４５（１００ｍｇ、２０％）を調製した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
調製例４４：６－ブロモ－７－クロロ－２－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｉ－４６）
調製例４１において、２－（３－メトキシフェニル）酢酸に代えて２－（ピリジン－３－イル）酢酸を用いたこと以外は、調製例４１と同様の方法により、中間体Ｉ－４６（１００ｍｇ、２０％）を調製した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
調製例４５：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－６－オキソ－スピロ［４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（中間体Ｉ－４７）
工程１：（２－クロロチアゾール－４－イル）メタノール
エチル２－クロロチアゾール－４－カルボキシレート（３０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（４１．５ｇ、１．１０モル）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃で塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍｌ）で希釈し、次いで、ＥＡで抽出した（２００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水（２００ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、（２－クロロチアゾール－４－イル）メタノール（２２ｇ、収率９４％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１２（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．７０（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１５０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（２－クロロチアゾール－４－イル）メチルメタンスルホネート
エチル２－クロロチアゾール－４－カルボキシレート（３０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、０℃でＴＥＡ（２７．１ｇ、２６７ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（２１．４ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で２５℃でクエンチし、水（１００ｍｌ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、（２－クロロチアゾール－４－イル）メチルメタンスルホネート（２８ｇ、粗生成物）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２９（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）
工程３：Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ４－エチル４－［（２－クロロチアゾール－４－イル）メチル］ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート
２－クロロチアゾール－４－カルボン酸エチル（３０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を窒素下－６０℃で撹拌し、ＬＤＡ（２Ｍ、８１．６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を－６０℃で０．５時間撹拌し、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（２－クロロチアゾール－４－イル）メチルメタンスルホネート（２６．５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－６０℃で０．５時間撹拌した後、室温までゆっくり昇温し、２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水（２００ｍｌ）で希釈し、次いで、ＥＡで抽出した（３００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水（１５０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ）により精製して、Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ４－エチル４－［（２－クロロチアゾール－４－イル）メチル］ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（１４ｇ、収率３１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．８０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－６－オキソ－スピロ［４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ４－エチル４－［（２－クロロチアゾール－４－イル）メチル］ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（１３．８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、４４．４ｍＬ）を滴下し、反応混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を０℃で塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍｌ）で希釈し、次いで、ＥＡで抽出した（２００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水（２００ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｉ－４７（６．１ｇ、収率５０％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０９－３．０２（ｓ，２Ｈ），３．０１－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，１１Ｈ）．
調製例４６：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（６Ｓ）－スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－６－イル］プロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－４８）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｚ）－６－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノ－２－クロロ－スピロ［４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
中間体Ｉ－４７（３．０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．２４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２９．９ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。その反応混合物にＥＡ（３００ｍＬ）を加え、水（５０ｍｌ）で希釈し、次いで、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｚ）－６－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノ－２－クロロ－スピロ［４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３．５ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．２８－４．１４（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ）－６－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｚ）－６－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノ－２－クロロ－スピロ［４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３．５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、３１．４ｍＬ）を加え、反応混合物を－７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍｌ）で希釈し、次いで、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ）－６－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（６６０ｍｇ、２０％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２４－１．２１（ｓ，９Ｈ）．
工程３：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（６Ｓ）－スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－６－イル］プロパン－２－スルフィンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ）－６－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２００ｍｇ、４８４μｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．７６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を２５℃で飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍｌ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－４８（１４０ｍｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．
調製例４７：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（６Ｒ）－スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－６－イル］プロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－４９）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｚ）－６－［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノ－２－クロロ－スピロ［４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
中間体Ｉ－４７（３．０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２９．９ｇ、１３１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．２４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、ＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、食塩水（２０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｚ）－６－［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノ－２－クロロ－スピロ［４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３．７ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．２８－４．１５（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ）－６－［［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］－２－クロロ－スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｚ）－６－［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノ－２－クロロ－スピロ［４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、１３．４ｍＬ）を加え、反応混合物を－６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を－６０℃でメタノール（０．５ｍｌ）でクエンチし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ）－６－［［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］－２－クロロ－スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．６ｇ、収率７８％）が淡黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．５３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－２．７７（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ）－６－［［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル］アミノ］スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ）－６－［［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］－２－クロロ－スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（６７７ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてＮ２で３回パージした。反応混合物にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％）を加え、Ｈ２ガスを注入した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ）－６－［［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル］アミノ］スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８８０ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７９（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．８１（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（６Ｒ）－スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－６－イル］プロパン－２－スルフィンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ）－６－［［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル］アミノ］スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（４００ｍｇ、９６７μｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液でｐＨ９に調整した。次いで、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ＝３／１（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－４９（３１０ｍｇ、粗生成物）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例４８：６－（５－ブロモピラジン－２－イル）スルファニル－５－クロロ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（中間体Ｉ－５０）
５－クロロ－６－メルカプトキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（８８０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及び２，５－ジブロモピラジン（３．５７ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１～０：１）により精製して、中間体Ｉ－５０（５００ｍｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例４９：（Ｓ）－Ｎ－［（６Ｒ）－１’－［５－［（５－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－６－ｙｌ）スルファニル］ピラジン－２－ｙｌ］スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］スピロ－６－イル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－５１）
中間体Ｉ－５０（４０２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、中間体Ｉ－４９（３１０ｍｇ、９８９μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９２．３ｍｇ、１９８μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（７６．８ｍｇ、９８．９μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４１０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｉ－５１（１８０ｍｇ、収率２８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６０２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例５０：（Ｒ）－Ｎ－［（６Ｓ）－１’－［５－［（５－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－６－ｙｌ）スルファニル］ピラジン－２－ｙｌ］スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］スピロ－６－イル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－５２）
調製例４９において、中間体Ｉ－４９の代わりに中間体Ｉ－４８を使用したことを除いて、調製例４９と同様の方法で、中間体Ｉ－５２（３００ｍｇ、５３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．７４－１０．６４（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．
調製例５１：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－オキソ－スピロ［６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（中間体Ｉ－５３）
工程１：Ｏ４－エチル４－［（２－クロロチアゾール－５－イル）メチル］ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート
Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ４－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（３０．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、６４．３ｍＬ）を－７０℃で添加し、混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物に２－クロロ－５－（クロロメチル）チアゾール（１８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）を滴下し、－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２００ｍＬ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｏ４－エチル４－［（２－クロロチアゾール－５－イル）メチル］ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（２５ｇ、収率６０％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２２（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－オキソ－スピロ［６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Ｏ４－エチル４－［（２－クロロチアゾール－５－イル）メチル］ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（１５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、３０．９ｍＬ）を－７０℃で添加し、混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃で塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２００ｍＬ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｉ－５３（４．０ｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．２６－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４７－１．４４（ｍ，１Ｈ）．
調製例５２：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（４Ｒ）－スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－４－イル］プロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－５４）
調製例４６において、中間体Ｉ－４７の代わりに中間体Ｉ－５３を使用し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの代わりに（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを使用したことを除いて、調製例４６と同様の方法で、中間体Ｉ－５４（５０ｍｇ、粗生成物）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．９１－９．６５（ｍ，１Ｈ），８．７６－８．５２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．５３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
調製例５３：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（４Ｓ）－スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－４－イル］プロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－５５）
調製例５２において、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの代わりに（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを用いたこと以外は、調製例５２と同様の方法により、中間体Ｉ－５５（２６０ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７４（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
調製例５４：（Ｓ）－Ｎ－［（４Ｒ）－１’－［５－［（５－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－６－ｙｌ）スルファニル］ピラジン－２－ｙｌ］スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］スピロ－４－イル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－５６）
調製例４９において、中間体Ｉ－４９の代わりに中間体Ｉ－５４を使用したことを除いて、調製例４９と同様の方法で、中間体Ｉ－５６（２４０ｍｇ、３４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４８－１２．１１（ｍ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）．
調製例５５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（中間体Ｉ－５７）
工程１：メチル３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－ブロモ－ピラジン－２－カルボキシレート
メチル３，６－ジブロモピラジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０９ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（３８４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メチル３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－ブロモ－ピラジン－２－カルボキシレート（６５０ｍｇ、粗生成物）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル６－ブロモ－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－カルボキシレート
メチル３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－ブロモ－ピラジン－２－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４３６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（５５２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、６－ブロモ－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－カルボン酸メチル（７１０ｍｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート
６－ブロモ－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、６１８μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、－６０℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、１．８５ｍＬ）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を－６０℃でメタノール（０．５ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体Ｉ－５７（９０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例５６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－ブロモ－３－カルバモイル－ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（中間体Ｉ－５８）
工程１：５－アミノ－３－クロロ－ピラジン－２－カルボニトリル
５－ブロモ－６－クロロ－ピラジン－２－アミン（１０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．７７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温で塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、５－アミノ－３－クロロ－ピラジン－２－カルボニトリル（２．６ｇ、３５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１１（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
工程２：５－アミノ－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－カルボニトリル
５－アミノ－３－クロロ－ピラジン－２－カルボニトリル（１．０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１．２１ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）及びＤＩＥＡ（４．１８ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温で塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空下で濃縮して、５－アミノ－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－カルボニトリル（１．８ｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－３－シアノ－ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート
５－アミノ－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－カルボニトリル（１．８ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．０４ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．９０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温で塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－３－シアノ－ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（１．３ｇ、５４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３９（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－３－カルバモイル－ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－３－シアノ－ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（３００ｍｇ、７７２μｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（６ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（９２．７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（４．３８ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温でチオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－３－カルバモイル－ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（１６０ｍｇ、収率５１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．４２－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－ブロモ－３－カルバモイル－ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－３－カルバモイル－ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（１６０ｍｇ、３９４μｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（７７．１ｍｇ、４３３μｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で０．２５時間撹拌した。反応混合物を室温で塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｉ－５８（１６０ｍｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１７（ｓ，１Ｈ），５．２９－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例５７：６－ブロモ－５－フルオロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４－オン（中間体Ｉ－５９）
工程１：６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロ－安息香酸
２－アミノ－６－フルオロ安息香酸（２０．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液にＮＢＳ（２４．１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で濃縮して、６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロ－安息香酸（２４．３ｇ、収率７３．３％）を淡色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８ Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－ブロモ－５－フルオロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４－オン
６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロ－安息香酸（２．０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、Ｉ２（２１７ｍｇ、８５５μｍｏｌ）、ジエトキシメトキシエタン（１．９０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、２－メトキシエタンアミン（９６３ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を残渣に添加して、中間体Ｉ－５９（９７０ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）．
調製例５８：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－６－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－６０）
中間体Ｉ－６０（３００ｍｇ、５３％）を、調製例４７から工程３を除いて同じ手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例５９：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－３－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－６１）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－メトキシ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３．７０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加し、混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチルＮ，Ｎ－ビス（２－クロロエチル）カルバメート（８．２１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、次いで、６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって分離すると、ｔｅｒｔ－ブチル６－メトキシ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（６４０ｍｇ、収率６％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０９－２．９５（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ－６－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－メトキシ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（６３０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（６．５０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９２２ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ－６－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８００ｍｇ、９７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０８－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－６－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ－６－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、５．５２ｍＬ）を添加し、混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－６－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（５２０ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１２．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－３－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－６－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．７２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を炭酸カルシウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合物を食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｉ－６１（３９０ｍｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
調製例６０：（Ｓ）－Ｎ－［（４Ｒ）－１’［５－［（５－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－６－ｙｌ）スルファニル］ピラジン－２－ｙｌ］スピロ－［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］スピロ－４－イル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－６２）
調製例４９において、中間体Ｉ－４９の代わりに中間体Ｉ－５５を使用したことを除いて、調製例４９と同様の方法で、中間体Ｉ－６２（３００ｍｇ、収率４１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例６１：（Ｒ）－Ｎ－［（６Ｓ）－２－クロロスピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－６－イル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－６３）
（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの代わりに（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを使用したことを除いて、調製例５８と同じ手順で中間体Ｉ－６３（１００ｍｇ、粗生成物）を調製した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例６２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－３－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－６４）
工程１：６－ヒドロキシスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル６－メトキシ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（１１．３ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃で水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、６－ヒドロキシスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（９８０ｍｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
６－ヒドロキシスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（９８０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．９７ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（９０２ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離し、ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．３ｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４０．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ．
工程３～工程５：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－３－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
調製例４７の工程１において、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの代わりに（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを用い、得られた中間体を用いて工程２及び工程４を行うことにより、中間体Ｉ－６４（９０ｍｇ、収率６６％）を調製した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例６３：６－（（３－アミノ－５－クロロピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｉ－６５）
中間体Ｉ－８（１．７ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、３－ブロモ－６－クロロ－ピラジン－２－アミン（１．６６ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６４ｍｇ、７２５μｍｏｌ）、キサントホス（８３８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．８１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を２５℃で添加することによってクエンチし、その後、得られた固体を濾過した。固体をＥＡ（５０ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮し、中間体Ｉ－６５（０．７ｇ、収率２８％）を黒色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ）．
調製例６４：６－ブロモ－３－（（Ｓ）－６－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（中間体Ｉ－６６）
工程１：３，６－ジブロモピラジン－２－カルボキサミド
３，６－ジブロモピラジン－２－カルボン酸（１．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（５７０ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．６２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．２９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、次いで、水（３０ｍＬ）を加え、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，６－ジブロモピラジン－２－カルボキサミド（３１０ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）
工程２：６－ブロモ－３－（（Ｓ）－６－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
３，６－ジブロモピラジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－４８（１１２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｉ－６６（１３０ｍｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．９５－５．８８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．
調製例６５：６－ブロモ－３－（（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（中間体Ｉ－６７）
調製例６４の工程２において、中間体Ｉ－４８の代わりに中間体Ｉ－５５を使用したことを除いて、調製例６４と同様の方法で、中間体Ｉ－６７（８０ｍｇ、収率５５％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
調製例６６：６－ブロモ－３－（（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（中間体Ｉ－６８）
調製例６４の工程２において、中間体Ｉ－４８の代わりに中間体Ｉ－２５を使用したことを除いて、調製例６４と同様の方法で、中間体Ｉ－６８（７０ｍｇ、収率７８％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４４（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
調製例６７：ナトリウム５－クロロ－４－オキソ－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－チオレート（中間体Ｉ－６９）
調製例２８の工程１において、１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに４－（ブロモメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランを使用したことを除いて、調製例２８の工程１及び２と同様の方法で、中間体Ｉ－６９（８５ｍｇ、粗生成物）を合成した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例６８：６－（（５－ブロモピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｉ－７０）
中間体Ｉ－７０（１５０ｍｇ、収率６５％）は、調製例２８の工程１において、１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに１－ブロモ－２－フルオロ－２－メチルプロパンを使用したことを除いて、調製例２８と同様の方法で、合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０８（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．
調製例６９：６－（（３－アミノ－５－クロロピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｉ－７１）
調製例２８の工程１において、１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに４－メチルベンゼンスルホン酸２－メトキシプロピルを用いたこと以外は調製例２８と同様の方法で、中間体Ｉ－７１（１５０ｍｇ、収率６５％）を合成した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例７０：Ｎ－（（Ｒ）－８－（５－ブロモピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－７２）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）エトキシド（６．６３ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．９１ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３６ｍＬ、０．２２Ｍ）に溶解し、９０℃で１時間撹拌した。０℃まで降温し、ＬｉＢＨ４（２１ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。反応をＭｅＯＨで停止させ、混合物を濃縮した。得られた生成物をブラインで希釈し、次いで、ＥＡで抽出した。析出した白色固体を濾過し、フラスコ内のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（９１２．７ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３７３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）プロパン－２－スルフィンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（９１３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５１ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶解した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（２．９ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、次いで、室温で２時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）プロパン－２－スルフィンアミドを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－（（Ｒ）－８－（５－ブロモピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（粗生成物、２．５５ｍｍｏｌ）及び２，５－ジブロモピラジン（１．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．１ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解した。混合物にＤＩＰＥＡ（６．６ｍＬ、３８．２５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１００℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：１）で分離した後、濃縮して中間体Ｉ－７２（３８２ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４３０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例７１：カリウム５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－チオレート（中間体Ｉ－７３）
工程１：６－ブロモ－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
丸底フラスコ中で、６－ブロモ－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５８．７ｇ、２２６．１ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（３２ｍＬ、３３９．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４７ｇ、４５２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５６５ｍＬ、０．４Ｍ）に溶解し、次いで、５０℃で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥＡ及びＨｘを加えて固体を析出させた後、固体を濾過し、６－ブロモ－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５３．５ｇ、７４．５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３１８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル３－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロパノエート
丸底フラスコ中で、６－ブロモ－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２６．７ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）、エチル－３－メルカプトプロピオネート（２０．４ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びキサントホス（４．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２６７ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（２８ｍＬ、１６０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を窒素でパージし、次いで、１２０℃で５時間撹拌した。ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した後、混合物にＨ２Ｏを添加し、ＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。ＥＡとＨｘを加えた後、析出した固体を濾過し、エチル３－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロパノエート（５８．７ｇ、９９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３７１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：カリウム５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－チオレート
丸底フラスコ中で、エチル３－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロパノエート（２９．４ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、次いで、温度を０℃に下げた。反応混合物にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９．７ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、０℃で３０時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮して、中間体Ｉ－７３（４５．７ｇ、９３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例７２：Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－クロロ－１，２，４トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－７４）及びＮ－（（Ｓ）－１’－（３－クロロ－１，２，４トリアジン－６－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－７５）の合成
工程１：Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２０１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．６３ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．３８ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、次いで、室温で２時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３０７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－クロロ－１，２，４トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－７４）及びＮ－（（Ｓ）－１’－（３－クロロ－１，２，４トリアジン－６－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体Ｉ－７５）
Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗生成物、０．４９ｍｍｏｌ）を濃縮し、３，６－ジクロロ－１，２，４トリアジン（７３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．４５ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解した。混合物にＤＩＰＥＡ（０．８５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５０℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：１）で精製し、次いで濃縮して、中間体Ｉ－７４（６５．６ｍｇ、３２％）及び中間体Ｉ－７５（５５．７ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４２０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例７３：６－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｉ－７６）の合成
工程１：ｔ－ブチル４－（４－アミノ－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
６－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（２ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、６．２７ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、２．１６ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ）をＤＭＦ（３０．０ｍＬ、０．４７Ｍ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．９０ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物質が完全に消失したことを確認した後、反応混合物にブライン（２０．０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）を添加し、抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（中性）により分離し、濃縮し、ｔ－ブチル４－（４－アミノ－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、４０．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝５．２３（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３１０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔ－ブチル４－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ、０．５２Ｍ）に溶解し、ＮＩＳ（Ｎ－ヨードスクシンイミド、１．１６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。白色沈殿が形成され、ＬＣＭＳにより、反応物質が完全に消失したことが確認された後、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）の添加により反応を終了した。濾過後、濾過ケークをＭＢＴＥ（メチルｔｅｒｔｉａｒｙ－ブチルエーテル、２００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを乾燥させて、ｔ－ブチル４－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、７５．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝３．４４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４３５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
２，３－ジクロロベンゼンチオール（３９５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル４－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２６．１４ｍｇ、１８３．８０μｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（７８０．２８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、ＣｕＩ（３５．００ｍｇ、１８３．８０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃを添加し、抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣで分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６４０．０ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（ジクロロメタン、３ｍＬ、０．４Ｍ）に溶解し、次いで、反応混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、２５℃で３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、ＭＰＬＣで分離し、中間体Ｉ－７６（４００ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例７４：６－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチル－２－（１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｉ－７７）の合成

ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートを使用したことを除いて、調製例７３と同様の方法で、中間体Ｉ－７７を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例７５：ｔ－ブチルＮ－［２－［４－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］カルバメート（中間体Ｉ－７８）の合成
工程１：ｔ－ブチルＮ－［２－［４－（４－アミノ－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル）－ピペラジン－１－イル］エチル］カルバメート
６－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１．５７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（５３９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、５３４．０２μＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ、０．３５Ｍ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（８１２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応材料が完全に消失したことを確認した後、反応混合物にブライン（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）を添加し、抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（中性）により分離し、濃縮し、ｔ－ブチルＮ－［２－［４－（４－アミノ－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル）－ピペラジン－１－イル］エチル］カルバメート（３２０ｍｇ、２３．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３５３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔ－ブチルＮ－［２－［４－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル）－ピペラジン－１－イル］エチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（４－アミノ－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル）－ピペラジン－１－イル］エチル］カルバメート（２６０ｍｇ、７３７μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解し、ＮＩＳ（１６６ｍｇ、７３７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。白色沈殿が形成され、ＬＣＭＳにより、反応物質が完全に消失したことが確認された後、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、ＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣで分離し、濃縮して中間体Ｉ－７８（３６０ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝５．０３（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４７９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例７６：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｉ－７９）の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－アミノ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
丸底フラスコ中で、６－アミノ－３－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、９４２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、３２４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、０．３２ｍＬ）をＤＭＦに溶解した後、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｓ）－ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（５０２．１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－アミノ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（７６０ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３６８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
丸底フラスコ中で、ＮＩＳ（５６７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮに溶解した１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｓ）－４－（４－アミノ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（７７２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）で分離し、濃縮して中間体Ｉ－７９（９８１ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４９４．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１：メチル３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロベンゾエートの合成
工程１：メチル３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロベンゾエート
丸底フラスコ中で、中間体Ｉ－１（２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－５（１１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．２ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１時間撹拌した。得られた生成物をＥＡで洗浄し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：５）で分離した後、濃縮し、メチル３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロベンゾエート（２３０ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロベンゾエート
丸底フラスコ中で、メチル３－（（５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロベンゾエート（２２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１５ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解した。ジオキサン中４ＭＨＣｌ（０．１５ｍＬ）を反応混合物にゆっくり滴加し、引き続いて室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で分離し、濃縮して実施例１の化合物（８ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２：エチル３－（（４－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）チオ）－２－クロロベンゾエートの合成
工程１：エチル３－（（６－アミノ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）チオ）－２－クロロベンゾエート
丸底フラスコ中で、中間体Ｉ－６（８９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、６－アミノ－５－ブロモ－３－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン、２０μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）及びＫ３（ＰＯ）４（２１７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解し、引き続いて１００℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離し、濃縮して、エチル３－（（６－アミノ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）チオ）－２－クロロベンゾエート（３８ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル３－（（４－アミノ－２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）チオ）－２－クロロベンゾエート
丸底フラスコ中で、エチル３－（（６－アミノ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）チオ）－２－クロロベンゾエート（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、引き続いて室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝４：１）で分離し、濃縮して、エチル３－（（４－アミノ－２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）チオ）－２－クロロベンゾエート（３１ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：エチル３－（（４－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）チオ）－２－クロロベンゾエート
丸底フラスコ中で、エチル３－（（４－アミノ－２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）チオ）－２－クロロベンゾエート（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．２ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶解した。反応混合物にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮器を用いて濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離し、濃縮して実施例２の化合物（１０．４ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．５７（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．２２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３：６－（（５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
丸底フラスコ中で、中間体Ｉ－８（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－２（１５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びキサントホス（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ、０．４Ｍ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１３９μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いで、１００℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝９：１）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（５ｍｇ、３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－（（５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）に溶解した。反応混合物にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）をゆっくり滴加し、次いで、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、得られた生成物を濃縮し、ＥＡを滴下した。析出した固体をＥＡで濾過し、実施例３の化合物（３ｍｇ、６６％）を塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．５１－１２．３９（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４：６－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
中間体Ｉ－２の代わりに中間体Ｉ－１を使用したこと以外は実施例３と同様の方法で、実施例４の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
工程１：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルファニルアミド
丸底フラスコ中で、中間体Ｉ－８（１０８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－３（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びキサントホス（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ、０．４Ｍ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１３６μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いで、１００℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝９：１）で分離し、濃縮し、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルファニルアミド（１０．３ｍｇ、５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルファニルアミド（１０．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）に溶解した。反応混合物にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（６３μＬ）をゆっくり滴加し、次いで、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、得られた生成物を濃縮し、ＥＡを滴下した。析出した固体をＥＡで濾過し、実施例５の化合物（４ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．６１－１２．５４（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｂ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６：３－（（５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロベンゼンスルホニルフルオリドの合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（３－アミノ－２－クロロフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
丸底フラスコ中で、中間体Ｉ－２（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－７（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びキサントホス（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いで、１００℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：５）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（３－アミノ－２－クロロフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（１８７ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（２－クロロ－３－（フルオロスルホニル）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（３－アミノ－２－クロロフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（２１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ、１．０Ｍ）に溶解し、次いで、窒素でパージした。反応混合物に４８重量％のテトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ３、０．１１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、温度を０℃に下げた。ｔｅｒｔ－ブチルニトリル（０．１５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。得られた生成物を濃縮器を用いて濃縮した。反応混合物を入れた丸底フラスコに、１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（二酸化硫黄）付加物：ＤＡＢＳＯ、１１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、二フッ化カリウム（１７７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、塩化銅（１２ｍｇ、２０ｍｏｌ％）、６，６’－ジメチル－２，２’－ピリジル（１７ｍｇ、２０ｍｏｌ％）を加え、アセトニトリル（２．３ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解した。反応混合物を窒素でパージし、室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：５）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（２－クロロ－３－（フルオロスルホニル）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（１３ｍｇ、７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３－（（５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロベンゼンスルホニルフルオリド
丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（２－クロロ－３－（フルオロスルホニル）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶解した。反応混合物に４Ｍ ＨＣｌ溶液（０．７ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、次いで、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮器を用いて濃縮した。ＥＡで洗浄後、濾過を行い、実施例６の化合物（１２ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．７１（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７：３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロベンゼンスルホニルフルオリドの合成
中間体Ｉ－２の代わりに中間体Ｉ－１を使用したこと以外は実施例６と同様の方法で、実施例７の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８：３－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミドの合成
中間体Ｉ－２の代わりに中間体Ｉ－１を使用し、ＫＨＦ２の代わりにＫＣｌを使用し、次いで、メチルアミン（１０当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加したことを除いて、上記実施例６と同様の方法で、実施例８の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９：３－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロベンゼンスルホンアミドの合成
工程１：２－クロロ－３－（（５－クロロピラジン－２－イル）チオ）アニリン
２－クロロ－５－ヨードピラジン（１１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、３－アミノ－２－クロロベンゼンチオール（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２６６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１．６ｍＬ、０．３Ｍ）を丸底フラスコに入れ、窒素置換した後、８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次いで、ＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：２）によって分離した。得られた生成物を濃縮し、２－クロロ－３－（（５－クロロピラジン－２－イル）チオ）アニリン（７５ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－クロロ－３－（（５－クロロピラジン－２－イル）チオ）ベンゼンスルホンアミド
丸底フラスコ中で、２－クロロ－３－（（５－クロロピラジン－２－イル）チオ）アニリン（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（０．２ｍＬ、１．５Ｍ）に溶解し、次いで、窒素でパージした。反応混合物に４８重量％のテトラフルオロホウ酸（０．０７ｍＬ）を添加し、次いで、温度を０℃に下げた。ｔｅｒｔ－ブチルニトリル（０．０８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。得られた生成物を濃縮器を用いて濃縮した。反応混合物を入れた丸底フラスコに、１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（７３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、塩化カリウム（１４４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、塩化銅（７．４ｍｇ、２０ｍｏｌ％）及び６，６’－ジメチル－２，２’－ピリジル（１０ｍｇ、２０ｍｏｌ％）を加え、アセトニトリル（１．３ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解した。反応混合物を窒素でパージし、次いで、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にアンモニア溶液（０．８ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）を添加し、次いで、室温で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：２）で分離し、濃縮し、２－クロロ－３－（（５－クロロピラジン－２－イル）チオ）ベンゼンスルホンアミド（１０ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（２－クロロ－３－スルファモイルフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート
２－クロロ－３－（（５－クロロピラジン－２－イル）チオ）ベンゼンスルホンアミド（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）にＮＭＰ（Ｎ－メチル－２－ピロリドン、０．１ｍＬ、０．３Ｍ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応を水溶液で停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：１）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（２－クロロ－３－スルファモイルフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（１０ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：３－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（２－クロロ－３－スルファモイルフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をメタノール（０．３ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶解した。反応混合物に４ＭＨＣｌ溶液（０．３ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、次いで、室温で３０分間撹拌した。ＥＡをゆっくり添加して固体を沈殿させ、これを濾過すると実施例９の化合物（５ｍｇ、５５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０：３－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－Ｎ－ベンジル－２－クロロベンゼンスルホンアミドの合成
アンモニアの代わりにベンジルアミンを用いたこと以外は実施例９と同様の方法で、実施例１０の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１：３－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロベンゼンスルホニルフルオリドの合成
アンモニアの代わりにＫＨＦ２を用いたこと以外は実施例９と同様の方法で、実施例１１の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３－８．２（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２：３－（（３－アミノ－５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロベンゼンスルホンアミドの合成
工程１：３－（（３－アミノ－２－クロロフェニル）チオ）－６－クロロピラジン－２－アミン
３－ブロモ－６－クロロピラジン－２－アミン（５０１ｍｇ、２．４０９ｍｍｏｌ）、３－アミノ－２－クロロベンゼンチオール（５００ｍｇ、３．１３２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（１９０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ、０．３Ｍ）を丸底フラスコに入れ、窒素置換した後、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次いで、ＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：２）によって分離した。得られた生成物を濃縮し、３－（（３－アミノ－２－クロロフェニル）チオ）－６－クロロピラジン－２－アミン（１５５ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（（３－アミノ－５－クロロピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロベンゼンスルホンアミド
丸底フラスコ中で、３－（（３－アミノ－２－クロロフェニル）チオ）－６－クロロピラジン－２－アミン（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（０．２ｍＬ、１．５Ｍ）に溶解し、次いで、窒素でパージした。反応混合物に４８重量％のテトラフルオロホウ酸（０．０６ｍＬ）を添加し、次いで、温度を０℃に下げた。ｔｅｒｔ－ブチルニトリル（０．０７ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。得られた生成物を濃縮器を用いて濃縮した。反応混合物を入れた丸底フラスコに、１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（７５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、塩化カリウム（１６３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、塩化銅（８．４ｍｇ、２０ｍｏｌ％）、６，６’－ジメチル－２，２’－ピリジル（１１ｍｇ、２０ｍｏｌ％）を入れ、アセトニトリル（１．５ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解した。反応混合物を窒素でパージし、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にアンモニア溶液（０．８ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）を添加し、次いで、室温で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：２）で分離し、濃縮し、３－（（３－アミノ－５－クロロピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロベンゼンスルホンアミド（１６ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－クロロ－３－スルファモイルフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート
３－（（３－アミノ－５－クロロピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロベンゼンスルホンアミド（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（１２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）にＮＭＰ（０．１ｍＬ、０．３Ｍ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応を水溶液で停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：１）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－クロロ－３－スルファモイルフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（１０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：３－（（３－アミノ－５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－クロロ－３－スルファモイルフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をメタノール（０．１ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。反応混合物に４ＭＨＣｌ溶液（０．７ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、次いで、室温で３０分間撹拌した。ＥＡをゆっくり添加して固体を沈殿させ、これを濾過すると実施例１２の化合物（５ｍｇ、５６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３：６－（（５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－ベンジル－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
丸底フラスコ中で、中間体Ｉ－２（２７５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－８（２１５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びキサントホス（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：１）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（１４４ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（３－ベンジル－５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ベンジルクロリド（６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をアセトン（０．５ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：１）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（３－ベンジル－５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（２１ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６－（（５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－ベンジル－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（３－ベンジル－５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（０．６ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶解した。反応混合物に４Ｍ塩酸（０．８ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮器を用いて濃縮した。反応混合物をＥＡで洗浄し、固体を濾取することにより、実施例１３の化合物（１６ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｓ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４：６－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（３－ニトロベンジル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
中間体Ｉ－２の代わりに中間体Ｉ－１を用い、塩化ベンジルの代わりに３－ニトロベンジルブロミドを用いたこと以外は実施例１３と同様の方法で、実施例１４の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．１８（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．８１－３．６５（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５：６－（（５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
塩化ベンジルの代わりにＭｅＩを用いたこと以外は実施例１３と同様の方法で、実施例１５の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｓ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４４（ｍ，５Ｈ），２．８１－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６：３－（（６－（（５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）メチル）ベンゼンスルホニルフルオリドの合成
塩化ベンジルの代わりに３－（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルフルオリドを用いたこと以外は実施例１３と同様の方法で、実施例１６の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｓ，３Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７：４－（（６－（（５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）メチル）ベンゼンスルホニルフルオリドの合成
塩化ベンジルの代わりに４－（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルフルオリドを用いたこと以外は実施例１３と同様の方法で、実施例１７の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｂｓ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．０６－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－ベンジル－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
工程１：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルファニルアミド
丸底フラスコ中で、中間体Ｉ－３（３４５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－８（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３．２ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いで、１００℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：５０）で分離し、濃縮し、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルファニルアミド（１９０ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（３－ベンジル－５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルファニルアミド
丸底フラスコ中で、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルファニルアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（１３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．９ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：５０）で分離し、濃縮し、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（３－ベンジル－５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルファニルアミド（３７ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－ベンジル－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
丸底フラスコ中で、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（３－ベンジル－５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルファニルアミド（３７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．６ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。反応混合物に４Ｍ塩酸（０．１４ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、次いで、４０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮器を用いて濃縮した。反応混合物をＥＡで洗浄した後、固体を濾取することにより、実施例１８の化合物（３５ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｓ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９：３－（（６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アゾスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）メチル）ベンゼンスルホニルフルオリドの合成
塩化ベンジルの代わりに３－（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルフルオリドを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例１９の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５１１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０９（ｍ，４Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：６３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アゾスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（ピリジン－３－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
塩化ベンジルの代わりに３－（ブロモメチル）ピリジンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例２０の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７７－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，３Ｈ），７．８６－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１：３－（（６－（（５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－２メチル－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）メチル）ベンゼンスルホニルフルオリドの合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（５－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
丸底フラスコ中で、中間体Ｉ－２（１３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－９（１３１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１２０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝９：１）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（５－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（６７ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（５－クロロ－３－（３－（フルオロスルホニル）ベンジル）－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（５－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した後、ＮａＨ（１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、３－（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルフルオリド（７．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応を停止させ、ＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝４：１）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（５－クロロ－３－（３－（フルオロスルホニル）ベンジル）－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（８．２ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：７０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３－（（６－（（５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）メチル）ベンゼンスルホニルフルオリド
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（５－クロロ－３－（３－（フルオロスルホニル）ベンジル）－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（８．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）に溶解した。反応混合物に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）をゆっくり滴下し、次いで、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、濃縮後、ＥＡを滴下した。析出した固体をＥＡで濾過し、実施例２１の化合物（３．５ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｂ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．０２－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：６０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２：６－（（５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（５－クロロ－３－（３－（フルオロスルホニル）ベンジル）－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメートをＢｏｃ脱保護し、実施例２１と同様の方法で、実施例２２の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．３ Ｈｚ，４Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３：６－（（５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－ベンジル－５－クロロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
３－（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルフルオリドの代わりにベンジルブロミドを用いたこと以外は実施例２１と同様の方法で、実施例２３の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４：１－（５－（（７－クロロ－２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミンの合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（７－クロロ－２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
丸底フラスコ中で、中間体Ｉ－１０（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－１１（８９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ、０．１５Ｍ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、マイクロ波装置を用いて１５０℃で３０分間行った。反応混合物をＥＡで洗浄し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、次いで、濾液を濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：３）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（７－クロロ－２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（２０ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（５－（（７－クロロ－２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミン
丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（７－クロロ－２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、０．６２Ｍ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣで分離し、濃縮して実施例２４の化合物（４．５ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，４．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．２７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５：１－（５－（（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミンの合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
丸底フラスコ中で、中間体Ｉ－１（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－１２（３２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（８ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ、０．１４Ｍ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、マイクロ波装置を用いて１５０℃で３０分間行った。反応混合物をＥＡで洗浄し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、次いで、濾液を濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：３）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（１５ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（５－（（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミン
丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ、０．０３Ｍ）に溶解した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、０．０６Ｍ）を添加し、次いで、室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣで分離濃縮し、実施例２５の化合物（４．１ｍｇ、３５％）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６：（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成
中間体Ｉ－１の代わりに中間体Ｉ－４を使用したこと以外は実施例２５と同様の方法で、実施例２６の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７：３－（（４－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）チオ）－２－クロロ安息香酸の合成
工程１：メチル３－（（４－アミノ－２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）チオ）－２－クロロベンゾエート
丸底フラスコ中で、中間体Ｉ－７９（１．０４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンに溶解し、次いで、中間体Ｉ－５（７６３ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９０４ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（６１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）で分離し、濃縮して、メチル３－（（４－アミノ－２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）チオ）－２－クロロベンゾエート（２８０ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５３８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（（４－アミノ－２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）チオ）－２－クロロ安息香酸
丸底フラスコ中で、１ＭＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨに溶解したメチル３－（（４－アミノ－２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）チオ）－２－クロロベンゾエート（１３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。１ＭＨＣｌ水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－（（４－アミノ－２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）チオ）－２－クロロ安息香酸（１２１ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５２４．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３－（（４－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）チオ）－２－クロロ安息香酸
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［４－アミノ－５－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］カルバメート（７０．０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．６９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏの添加により中和した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣで分離し、実施例２７の化合物（７ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，３Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，３．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４２４．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８：６－（（５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
中間体Ｉ－１２の代わりに中間体Ｉ－１３を使用したこと以外は実施例２６と同様の方法で、実施例２８の化合物（３３ｍｇ、８２％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４１－８．３１（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．４５（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４７９．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９：６－（（４－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）チオ）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
中間体Ｉ－６の代わりに中間体Ｉ－８を使用したこと以外は実施例２７と同様の方法で、実施例２９の化合物（８ｍｇ、２０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４４８．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０：６－（（４－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）チオ）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
中間体Ｉ－６の代わりに中間体Ｉ－１３を使用したこと以外は実施例２７と同様の方法で、実施例３０の化合物（９ｍｇ、１３％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．４５（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５２４．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１：３－（（６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）メチル）ベンゾニトリル
塩化ベンジルの代わりに３－（ブロモメチル）ベンゾニトリルを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例３１の化合物（１８ｍｇ、９７％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｓ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．１７（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５７３．１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
塩化ベンジルの代わりに１－（ブロモエチル）ベンゼンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例３２の化合物（８．５ｍｇ、８３％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｓ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．１７（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５６２．１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（３－フルオロベンジル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
塩化ベンジルの代わりに１－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゼンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例３３の化合物（１７ｍｇ、８５％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，４Ｈ），１．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５６６．１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（３－トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン

塩化ベンジルの代わりに１－（ブロモメチル）－３－（フルオロメチル）ベンゼンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例３４の化合物（１５．４ｍｇ、７１％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．２３（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：６１６．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（チアゾール－２－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
塩化ベンジルの代わりに２－（クロロメチル）チアゾールを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例３５の化合物（２７ｍｇ、９１％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂ，３Ｈ），７．７６－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｂ，１Ｈ），３．１５（ｂ，２Ｈ），１．８１（ｂ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８７－０．８６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５５５．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（３－メトキシベンジル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
塩化ベンジルの代わりに３－メトキシベンジルブロミドを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例３６の化合物（１８．７ｍｇ、８７％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｓ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５７８．１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７：３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
塩化ベンジルの代わりに２－（クロロメチル）ベンズイミダゾールを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例３７の化合物（５．１ｍｇ、７４％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｓ，３Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５８８．１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８：２－（（６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）メチル）ベンゼンスルホニルフルオリド
塩化ベンジルの代わりに２－（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルフルオリドを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例３８の化合物（８ｍｇ、６７％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．１１（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１５（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１９（ｍ，４Ｈ），１．０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：６３０．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（ピリジン－４－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
塩化ベンジルの代わりに４－（ブロモメチル）ピリジンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例３９の化合物（１．５ｍｇ、３４％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｓ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５９（ｍ．１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５４９．１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（４－フルオロベンジル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
塩化ベンジルの代わりに１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例４０の化合物（２２ｍｇ、８１％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５６６．１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ベンジルクロライドの代わりに４－メトキシベンジルクロライドを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例４１の化合物（３２ｍｇ、９７％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｓ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５７８．１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２：３－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
塩化ベンジルの代わりに６－（クロロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例４２の化合物（２４ｍｇ、８７％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．６３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｓ，３Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５８８．１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－フルオロベンジル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
塩化ベンジルの代わりに１－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例４３の化合物（１８ｍｇ、９０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３ Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５６６．１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（ピラジン－２－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
塩化ベンジル及び炭酸セシウムの代わりに２－（クロロメチル）ピラジン及び水素化ナトリウムを用い、０℃で反応を実施したこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例４４の化合物（２４．４ｍｇ、７２％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．０８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２－８．５１（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｓ，３Ｈ），７．６１－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５５０．１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（ピリミジン－４－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
塩化ベンジル及び炭酸セシウムの代わりに４－（ブロモメチル）ピリミジン及び水素化ナトリウムを用い、０℃で反応を実施したこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例４５の化合物（３３ｍｇ、９９％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．６１－８．５３（ｍ，３Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｂｓ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５５０．１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（ピリミジン－５－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
塩化ベンジルの代わりに５－（クロロメチル）ピリミジンを用い、ヨウ化カリウム１当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例４６の化合物（２７ｍｇ、９９％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｓ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５５０．１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルメチル）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
塩化ベンジルの代わりに２－（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールを用い、ヨウ化カリウム１当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例４７の化合物（１３．２ｍｇ、３５％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｂｓ，３Ｈ），７．７６－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５８９．１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－（（６－アミノピリジン－３－イル）メチル）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
塩化ベンジルの代わりに５－（ブロモメチル）ピリジン－２－アミンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例４８の化合物（１６ｍｇ、７１％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．７８－１３．７７（ｂ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂ，２Ｈ），８．０３（ｂ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５６５．０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９：（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（２－ベンジル－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン
中間体Ｉ－１の代わりに中間体Ｉ－１６を使用し、中間体Ｉ－２の代わりに中間体Ｉ－１７を使用したこと以外は実施例２５と同様の方法で、実施例４９の化合物（３ｍｇ、２０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．１３（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０：（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（２－ベンジル－７－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン
中間体Ｉ－１の代わりに中間体Ｉ－１６を使用し、中間体Ｉ－２の代わりに中間体Ｉ－１５を使用したこと以外は実施例２５と同様の方法で、実施例５０の化合物（３ｍｇ、２０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１４．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３８（ｍ １Ｈ），３．２４－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
中間体Ｉ－１２の代わりに中間体Ｉ－１３を使用したこと以外は実施例２６と同様の方法で、実施例５１の化合物（５ｍｇ、２２％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．４３（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１１（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－（（２－アミノピリジン－３－イル）メチル）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに３－（クロロメチル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（１：１）を用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例５２の化合物（２．７ｍｇ、６１％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５３：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに３－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールを用い、ヨウ化カリウム１当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例５３の化合物（１３ｍｇ、８１％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ ２Ｈ），４．２９－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５４：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（ピロリジン－２－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを用い、ヨウ化カリウム１当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例５４の化合物（２５ｍｇ、８０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．３０－９．２２（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，５Ｈ），３．９４－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５５：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（ピロリジン－３－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（ブロモメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを用い、ヨウ化カリウム１当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例５５の化合物（３１ｍｇ、９５％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２６－９．０９（ｍ，２Ｈ），８．５１－８．４８（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．１６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５６：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（イソオキサゾール－３－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに３－（クロロメチル）イソオキサゾールを用い、ヨウ化カリウム１当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例５６の化合物（２３ｍｇ、８３％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ ２Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５７：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（イソオキサゾール－５－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに５－（ブロモメチル）イソキサゾールを用い、ヨウ化カリウム１．５当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例５７の化合物（４４ｍｇ、９４％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５８：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－ヒドロキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに２－クロロエタノールを用い、ヨウ化カリウム１当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例５８の化合物（５ｍｇ、８５％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．０１－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５９：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－（（６－アミノピリジン－３－イル）メチル）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに５－（クロロメチル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（１：１）を用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例５９の化合物（３．８ｍｇ、８０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．８１－１３．６４（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０８（ｍ，５Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６０：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（（２－クロロピリジン－４－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに２－クロロ－４－（クロロメチル）ピリジンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例６０の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ ２Ｈ），４．２９－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６１：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに３－（ブロモメチル）テトラヒドロフランを用い、ヨウ化カリウム１．５当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例６１の化合物（５７．７ｍｇ、８８％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６２：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりにテトラヒドロフルフリルブロミドを用い、１．５当量のヨウ化カリウムを加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例６２の化合物（２４．５ｍｇ、７０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１０（ｍ，５Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１７（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６３：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに３－ブロモ－１－プロパノールを用い、ヨウ化カリウム１当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例６３の化合物（２９ｍｇ、８１％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６４：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに２－ブロモエチルメチルエーテルを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例６４の化合物（１０１ｍｇ、９８％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６５：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに４－（ブロモメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランを用い、ヨウ化カリウム１．５当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例６５の化合物（７６ｍｇ、９８％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６６：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（３－ヒドロキシベンジル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに３－（ブロモメチル）フェノールを用い、１．５当量のヨウ化カリウムを加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例６６の化合物（４８．８ｍｇ、８１％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ．Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．６７（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１７－３．１４（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチルアミンを用い、ヨウ化カリウム１当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例６７の化合物（６ｍｇ、８５％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，５Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６８：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに３－クロロ－１－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）プロピルアミンを用い、ヨウ化カリウム１当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例６８の化合物（２８ｍｇ、８８％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．１３－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６９：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－フルオロ－４－メチルベンジル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに２－フルオロ－４－メチルベンジルブロミドを用い、１．５当量のヨウ化カリウムを加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例６９の化合物（８６ｍｇ、８０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７０：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに２－フルオロ－３－メトキシベンジルブロミドを用い、１．５当量のヨウ化カリウムを加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例７０の化合物（３１ｍｇ、６７％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７１：４－（（６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）メチル）ピコリノニトリル
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに４－（ブロモメチル）ピコリノニトリルを用い、ヨウ化カリウム１当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例７１の化合物（８２ｍｇ、９９％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．０７（ｍ，４Ｈ），７．７０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７２：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－フルオロ－４－メトキシベンジル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－メトキシベンゼンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例７２の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ ２Ｈ），４．２８－４．１７（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）．
実施例７３：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（３－フルオロ－４－メトキシベンジル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－１－メトキシベンゼンを用い、ヨウ化カリウム１．５当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例７３の化合物（６２ｍｇ、９３％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７４：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに２－（ブロモメチル）－１－メチルピロリジン塩酸塩を用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例７４の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ ２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．２１－３．０８（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，３Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７５：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２，２，２トリフルオロエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに２－ブロモ－１，１，１－トリフルオロエタンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例７５の化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：５４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（３－フルオロ－２－ヒドロキシプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに１－クロロ－３－フルオロイソプロパノールを用い、ヨウ化カリウム１当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例７６の化合物（６０ｍｇ、８７％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１６－３．１４（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７７：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（３－フルオロプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに１－ヨード－３－フルオロプロパンを用い、ヨウ化カリウム１当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例７７の化合物（７７ｍｇ、９９％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１６－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７８：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（モルホリノメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに４－（２－クロロエチル）モルホリンを用い、１．５当量のヨウ化カリウムを加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例７８の化合物（１０１．７ｍｇ、１００％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６９－１０．６５（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０４－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１６－３．１４（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７９：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに４－（ブロモメチル）－４－フルオロオキサンを用い、ヨウ化カリウム１当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例７９の化合物（３１ｍｇ、９９％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．５５（ｍ，８Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８０：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに３－（ブロモメチル）－３－フルオロオキセタンを用い、ヨウ化カリウム１当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例８０の化合物（３４ｍｇ、９９％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８１：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに１－クロロ－２－メチル－２－プロパノールを用い、ヨウ化カリウム１当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例８１の化合物（３３ｍｇ、８９％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．
実施例８２：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－（メチルスルホニル）エチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに２－ブロモメチル－メチルスルホンを用い、ヨウ化カリウム１当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例８２の化合物（７７ｍｇ、９９％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８３：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに１，６－ジオキサスピロ［２，５］オクタンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例８３の化合物（６．５ｍｇ、５９％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１９（ｍ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４：（Ｓ）－６－（（５－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
工程１：Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体Ｉ－２１（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－８（１０６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１８．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３．２ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で５時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：５０）で分離し、濃縮し、Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４０ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（１７．５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５４．７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８４ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。ＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：５０）で分離し、Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．６ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－６－（（５－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．６ｍｇ、０．０１４６ｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。反応混合物に４Ｍ ＨＣｌ（０．００３６ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、４０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮器を用いて濃縮した。反応混合物をＥＡで洗浄し、固体を濾取することにより、実施例８４の化合物（６．３ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２８（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
実施例８５：７－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－ベンジル－８－クロロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
工程１：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（２－ベンジル－８－クロロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルホンアミド
中間体Ｉ－２０（０．２５ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－３（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：５０）で分離し、濃縮し、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（２－ベンジル－８－クロロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（７４ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：７－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－ベンジル－８－クロロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（２－ベンジル－８－クロロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（７４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。反応混合物に塩酸水溶液（０．３ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮器を用いて濃縮した。反応混合物をＥＡで洗浄し、固体を濾取することにより、実施例８５の化合物（６０ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．２７（ｍ，６Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８６：４－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－Ｎ－ベンジル－３－クロロピコリンアミド
工程１：Ｎ－ベンジル－４－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－クロロピコリンアミド
中間体Ｉ－１８（０．３２ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－３（１１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．４ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（９４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、１１０℃で５時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：１）で分離し、濃縮し、Ｎ－ベンジル－４－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－クロロピコリンアミド（４４ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－Ｎ－ベンジル－３－クロロピコリンアミド
Ｎ－ベンジル－４－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－クロロピコリンアミド（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＭＣ（０．７ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。反応混合物にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（８４μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭＣを加えて固体を析出させた後、析出した固体を濾過することにより、実施例８６の化合物（３３．２ｍｇ、９０％）を塩酸塩の形態で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３６－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２２－３．１７（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８７：４－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－クロロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ピコリンアミド
工程１：４－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－クロロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ピコリンアミド
中間体Ｉ－１９（０．４５ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－３（１６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、１１０℃で５時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：１）で分離し、濃縮し、４－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－クロロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ピコリンアミド（２７ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－クロロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ピコリンアミド
４－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－クロロ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ピコリンアミド（２７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をＭＣ（０．４３ｍｌ、０．１Ｍ）に溶解した。反応混合物にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５４μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭＣを加えて固体を析出させた後、析出した固体を濾過することにより、実施例８７の化合物（２５ｍｇ、１００％）を塩酸塩の形態で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４６－９．４３（ｍ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８８：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（ピリジン－２－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに２－（クロロメチル）ピリジンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例８８の化合物（５ｍｇ、３０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１０．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８９：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－（ピロリジン－１－イル）エチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに１－（２－クロロエチル）ピロリジン塩酸塩を用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例８９の化合物（６．１ｍｇ、３５％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．３７－８．２７（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３０（ｍ，４Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９０：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）エチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに２－ブロモ－１－（ピリジン－３－イル）エタン－１－オンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例９０の化合物（２７ｍｇ、１３％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１４（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９１：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－シクロヘキシルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりにブロモシクロヘキサンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例９１の化合物（７ｍｇ、１８％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．３５－８．２６（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，６Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，８Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９２：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－オキソプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりにクロロアセトンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例９２の化合物（１３ｍｇ、４５％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９３：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシ－５－メチルベンジル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに２－（クロロメチル）－１－メトキシ－４－メチルベンゼンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例９３の化合物（８．５ｍｇ、３０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），３．２９－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９４：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（３－メトキシプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに１－クロロ－３－メトキシプロパンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例９４の化合物（１０ｍｇ、３１％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，３２Ｈ），４．３１－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｐ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３１．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９５：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－オキソ－（２－ピペリジン－１－イル）エチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに２－クロロ－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例９５の化合物（１５ｍｇ、５０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｓ，５４Ｈ），３．５４－３．３９（ｍ，７Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，６Ｈ），１．４７（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
実施例９６：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに１－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）エタンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例９６の化合物（４．５ｍｇ、２０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９７：２－（６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに２－クロロアセトアミドを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例９７の化合物（４．８ｍｇ、３０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，８Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９８：３－（６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）プロパンアミド
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに３－クロロプロパンアミドを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例９８の化合物（１８ｍｇ、５０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９９：（Ｓ）－６－（（５－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－ベンジル－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
工程１：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－（（３－ベンジル－５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ジオキサン（２．００ｍＬ）中の中間体Ｉ－２３（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）、中間体Ｉ－４４（７０．０ｍｇ、２２８μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２０．３ｍｇ、４３．５μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（３３．７ｍｇ、４３．５μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９０．１ｍｇ、６５２．５μｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ）によって精製すると、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－（（３－ベンジル－５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７０．０ｍｇ、収率４６％）が黄色固体として得られた。ＭＳ（Ｅ ＳＩ）ｍ／ｚ：６８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－６－（（５－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－ベンジル－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－（（３－ベンジル－５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７０．０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（０．３ｍＬ）を添加し、引き続いて２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２１％－５１％、１０分）によって精製して、実施例９９の化合物（１２ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２７（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．３３－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１００：６－［５［（１Ｒ）－１－アミノスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－３－ベンジル－５－クロロ－キナゾリン－４－オン

実施例９９の工程１において、中間体Ｉ－４４の代わりに中間体Ｉ－２４を使用したこと以外は実施例９９と同様の方法で、実施例１００の化合物（６ｍｇ、３５％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２８（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，６Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．３３－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｅ ＳＩ）ｍ／ｚ：５８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０１：（Ｒ）－６－（（５－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－ベンジル－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例９９の工程１において、中間体Ｉ－４４の代わりに中間体Ｉ－２６を使用したこと以外は実施例９９と同様の方法で、実施例１０１の化合物（１１ｍｇ、４３％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３０（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．３３－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．４１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０２：（Ｓ）－６－（（５－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－３－ベンジル－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例９９の工程１において、中間体Ｉ－４４の代わりに中間体Ｉ－２５を使用したこと以外は実施例９９と同様の方法で、実施例１０２の化合物（１１ｍｇ、４２％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４４（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．３３－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０３：６－（（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］チオ）－５－クロロ－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例９９の工程１において、中間体Ｉ－２３の代わりに中間体Ｉ－２７を使用したこと以外は実施例９９と同様の方法で、実施例１０３の化合物（２０ｍｇ、５２％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，３Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ＥＳ＋：５７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
実施例１０４：６－（（５－（（Ｒ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］チオ）－５－クロロ－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例９９の工程１において、中間体Ｉ－２４及び中間体Ｉ－２７を出発原料として用いて、実施例９９と同様の方法により、実施例１０４の化合物（１５ｍｇ、３０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０５：（Ｓ）－６－（（５－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－（３－ピリジン－３－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例９９の工程１において、中間体Ｉ－２５及び中間体Ｉ－２８を出発原料として用いて、実施例９９と同様の方法により、実施例１０５の化合物（２．１ｍｇ、２３％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４７－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．３２－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．４９－１．４１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０６：（Ｒ）－６－（（５－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－（３－ピリジン－３－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例９９の工程１において、中間体Ｉ－２６及び中間体Ｉ－２８を出発原料として用いて、実施例９９と同様の方法により、実施例１０６の化合物（２０ｍｇ、７６％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．３４－３．２２（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０７：６－（（５－（（Ｓ）－５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル］チオ）－５－クロロ－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例９９の工程１において、中間体Ｉ－２７及び中間体Ｉ－２５を出発原料として用いて、実施例９９と同様の方法により、実施例１０７の化合物（１５ｍｇ、５３％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０８：（Ｓ）－６－（（５－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン］－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル］チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例９９の工程１において、中間体Ｉ－２５及び中間体Ｉ－２９を出発原料として用いて、実施例９９と同様の方法により、実施例１０８の化合物（１３５ｍｇ、４９％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ，ＦＡ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０９：（Ｓ）－６－（（５－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン］－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル］チオ）－５－クロロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例９９の工程１において、中間体Ｉ－２５及び中間体Ｉ－３０を出発原料として用いて、実施例９９と同様の方法により、実施例１０９の化合物（５．７２ｍｇ、２６％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．１９（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．４３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１０：（Ｓ）－６－（（５－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン］－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル］チオ）－５－クロロ－３－（３－フルオロプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例９９の工程１において、中間体Ｉ－２５及び中間体Ｉ－３１を出発原料として用いて、実施例９９と同様の方法により、実施例１１０の化合物（２２ｍｇ、８５％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３０－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１１：（６－（（５－（（Ｓ）－５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン］－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル］チオ）－５－クロロ－３－（３－ヒドロキシブチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例９９の工程１において、中間体Ｉ－２５及び中間体Ｉ－３２を出発原料として用いて、実施例９９と同様の方法により、実施例１１１の化合物（２２ｍｇ、６９％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４４（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２３（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１２：（Ｓ）－６－（（５－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン］－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル］チオ）－５－クロロ－３－（２－オキソプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
工程１：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３－（２－オキソプロピル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体Ｉ－３９（８０．０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）及び１－ブロモプロパン－２－オン（３６．８ｍｇ、２６８μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５．６ｍｇ、４０３μｍｏｌ）及びヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）（４．９６ｍｇ、１３．４μｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ）によって精製すると、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３－（２－オキソプロピル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、収率６９％）が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－６－（（５－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン］－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル］チオ）－５－クロロ－３－（２－オキソプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３－（２－オキソプロピル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、７６．７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ１８７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：８％－３８％、７分）によって精製して、実施例１１２の化合物（１２ｍｇ、収率２５％、ＦＡ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ，ＦＡ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．３３－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１３：６－（（５－（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（３，３，３トリフルオロプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに３－クロロ－１，１，１－トリフルオロ－プロパンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例１１３の化合物（４０ｍｇ、７３％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ，ＦＡ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｅ ＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１４：３－（２－６－（（５－（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）エチル）オキサゾリジン－２－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに３－（２－クロロエチル）オキサゾリジン－２－オンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例１１４の化合物（６０ｍｇ、７９％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４７（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，３Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１５：Ｎ－（２－（６－（（５－（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）エチル）アセトアミド
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりにＮ－（２－ブロモエチル）アセトアミドを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例１１５の化合物（４５ｍｇ、４５％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１６：６－（（５－（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－（３－（２－イソプロポキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに２－（２－ブロモエトキシ）プロパンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例１１６の化合物（４３ｍｇ、５３％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ，ＦＡ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１７：６－（（５－（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－（３－（（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに４－（クロロメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例１１７の化合物（８ｍｇ、６３％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＦＡ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，２Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１８：５－（（６－（（５－（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）メチル）オキサゾリジン－２－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに５－（ブロモメチル）オキサゾリジン－２－オンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例１１８の化合物（２５ｍｇ、５９％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．１２－５．００（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１９：６－（（５－（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（フラン－３－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに３－（ブロモメチル）フランを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例１１９の化合物（２０ｍｇ、３０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０５－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．４３（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２０：６－（（５－（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに１－クロロ－２－メトキシプロパンを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例１２０の化合物（２２ｍｇ、６１％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２７（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２１：６－（（５－（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（（４－オキソシクロヘキシル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程１において、塩化ベンジルの代わりに（４－オキソシクロヘキシル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例１２１の化合物（１４ｍｇ、５４％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ，ＦＡ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２２：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
工程１：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（５－クロロ－３－（オキシラン－２－イルメチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
実施例１８の工程１で得られたＮ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、１７８μｍｏｌ）及び２－（ブロモメチル）オキシラン（３６．５ｍｇ、２６６μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７３．６ｍｇ、５３３μｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（６．５６ｍｇ、１７．８μｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（５－クロロ－３－（オキシラン－２－イルメチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２７（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（５－クロロ－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（５－クロロ－３－（オキシラン－２－イルメチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、１６１μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（２６．２ｍｇ、３２３μｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２５℃で塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（５－クロロ－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８０ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２５（ｍ，９Ｈ），１．２２（（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（５－クロロ－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８０ｍｇ、１２６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．５７ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ１５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４％－３４％、７分）によって精製して、実施例１２２の化合物（３７ｍｇ、収率５５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２３：Ｎ－（２－（６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）エチル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド

実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりにＮ－（２－ブロモエチル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドを用いたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例１２３の化合物（４０ｍｇ、６２％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ，ＦＡ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，３Ｈ），４．０２－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２４：７－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－ベンジル－８－クロロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１、１－ジオキシド
中間体Ｉ－３３及び中間体Ｉ－３４を出発物質として用いて、実施例１８の工程１及び３と同様の方法で、実施例１２４の化合物（７ｍｇ、３８％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，５Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２５：（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（７－クロロ－２－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン
工程１：２－［（６－ブロモ－７－クロロ－２－フェノキシ－ベンズイミダゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
中間体Ｉ－３５（３８０ｍｇ、９５９μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９３８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びフェノール（１８１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を２５℃で加えることによってクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ）によって精製すると、２－［（６－ブロモ－７－クロロ－２－フェノキシ－ベンズイミダゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（３００ｍｇ、収率６９％）が黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９－７．４１（ｍ，５Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，４Ｈ），０．９５－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，９Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（７－クロロ－２－フェノキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート
ジオキサン（３ｍＬ）中の２－［（６－ブロモ－７－クロロ－２－フェノキシ－ベンズイミダゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）、中間体Ｉ－３３（１６０ｍｇ、３９７μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０．３ｍｇ、３３．１μｍｏｌ）、キサントホス（３８．３ｍｇ、６６．１μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２８ｍｇ、９９２μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。その後、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（７－クロロ－２－フェノキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（２５ｍｇ、収率１０％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０７－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２２－１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９８－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｍ，９Ｈ）．
工程３：（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（７－クロロ－２－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（７－クロロ－２－フェノキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（２０ｍｇ、２６．６μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３０３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ１５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－４０％、１０分）によって精製して、実施例１２５の化合物（１０ｍｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２６：（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（７－クロロ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン
実施例１２５の工程１において、フェノールの代わりにテトラヒドロフラン－３－オールを用いたこと以外は実施例１２５と同様の方法で、実施例１２６の化合物（９．０３ｍｇ、７９％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝８．５３（ｓ，１Ｈ，ＦＡ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９３（ｍ，６Ｈ），３．９３－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５１６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２７：（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（７－クロロ－２－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン
実施例１２５の工程１において、フェノールの代わりに２－メトキシエタノールを用いたこと以外は実施例１２５と同様の方法で、実施例１２７の化合物（１８．７ｍｇ、６８％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝８．１１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），４．６６－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２８：（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（７－クロロ－２－（ピリジン－３－イルオキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン
実施例１２５の工程１において、フェノールの代わりにピリジン－３－オールを用いたこと以外は実施例１２５と同様の方法で、実施例１２８の化合物（２３．７ｍｇ、６８％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０９（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２９：（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（７－クロロ－１－メチル－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン
中間体Ｉ－３３及び中間体Ｉ－３６を出発物質として用いて、実施例１８の工程１及び３と同様の方法で、実施例１２９の化合物（４５．８ｍｇ、５３％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝８．４７（ｓ，１Ｈ，ＦＡ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．２１－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３０：（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（４－クロロ－１－メチル－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン
中間体Ｉ－３３及び中間体Ｉ－３７を出発物質として用いて、実施例１８の工程１及び３と同様の方法で、実施例１３０の化合物（１３ｍｇ、５０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．０３－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３１：６－（（５－（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－８－イル）－６－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－３－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート
ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体Ｉ－３８（１２０ｍｇ、２５５μｍｏｌ）、調製例２８の工程２で得られた［５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］スルファニルナトリウム（１１１ｍｇ、３８２μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３．３ｍｇ、２５．５μｍｏｌ）、キサントホス（２９．５ｍｇ、５０．９μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９８．７ｍｇ、７６４μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＰｒｅ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１０）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－３－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（６０ｍｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－（（５－（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－３－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（６０ｍｇ、９０．７μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０３ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ１５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１１％－４１％、７分）によって精製して、実施例１３１の化合物（４２ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３２：７－（（５－（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－８－イル）－ピラジン－２－イル）チオ）－３－ベンジル－８－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
中間体Ｉ－４０及び中間体Ｉ－３３を出発原料として、実施例１３１と同様の方法により、実施例１３２の化合物（１６ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．２７－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３３：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－ベンジル－７－クロロイソインドリン－１－オン
中間体Ｉ－４１及び中間体Ｉ－３３を出発原料として用いて、実施例１３１と同様の方法により、実施例１３３の化合物（１３ｍｇ、５０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１４－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，６Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．０４－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０６（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３４：（Ｓ）－６－（（３－アミノ－５－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン］－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル］チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
中間体Ｉ－２５及び中間体Ｉ－４２を用いて、実施例９９と同様の方法により、実施例１３４の化合物（１３ｍｇ、２５％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４６－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０３－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．３４－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３５：（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（７－クロロ－２－（３－メトキシベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン
中間体Ｉ－４３及び中間体Ｉ－３３を出発原料として用いて、実施例１３１と同様の方法により、実施例１３５の化合物（１８ｍｇ、５０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．９７－６．８４（ｍ，３Ｈ），４．３９－４．２４（ｍ，５Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３６：（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（７－クロロ－２－（ピラジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン
中間体Ｉ－４３の代わりに中間体Ｉ－４５を使用したこと以外は実施例１３５と同様の方法で、実施例１３６の化合物（６ｍｇ、３３％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１４．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．２４－３．０７（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３７：（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（７－クロロ－２－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン
中間体Ｉ－４３の代わりに中間体Ｉ－４６を使用したこと以外は実施例１３５と同様の方法で、実施例１３７の化合物（５．１ｍｇ、３１％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．０３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２２．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３８：（Ｓ）－６－（（５－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン］－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル］チオ）－５－クロロ－３－（フラン－３－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１１２の工程１において、１－ブロモプロパン－２－オンの代わりに３－（ブロモメチル）フランを用いたこと以外は実施例１１２と同様の方法で、実施例１３８の化合物（７．８ｍｇ、３８％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３９：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１８の工程２において、塩化ベンジルの代わりに１－ブロモ－２－フルオロ－２－メチルプロパンを用い、ヨウ化カリウム１．５当量を加えたこと以外は実施例１８と同様の方法で、実施例１３９の化合物（９．１ｍｇ、６９％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４０：（Ｓ）－６－（（５－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１１２の工程１において、１－ブロモプロパン－２－オンの代わりに３－（フルオロオキセタン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートを用いたこと以外は実施例１１２と同様の方法で、実施例１４０の化合物（１６ｍｇ、７５％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４８－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７７（ｍ，４Ｈ），４．６０－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５４（ｍ，１Ｈ）；
実施例１４１：（Ｓ）－６－（（５－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（ピリミジン－４－イルメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１１２の工程１において、１－ブロモプロパン－２－オンの代わりに４－（クロロメチル）ピリミジンを用いたこと以外は実施例１１２と同様の方法で、実施例１４１の化合物（２６ｍｇ、８７％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．３２－３．１９（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４２：６－（（５－（（Ｓ）－５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１１２の工程１において、１－ブロモプロパン－２－オンの代わりに２－メトキシプロピル－４－メチルベンゼンスルホネートを用いたこと以外は実施例１１２と同様の方法で、実施例１４２の化合物（２６ｍｇ、８７％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．１９（ｍ，６Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．５１－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４３：６－（（３－アミノ－５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
中間体Ｉ－４２（４０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（２９．６ｍｇ、１５１μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（６４９ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水及びＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣで分離し、濃縮して実施例１４３の化合物（２０ｍｇ、収率３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２６（ｓ，１Ｈ，ＦＡ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４４：６－［５－［（６Ｓ）－６－アミノスピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４－オン
工程１：（Ｒ）－Ｎ－［（６Ｓ）－１’－［５－［５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－キナゾリン－６－ｙｌ］スルファニルピラジン－２－イル］スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－６－イル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド
ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体Ｉ－２９（５０ｍｇ、１１７μｍｏｌ）、中間体Ｉ－４８（３６．７ｍｇ、１１７μｍｏｌ）の溶液に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（９．０８ｍｇ、１１．７μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１０．９ｍｇ、２３．４μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４８．８ｍｇ、３５１μｍｏｌ）を添加した。１００℃で１２時間撹拌し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。濾液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ）によって精製すると、（Ｒ）－Ｎ－［（６Ｓ）－１’－［５－［５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－キナゾリン－６－ｙｌ］スルファニルピラジン－２－イル］スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－６－イル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２０ｍｇ、２６％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．
工程２：６－［５－［（６Ｓ）－６－アミノスピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４－オン
（Ｒ）－Ｎ－［（６Ｓ）－１’－［５－［５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－キナゾリン－６－ｙｌ］スルファニルピラジン－２－イル］スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－６－イル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２０ｍｇ、３０．３μｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７５７μＬ）を添加し、引き続いて２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮した。濾液をカラムクロマトグラフィーにて精製し、実施例１４４の化合物（１２ｍｇ、収率６６％）を黄白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１６（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４２－３．２４（ｍ，５Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．７８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４５：６－［５－［（６Ｒ）－６－アミノスピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４－オン
工程１：（Ｓ）－Ｎ－［（６Ｒ）－１’－［５－［５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－キナゾリン－６－ｙｌ］スルファニルピラジン－２－イル］スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－６－イル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド
ＴＢＡＩ（２．３６ｍｇ、６．３９μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．５ｍｇ、１９１μｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（９．７７ｍｇ、７０．３μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の中間体Ｉ－５１（５５ｍｇ、６３．９μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－Ｎ－［（６Ｒ）－１’－［５－［５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－キナゾリン－６－ｙｌ］スルファニルピラジン－２－イル］スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－６－イル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（３０ｍｇ、収率６３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－［５－［（６Ｒ）－６－アミノスピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４－オン
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）を、メタノール（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（６Ｒ）－１’－［５－［５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－キナゾリン－６－ｙｌ］スルファニルピラジン－２－イル］スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－６－イル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（３０ｍｇ、４５．４μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、実施例１４５の化合物（１１．５５ｍｇ、収率４５．７１％）が淡黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．２９（ｍ，５Ｈ），３．０４－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４６：６－［５－［（６Ｒ）－６－アミノスピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）キナゾリン－４－オン
工程１：６－［５－［（６Ｒ）－６－アミノスピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）をメタノール（２ｍＬ）中の中間体Ｉ－５１（１８０ｍｇ、２９９μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、６－［５－［（６Ｒ）－６－アミノスピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（１５０ｍｇ、粗生成物、ＨＣｌ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１’－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－６－イル）カルバメート
ＴＥＡ（８５．２ｍｇ、８４２μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカルボネート（９１．９ｍｇ、４２１μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－［５－［（６Ｒ）－６－アミノスピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（１５０ｍｇ、２８１μｍｏｌ、ＨＣｌ）に加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮した。濾液をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１’－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－６－イル）カルバメート（１００ｍｇ、４６％）が淡黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６９８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１’－（５－（（５－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－６－イル）カルバメート
Ｃｓ２ＣＯ３（７４．７ｍｇ、２２９μｍｏｌ）及び２，２－ジメチルオキシラン（４９６ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１’－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－６－イル）カルバメート（８０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１’－（５－（（５－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－６－イル）カルバメート（３５ｍｇ、収率３１％）が淡黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．００（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６７０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｒ）－６－（（５－（６－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１’－（５－（（５－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－６－イル）カルバメート（３５ｍｇ、５２．２μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、実施例１４６の化合物（１３．７８ｍｇ、４６％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４７：６－［５－［（６Ｓ）－６－アミノスピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）キナゾリン－４－オン
実施例１４６の工程１において、中間体Ｉ－５１の代わりに中間体Ｉ－５２を使用したこと以外は実施例１４６と同様の方法で、実施例１４７の化合物（１．４ｍｇ、１６％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４８：６－［５－［（６Ｒ）－６－アミノスピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルメチル）キナゾリン－４－オン
工程１：（Ｓ）－Ｎ－［（６Ｒ）－１’－［５－［５－クロロ－４－オキソ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルメチル）キナゾリン－６－イル］スルファニルピラジン－２－イル］スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン－６－イル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド
Ｋ２ＣＯ３（２６．５ｍｇ、１９１μｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）テトラヒドロピラン（１２．５ｍｇ、７０．３μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の中間体Ｉ－５１（５５ｍｇ、６３．９μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－Ｎ－［（６Ｒ）－１’－［５－［５－クロロ－４－オキソ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルメチル）キナゾリン－６－イル］スルファニルピラジン－２－イル］スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン－６－イル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２５ｍｇ、収率４４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：７００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－［５－［（６Ｒ）－６－アミノスピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルメチル）キナゾリン－４－オン
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）を、メタノール（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（６Ｒ）－１’－［５－［５－クロロ－４－オキソ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルメチル）キナゾリン－６－イル］スルファニルピラジン－２－イル］スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン－６－イル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２５ｍｇ、３５．７μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、実施例１４８の化合物（１２．３９ｍｇ、５８％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．１３（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．２７（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．４３－１．３９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４９：６－［５－［（６Ｓ）－６－アミノスピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルメチル）キナゾリン－４－オン
実施例１４８の工程１において、中間体Ｉ－５１の代わりに中間体Ｉ－５２を使用したこと以外は実施例１４８と同様の方法で、実施例１４９の化合物（３．９７ｍｇ、３１％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．２７（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．３２－１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５０：６－［５－［（４Ｒ）－４－アミノスピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４－オン
実施例１４４の工程１において、中間体Ｉ－４８の代わりに中間体Ｉ－５４を使用したこと以外は実施例１４４と同様の方法で、実施例１５０の化合物（１２．６ｍｇ、７２％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．５４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０８－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５１：６－［５－［（４Ｓ）－４－アミノスピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４－オン

実施例１５０の工程１において、中間体Ｉ－５４の代わりに中間体Ｉ－５５を使用したこと以外は実施例１５０と同様の方法で、実施例１５１の化合物（５．３７ｍｇ、４２％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，３Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５２：６－［５－［（４Ｒ）－４－アミノスピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）キナゾリン－４－オン
実施例１４６の工程１において、中間体Ｉ－５１の代わりに中間体Ｉ－５６を使用したこと以外は実施例１４６と同様の方法で、実施例１５２の化合物（５．９８ｍｇ、５４％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０３（ｍ，３Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．８３（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５３：６－［５－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４－オン
実施例１８の工程１において、中間体Ｉ－３の代わりに中間体Ｉ－５７を使用し、中間体Ｉ－８の代わりに調製例２８の工程２で得られた生成物を使用したこと以外は実施例１８の工程１及び工程３と同様の方法で、実施例１５３の化合物（６６．３３ｍｇ、収率６０％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５４：５－アミノ－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－［５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］スルファニル－ピラジン－２－カルボキサミド
実施例１５３の中間体Ｉ－５７の代わりに中間体Ｉ－５８を使用したこと以外は実施例１５３と同様の方法で、実施例１５４の化合物（６．２９ｍｇ、４９％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５５：６－［６－アセチル－３－アミノ－５－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－アセチル－６－アミノ－ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート
ＭｅＭｇＢｒ（１Ｍ、７．７２ｍＬ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－３－シアノ－ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（３００ｍｇ、７７２μｍｏｌ、調製例５６の工程３で得られた生成物）に添加し、次いで、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－アセチル－６－アミノ－ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（１１０ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１０．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－アセチル－６－アミノ－５－ブロモ－ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート
ＮＢＳ（４６．１ｍｇ、２５９μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－アセチル－６－アミノ－ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（１００ｍｇ、２４７μｍｏｌ）に加えた後、０℃で０．２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－アセチル－６－アミノ－５－ブロモ－ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（１００ｍｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．２０（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３及び工程４：６－［６－アセチル－３－アミノ－５－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４－オン
実施例１５３の工程１、工程２と同様の方法で、実施例１５５の化合物（６．７８ｍｇ、５３％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５６：６－［５－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－フルオロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４－オン
中間体Ｉ－５７の代わりに中間体Ｉ－３３を使用し、調製例２８の工程２で得られた生成物［５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］スルファニルの代わりに中間体Ｉ－５９を使用したことを除いて、実施例１５３と同様の方法で、実施例１５６の化合物（１６．８７ｍｇ、５２％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２９－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１１（ｍ，３Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５７：６－［５－［（６Ｒ）－６－アミノ－２－クロロ－スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４－オン
実施例１４４において、中間体Ｉ－４８の代わりに中間体Ｉ－６０を使用したこと以外は実施例１４４と同様の方法で、実施例１５７の化合物（１１．８９ｍｇ、４６％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，４Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．２５（ｍ，５Ｈ），２．９６－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６１２．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例１５８：６－［５－［（１Ｓ）－１－アミノ－６－メトキシ－スピロ［インダン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４－オン
実施例１４４において、中間体Ｉ－４８の代わりに中間体Ｉ－６１を使用したこと以外は実施例１４４と同様の方法で、実施例１５８の化合物（１８ｍｇ、６９％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５９：６－［５－［（５Ｒ）－５－アミノスピロ［５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）キナゾリン－４－オン
実施例１４６の工程３において、中間体Ｉ－３９を出発原料として用いたこと以外は実施例１４６の工程３及び工程４と同様の方法で、実施例１５９の化合物（３．３６ｍｇ、収率２６％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６０：６－［５－［（４Ｓ）－４－アミノ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）キナゾリン－４－オン
実施例１４６の工程１において、中間体Ｉ－５１の代わりに中間体Ｉ－６２を使用したこと以外は実施例１４６と同様の方法で、実施例１６０の化合物（７ｍｇ、収率５５％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６１：６－［５－［（６Ｓ）－６－アミノ－２－クロロ－スピロ［４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピラジン－２－イル］スルファニル－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４－オン
実施例１４４において、中間体Ｉ－４８の代わりに中間体Ｉ－６３を使用したこと以外は実施例１４４と同様の方法で、実施例１６１の化合物（１３ｍｇ、収率５０％）を白色固体として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６１２．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例１６２：（Ｓ）－６－（（５－（１－アミノ－６－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
工程１及び工程２：（Ｓ）－６－（（５－（１－アミノ－６－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１４４において、中間体Ｉ－２９の代わりに中間体Ｉ－５０を使用し、中間体Ｉ－４８の代わりに中間体Ｉ－６１を使用したこと以外は実施例１４４と同様の方法で、（Ｓ）－６－（（５－（１－アミノ－６－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、粗生成物）を黄色固体として合成した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３～工程５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１’－（５－（（５－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－３－イル）カルバメート
実施例１６２の工程３において、（Ｓ）－６－（（５－（１－アミノ－６－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンを出発原料として用いたこと以外は、実施例１４６の工程２～４と同様の方法で、実施例１４６の化合物（９．５３ｍｇ、収率４５％）を白色固体として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６１５．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例１６３：（Ｓ）－６－（（５－（１－アミノ－６－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１４４において、中間体Ｉ－４８の代わりに中間体Ｉ－６４を使用したこと以外は実施例１４４と同様の方法で、実施例１６３の化合物（７．１４ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝８．３８－８．２４（ｍ，２Ｈ），８．２２－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７０（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１６－２．８８（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６４：（Ｓ）－６－（（３－アミノ－５－（６－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１４４において、中間体Ｉ－２９の代わりに中間体Ｉ－４２を使用したこと以外は実施例１４４と同様の方法で、実施例１６４の化合物（１４．６ｍｇ、収率３４％）を黄色固体として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．２７（ｍ，５Ｈ），３．０１－２．８６（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６５：（Ｓ）－６－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
工程１：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－アミノ－５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体Ｉ－６５（２００ｍｇ、５８８μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２．２８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－５５（１８４ｍｇ、５８８μｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－アミノ－５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１８０ｍｇ、収率５０％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．８７－１０．７４（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
工程２～５：（Ｓ）－６－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
上記工程１で得られた生成物を用いて、実施例１４６の工程１～工程４と同様の方法で、実施例１６５の化合物（１２ｍｇ、収率４７％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＣｌ３）δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，５Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６６：（Ｓ）－６－（（３－アミノ－５－（６－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１６５において、中間体Ｉ－５５の代わりに中間体Ｉ－４８を使用したこと以外は実施例１６５と同様の方法で、実施例１６６の化合物（２０ｍｇ、収率５８％）を黄色固体として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６７：（Ｓ）－６－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１６４において、中間体Ｉ－４８の代わりに中間体Ｉ－５５を使用したこと以外は実施例１６４と同様の方法で、実施例１６７の化合物（１５．８ｍｇ、収率３６％）を黄色固体として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７４－８．６９（ｍ，１Ｈ），８．０４－８．００（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６８：（Ｓ）－６－（（５－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
工程１：メチル６－ブロモ－３－（（Ｓ）－５－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－カルボキシレート
調製例５５の工程１において、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの代わりに中間体Ｉ－２５を用いたこと以外は、調製例５５の工程１と同様の方法で、黄色固体としてメチル６－ブロモ－３－（（Ｓ）－５－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－カルボキシレート（５２０ｍｇ、収率６１％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
メチル６－ブロモ－３－（（Ｓ）－５－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、９５７μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、２．８７ｍＬ）を－６０℃で添加し、次いで混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を－６０℃でメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２３０ｍｇ、収率４９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６２－８．５３（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．６３（ｍ，３Ｈ），４．０６－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－３－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、２０２μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．５ｍｇ、２０．２μｍｏｌ）、キサントホス（２３．４ｍｇ、４０．５μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７８．４ｍｇ、６０７μｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－３－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、収率７２％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
工程４：（Ｓ）－６－（（５－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．５６ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（５－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－３－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、実施例１６８の化合物（２６．８ｍｇ、収率４５％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４２（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．４７－１．３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６９：（Ｓ）－６－（（５－（６－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）－６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１６８において、中間体Ｉ－２５の代わりに中間体Ｉ－４８を使用したこと以外は実施例１６８と同様の方法で、実施例１６９の化合物（１．５１ｍｇ、収率１８％）を黄色固体として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝９．１４－９．１２（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），５．３９－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７０：（Ｓ）－６－（（５－（４－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）－６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１６８において、中間体Ｉ－２５の代わりに中間体Ｉ－５５を使用したこと以外は実施例１６８と同様の方法で、実施例１７０の化合物（１１．０２ｍｇ、収率４３％）を黄色固体として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７７－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．０９（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７１：（Ｓ）－３－（６－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）－６－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－カルボキサミド
実施例１８の工程１において、中間体Ｉ－３の代わりに中間体Ｉ－６６を使用し、中間体Ｉ－８の代わりに調製例２８の工程２で得られた生成物を使用したことを除いて、実施例１８の工程１及び工程３と同様の方法で、実施例１７１の化合物（１３ｍｇ、収率５１％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７９－８．７４（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０－６．０７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，３Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７２：（Ｓ）－３－（４－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）－６－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－カルボキサミド
実施例１８の工程１において、中間体Ｉ－３の代わりに中間体Ｉ－６７を使用し、中間体Ｉ－８の代わりに調製例２８の工程２で得られた生成物を使用したこと以外は、実施例１８の工程１及び工程３と同様の方法で、実施例１７２の化合物（５ｍｇ、収率５９％）を黄色固体として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．４２－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．９３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７３：（Ｓ）－３－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－６－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－カルボキサミド
実施例１８の工程１において、中間体Ｉ－３の代わりに中間体Ｉ－６８を使用し、中間体Ｉ－８の代わりに調製例２８の工程２で得られた生成物を使用したこと以外は、実施例１８の工程１及び工程３と同様の方法で、実施例１７３の化合物（１８ｍｇ、収率７１％）を黄色固体として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４１（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７４：（Ｓ）－３－（６－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）－６－（（５－クロロ－４－オキソ－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－カルボキサミド
実施例１８の工程１において、中間体Ｉ－３の代わりに中間体Ｉ－６６を使用し、中間体Ｉ－８の代わりに中間体Ｉ－６９を使用したこと以外は実施例１８の工程１及び工程３と同様の方法で、実施例１７４の化合物（１２ｍｇ、収率４７％）を黄色固体として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．８７－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．３０（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７５：（Ｓ）－６－（（５－（６－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１４４の工程１において、中間体Ｉ－２９の代わりに中間体Ｉ－７０を使用したこと以外は実施例１４４と同様の方法で、実施例１７５の化合物（１８ｍｇ、収率６７％）を白色固体として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８２－８．７８（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７６：６－（（３－アミノ－５－（（Ｓ）－６－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１４４の工程１において、中間体Ｉ－２９の代わりに中間体Ｉ－７１を使用したこと以外は実施例１４４と同様の方法で、実施例１７６の化合物（５．３８ｍｇ、収率３０％）を白色固体として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６０７．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例１７７：６－（（３－アミノ－５－（（Ｓ）－４－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
実施例１４４の工程１において、中間体Ｉ－２９の代わりに中間体Ｉ－７１を使用し、中間体Ｉ－４８の代わりに中間体Ｉ－５５を使用したこと以外は実施例１４４と同様の方法で、実施例１７７の化合物（１２．３８ｍｇ、収率７０％）を白色固体として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３８－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，３Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７８：６－（（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－３－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
工程１：６－クロロ－３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン
丸底フラスコ中で、６－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－フラン（０．５ｍｌ、５．３５ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９ｍｌ、０．２Ｍ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に１５ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、室温で１０分間撹拌した。反応をＨ２Ｏで終了させ、ＤＣＭ層をブラインで洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、濃縮して６－クロロ－３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６２０ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３６５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート
丸底フラスコ中で、６－クロロ－３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍｌ、１．０Ｍ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３．０２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：２）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（７８０ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５９９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート
丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（７８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－７２（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８５０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２２ｍｌ、０．０６Ｍ）に溶解した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で５時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１００）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（６８０ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６４９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート
丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２－ブロモエチルメチルエーテル（１８μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、５０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：Ｈｘ＝１：２０）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：７０７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６－（（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－３－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．１ｍｌ、０．１Ｍ）に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物に塩酸水溶液（０．３ｍｌ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮器を用いて濃縮した。反応混合物をＥＡで洗浄し、固体を濾取することにより、実施例１７８の化合物（６３ｍｇ、９９％）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．１７（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７９：６－（（６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－３－イル）チオ）－５－クロロ－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
実施例１７８の工程４において、２－ブロモエチルメチルエーテルの代わりに３－（ブロモメチル）テトラヒドロフランを用いたこと以外は実施例１７８と同様の方法で、実施例１７９の化合物（５３ｍｇ、９９％）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８０：（Ｒ）－６－（（５－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
工程１：Ｎ－（（Ｒ）－８－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
丸底フラスコ中、中間体Ｉ－８（１５８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－７２（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．４ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、１２０℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：５０）で分離し、濃縮し、Ｎ－（（Ｒ）－８－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５５ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－（（Ｒ）－８－（５－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
丸底フラスコ中で、Ｎ－（（Ｒ）－８－（５－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．０１４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。ＭＰＬＣ（アミンカラム、ＥＡ：Ｈｅｘ＝８０：２０）で分離し、Ｎ－（（Ｒ）－８－（５－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．９ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）－６－（（５－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
丸底フラスコ中で、Ｎ－（（Ｒ）－８－（５－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１３ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。反応混合物にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．０１６ｍＬ、０．０６５２ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮器を用いて濃縮した。反応混合物をＭＣ／ＥＡで洗浄し、固体を濾取することにより、実施例１８０の化合物（２．１ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝２６．６，１３．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．３９（ｍ，７Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）
実施例１８１：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
工程１：２－メチル－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）プロパン－２－スルフィンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３ｍｌ、０．０４Ｍ）に溶解した。反応混合物にＴＦＡ（０．４ｍｌ、５．３Ｍ）をゆっくり滴加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、次いで、ＥＡ／ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下濃縮し、２－メチル－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）プロパン－２－スルフィンアミドを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２－メチル－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－ヨードピリジン（１１４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、キサントホス（２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２．３ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮して残渣を得た。混合物にＨ２Ｏを加え、ＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｘ＝８０：２０）で精製し、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４７ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４３１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、カリウム５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－チオレート（４０．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）（１０．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（６．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２．３ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液に添加し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：５０）で精製し、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１６ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６２１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２６ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。反応混合物に塩酸（０．０３２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、次いで、５０℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮器を用いて濃縮した。反応混合物をＥＡで洗浄後、濾過することにより、実施例１８１の化合物（８．３ｍｇ、５８％）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７，５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝１３．６，１２．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１３．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８２：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
工程１：５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）ピリミジン－４－アミン
０℃で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（６．１ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（３．１ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）に添加し、引き続いて１５分間撹拌した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。０℃で、混合物にジエチルエーテルを添加し、希釈し、次いで、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して固体を除去した。濾過した物質をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）ピリミジン－４－アミン（６．９４ｇ、１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２９７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：８－ブロモイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール
硫酸（２０ｍｌ、２０Ｖ）中５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）ピリミジン－４－アミン（２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷蒸留水に注ぎ、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液をゆっくり滴加してｐＨを６に調整した。沈殿した固体を濾過し、ＭＣで洗浄した。得られた固体を乾燥し、８－ブロモイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール（３２０ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：８－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン
８－ブロモイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３２１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、１３０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮器を用いて濃縮した。混合物にＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり滴下し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、８－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（７２．９ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－メチル－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）プロパン－２－スルフィンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（７．５ｍＬ、０．０４Ｍ）に溶解した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、次いで、室温で２時間撹拌した。反応終了後、得られた生成物を濃縮して、２－メチル－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）プロパン－２－スルフィンアミドを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ中の［２－メチル－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）プロパン－２－スルフィンアミド］（粗生成物、０．３ｍｍｏｌ）及び８－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（７２．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に加えた後、６０℃で１時間撹拌した。蒸留水で反応を停止させ、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１５）で精製し、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３１ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４７１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、カリウム５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－チオレート（７８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１．１ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液に添加し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：２０）で精製し、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．６ｍｇ、７．１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：６－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（８－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１５ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。反応混合物に塩酸（０．０１９ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、次いで、５０℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮器を用いて濃縮した。反応混合物をＥＡで洗浄後、濾過することにより、実施例１８２の化合物（３．５ｍｇ、３９％）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４５ Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，１Ｈ）
実施例１８３：６－（（３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１，２，４トリアジン－６－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
工程１：２－メチル－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）プロパン－２－スルフィンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（６．７ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．５３ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、次いで、室温で２時間撹拌した。反応終了後、得られた生成物を濃縮して、２－メチル－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）プロパン－２－スルフィンアミドを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－クロロ－１，２，４トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２－メチル－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（粗生成物、２．０ｍｍｏｌ）及び３，６－ジクロロ－１，２，４トリアジン（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解した。反応混合物にＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５０℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＥＡ：ヘキサン（Ｈｘ）＝４：１）で精製し、濃縮してＮ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－クロロ－１，２，４トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１９ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３８８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１，２，４トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－クロロ－１，２，４トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、カリウム５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－チオレート（９３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１．２５ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液に添加し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（アミンカラム、ＥＡ：Ｈｅｘ＝３：１）で精製し、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１，２，４トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３．１ｍｇ、８．４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６－（（３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１，２，４トリアジン－６－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１，２，４トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。反応混合物に塩酸（０．０２５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、次いで、５０℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮器を用いて濃縮した。反応混合物をＥＡ／Ｈｅｘで洗浄した後、濾過することにより、実施例１８３の化合物（５．９ｍｇ、５３％）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝１４．９，１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．１４（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１５．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．４５（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８４：（Ｓ）－６－（（３－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，２，４トリアジン－６－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
工程１：Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１，２，４トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の中間体Ｉ－７４（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－８（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、キサントホス（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液に添加し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：２０）で精製し、Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１，２，４トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４５ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１，２，４トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
丸底フラスコ中で、Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１，２，４トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４５．１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．０１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７６ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。ＭＰＬＣ（アミンカラム、ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で分離し、Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１，２，４トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３３ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－６－（（３－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，２，４トリアジン－６－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１，２，４トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。反応混合物に４Ｍ塩酸（０．０６４ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、次いで、５０℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮器を用いて濃縮した。反応混合物をＥＡ／Ｈｅｘで洗浄した後、濾過することにより、実施例１８４の化合物（３１．３ｍｇ、１００％）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４１－８．３３（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝４．３５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，３Ｈ），４．４７－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０３－４．００（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，１Ｈ）．
実施例１８５：（Ｓ）－６－（（６－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，２，４トリアジン－３－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
工程１：Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１，２，４トリアジン－６－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の中間体Ｉ－７５（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－８（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、キサントホス（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液に添加し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：２０）で精製し、Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１，２，４トリアジン－６－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４１ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１，２，４トリアジン－６－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
丸底フラスコ中で、Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１，２，４トリアジン－６－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．０１０ｍＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６９ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。ＭＰＬＣ（アミンカラム、ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で分離し、Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１，２，４トリアジン－６－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３４．１ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－６－（（６－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，２，４トリアジン－３－イル）チオ）－５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－（（５－クロロ－３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－１，２，４トリアジン－６－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。反応混合物に塩酸（０．０６５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、次いで、５０℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮器を用いて濃縮した。反応混合物をＥＡ／Ｈｅｘで洗浄した後、濾過することにより、実施例１８５の化合物（３２ｍｇ、１００％）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３９－８．３７（ｍ，３Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝７．４５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ．１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．２５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，３Ｈ），４．４９－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝１４．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，１Ｈ）．
実施例１８６：（Ｒ）－６－アミノ－２－（４－（２－アミノ－３－（ピリジン－４－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソ－３－（ピリジン－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
６－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、３９５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ピリジン－４－イル）プロパン酸（２７７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物にブライン（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）を添加し、抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣで分離し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソ－３－（ピリジン－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソ－３－（ピリジン－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した後、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（３０μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。０℃で、反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で停止させ、混合物を濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣで分離し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（５０ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）－６－アミノ－２－（４－（２－アミノ－３－（ピリジン－４－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ、０．０８Ｍ）に溶解した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、０．５ｍＬ、０．１６Ｍ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣで分離濃縮し、実施例１８６の化合物（３０ｍｇ、７２％）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８７－８．７９（ｍ，２Ｈ），８．１２－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，８Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８７：（Ｓ）－６－アミノ－２－（４－（２－アミノ－３－（ピリジン－４－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ピリジン－４－イル）プロパン酸の代わりに（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ピリジン－４－イル）プロパン酸を用いたこと以外は実施例１８６と同様の方法で、実施例１８７の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８７－８．７９（ｍ，２Ｈ），８．１２－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，８Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８８：６－アミノ－２－（４－（２－アミノ－３－（ピリジン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ピリジン－４－イル）プロパン酸の代わりに２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸を用いたこと以外は実施例１８６と同様の方法で、実施例１８８の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，８Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８９：６－アミノ－２－（４－（２－アミノ－４－フェニルブチル）ピペラジン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ピリジン－４－イル）プロパン酸の代わりに２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－フェニルブタン酸を用いたこと以外は実施例１８６と同様の方法で、実施例１８９の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．５ Ｈｚ，４Ｈ），７．１１－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７４（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，４Ｈ）１．９３－１．９２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９０：６－アミノ－２－（４－（２－アミノ－２－フェニルエチル）ピペラジン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ピリジン－４－イル）プロパン酸の代わりに２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フェニル酢酸を用いたこと以外は実施例１８６と同様の方法で、実施例１９０の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５３－７．４１（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９１：（Ｓ）－６－アミノ－２－（４－（２－アミノ－２－フェニルエチル）ピペラジン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ピリジン－４－イル）プロパン酸の代わりに（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フェニル酢酸を用いたこと以外は実施例１８６と同様の方法で、実施例１９１の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５３－７．４１（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９２：６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－２－（４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－イル－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
工程１：２－エチルヘキシル３－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］プロパノエート
３－クロロ－４－ヨード－ピリジン－２－アミン（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及び２－エチルヘキシル－３－スルファニルプロパノエート（９４３ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５９ｍｇ、３９３μｍｏｌ）、キサントホス（２２７ｍｇ、３９３μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０２ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、９０℃で２時間撹拌した。反応終了後、濾過し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～０／１）で分離し、２－エチルヘキシル３－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］プロパノエート（１．２０ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８０（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｓ，２Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ）３．２１（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ）１．５９－１．４５（ｍ，１Ｈ）１．３１－１．２１（ｍ，８Ｈ）０．８６－０．８１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニルナトリウム
２－エチルヘキシル３－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］プロパノエート（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＮａ（２９５ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応終了後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過した。固体を真空下で乾燥させて、（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニルナトリウム（５５０ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．０２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：１６１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［４－アミノ－５－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］カルバメート
（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニルナトリウム（９５．４ｍｇ、５２２μｍｏｌ）及び中間体Ｉ－７８（５０．０ｍｇ、１０４μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．９９ｍｇ、１０．４μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１０ｍｇ、５２２μｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１．４９ｍｇ、１０．４５μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、９０℃で２時間撹拌した。反応終了後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた生成物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）によって分離して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［４－アミノ－５－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］カルバメート（１００ｍｇ、収率９３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５１１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－２－（４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－イル－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［４－アミノ－５－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］カルバメート（７０．０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．６９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏの添加により中和した。分取ＨＰＬＣにて分離し、実施例１９２の化合物（１７．４ｍｇ、収率２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝８．８５－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）３．４１（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，４Ｈ）３．１０（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ）２．６９（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９３：６－アミノ－２－（４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
３－クロロ－４－ヨード－ピリジン－２－アミンの代わりに２，３－ジクロロ－４－ヨード－ピリジンを用いたこと以外は実施例１９２と同様の方法で、実施例１９３の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，７Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９４：６－アミノ－２－（４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
３－クロロ－４－ヨード－ピリジン－２－アミンの代わりに２，３－ジクロロベンゼンチオールを用いたこと以外は、上記実施例１９２と同様の方法で、実施例１９４の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２ Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ）３．４２（ｓ，３Ｈ）３．４１－３．４０（ｍ，４Ｈ）３．０４－３．１４（ｍ，２Ｈ）２．６２－２．７４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９５：６－アミノ－２－（４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［４－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］カルバメート
中間体Ｉ－７８（１５０．０ｍｇ、３１３．５９μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（８９．７６ｍｇ、４７０．３９μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６５．０１ｍｇ、４７０．３９μｍｏｌ）をジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６．２４ｍｇ、３１．３６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した後、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で分離した。その後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［４－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］カルバメート（１００．０ｍｇ、収率３４．３６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４９７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－アミノ－２－（４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［４－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］カルバメート（１００．０ｍｇ、１０７．７６μｍｏｌ）に加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性）により分離して、実施例１９５の化合物（２５．４５ｍｇ、収率５６．８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．５３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９６：６－アミノ－２－－［（３Ｓ）－３－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）スルファニル－３－メチル－ピリミジン－４－オンの合成
工程１：６－アミノ－２－ヒドロキシ－５－ヨード－３－メチル－ピリミジン－４－オン
６－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（１．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮＩＳ（１．９１ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応の完了後、混合物に水（１００ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）を添加し、濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させて、６－アミノ－２－ヒドロキシ－５－ヨード－３－メチル－ピリミジン－４－オン（１．２ｇ、収率６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１０．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
６－アミノ－２－ヒドロキシ－５－ヨード－３－メチル－ピリミジン－４－オン（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４４５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１．０８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（５７０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応完了後、混合物に水（０．５ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮した。得られた生成物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ）によって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝３．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［４－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）スルファニル－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、７５２μｍｏｌ）、２，３－ジクロロベンゼンチオール（１６１ｍｇ、９０２μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４．３ｍｇ、７５．２μｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１０．７ｍｇ、７５．２μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４７９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、９０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた生成物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ）によって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［４－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）スルファニル－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［４－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）スルファニル－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル］－２－ホルミル－ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［４－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）スルファニル－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、１７４μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、０℃でＤＭＰ（１１０ｍｇ、２６１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物にＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた生成物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ）によって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［４－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）スルファニル－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル］－２－ホルミル－ピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、収率５５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４５８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［４－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）スルファニル－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル］－２－ホルミル－ピペラジン－１－カルボキシレート
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［４－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）スルファニル－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル］－２－ホルミル－ピペラジン－１－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、７７．７μｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（５９９ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（７．３３ｍｇ、１１６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ）によって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［４－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）スルファニル－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル］－２－ホルミル－ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：６－アミノ－２－－［（３Ｓ）－３－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）スルファニル－３－メチル－ピリミジン－４－オン
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［４－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）スルファニル－１－メチル－６－オキソ－ピリミジン－２－イル］－２－ホルミル－ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、３８．８μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解後、１０％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液を加えてｐＨが８になるまで中和し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにて分離し、実施例１９６の化合物（６．１ｍｇ、３３％、ＦＡ塩）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝８．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＦＡ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２０－２．８４（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９７：（Ｒ）－６－アミノ－２－（３－（アミノメチル）ピペラジン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－４－（４－アミノ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート
丸底フラスコ中で、６－アミノ－３－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（９４２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、次いで、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｓ）－ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（５２０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）で分離し、濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－４－（４－アミノ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（７６０ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３６８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－４－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート
丸底フラスコ中で、ＮＩＳ（５６７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解した１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－４－（４－アミノ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（７７２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）で分離し、濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－４－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（９８１ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４９４．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート
丸底フラスコ中で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－４－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（１．０４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンに溶解させた後、２，３－ジクロロベンゼンチオール（７６３ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９０４ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（６１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）で分離し、濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（２８０ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５４４．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸
丸底フラスコ中で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解した後、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．８３ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過後、濃縮し、（Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（２１０ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５３０．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－２－カルバモイルピペラジン－１－カルボキシレート
丸底フラスコ中で、（Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（２１２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。３０分間撹拌した後、混合物にＮＨ４Ｃｌ（３２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－２－カルバモイルピペラジン－１－カルボキシレート（１９１ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５２９．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－２－（アミノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－２－カルバモイルピペラジン－１－カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、ＢＨ３－Ｓ（ＣＨ３）２（０．０２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。３０分間撹拌した後、混合物にＮＨ４Ｃｌ（３２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－２－（アミノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５１５．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：（Ｒ）－６－アミノ－２－（３－（アミノメチル）ピペラジン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－２－（アミノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解した。反応混合物にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．１９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、室温で６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣで分離し、濃縮して実施例１９７の化合物（３ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．２９－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１４．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３０（ｍ，５Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４１５．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９８：６－アミノ－２－（２－（アミノメチル）モルホリノ）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｓ）－ピペラジン－１，２－ジカルボキシレートの代わりにメチルモルホリン－２－カルボキシレートを用いたこと以外は、上記実施例１９７と同様の方法で、実施例１９８の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４１６．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９９：６－アミノ－２－（４－（３－アミノプロピル）ピペラジン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）カルバメート
丸底フラスコ中で、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（１２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮに溶解した中間体Ｉ－７６（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）カルバメート（１３２ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５４３．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－アミノ－２－（４－（３－アミノプロピル）ピペラジン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
丸底フラスコ中で、ＤＣＭに溶解したｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（０．９ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）で分離し、濃縮して実施例１９９の化合物（５ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１９（ｍ，５Ｈ），３．１３－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２００：６－アミノ－２－（４－（２－アミノエチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）カルバメート
丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソエチル）カルバメート（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の中間体Ｉ－７７（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）で分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）カルバメート（１３２ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５４３．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－アミノ－２－（４－（２－アミノエチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
丸底フラスコ中で、ＤＣＭに溶解したｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）カルバメート（１３２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（０．９２ｍＬ、１１．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）で分離し、濃縮して実施例２００の化合物（１２１ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７５（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．３２（ｍ，８Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０１：６－アミノ－２－（４－（３－アミノプロピル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
中間体Ｉ－７６の代わりに中間体Ｉ－７７を使用したことを除いて、上記実施例１９９と同様の方法で、実施例２０１の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．３３（ｍ，８Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０２：６－アミノ－２－（４－（２－アミノプロピル）ピペラジン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソエチル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートを用いたこと以外は実施例２００と同様の方法で、実施例２０２の化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，７Ｈ），２．８１－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４４３－［Ｍ＋Ｈ］＋．
実験例
実験例１：ホスファターゼアッセイ（ＩＣ５０）
ＩＣ５０値は、基質として６，８－ジフルオロ－４－メチルウンベリフェリルホスフェート（ＤｉＦＭＵ）を用いて測定した。反応は３８４ウェルプレートで行い、蛍光測定値はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて得た。
ＳＨＰ２（反応緩衝液、１００ ＢＰＳ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，ＵＳ）を、反応緩衝液（６０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、７５ｍＭ ＮａＣｌ、７５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％Ｐ－２０）中のＳＨＰ２活性化ペプチドと共に３０分間インキュベートして、ＳＨＰ２を活性化した。活性化後、ＤＭＳＯ［１％（Ｖ／Ｖ）又は本発明の化合物（０．６ｎＭ～１０μＭの範囲の濃度）］を添加した。陽性対照群として、選択的ＳＨＰ２阻害剤ＳＨＰ０９９（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミン、ＦＯＣＵＳｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、オーストラリア；０．６ｎＭ～１０μＭの範囲の濃度）及びＴＮＯ１５５（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン、Ｃｈｅｍｉｅｔｅｋ、米国；０．６ｎＭ～１０μＭの範囲の濃度）を使用した。
ＤｉＦＭＵＰ（８０μＭ）を反応物に添加し、合計２時間インキュベートして反応を進行させた。その後、蛍光（３４０ｎｍ励起、４５０ｎｍ発光）値を測定した。濃度に応じて測定値からグラファッドのプリズムを用いてＩＣ５０値を得た。得られた本発明の化合物のＩＣ５０値を以下の表１に要約する。
ホスファターゼアッセイ（ＰＴＰａｓｅアッセイ）では、ＩＣ５０値が１００ｎＭ以上の場合を＋、ＩＣ５０値が３ｎＭ以上１００ｎＭ未満の場合を＋＋、ＩＣ５０値が３ｎＭ未満の場合を＋＋＋とした。



実験例２：ホスホ－ＥＲＫアッセイ
ＭＩＡＰａＣａ２又はＨ３５８［２０，０００細胞／ウェル］（ＤＭＥＭ／ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、ペニシリン、ストレプトマイシン）を４０μＬの細胞培養液に含有させ、３８４ウェルプレートに置いた。２４時間後、連続希釈した本発明化合物（最小０．１３ｎＭ、最大１０μＭの濃度）を細胞培養液１０μＬに収容し、細胞が入ったウェルに入れ、セルインキュベーター内で１．５時間インキュベートした。陽性対照群として、選択的ＳＨＰ２阻害剤、ＳＨＰ０９９（フォーカスバイオサイエンス、オーストラリア；０．６ｎＭ～１０μＭの範囲の濃度）及びＴＮＯ１５５（Ｃｈｅｍｉｅｔｅｋ，ＵＳ；０．６ｎＭ～１０μＭの範囲の濃度）を使用した。
その後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＡｌｐｈａＬｉｓａシステムを製造者の説明書に従って使用してホスホ－ＥＲＫを標識し、次いで、Ｔｈｅｒｍｏ製のＶａｒｉｏｓｋａｎ装置を使用して蛍光（励起波長６８０ｎｍ、発光波長６１５ｎｍ）値を測定した。濃度に応じて測定値からグラファッドのプリズムを用いてＩＣ５０値を得た。得られた本発明の化合物のＩＣ５０値を以下の表２に要約する。ホスホ－ＥＲＫアッセイでは、ＩＣ５０値が１．５μＭ以上の場合を＋、ＩＣ５０値が４５ｎＭ以上１．５μＭ未満の場合を＋＋、ＩＣ５０値が４５ｎＭ未満の場合を＋＋＋とした。




Claims (21)

  1. 式１Ａ－１の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩であって、
    ［式１Ａ－１］

    式中、
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２０ハロアルキル、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－、（Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－、Ｈ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）－、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）２ 、ニトロ、シアノ、アミジノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）及びカルボキシ又はその塩からなる群から選択され、
    Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、又はＨ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－であるか、又はＲ３及びＲ４は、互いに連結して環Ｂを形成し、
    環Ｂは、１個の酸素原子を含んでもよく、置換されていてもよい３～８員環式環基であり、環Ｂは、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環と縮合していてもよく、環Ｂと縮合したシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール環は置換されていてもよく、
    Ｒ ５は、それぞれ独立して、
    （ｉ）Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ニトロ、シアノ、アミジノ若しくはカルボキシ又はその塩；
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２０ハロアルコキシ、－ＮＲ’Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）－、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２－、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”－、Ｒ”Ｒ’ＮＣ（Ｏ）－及びＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”－からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ２０アルキル又はＣ１～Ｃ２０アルコキシ；
    （ｉｉｉ）Ｃ６～Ｃ２０アリール、（Ｃ６～Ｃ１２アリール）－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、Ｃ６～Ｃ２０アリールオキシ、（Ｃ６～Ｃ１２アリールオキシ）－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、Ｃ６～Ｃ２０アリールカルボニル、（Ｃ６～Ｃ１２アリールカルボニル）－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、－ＣＯＮＨ－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）、－ＣＯＮＨ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）、－ＮＨＣＯ－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）又は－ＮＨＣＯ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）；
    （ｉｖ）ヘテロアリール、ヘテロアリール－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、－ＣＯＮＨ－ヘテロアリール、－ＣＯＮＨ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－ヘテロアリール、－ＮＨＣＯ－ヘテロアリール、又は－ＮＨＣＯ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール環が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４～１０員ヘテロアリールである；
    （ｖ）ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、－ＣＯＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＮＨ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＯ－ヘテロシクロアルキル、又は－ＮＨＣＯ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３～１０員完全飽和又は部分不飽和ヘテロシクロアルキルである；又は
    （ｖｉ）Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルオキシ、（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルオキシ）－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルカルボニル）－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－、－ＣＯＮＨ－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）、－ＣＯＮＨ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）、－ＮＨＣＯ－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）又は－ＮＨＣＯ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）；
    から選択され、
    （ｉｉｉ）～（ｖｉ）に記載のアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクロアルキル環及びシクロアルキル環はそれぞれ置換されていてもよく、
    Ｒ’及びＲ”が、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ１０アルキルであり、
    Ｒ６が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、及び
    ｐが０～２の整数である、
    式１Ａ－１の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、Ｈ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノ、アミジノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及びカルボキシ又はその塩からなる群から選択され、
    Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、又はＨ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－であるか、又はＲ３及びＲ４が、互いに連結して環Ｂを形成し、
    環Ｂが、１個の酸素原子を含んでいてもよく、少なくとも１個のＲＢで置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクロアルキル環であり、
    環Ｂは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールから選択される環ＢＢと場合により縮合し得、環ＢＢが、少なくとも１個のＲＢＢで置換されていてもよく、
    ＲＢが、重水素、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２及びＨ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－からなる群から選択され、
    ＲＢＢが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、Ｈ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノ及びアミジノからなる群から選択され、
    Ｒ ５が、それぞれ独立して、
    （ｉ）Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ニトロ、シアノ、アミジノ若しくはカルボキシ又はその塩；
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＮＲ’Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）－、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２－、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”－、Ｒ”Ｒ’ＮＣ（Ｏ）－及びＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”－からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシ；
    （ｉｉｉ）Ｃ６～Ｃ１０アリール、（Ｃ６～Ｃ１０アリール）－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、（Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ）－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、Ｃ６～Ｃ１０アリールカルボニル、（Ｃ６～Ｃ１０アリールカルボニル）－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、－ＣＯＮＨ－（Ｃ６～Ｃ１０アリール）、－ＣＯＮＨ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－（Ｃ６～Ｃ１０アリール）、－ＮＨＣＯ－（Ｃ６～Ｃ１０アリール）又は－ＮＨＣＯ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－（Ｃ６～Ｃ１０アリール）であり、前記アリール環は、少なくとも１個のＲ５ａで置換されていてもよい；
    （ｉｖ）ヘテロアリール、ヘテロアリール－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、－ＣＯＮＨ－ヘテロアリール、－ＣＯＮＨ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－ヘテロアリール、－ＮＨＣＯ－ヘテロアリール、又は－ＮＨＣＯ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール環が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールであり、少なくとも１個のＲ５ａで置換されていてもよい；
    （ｖ）ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、－ＣＯＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＮＨ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＯ－ヘテロシクロアルキル、又は－ＮＨＣＯ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル環が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は３個のヘテロ原子を含む３～１０員完全飽和又は部分不飽和ヘテロシクロアルキルであり、少なくとも１個のＲ５ａで置換されていてもよい；又は
    （ｖｉ）Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルオキシ、（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルオキシ）－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルカルボニル）－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－、－ＣＯＮＨ－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＯＮＨ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨＣＯ－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）又は－ＮＨＣＯ－（Ｃ１～Ｃ５アルキル）－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）であり、前記シクロアルキル環が、少なくとも１つのＲ５ａで置換されていてもよい；
    から選択され、
    Ｒ’及びＲ”が、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ５ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２又はシアノで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２又はシアノで置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ；及びハロゲン－ＳＯ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、
    Ｒ６がＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ｐが０～２の整数である、
    請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１がハロゲンであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、Ｈ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、ニトロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）及びカルボキシ又はその塩からなる群から選択され、
    Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、若しくはＨ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－であるか、又はＲ３及びＲ４が、互いに連結して環Ｂを形成し、
    環Ｂが、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又は１個の酸素原子を含有していてもよく、少なくとも１個のＲＢで置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、ＲＢは、重水素、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２及びＨ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－からなる群から選択され、
    環Ｂが、環ＢＢと縮合していてもよく、環ＢＢが、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロアリールから選択され、環ＢＢが、少なくとも１個のＲＢＢで置換されていてもよく、ＲＢＢが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、Ｈ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、ニトロ及びシアノからなる群から選択され、
    Ｒ５が、それぞれ独立して、以下の（ｉ）～（ｖｉ）
    （ｉ）Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ニトロ、シアノ若しくはカルボキシ又はそれらの塩；
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＮＲ’Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）－、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２－、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”－、Ｒ”Ｒ’ＮＣ（Ｏ）－及びＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”－からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシ；
    （ｉｉｉ）Ｃ６～Ｃ１０アリール、（Ｃ６～Ｃ１０アリール）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、（Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、Ｃ６～Ｃ１０アリールカルボニル又は（Ｃ６～Ｃ１０アリールカルボニル）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－であり、前記アリール環が少なくとも１つのＲ５ａで置換されていてもよい；
    （ｉｖ）ヘテロアリール、ヘテロアリール－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、ヘテロアリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－であり、前記ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５員～６員単環式ヘテロアリール又は９員～１０員二環式ヘテロアリール環であり、かつ、少なくとも１つのＲ５ａで置換されていてもよい；
    （ｖ）ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、ヘテロシクロアルキルカルボニル、又はヘテロシクロアルキルカルボニル－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－であり、前記ヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～７員完全飽和又は部分不飽和ヘテロシクロアルキルであり、少なくとも１個のＲ５ａで置換されていてもよい、又は
    （ｖｉ）Ｃ４～Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ４～Ｃ８シクロアルキル）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキルオキシ、（Ｃ４～Ｃ８シクロアルキルオキシ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキルカルボニル、又は（Ｃ４～Ｃ８シクロアルキルカルボニル）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－であり、前記シクロアルキル環が、少なくとも１個のＲ５ａで置換されていてもよい；
    から選択され、
    Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ５ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、ニトロ、シアノ、ハロゲン－ＳＯ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＳＯ２－及び－ＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択され、
    Ｒ６が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ｐが０～２の整数である、
    請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１がＦ又はＣｌである、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１がＦ又はＣｌであり、Ｒ２が、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３及びＲ４の一方がＣ１～Ｃ３アルキルであり、他方が－ＮＨ２又はＨ２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－であるか、又はＲ３及びＲ４が互いに連結して環Ｂを形成し、ここで、環Ｂがシクロペンタン環又はテトラヒドロフラン環であり、環Ｂが、重水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル及び－ＮＨ２から選択される少なくとも１つのＲＢで置換されていてもよく、
    環Ｂが、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環、ベンゼン環、ピリジン環又はチアゾール環から選択される環ＢＢと縮合されていてもよく、
    環ＢＢが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択される少なくとも１つのＲＢＢで置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  9. 式１Ａ－１の

    が、以下の構造：

    及び

    から選択され、
    （式中、Ｒ４１がＣ１～Ｃ３アルキルであり、ｑが０～３の整数である）
    式中、上記構造中の環Ｂが、重水素、メチル及び－ＮＨ２から選択される少なくとも１つのＲＢで置換されていてもよく、環ＢＢが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシからなる群から選択される少なくとも１つのＲＢＢで置換されていてもよい、
    請求項８に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  10. 式１Ａ－１の

    が、以下の構造：

    及び

    から選択され、
    （式中、Ｒ４１がメチルであり、ｑが０又は１である）
    式中、上記構造中の環Ｂが、メチル及び－ＮＨ２から選択される少なくとも１つのＲＢで置換されていてもよく、環ＢＢが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシからなる群から選択される少なくとも１つのＲＢＢで置換されていてもよい、
    請求項９に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  11. 式１Ａ－１の

    が、以下の構造：



    、及び

    から選択される、請求項９に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  12. 式１Ａ－１の

    が、以下の構造：


    、及び

    から選択される、請求項１１に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ５が、それぞれ独立して、以下の（ｉ）～（ｖｉ）
    （ｉ）Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ニトロ、シアノ若しくはカルボキシ又はそれらの塩；
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＮＲ’Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）－、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２－、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”－、Ｒ”Ｒ’ＮＣ（Ｏ）－及びＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”－からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；又は（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－（式中、Ｒ’及びＲ”が、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである）；
    （ｉｉｉ）フェニル、フェニル－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、フェニルオキシ、フェニルオキシ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、フェニルカルボニル、又はフェニルカルボニル－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－であり、ここで、前記フェニル環が、少なくとも１つのＲ５ａで置換されていてもよい；
    （ｉｖ）ヘテロアリール、ヘテロアリール－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、ヘテロアリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－であり、ここで、前記ヘテロアリール環が、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、及び１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニルからなる群から選択され、少なくとも１個のＲ５ａで置換されていてもよい；
    （ｖ）ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、ヘテロシクロアルキルカルボニル、又はヘテロシクロアルキルカルボニル－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環が、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、４Ｈ－ピラニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１，２－ジヒドロピリジニル、１，４－ジヒドロピリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル及び２－オキソ－オキサゾリジニルからなる群から選択され、少なくとも１つのＲ５ａで置換されていてもよい；又は
    （ｖｉ）Ｃ５～Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ７シクロアルキル）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、Ｃ５～Ｃ７シクロアルキルオキシ、（Ｃ５～Ｃ７シクロアルキルオキシ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、Ｃ５～Ｃ７シクロアルキルカルボニル、又は（Ｃ５～Ｃ７シクロアルキルカルボニル）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、ここで、前記シクロアルキル環が、少なくとも１個のＲ５ａで置換されていてもよい、
    から選択され、
    Ｒ５ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、ニトロ、シアノ、－ＳＯ２Ｆ及び－ＳＯ２Ｃｌからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  14. 前記ヘテロアリール環が、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル及び１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニルからなる群から選択され、前記ヘテロシクロアルキル環が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペリジニル及び２－オキソ－オキサゾリジニルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ５が、フェニル、ベンジル、１－フェニルエチル、フェノキシ、ピリジニルメチル、ピリジニルオキシ、ピリジニルカルボニルメチル、ピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、イソオキサゾリルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルメチル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニルメチル、モルホリニルメチル、オキセタニルメチル、ピペリジニルカルボニルメチル、２－オキソ－オキサゾリジニルエチル、２－オキソ－オキサゾリジニルメチル、フラニルメチル、ピリミジニルメチル、チアゾリルメチル、ピラジニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニルメチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、式中、Ｒ５が、少なくとも１つのＦ、Ｃｌ、ＯＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、シアノ、オキソ、－ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＯ２Ｆ及びＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ５ａで置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ５が、
    Ｈ、ＣＨ３－、ＨＯＣＨ２ＣＨ２－、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＦ３ＣＨ２－、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２－、

    、ＦＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、


    、及び

    から選択され、
    上記の構造において、

    は、化合物の残りの残基との結合位置を表す、
    請求項１３に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  17. 前記化合物が、












    、及び

    から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  18. Ｓｒｃ相同領域２ドメイン含有ホスファターゼ－２（ＳＨＰ２）の異常な活性に関連する疾患を予防又は治療するための、医薬組成物であって、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  19. ＳＨＰ２の異常な活性に関連する疾患が、癌、癌転移、心血管疾患、免疫障害、線維症及び眼障害からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. ＳＨＰ２の異常な活性に関連する疾患が、Ｎｏｏｎａｎ症候群、Ｌｅｏｐａｒｄ症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、大腸癌、頭部癌、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫、神経膠芽腫、膵臓癌、胆道癌、子宮癌、子宮内膜癌、肝臓癌及び神経線維腫症１型からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
  21. 請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
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