JP7852923B2 - セレブロンに結合するピペリジン－２，６－ジオン誘導体、及びその使用方法 - Google Patents

セレブロンに結合するピペリジン－２，６－ジオン誘導体、及びその使用方法

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Description

本発明は、タンパク質セレブロンに結合し、ＣＵＬ４－ＤＤＢ１－ＲＢＸ１－ＣＲＢＮユビキチンリガーゼ複合体（ＣＲＬ４ＣＲＢＮ）の基質特異性を調節する新規な化合物に関する。セレブロンはＣＲＬ４ＣＲＢＮの基質認識成分である。セレブロンの化学的調節は、新規な基質タンパク質の会合(association)を誘発し、続いて基質タンパク質のユビキチン化及び分解が起こり得る。本発明はまた、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合するリガンドと、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されてそのタンパク質の分解を誘発するように標的タンパク質に結合する部分とを含有する二官能性化合物も提供する。
セレブロン（ＣＲＢＮ）は、ＤＤＢ１（損傷ＤＮＡ結合タンパク質１）、ＣＵＬ４（Ｃｕｌｌｉｎ－４）、及びＲＢＸ１（ＲＩＮＧ－Ｂｏｘタンパク質１）と会合するタンパク質である。これらのタンパク質は一緒になってユビキチンリガーゼ複合体を形成し、この複合体は、Ｃｕｌｌｉｎ ＲＩＮＧリガーゼ（ＣＲＬ）タンパク質ファミリーに属し、ＣＲＬ４ＣＲＢＮといわれる。セレブロンは、セレブロンの生物活性を媒介するサリドマイドの直接のタンパク質標的であることが確認された後、科学コミュニティにとって特に関心がもたれることになった。１９９０年代後半に多発性骨髄腫の治療用に承認された医薬であるサリドマイドは、セレブロンに結合し、ＣＲＬ４ＣＲＢＮユビキチンリガーゼ複合体の基質特異性を調節する。このメカニズムは、免疫細胞及びがん細胞の両方に対するサリドマイドの多面発現効果の基礎となる（Lu G et al.: The Myeloma Drug Lenalidomide Promotes the Cereblon-Dependent Destruction of Ikaros Proteins. Science. 2014 Jan 17; 343(6168): 305-9参照）。
サリドマイドのがん治療における成功により、効能がより高く有害な副作用がより少ないアナログの開発に対する努力が刺激されることになった。結果として、様々な医薬候補としてレナリドミド、ポマリドミド、ＣＣ－２２０、ＣＣ－１２２、ＣＣ－８８５、及びＴＤ－１０６が製造された。これらの化合物はセレブロン調節剤（ＣＭＡ）と総称される。これらの化合物の考察のためには、例えば、米国特許第５６３５５１７号明細書、国際公開第２００８０３９４８９号パンフレット、国際公開第２０１７１９７０５５号パンフレット、国際公開第２０１８２３７０２６号パンフレット、国際公開第２０１７１９７０５１号パンフレット、米国特許第８５１８９７２号明細書、欧州特許第２０５７１４３号明細書、国際公開第２０１９０１４１００号パンフレット、国際公開第２００４１０３２７４号パンフレット、及びKim SA et al.: A novel cereblon modulator for targeted protein degradation. Eur J Med Chem. 2019 Mar 15; 166: 65-74を参照されたい。
多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群リンパ腫及び白血病のような数多くの悪性血液疾患におけるＣＭＡの臨床適用可能性が示されている（Le Roy A et al.: Immunomodulatory Drugs Exert Anti-leukemia Effects in Acute Myeloid Leukemia by Direct and Immunostimulatory Activities. Front Immunol. 2018; 9: 977参照）。
セレブロンモジュレーターの抗腫瘍活性は、
１）がん細胞増殖の阻害及びアポトーシスの誘発、
２）栄養支持（trophic support）の腫瘍間質からの崩壊、
３）免疫細胞の刺激によるＴ細胞の増殖、サイトカイン産生及びＮＫ（ナチュラルキラー）細胞の活性化
により媒介される（Le Roy A et al.: Immunomodulatory Drugs Exert Anti-Leukemia Effects in Acute Myeloid Leukemia by Direct and Immunostimulatory Activities. Front Immunol. 2018; 9: 977参照）。
化学修飾されたサリドマイド系誘導体は、ＣＲＬ４ＣＲＢＮユビキチンリガーゼの基質特異性を顕著に変更することができることが示されている。従って、ＣＭＡ結合ＣＲＬ４ＣＲＢＮユビキチンリガーゼ複合体において望ましい基質特異性を達成して（Sievers QL et al.: Defining the human C2H2zinc finger degrome targeted by thalidomide analogues through CRBN. Science. 2018 Nov 2; 362(6414)参照）、望ましい安全性プロファイルに到達するために、セレブロン調節剤の開発を進めることが望まれている。このように薬学的に重要な特性を有する新規なセレブロン結合性化合物を提供することが絶えず必要とされている。
或いは、化学修飾されたサリドマイド系誘導体は、標的タンパク質結合リガンドと連結して二官能性化合物を形成することができる。かかる化合物は、細胞に添加されるか又は動物若しくはヒトに投与されると、セレブロンに動員され（recruitment）、次いでユビキチン化されることを介して、選択されたタンパク質のプロテアソーム媒介性分解を誘発することができる。この概念は、Sakamoto KM et al.: Chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Jul 17;98(15):8554-9に初めて記載され、より最近になってBurslem GM and Crews CM: Proteolysis-Targeting Chimeras as Therapeutics and Tools for Biological Discovery. Cell. 2020 Apr 2;181(1):102-114に概説された。
ポマリドミド及びレナリドミドのようなセレブロン動員性二官能性化合物の設計において適用されるサリドマイド誘導体は、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＳＡＬＬ４及び／又はＣＫ１αのような様々なネオ基質の分解を誘発する。従って、これらの公知のＣＭＡから構築される二官能性化合物による治療の結果、選択された標的タンパク質の分解だけでなく、ＣＲＢＮリガンド自体により誘発されるさらなるタンパク質の分解も起き、様々な副作用を生じるかもしれない。レナリドミド活性によって生じる副作用には好中球減少症、血小板減少症、及び出血性障害がある（Sun X et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry. Signal Transduct Target Ther. 2019 Dec 24;4:64及びStahl M, Zeidan AM: Lenalidomide Use in Myelodysplastic Syndromes: Insights Into the Biologic Mechanisms and Clinical ApplicationsCancer. 2017 May 15;123(10):1703-1713参照）。
米国特許第５６３５５１７号明細書 国際公開第２００８０３９４８９号パンフレット 国際公開第２０１７１９７０５５号パンフレット 国際公開第２０１８２３７０２６号パンフレット 国際公開第２０１７１９７０５１号パンフレット 米国特許第８５１８９７２号明細書 欧州特許第２０５７１４３号明細書 国際公開第２０１９０１４１００号パンフレット 国際公開第２００４１０３２７４号パンフレット
Lu G et al.: The Myeloma Drug lenalidomide Promotes the Cereblon-Dependent Destruction of Ikaros Proteins. Science. 2014 Jan 17; 343(6168): 305-9 Kim SA et al.: A novel cereblon modulator for targeted protein degradation. Eur J Med Chem. 2019 Mar 15; 166: 65-74 Le Roy A et al.: Immunomodulatory Drugs Exert Anti-leukemia Effects in Acute Myeloid Leukemia by Direct and Immunostimulatory Activities. Front Immunol. 2018; 9: 977 Sievers QL et al.: Defining the human C2H2 zinc finger degrome targeted by thalidomide analogues through CRBN. Science. 2018 Nov 2; 362(6414) Sakamoto KM et al.: Chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Jul 17;98(15):8554-9 Burslem GM and Crews CM: Proteolysis-Targeting Chimeras as Therapeutics and Tools for Biological Discovery. Cell. 2020 Apr 2;181(1):102-114 Sun X et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry. Signal Transduct Target Ther. 2019 Dec 24;4:64 Stahl M, Zeidan AM: Lenalidomide Use in Myelodysplastic Syndromes: Insights Into the Biologic Mechanisms and Clinical ApplicationsCancer. 2017 May 15;123(10):1703-1713
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）：

の化合物が提供され、式中、
Ｘ１及びＸ２の各々は、独立してＯ又はＳであり；
Ｔは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｌは、水素、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’であり；
Ｒｘは、

から選択され、
を付した単結合
は、Ｔへの結合を示し、
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；
Ｖは、ＣＲ２、ＮＲ４又はＳであり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４の各々は、独立してＮ又はＣＲ２であり、
Ｙ１及びＹ２の各々は、独立してＮ又はＣＲであり、
各々のＲは、独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、縮合アリール－シクロアルキル、縮合アリール－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、少なくとも１個のアリール基で置換されたヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＳＨ、－ＳＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、若しくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であり；又はＹ１及びＹ２がＣＲである場合、各々のＲはそれが結合している炭素原子と一緒になって５若しくは６員環を形成し；
各々のＲ２は独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、少なくとも１個の－ＯＲ’’で置換されたアリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＳＨ、－ＳＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’であり；
各々のＲ’’は独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジルであり；
ｎ＝２であり、各々のＲ２が水素であり、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４の各々がＣＲ２である場合、Ｃ＝Ｘ１はＣＨにより置き換えることができ；
（ｉ）Ｒｘが


であり、ＺがＮＨである場合、Ｌは水素、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、又は－ＯＲ’’であり、
（ii）Ｒｘが


であり、ＺがＮＲ４であり、Ｙ１がＣＲであり、Ｙ２がＮである場合、Ｒ４はアルキルではなく、Ｒ２及びＲの少なくとも１個はＨではなく；
（iii）Ｒｘが

であり、ＺがＮＲ４であり、Ｙ１及びＹ２がＣＲである場合、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の少なくとも１個はＮであり；
（iv）ＺがＮＲ４であり、Ｙ１及びＹ２がＣＲである場合、Ｒｘは

ではなく；
（ｖ）Ｒｘが


であり、
ＺがＮＲ４であり、Ｙ１又はＹ２がＮである場合、Ｒ４はアルキルではなく；
（vi）Ｒｘが


である場合、ｎ＝１又は２であり；
（vii）Ｒｘが


である場合、Ｚ＝Ｏ又はＳである。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は次の構造を有する。
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は次の構造を有する。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、ＴはＣ＝Ｏである。他の実施形態において、ＴはＳＯ２である。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、ＺはＮＲ４である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、ＺはＮＨである。他の実施形態において、ＺはＯである。他の実施形態において、ＺはＳである。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、ＶはＣＲ２である。他の実施形態において、ＶはＮＲ４である。他の実施形態において、ＶはＳである。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＲである。他の実施形態において、Ｙ２はＮであり、Ｙ１はＣＲである。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｙ１及びＹ２の両者がＮである。他の実施形態において、Ｙ１及びＹ２の両者がＣＲである。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは水素、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’である。式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、Ｌは水素、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは水素、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは水素、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、又はハロアルケニルである。式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、Ｌは－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは水素、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは水素、アルケニル、又はアリールである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは水素、又はアルケニルである。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは水素、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’又は－ＯＲ’’である。式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは水素である。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｘは以下から選択される。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｘは以下から選択される。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｘは以下から選択される。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｘは以下である。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｘは以下から選択される。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｘは以下から選択される。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｘは以下から選択される。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｘは以下である。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｘは以下から選択される。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｘは以下である。
幾つかのかかる実施形態において、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の１つはＮであり、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の残りの２つは各々ＣＲ２である。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＮであり、Ｗ２及びＷ３は各々ＣＲ２である。他の実施形態において、Ｗ２はＮであり、Ｗ１及びＷ３は各々ＣＲ２である。他の実施形態において、Ｗ３はＮであり、Ｗ１及びＷ２は各々ＣＲ２である。
他のかかる実施形態において、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の２つはＮであり、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の残りの１つはＣＲ２である。幾つかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は各々Ｎであり、Ｗ３はＣＲ２である。他の実施形態において、Ｗ１及びＷ３は各々Ｎであり、Ｗ２はＣＲ２である。他の実施形態において、Ｗ２及びＷ３は各々Ｎであり、Ｗ１はＣＲ２である。
他の実施形態において、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の各々はＮである。
他の実施形態において、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の各々はＣＲ２である。
幾つかのかかる実施形態において、各々のＲ２は水素であり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣＨである。幾つかのかかる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は次の構造を有する：
他のかかる実施形態において、各々のＲ２は水素であり；Ｙ１及びＹ２は各々ＣＨである。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｘは以下である。
幾つかのかかる実施形態において、Ｗ１、Ｗ２及びＷ４の１つはＮであり、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の残りの２つは各々ＣＲ２である。幾つかの実施形態において、Ｗ１はＮであり、Ｗ２及びＷ４は各々ＣＲ２である。他の実施形態において、Ｗ２はＮであり、Ｗ１及びＷ４は各々ＣＲ２である。他の実施形態において、Ｗ４はＮであり、Ｗ１及びＷ２は各々ＣＲ２である。
他のかかる実施形態において、Ｗ１、Ｗ２及びＷ４の２つはＮであり、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の残りの１つはＣＲ２である。幾つかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は各々Ｎであり、Ｗ４はＣＲ２である。他の実施形態において、Ｗ１及びＷ４は各々Ｎであり、Ｗ２はＣＲ２である。他の実施形態において、Ｗ２及びＷ４は各々Ｎであり、Ｗ１はＣＲ２である。
他のかかる実施形態において、Ｗ１、Ｗ２及びＷ４の各々はＮである。
他のかかる実施形態において、Ｗ１、Ｗ２及びＷ４の各々はＣＲ２である。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｘは以下である。
幾つかのかかる実施形態において、Ｒｘは以下である。
他のかかる実施形態において、Ｒｘは以下である。
他のかかる実施形態において、Ｒｘは以下である。
他のかかる実施形態において、Ｒｘは以下である。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｘは以下である。
幾つかのかかる実施形態において、Ｒｘは以下である。
他のかかる実施形態において、Ｒｘは以下である。
他のかかる実施形態において、Ｒｘは以下である。
他のかかる実施形態において、Ｒｘは以下である。
幾つかの実施形態において、Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’である。他の実施形態において、Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２である。幾つかの実施形態において、Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジルである。他の実施形態において、Ｒ４は－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’である。幾つかの実施形態において、Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、又はアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ４は水素、アルキル又はアルケニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４は水素又はアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４は水素である。
幾つかの実施形態において、ＶはＣＨ２である。幾つかの実施形態において、各々のＲ２は水素であり、ＺはＮＨである。
幾つかのかかる実施形態において、化合物は次の構造を有する。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、各々のＲ２は独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、少なくとも１個の－ＯＲ’’で置換されたアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＳＨ、－ＳＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２である。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、各々のＲ２は独立して水素、ハロゲン、アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２である。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、各々のＲ２は独立して水素、ハロゲン、アリール、少なくとも１個の－ＯＲ’’で置換されたアリール、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＯ２、又は－ＯＲ’’である。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、各々のＲ２は独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアリール、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２である。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、各々のＲ２は水素である。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎ＝２であり、Ｃ＝Ｘ１がＣＨにより置き換えられた場合、Ｒｘは以下である。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、各々のＲは独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、縮合アリール－シクロアルキル、縮合アリール－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、少なくとも１個のアリール基で置換されたヘテロアリール、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、若しくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であるか；又はＹ１及びＹ２がＣＲである場合、各々のＲはそれが結合している炭素原子と一緒になって５若しくは６員環を形成する。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、各々のＲは独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、縮合アリール－シクロアルキル、縮合アリール－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、少なくとも１個のアリール基で置換されたヘテロアリール、－ＮＨ２若しくは－ＣＮであるか；又はＹ１及びＹ２がＣＲである場合、各々のＲはそれが結合している炭素原子と一緒になって５若しくは６員環を形成する。幾つかの実施形態において、各々のＲは水素である。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素又はアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素又はメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素である。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ４は水素又はアルキルである。幾つかの実施形態においてＲ４は水素又はメチルであり；さらに幾つかの実施形態において、Ｒ４は水素であってもよい。
本発明の第２の態様によれば、式（II）の化合物が提供される：
式中、
Ｘ１及びＸ２の各々は、独立してＯ又はＳであり；
Ｔは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｌは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’であり；
Ｒｙは、

から選択され、
を付した単結合
は、Ｔへの結合を示し、
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３であり；
Ｕは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３又はＣＲ２ ２であり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の各々は、独立してＮ又はＣＲであり；
各々のＲは、独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＳＨ、－ＳＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であり；
各々のＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＳＨ、－ＳＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であり；
各々のＲ３は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＳＨ、－ＳＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であり；
各々のＲ’’は、独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジルであり；
（ｉ）Ｒｙが


である場合、Ｙ２はＣＲであり；
（ii）Ｒｙが


である場合、Ｒ２は水素ではない。
幾つかの実施形態において、式（II）の化合物は次の構造を有する。
他の実施形態において、式（II）の化合物は次の構造を有する。
式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、ＴはＣ＝Ｏである。他の実施形態において、ＴはＳＯ２である。
式（II）の化合物の幾つかの実施形態において。ＺはＮＲ３である。他の実施形態において、ＺはＯである。他の実施形態において、ＺはＳである。
式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＲである。他の実施形態において、Ｙ２はＮであり、Ｙ１はＣＲである。
式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｙ１及びＹ２の両者がＮである。
式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｙ１及びＹ２の両者がＣＲである。
式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’である。式（II）の化合物の他の実施形態において、Ｌは水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２である。式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’である。式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、又はハロアルケニルである。式（II）の化合物の他の実施形態において、Ｌは－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’である。式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジルである。式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは水素、アルキル、アルケニル、又はアリールである。式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは水素、アルキル、又はアルケニルである。式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは水素又はアルキルである。式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは水素である。
式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｙは以下である。
式（II）の化合物の他の実施形態において、Ｒｙは以下である。
式（II）の化合物の他の実施形態において、Ｒｙは以下である。
式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｙは以下である。
式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｙは以下である。
式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｙは以下である。
式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｙは以下である。
式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｙは以下である。
式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、各々のＲ２は独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアリール、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２である。幾つかのかかる実施形態において、各々のＲ２は水素である。
式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、各々のＲは独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアリール、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２である。幾つかのかかる実施形態において、各々のＲは水素である。
式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、各々のＲ３は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はＣ（Ｏ）Ｒ’’である。幾つかのかかる実施形態において、各々のＲ３は水素である。
式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素である。
式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＳである。他の実施形態において、Ｘ１はＳであり、Ｘ２はＯである。他の実施形態において、Ｘ１及びＸ２はＳである。
式（II）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは１又は２である。幾つかの実施形態において、ｎは１である。他の実施形態において、ｎは２である。
本発明の第３の態様によれば、本発明の上記態様のいずれかによる化合物を含む医薬組成物が提供される。
本発明はまた、セレブロン結合剤としての使用のための、本発明の上記態様のいずれかによる化合物も提供する。
本発明はまた、医学の分野での使用のための、本発明の上記態様のいずれかによる化合物又は組成物も提供する。
本発明はまた、免疫腫瘍学における使用のための、本発明の上記態様のいずれかによる化合物又は組成物も提供する。
本発明はまた、がん、自己免疫疾患、黄斑変性症（ＭＤ）及び関連障害、
望ましくない血管形成を伴う疾患及び障害、皮膚疾患、肺障害、アスベスト関連障害、寄生虫疾患及び障害、免疫不全障害、アテローム性動脈硬化症及び関連状態、異常ヘモグロビン症及び関連障害、又はＴＮＦα関連障害の治療における使用のための、本発明の上記態様のいずれかによる化合物又は組成物も提供する。
本発明はまた、がん、自己免疫疾患、黄斑変性症（ＭＤ）及び関連障害、望ましくない血管形成を伴う疾患及び障害、皮膚疾患、肺障害、アスベスト関連障害、寄生虫疾患及び障害、免疫不全障害、アテローム性動脈硬化症及び関連状態、異常ヘモグロビン症及び関連障害、又はＴＮＦα関連障害の治療のための方法も提供し；この方法は本発明の上記態様のいずれかによる化合物又は組成物の有効な量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
前記方法の幾つかの実施形態において、前記方法はさらに少なくとも１種の追加の活性薬剤を患者に投与するステップを含む。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の追加の活性薬剤は抗がん剤又は自己免疫疾患の治療用の薬剤である。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の追加の活性薬剤は小分子、ペプチド、抗体、コルチコステロイド、又はこれらの組合せである。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の追加の活性薬剤はボルテゾミブ、デキサメタゾン、及びリツキシマブの少なくとも１種である。
本発明はまた、本発明の第１～第４の態様のいずれか１つの化合物及び少なくとも１種の追加の活性薬剤の、同時に、別々に又は連続して治療に使用される配合剤も提供する。
前記配合剤の幾つかの実施形態において、少なくとも１種の追加の活性薬剤は抗がん剤又は自己免疫疾患の治療用薬剤である。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の追加の活性薬剤は小分子、ペプチド、抗体、コルチコステロイド、又はこれらの組合せである。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の追加の活性薬剤はボルテゾミブ、デキサメタゾン、及びリツキシマブの少なくとも１種である。幾つかの実施形態において、治療はがん、自己免疫疾患、黄斑変性症（ＭＤ）及び関連障害、望ましくない血管形成を伴う疾患及び障害、皮膚疾患、肺障害、アスベスト関連障害、寄生虫疾患及び障害、免疫不全障害、アテローム性動脈硬化症及び関連状態、異常ヘモグロビン症及び関連障害、又はＴＮＦα関連障害の治療である。
本発明はまた、次の構造：
ＣＬＭ－Ｌ－ＰＴＭ
を有する二官能性化合物又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体若しくはプロドラッグも提供し、
ＣＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
ＰＴＭは、タンパク質標的部分であり；
Ｌは、結合並びにＣＬＭ及びＰＴＭを共有結合する化学結合部分から選択され；
ＣＬＭは、請求項１～１０１のいずれかに記載の化合物であり、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｌ若しくはＰＴＭに共有結合することができる基を含有するか、又は基を含有するように変更されている。
幾つかの実施形態において、Ｌは：

から選択され、
を付した単結合
は、ＰＴＭへの結合を示し、
を付した単結合
は、ＣＬＭへの結合を示し；ｐは３～１２の整数であり；ｓは１～６の整数である。
幾つかの実施形態において、Ｌは

である。幾つかの実施形態において、ｐは４～１１、５～１０、６～９、又は７～８の整数である。
幾つかの実施形態において、Ｌは

である。幾つかの実施形態において、ｓは２～５、又は３～４の整数である。
幾つかの実施形態において、Ｌは以下である。
他の実施形態において、Ｌは結合である。
幾つかの実施形態において、ＰＴＭはＢＲＤ４を標的とする。幾つかの実施形態において、ＰＴＭは

であり、
を付した単結合
は、Ｌへの結合を示す。
幾つかの実施形態において、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つはカルボン酸基又はエステル基を含むように変更されている。
幾つかの実施形態において、二官能性化合物は以下から選択される。
本明細書で使用される用語「アルキル」は置換されてないアルキル基、及び１又は２以上の付加的な基、例えば－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＳＯ２Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＣＮ、又は－ＮＯ２により置換されたアルキル基の両者を含むことが意図されている。幾つかの実施形態において、アルキル基は置換されてないアルキル基である。幾つかの実施形態において、アルキル基はＣ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ４アルキル基である。
本明細書で使用される用語「アルケニル」は置換されてないアルケニル基、及び１又は２以上の付加的な基、例えば－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＳＯ２Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＣＮ、又は－ＮＯ２により置換されたアルケニル基の両者を含むことが意図されている。幾つかの実施形態において、アルケニル基は置換されてないアルケニル基である。幾つかの実施形態において、アルケニル基はＣ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ４アルケニル基である。
本明細書で使用される用語「アルキニル」は置換されてないアルキニル基、及び１又は２以上の付加的な基、例えば－ＯＨ、－ＯＲ’’、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＳＯ２Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＣＮ、又は－ＮＯ２により置換されたアルキニル基の両者を含むことが意図されている。幾つかの実施形態において、アルキニル基は置換されてないアルキニル基である。幾つかの実施形態において、アルキニル基はＣ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、又はＣ２－Ｃ４アルキニル基である。
本明細書で使用される用語「アリール」は置換されてないアリール基、及び１又は２以上の付加的な基、例えば－ＯＨ、－ＯＲ’’、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＳＯ２Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＣＮ、又は－ＮＯ２により置換されたアリール基の両者を含むことが意図されている。幾つかの実施形態において、アリール基は置換されてないアリール基である。幾つかの実施形態において、アリール基はＣ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ８アリール、又はＣ６アリールである。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は置換されてないヘテロアリール基、及び１又は２以上の付加的な基、例えば－ＯＨ、－ＯＲ’’、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＳＯ２Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＣＮ、又は－ＮＯ２により置換されたヘテロアリール基の両者を含むことが意図されている。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は置換されてないヘテロアリール基である。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基はＣ６－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ８ヘテロアリール、又はＣ６ヘテロアリールである。
本明細書で使用される用語「ベンジル」は置換されてないベンジル基、及び１又は２以上の付加的な基、例えば－ＯＨ、－ＯＲ’’、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＳＯ２Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＣＮ、又は－ＮＯ２により置換されたベンジル基の両者を含むことが意図されている。幾つかの実施形態において、ベンジル基は置換されてないベンジル基である。
Ｋｅｌｌｙ細胞株におけるＳＡＬＬ４分解に対する本発明の様々な化合物及び様々な参照化合物の効果を示すアッセイを示す図である。 Ｋｅｌｌｙ細胞株におけるＣＫ１α分解に対する本発明の様々な化合物及び様々な参照化合物の効果を示すアッセイを示す図である。 Ｈ９２９細胞株におけるＩＫＺＦ１分解に対する本発明の様々な化合物及び様々な参照化合物の効果を示すアッセイを示す図である。 Ｈ９２９細胞株におけるＩＫＺＦ１分解に対する本発明の様々な化合物及び様々な参照化合物の効果を示すアッセイを示す図である。 Ｈ９２９細胞株におけるＩＫＺＦ３分解に対する本発明の様々な化合物及び様々な参照化合物の効果を示すアッセイを示す図である。 Ｈ９２９細胞株におけるＩＫＺＦ３分解に対する本発明の様々な化合物及び様々な参照化合物の効果を示すアッセイを示す図である。 Ｈ９２９細胞株におけるＢＲＤ４分解に対する本発明の様々な化合物及び様々な参照化合物の効果を示すアッセイを示す図である。 ＢＲＤ４－化合物－ＣＲＢＮ／ＤＤＢ１で構成された三元複合体の形成に対する本発明の化合物の効果を示す図である。 ＩＫＺＦ１－化合物－ＣＲＢＮ／ＤＤＢ１で構成された三元複合体の形成に対する本発明の化合物の効果を示す図である。 二官能性化合物を用いる処置での標的化タンパク質分解に関する一般原理の模式的例示を示す図である。
上述したように、本発明は下記式（Ｉ）及び（II）の化合物を提供する：


式中、Ｒｘは以下から選択され、

式中、Ｒｙは以下から選択され、


式中、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＺは上に定義された通りである。
上記化合物のセレブロンへの結合は、ＣＲＬ４ＣＲＢＮ複合体の特異性を変化させ得、新規な基質タンパク質の会合を誘発し、続いて基質タンパク質のユビキチン化及び分解が起こり得る。かかるタンパク質の例としては、限定されることはないが、ＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３がある。
上記化合物は、独特のやり方でセレブロンを調節して、ＣＲＬ４ＣＲＢＮユビキチンリガーゼ複合体が他の場合に認識するものに対するのと異なる基質を認識し、それらを分解のための標的とすることを可能にし得る。その結果として、本発明の化合物はＣＲＢＮの増殖抑制活性を拡大／変更し、従ってＣＭＡによる治療に感受性の高いがんの類型の範囲を拡大すると期待される。
本発明の化合物はその合成が容易な点で有利である。化合物の合成は次のように要約することができる：
本発明の例の化合物を以下に示す：
実施例の項で記載されるように、本発明者らは上記化合物が公知のＣＭＡのＣＣ－１２２と類似のセレブロン結合能力を示すことを見出した。ＣＣ－１２２のような公知のＣＭＡの薬剤活性にもかかわらず、患者はこれらの化合物に対して耐性を示すようになることが多い。上記した本発明の化合物のような新規な化合物の使用はこの臨床的障害を克服するのに役立つ可能性がある。
現在入手可能なＣＭＡの重大な不利益の１つはそれらの安全性プロファイルである。例えば、ＣＭＡの催奇性は、ＣＭＡがＳＡＬＬ４転写因子の分解を誘発する程度に依存する。公知のＣＭＡは、ＣＭＡの存在下のみでＣＲＬ４ＣＲＢＮリガーゼに結合する（ＳＡＬＬ４を含む）幾つかのタンパク質の分解を誘発する。ＣＭＡによる治療で観察されるＳＡＬＬ４分解は（少なくとも部分的に）ＣＭＡの催奇性の原因である。ＳＡＬＬ４分解を誘発する能力が減少した化合物は改良された安全性プロファイルを示し得る。
本発明の化合物はまた増大した安定性及び改良されたＡＤＭＥＴ（吸収、分布、代謝、排出、及び／又は毒性）特性のような薬学的に有利な特性も保有し得る。
本発明の化合物は（限定されることはないが）以下を含めて様々な疾患及び障害の治療に有用であり得る：
１）がん。本明細書において提供される化合物は原発性又は転移性の腫瘍を治療、予防又は管理するのに使用することができる。がんの具体的な例には、限定されることはないが、皮膚のがん、例えば黒色腫；リンパ節；胸；頸部；子宮；胃腸管；肺；卵巣；前立腺；結腸；直腸；口腔；脳；頭頸部；咽喉；睾丸；腎臓；膵臓；骨；脾臓；肝臓；膀胱；喉頭；鼻腔、及びＡＩＤＳ関連がん並びに悪性血液疾患がある。
ａ）悪性血液疾患には白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫又はくすぶり型骨髄腫を含む。
白血病は：急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、成人急性好塩基性白血病、成人急性好酸球性白血病、成人急性巨核芽球性白血病、成人急性最少分化骨髄白血病、成人急性単芽球性白血病、成人急性単球性白血病、成熟を伴う成人急性骨髄芽球性白血病、成熟を伴わない成人急性骨髄芽球性白血病、異常を伴う成人急性骨髄白血病、成人急性骨髄単球性白血病、成人赤白血病、成人純粋赤白血病、二次性急性骨髄白血病、未治療成人急性骨髄白血病、寛解期の成人急性骨髄白血病、ＰＭＬ－ＲＡＲＡを有する成人急性前骨髄球性白血病、アルキル化剤関連急性骨髄白血病、前リンパ球性白血病、及び慢性骨髄単球性白血病、難治性有毛細胞白血病、Ｔ細胞大型顆粒リンパ球白血病、再発又は難治性慢性リンパ球性白血病から選択することができる。
リンパ腫は：成人グレードIIIリンパ腫様肉芽腫症、成人鼻型結節外ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、粘膜関連リンパ組織の結節外辺縁帯リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、眼球内リンパ腫、非皮膚結節外部位のリンパ腫関与、成熟Ｔ細胞及びＫ細胞非ホジキンリンパ腫、節性辺縁帯リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、再発性成人バーキットリンパ腫、再発性成人びまん性大細胞リンパ腫、再発性成人びまん性混合細胞型リンパ腫、再発性成人びまん性小分割細胞型リンパ腫、再発性成人グレードIIIリンパ腫様肉芽腫症、再発性成人免疫芽球性リンパ腫、再発性成人リンパ芽球性リンパ腫、再発性成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、再発性皮膚Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫、再発性グレード１濾胞性リンパ腫、再発性グレード２濾胞性リンパ腫、再発性グレード３濾胞性リンパ腫、再発性マントル細胞リンパ腫、再発性辺縁帯リンパ腫、再発性菌状息肉腫及びセザリー症候群、再発性小リンパ球性リンパ腫、リヒター症候群、小腸リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、精巣リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、成人Ｔ細胞白血病－リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキン病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、難治性原発性皮膚大Ｂ細胞リンパ腫（下肢型）、難治性貧血、過度の芽球を伴う難治性貧血、環状鉄芽球を伴う難治性貧血、多血球系異形成を伴う難治性血球減少症、二次性骨髄異形成症候群、骨髄異形成症候群、及び骨髄増殖性疾患からなる群から選択されることができる。
２）自己免疫疾患、例えば：急性散在性脳脊髄炎、急性運動軸索ニューロパチー、アジソン病、有痛脂肪症、成人発症スチル病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗糸球体基底膜腎炎、抗好中球細胞質抗体－関連血管炎、抗Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体脳炎、抗リン脂質症候群、抗合成酵素症候群、無形成性貧血、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性脳炎、自己免疫性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性多内分泌腺症候群、自己免疫性多内分泌腺症候群２型、自己免疫性多内分泌腺症候群３型、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性じんましん、自己免疫性ブドウ膜炎、バロ同心性硬化症、ベーチェット病、ビッカースタッフ脳炎、水疱性類天疱瘡、セリアック病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、複合性局所疼痛症候群、クレスト症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、１型糖尿病、円盤状紅斑性狼瘡、子宮内膜症、腱付着部炎、腱付着部炎関連関節炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、フェルティ症候群、線維筋痛症、胃炎、妊娠ヘルペス、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、グレーブス眼症、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、汗腺膿瘍、特発性炎症性脱髄性疾患、ｉｇＧ４関連全身性疾患、封入体筋炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、中間部ブドウ膜炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎病、ランバート・イートン筋無力症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ疾患、ループス腎炎、ループス血管炎、ライム病（慢性）、メニエール病、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織疾患、モーレン潰瘍、限局性強皮症、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、視神経脊髄炎、ニューロミオトニア、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、Ｏｒｄ’ｓ甲状腺炎、回帰性リウマチ、傍腫瘍性小脳変性症、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ・ターナー症候群、連鎖球菌に関連する小児自己免疫性神経精神障害、尋常性天疱瘡、悪性貧血、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性免疫不全、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性ニューロパチー、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、再発性多発性軟骨炎、レストレスレッグズ症候群、後腹膜線維化症、リウマチ熱、関節リウマチ、リウマチ性血管炎、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、シデナム舞踏病、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、全身性皮膚硬化症、血小板減少症、トローザ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性結腸炎、未分化結合組織疾患、じんましん、じんましん血管炎、血管炎及び白斑；
３）望ましくない血管形成を伴うか、又はそれにより特徴付けられる疾患及び障害、例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、ウイルス性疾患、遺伝病、アレルギー性疾患、細菌性疾患、眼の新生血管疾患、脈絡膜新生血管疾患、網膜新生血管疾患、及びルベオーシス（角の新血管形成）。望ましくない血管形成を伴うか、又はそれにより特徴付けられる疾患及び障害の具体的な例には、限定されることはないが：関節炎、子宮内膜症、クローン病、心不全、進行性心不全、腎臓機能障害、内毒素血症、毒素性ショック症候群、変形性関節症、レトロウイルス複製、衰弱、髄膜炎、シリカに誘発された線維症、アスベストに誘発された線維症、獣医学障害、悪性腫瘍随伴性高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周炎、歯肉炎、大赤血球性貧血、難治性貧血、及び５ｑ－欠失症候群、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性及び神経因性疼痛の混合痛、内臓痛、片頭痛、頭痛及び術後疼痛がある。侵害受容性疼痛の例には、限定されることはないが、化学的又は熱的なやけどを伴う疼痛、皮膚の傷、皮膚の打撲傷、変形性関節症、関節リウマチ、腱炎、及び筋膜疼痛がある。神経因性疼痛の例には、限定されることはないが、ＣＲＰＳＩ型、ＣＲＰＳII型、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、反射性神経血管性ジストロフィー、反射性ジストロフィー、交感神経性に維持される疼痛症候群、灼熱痛、骨のズーデック萎縮、アルゴン神経ジストロフィー、肩手症候群、外傷後ジストロフィー、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、がん性疼痛、幻肢痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、脊髄損傷疼痛、中枢性卒中後疼痛、神経根障害、糖尿病性ニューロパチー、脳卒中後疼痛、梅毒性ニューロパチー、及びその他、ビンクリスチン及びベルケイドのような薬物により誘発されたもののような痛みを伴う神経病状態がある；
４）黄斑変性症（「ＭＤ」）及び関連症候群、例えば：栄養（乾燥）ＭＤ、滲出性（湿潤）ＭＤ、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭ）、脈絡膜新血管形成（ＣＮＶＭ）、網膜色素上皮剥離（ＰＥＤ）、及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）の萎縮；
５）皮膚疾患、例えば：角化症及び関連症状、上皮の異常増殖で特徴付けられる皮膚の疾患又は障害、ざ瘡、及びしわ。上皮の異常増殖で特徴付けられる皮膚疾患又は障害の例には、限定されることはないが、上皮の異常増殖の存在により特徴付けられるあらゆる状態、疾患又は障害、例えば、限定されることはないが、パピローマウイルスと関連する感染症、ヒ素角化症、レーザー・トレラー兆候、疣贅状異常角化腫（ＷＤ）、小棘性束毛症（ＴＳ）、変異性紅斑角皮症（ＥＫＶ）、ハーレキン胎児（ハーレキン魚鱗癬）、ナックルパッド、皮膚メラノアサントーマ、汗孔角化症、乾癬、扁平上皮細胞がん、融合性細網状乳頭腫症（ＣＲＰ）、アクロコルドン、皮角、カウデン病（多発性過誤腫症候群）、黒色丘疹性皮膚病症（ＤＰＮ）、表皮母斑症候群（ＥＮＳ）、尋常性魚鱗癬、伝染性軟属腫、結節性痒疹、及び黒色表皮腫（ＡＮ）がある；
６）肺障害、例えば肺高血圧及び関連障害。肺高血圧及び関連障害の例には、限定されることはないが：原発性肺高血圧（ＰＰＨ）；二次性肺高血圧（ＳＰＨ）；家族性ＰＰＨ；散発性ＰＰＨ；前毛細血管性肺高血圧；肺動脈性肺高血圧（ＰＡＨ）；肺動脈高血圧；特発性肺高血圧；血栓性肺動脈症（ＴＰＡ）；多因性肺動脈症；機能クラスＩ～ＩＶ肺高血圧；並びに左心室機能障害、僧帽弁膜症、収縮性心内膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈の閉塞性疾患、膠原病性脈管疾患、先天性心疾患、ＨＩＶウイルス感染症、フェンフルラミンのような薬物及び毒素、先天性心疾患、肺静脈圧の上昇、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球病、他の凝固障害、慢性血栓塞栓、結合組織病、ループスを含む全身性及び皮膚のループス、住血吸虫症、サルコイドーシス又は肺毛細血管腫症に伴う、関連する、又は二次性の肺高血圧がある；
７）アスベスト関連障害、例えば：中皮腫、石綿症、悪性胸水、良性滲出性滲出、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺、線維塊、及び肺がん；
８）ヒト細胞内寄生体、例えば、限定されることはないが、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ． ｆａｌｃｉｆａｒｉｕｍ）、卵形マラリア原虫（Ｐ． ｏｖａｌｅ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ． ｖｉｖａｘ）、四日熱マラリア原虫（Ｐ． ｍａｌａｒｉａｅ）、Ｌ．ドノバリ（Ｌ． ｄｏｎｏｖａｒｉ）、Ｌ．インファニウム（Ｌ． ｉｎｆａｎｉｕｍ）、Ｌ．アエチオピカ（Ｌ． ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ）、Ｌ．マジョル（Ｌ． ｍａｊｏｒ）、Ｌ．トロピカ（Ｌ． ｔｒｏｐｉｃａ）、Ｌメキシカナ（Ｌ Ｍｅｘｉｃａｎａ）、Ｌブラジリエンシス（Ｌ ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、Ｔ．ゴンディイ（Ｔ． Ｇｏｎｄｉｉ）、Ｂ．ミクロティ（Ｂ． ｍｉｃｒｏｔｉ）、Ｂ．ディベルジェンス（Ｂ． ｄｉｖｅｒｇｅｎｓ）、Ｂ．コリ（Ｂ． ｃｏｌｉ）、Ｃ．パルブム（Ｃ． ｐａｒｖｕｍ）、Ｃ．カイエタネンシス（Ｃ． ｃａｙｅｔａｎｅｎｓｉｓ）、Ｅ．ヒストリチカ（Ｅ． ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、Ｉ．ベリ（Ｉ． ｂｅｌｌｉ）、Ｓ．モンソニイ（Ｓ． ｍｏｎｓｏｎｉｉ）、Ｓ．ヘモロビウム（Ｓ． ｈａｅｍｏｌｏｂｉｕｍ）、トリパノソーマ属の種（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｓｓｐ．）、トキソプラズマ属の種（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｓｓｐ．）、及びＯ．ボルブルス（Ｏ． ｖｏｌｖｕｌｕｓ）により引き起こされる寄生虫疾患及び障害。非ヒト細胞内寄生体、例えば、限定されることはないが、バベシア・ボビス（Ｂａｂｅｓｉａ ｂｏｖｉｓ）、バベシア・カニス（Ｂａｂｅｓｉａ ｃａｎｉｓ）、バネシア・ギブソニ（Ｂａｎｅｓｉａ Ｇｉｂｓｏｎｉ）、ベスノイチア・ダーリンギ（Ｂｅｓｎｏｉｔｉａ ｄａｒｌｉｎｇｉ）、シタウクズーン・フェリス（Ｃｙｔａｕｘｚｏｏｎ ｆｅｌｉｓ）、エイメリア属の種（Ｅｉｍｅｒｉａ ｓｓｐ．）、ハモンジア属の種（Ｈａｍｍｏｎｄｉａ ｓｓｐ．）、及びテイレニア属の種（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ ｓｓｐ．）により引き起こされる他の疾患及び障害も包含される。具体的な例には、限定されることはないが、マラリア、バベシア症、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ランブルべん毛虫症、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、サイクロスポーラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫症、十二指腸虫症、ふん線虫症、トキソカラ症、旋毛中症、リンパ管フィラリア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症、及び動物住血吸虫により引き起こされる皮膚炎がある；
９）限定されることはないが、アデノシンデアミナーゼ欠損症、正常又は高まったＩｇの抗体欠乏、毛細血管拡張性運動失調症、不全リンパ球症候群、分類不能型免疫不全症、高ＩｇＭのＩｇ欠損、Ｉｇ重鎖欠失、ＩｇＡ欠損症、胸腺腫を伴う免疫不全、細網異形成症、ネゼロフ症候群、選択的ＩｇＧサブクラス欠損、一過性乳児低ガンマグロブリン血症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖重症複合免疫不全症を含む免疫不全障害；
１０）アテローム性動脈硬化症及び関連状態、例えば：アテローム性動脈硬化症を伴うあらゆる形態の状態、例えば血管形成術、ステント植込み術、アテローム切除術及び移植術のような血管インターベンション後の再狭窄を含む；
１１）異常ヘモグロビン症及び関連障害、例えば鎌状赤血球貧血、及びＣＤ３４＋細胞の分化に関連するあらゆる他の障害；
１２）ＴＮＦα関連障害、例えば：内毒素血症又は毒素性ショック症候群；悪液質；成人呼吸窮迫症候群；骨吸収疾患、例えば関節炎；高カルシウム血症；移植片対宿主反応；脳マラリア；炎症；腫瘍増殖；慢性肺炎症性疾患；再灌流傷害；心筋梗塞；脳卒中；循環性ショック；関節リウマチ；クローン病；ＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳ；その他の障害、例えば関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎及びその他の関節炎状態、敗血性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主病、衰弱、クローン病、潰瘍性結腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ハンセン病におけるＥＮＬ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染症；障害、例えば敗血性ショック、敗血症、内毒素性ショック、血流力学ショック及び敗血症症候群、虚血後再灌流傷害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維疾、悪液質、移植片拒絶、腫瘍形成性又はがん性状態、喘息、自己免疫疾患、放射線障害、及び高酸素肺胞損傷；ウイルス感染、例えばヘルペスウイルスにより引き起こされるもの；ウイルス性結膜炎；又はアトピー性皮膚炎。
本発明の化合物はまた、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）若しくは移植片拒絶反応を予防し、治療し、又はその発現のリスクを低減する際にも有用であり得る。
本発明の化合物はまた、限定されることはないが、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１２、１Ｌ－１８、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β及び／又はＩＬ－６を含めてある種のサイトカインの産生を阻害し得る。本化合物はある種のサイトカインの産生を刺激し得、また、Ｔ細胞活性化の共刺激シグナルとして機能する結果、限定されることはないが、ＩＬ－１２、ＩＬ－２、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β及び／又はＩＦＮ－γのようなサイトカインの増大した産生を引き起こし得る。加えて、本明細書において提供される化合物はＮＫ細胞の効果及び抗体媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を高めることができる。さらに、本明細書において提供される化合物は免疫調節性及び／又は細胞傷害性であり得、従って化学療法剤として有用であり得る。
［実施例］
合成条件Ａ
適切な酸（上記の反応スキーム１におけるＲｚＣＯＯＨ）（１．当量）、ＤＭＡＰ（０．０４当量）及びＥＤＣ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．５Ｍ）中の３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１当量）及びＮ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量）の溶液に添加した。反応混合物を終夜室温（２０～２５℃）で撹拌した。減圧下で溶媒の除去後、粗生成物を分取(preparative)ＨＰＬＣ、フラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取ＴＬＣによって精製した。
合成条件Ｂ
ＤＩＰＥＡ（２～３当量）を、ＤＭＦ（０．１～０．５Ｍ）中の適切な酸（上記の反応スキーム１におけるＲｚＣＯＯＨ）、ＤＭＡＰ（０～０．１当量）、ＨＡＴＵ（１．０～１．５当量）及び３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１．２～３．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を終夜室温（２０～２５℃）で撹拌した。減圧下で溶媒の除去後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ、フラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取ＴＬＣによって精製した。
合成条件Ｃ
ＣＤＩ（１．２～２当量）をＤＭＦ（０．１～０．５Ｍ）中の適切な酸（上記の反応スキーム１におけるＲｚＣＯＯＨ）の溶液に添加し、１時間の間５０℃で撹拌した。室温に冷却した後、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１．２～１．５当量）を添加し、反応混合物を終夜室温（２０～２５℃）で撹拌した。減圧下で溶媒の除去後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ、フラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取ＴＬＣによって精製した。
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソインドリン－７－カルボキシアミド（１）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ａに示されている一般的手順、上記（３２％の収率）、並びに出発材料として２－オキソインドリン－７－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７２～７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４２～７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０９～７．０２（ｍ，１Ｈ）、４．８６～４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．８８～２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．６２～２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．２２～２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０４～１．９７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８７．８
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－７－カルボキシアミド（２）の合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（０．９６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＮ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（８．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．４０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、得られた溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、標的化合物（０．４１ｇ、２０％の収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ）、９．６７～９．５２（ｍ，１Ｈ）、９．４５～９．２８（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０～４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９２～２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６５～２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．３６～２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１５～２．０２（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７３．１
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミド（３）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（１４％の収率）、並びに出発材料として２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ）、１０．８３（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４～４．７４（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，１３．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０～２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．００（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．２，５．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８８．７
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミド（４）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（２５％の収率）、並びに出発材料として１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１～２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．８，５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８６．４
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシアミド（５）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（４％の収率）、並びに出発材料として１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８４～７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄｔ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１３．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，５．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｔｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８６．７
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヘキサンアミド－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシアミド（６）の合成
ステップＡ：５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びヘキサノイルクロリド（１．１当量）を４ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に溶解させ、水／氷浴中で冷却した。ＴＥＡ（４当量）を反応混合物にゆっくり注入した。氷浴を除去し、反応物を周囲温度まで加温させた。反応を２時間で完了し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、７ｍＬの３％ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水性相を次いで蒸発させることで、オフホワイトの結晶が得られ、５－ヘキサンアミド－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸を次のステップで直接使用した。
ステップＢ：反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（２９％の収率）、並びに出発材料として５－ヘキサンアミド－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１３．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｄｔ，Ｊ＝１６．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０～２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０９～２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．６７～１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３７～１．２５（ｍ，４Ｈ）、０．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．１，５．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：４００．２
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミド（７）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｃに示されている一般的手順、上記（３５％の収率）、並びに出発材料として５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０～２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．５９～２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．２５～２．０７（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９１．３
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミド（８）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（４３％の収率）、並びに出発材料として６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（１９．５ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．０９（ｓ，１Ｈ）、１０．９４（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１～２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，１２．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９０．９
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－カルボキシアミド（９）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｃに示されている一般的手順、上記（７６％の収率）、並びに出発材料として３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δδ１３．６８（ｓ，０．８Ｈ）、１２．８４（ｓ，０．２Ｈ）、１０．９８（ｓ，０．８Ｈ）、１０．９４（ｓ，０．２Ｈ）、９．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．８Ｈ）、９．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．２Ｈ）、８．７２（ｓ，０．８Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．２ＨＨ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．８Ｈ）、８．４７（ｓ，０．２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．８Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．２Ｈ）、４．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．１，５．４Ｈｚ，０．８Ｈ）、４．８９～４．８０（ｍ，０．２Ｈ）、２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１３．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２～２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３２～２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．３，１３．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７４．１
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－カルボキシアミド（１０）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｃに示されている一般的手順、上記（５７％の収率）、並びに出発材料として３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３５３Ｋ）δ１２．９０（ｓ，１Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、４．８３～４．７３（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，１３．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８～２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２３～２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．６，１２．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７４．１
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボキシアミド（１１）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｃに示されている一般的手順、上記（７５％の収率）、並びに出発材料として１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．９３（ｓ，１Ｈ）、１０．８０（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１～４．６７（ｍ，１Ｈ）、２．７９～２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｄｄ，Ｊ＝２２．４，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４～１．９２（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７３．９
２－クロロ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミド（１２）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（１３％の収率）、並びに出発材料として２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（１５ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．８５（ｓ，１Ｈ）、１０．９２（ｓ，２Ｈ）、９．６６（ｓ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、４．８６（ｓ，３Ｈ）、２．８９～２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．６１～２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３０７．０
Ｎ－（２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミド（１４）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｃに示されている一般的手順、上記、（７０％の収率）を使用し、出発材料として２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（３６ｍｇ）及び３－アミノピロリジン－２，５－ジオン塩酸塩（２０．５ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３５３Ｋ）δ１１．７３（ｓ，２Ｈ）、１０．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３～４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７２．８５
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミド（１５）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（２０％の収率）、並びに出発材料として２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、１０．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３２～７．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９～２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８～２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１８～２．０７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８６．５
メチル２－（３－（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミド）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）アセテート（１７）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記、（３１％の収率）を使用し、出発材料として２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（４０ｍｇ）及びメチル２－（３－アミノ－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）アセテート（トリフルオロ酢酸塩、１．０当量）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７５（ｓ，１Ｈ）、１０．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，１Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３５９．０
２－メチル－Ｎ－（２－オキソアゼパン－３－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルボキシアミド（１９）の合成
バイアルに２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルボン酸（６０．０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１．０００当量）、３－アミノアゼパン－２－オン塩酸塩（６７．３ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、１．２００当量）、ＤＭＡＰ（４．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１００当量）を投入し、アルゴンで１５分間パージした。シリンジを介してＤＭＦ（１０ｍＬ）を、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．６８１ｍｍｏｌ、２．０００当量）及びＨＡＴＵ（１５５．４ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、１．２００当量）を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗化合物を分取ＴＬＣによって精製することで、８１ｍｇ（８２％の収率）の生成物が提供された。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７７（ｓ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９０～７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０～３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１８～３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．０３～１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８２～１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４～１．２１（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８６．９
Ｎ－（２，７－ジオキソアゼパン－３－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミド（２０）の合成
ＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）／ＤＭＳＯ（０．０８５ｍＬ）／水（０．０１０ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－（２－オキソアゼパン－３－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルボキシアミド（２０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０００当量）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（Dess-Martin perodinane:７４．１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、２．５００当量）を添加した。懸濁液を８０℃で１時間の間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取ＴＬＣ及びＨＰＬＣによって精製することで、１６ｍｇ（７６％）の生成物が提供された。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ）、１０．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９～５．０６（ｍ，１Ｈ）、３．０８～２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６５～２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．３５～２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０８～１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８９～１．６９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３０１．１
２－シアノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミド（２２）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（５９％の収率）、並びに出発材料として２－シアノ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１４．２３（ｓ，１Ｈ）、１０．５９（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，１２．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．４，１２．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９７．９
２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシアミド（２３）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（８６％の収率）、並びに出発材料として２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．８９（ｓ，１Ｈ）、１０．９３（ｓ，１Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４４～７．１７（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２３．３
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－イソブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシアミド（２４）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（２１％の収率）、並びに出発材料として２－イソブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８０（ｓ，１Ｈ）、１０．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７～７．１２（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝４３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７～２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．６１～２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．３３～２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１７～２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．０２～０．９０（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２９．０
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシアミド（２５）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（７４％の収率）、並びに出発材料として２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（２１ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１４．５８（ｓ，１Ｈ）、１０．９４（ｓ，１Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、２．８９～２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，１Ｈ）、２．２０～２．０８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３４０．９
６－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－７－カルボキシアミド（２６）の合成
ステップＡ：ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－６－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（２ｇ、９．３３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．５８ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１．５９ｍＬ、１２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間の間撹拌した。反応の完了後、氷水で停止し、沈殿物を濾過し、乾燥させることで、メチル２－アミノ－６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－ニトロベンゾエート２．０ｇ（６４％の収率）が得られた。
ステップＢ：ＴＨＦ（１６ｍｌ）中のメチル２－アミノ－６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－ニトロベンゾエート（５５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（１．５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、水（３ｍｌ）中のＮＨ４Ｃｌ（１．１５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水、塩水（brine）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、メチル２，３－ジアミノ－６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ベンゾエート（２５０ｍｇ、粗製）が、茶色がかった固体として得られた。
ステップＣ：ＴＦＡ（２０ｍＬ）中のメチル２，３－ジアミノ－６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ベンゾエート（２ｇ、６．６４５ｍｍｏｌ）を室温で１６時間の間撹拌した。反応の完了後、ＴＦＡを除去し、ＮａＨＣＯ３水溶液で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル６－アミノ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート２００ｍｇ（１３％の収率）が得られた。
ステップＤ：ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル６－アミノ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．３１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ）水溶液（１５ｍＬ）を添加し、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（３．２ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で７２時間の間撹拌した。反応の完了後、氷水で停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート６００ｍｇ（７２％の収率）が得られた。
ステップＥ：５０％ＮａＯＨ水溶液（１３ｍＬ）中のメチル６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレートの溶液を８０℃で４時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過することで、６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸３００ｍｇ（５２％の収率）が得られた。
ステップＦ：反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（３６％の収率）を使用し、出発材料として５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（３０．０ｍｇ）を使用して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛７－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル］－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－６－イル｝カルバメートを合成した。
ステップＧ：Ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルバメート（１０．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０００当量）をＴＨＦ（０．２２０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（０．０３８ｍＬ、１．０９８ｍｍｏｌ、５０．０００当量）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物は室温で４時間の間撹拌していた。溶媒を減圧下で蒸発させることで、６－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－７－カルボキシアミド塩酸塩８．０ｍｇ（８８．０％の収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１４．１５（ｓ，１Ｈ）、１０．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６～４．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８８～２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６３～２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．３３～２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３５６．３
５－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシアミド（２７）の合成
ステップＡ：ＴＦＡ（２ｍＬ）及び４（Ｎ）ＨＣｌ（５ｍＬ）を２，３－ジアミノ－５－ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、結果として得られた反応混合物を１２時間の間還流させておいた。反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、次いで、１０Ｍ ＮａＯＨ溶液で慎重に中和した。水性部分をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）によって抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することで、粗製物が得られた。最終的に、粗製物をペンタン及びエーテルで破砕（triturate）することで、５－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸の粗化合物（５００ｍｇ）が暗茶色の固体として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＢ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（５００．０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１９３ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で４時間の間、水素雰囲気下にて撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮することで、メチル５－アミノ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（５００ｍｇ）が粗製物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＣ：ジオキサン（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）中のメチル５－アミノ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＥＡ（０．８５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷冷却条件で２～３分間撹拌させた。Ｂｏｃ２Ｏ（１．０ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６時間の間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（５０ｍｇ）が白色の固体として得られた（３ステップかけて２．８％の収率）。
ステップＤ：反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（３７％の収率）を使用し、出発材料として５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（３０．０ｍｇ）を使用して、Ｔｅｒｔ－ブチル（７－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルバメートを合成した。
ステップＥ：Ｔｅｒｔ－ブチル（７－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルバメート（１０．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０００当量）をＴＨＦ（０．２２０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（０．０３８ｍＬ、１．０９８ｍｍｏｌ、５０．０００当量）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物は室温で４時間の間撹拌していた。溶媒を減圧下で蒸発させることで、５－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシアミド塩酸塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．９１（ｓ，１Ｈ）、９．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４８～７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．０，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９～２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３２～２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１５～２．０３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３５５．９
７－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミド（２８）の合成
ステップＡ：エチル３－アセトアミド－４－クロロベンゾエート（２０．０ｇ、８２．９７ｍｍｏｌ）に、４０．０ｍＬの１００％ＨＮＯ３を－１５℃で滴下により添加し、結果として生じた反応混合物を撹拌し、２時間の間に１０℃にゆっくり加温し、次いで、室温で１２時間の間撹拌し、砕氷に注ぎ入れ、固体を濾過し、減圧下で乾燥させ、ニトロ化合物（１６ｇ）の混合物を次のステップで直接使用した。１６０ｍＬのエタノール中のニトロ化合物の撹拌溶液に、７．５ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を添加した。反応混合物を１６時間の間還流し、減圧下で濃縮し、氷水を添加した。生成物をＤＣＭ中に抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、エチル３－アミノ－４－クロロ－２－ニトロベンゾエート（６．３ｇ、３０％）が得られた。
ステップＢ：エタノール（６０．０ｍＬ）及び水（３０．０ｍＬ）中のエチル３－アミノ－４－クロロ－２－ニトロベンゾエート（６．３ｇ、２５．７５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ粉末（１０．７８ｇ）、続いて、ＮＨ４Ｃｌ（１．７９１ｇ）を添加した。反応混合物を１２時間の間還流し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、セライト床を介して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、エチル２，３－ジアミノ－４－クロロベンゾエート（５ｇ、９０．４５％）が得られた。
ステップＣ：エチル２，３－ジアミノ－４－クロロベンゾエート（２．０ｇ、９．３１７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１５ｍｌのＴＦＡを添加し、反応混合物を１２時間の間還流し、減圧下で濃縮した。残渣に、ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、エチル７－クロロ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（２．４ｇ、８８％の収率）が得られた。
ステップＤ：ジオキサン（１２ｍＬ）中のエチル７－クロロ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（１．０ｇ、３．４１７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で１０～１５分間脱ガスした。Ｃｓ２ＣＯ３（２．２２ｇ、６．８３４ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（１．６０ｇ、１３．６６９ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（３２６ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）及びＸ－ｐｈｏｓＰｄＧ３（０．２８９ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、エチル７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（８００ｍｇ、６２％の収率）が得られた。
ステップＥ：ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のエチル７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、５０％ＮａＯＨ水溶液（６．０ｍＬ）に氷冷却条件でゆっくり添加した。次いで、結果として生じた反応混合物を室温で１６時間の間撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、それを水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。その後、水性部分を氷冷却条件にて飽和クエン酸水溶液で穏やかに中和し、次いで、それを酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗製物が得られ、これをペンタン及びエーテルで破砕することで、７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（２５０ｍｇ、５４．０６％の収率）が白色の固体として得られた。
ステップＦ：反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（８０％の収率）、並びに出発材料として７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（３０ｍｇ）を使用して、Ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）カルバメートを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１４．０２（ｓ，１Ｈ）、１０．９３（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８～２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：４５６．５
ステップＧ：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）カルバメート（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間の間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣによって精製することで、７－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルボキシアミドトリフルオロアセテート（４４％の収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝７２．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１～２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝２６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３５６．０
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミド（２９）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（１０％の収率）、並びに出発材料として１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（８．９ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８～２．０７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３０１．０
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミド（３０）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（４９％の収率）、並びに出発材料として６－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（２２ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．５２（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８７～２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５３～２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．２６～２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３１７．５
６－（アミノメチル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミド（３１）の合成
ステップＡ：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のエチル６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、ＺＮ（ＣＮ）２（５１８ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間の間撹拌し、氷水で停止し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、エチル６－シアノ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（２７％の収率）が得られた。
ステップＢ：エタノール（１３ｍｌ）中のエチル６－シアノ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．７４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネー－ニッケル及びＢｏｃ２Ｏ（２．１ｍｌ、８．７３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素下で（１５ｐｓｉ）１６時間の間撹拌し、セライト床を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，４－ジカルボキシレート（４７％の収率）が得られた。
ステップＣ：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ １：１（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，４－ジカルボキシレート（４３０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間の間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌで中和し、濾過した。固体を乾燥させることで、６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（６２％の収率）が得られた。
ステップＤ：反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（４５％の収率）、並びに出発材料として６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（３０ｍｇ）を使用して、Ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）カルバメートを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ）、１０．８９（ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１～２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．２７～２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：４１６．０
ステップＥ：Ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）カルバメートをＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に懸濁させた。混合物に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加し、２時間の間室温で撹拌した。粗製物を真空中で濃縮し、水中に溶解させ、凍結－乾燥させることで、６－（アミノメチル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミドが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ）、１０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，３Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７～２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．２５～２．０９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３１５．８
７－（アミノメチル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミド（３２）の合成
ステップＡ：トルエン（２０．０ｍＬ）中のエチル２，３－ジアミノ－４－クロロベンゾエート（１．５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルオルトアセテート（５．１ｍＬ、２７．９５ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（０．３３７ｇ、１．９５７ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加し、反応混合物を１６時間の間還流し、減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、エチル７－クロロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート１．２ｇ（７１％の収率）が得られた。
ステップＢ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル７－クロロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．６７６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で１０～１５分間脱ガスした。Ｚｎ（ＣＮ）２（４９２ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（１５９．７９２ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）及びＸ－ｐｈｏｓＰｄＧ３（０１４１．８６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃に１６時間の間加熱した。混合物をセライト床に通して濾過し、水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、エチル７－シアノ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート２５１ｍｇ（６５％の収率）が得られた。
ステップＣ：エタノール（１０ｍＬ）中のエチル７－シアノ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（３）（３７５ｍｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．５６４ｍＬ、２．４５４ｍｍｏｌ）及びラネー－ニッケル（２００ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で水素雰囲気下にて１６時間の間撹拌し、セライト床を介して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、エチル７－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート２３０ｍｇ（４２％の収率）が得られた。
ステップＤ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル７－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間の間撹拌し、減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで洗浄した。水性相をクエン酸溶液によって穏やかに酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで破砕することで、７－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸６０ｍｇ（３２％）が得られた。
ステップＥ：反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（４７％の収率）、並びに出発材料として７－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、Ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）メチル）カルバメートを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ）、１０．８９（ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１～２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．２６～２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１６～２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：４１６．０
ステップＦ：Ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）メチル）カルバメートをＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に懸濁させた。混合物に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加し、２時間の間室温で撹拌した。粗製物を真空中で濃縮し、水中に溶解させ、凍結－乾燥させることで、７－（アミノメチル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミドが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．１２（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，３Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８～２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．６２～２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３１６．１
５－（２，４－ジメトキシフェニル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－カルボキシアミド（３３）の合成
ステップＡ：ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の５－（２，４－ジメトキシフェニル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－カルボン酸（１０．０ｍｇ、３１．９１７μｍｏｌ、１．０００当量）及びＨＯＳｕ（４．４ｍｇ、３８．３００μｍｏｌ、１．２００当量）の懸濁液に、ＤＣＭ（０．５００ｍＬ）中のＤＣＣ（７．９ｍｇ、３８．３００μｍｏｌ、１．２００当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣによって精製することで、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル５－（２，４－ジメトキシフェニル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－カルボキシレート（７１％の収率）が得られた。
ステップＢ：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（８．４ｍｇ、５１．１７１μｍｏｌ、３．０００当量）及びＤＩＰＥＡ（９μＬ、５１．１７１μｍｏｌ、３．０００当量）の溶液に、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル５－（２，４－ジメトキシフェニル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－カルボキシレート（７．０ｍｇ、１７．０５７μｍｏｌ、１．０００当量）を一度に添加した。反応混合物を室温で１８時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣによって精製することで、４．１ｍｇ（５６％）の生成物が提供された。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．０４（ｓ，１Ｈ）、１０．５４（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｄｔ，Ｊ＝１８．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７～２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｄｑ，Ｊ＝９．１，５．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：４２３．９
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－カルボキシアミド（３５）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｃに示されている一般的手順、上記（６０％の収率）、並びに出発材料として２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３５３Ｋ）δ１２．６５（ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，０Ｈ）、４．８５（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１２．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，２Ｈ）、２．６２～２．５７（ｍ，０Ｈ）、２．２５（ｓ，１Ｈ）、２．２２～２．１１（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８８．１
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－カルボキシアミド（３６）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｃに示されている一般的手順、上記（２９％の収率）、並びに出発材料として２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３５３Ｋ）δ１２．９３（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｓ，１Ｈ）、９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５～２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．７，５．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８７．６
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボキシアミド（３７）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｃに示されている一般的手順、上記（３０％の収率）、並びに出発材料として１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３６（ｓ，１Ｈ）、１０．９３（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８～７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１３．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，４．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．２，５．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７２．９
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキシアミド（３８）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（３９％の収率）、並びに出発材料として２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（１０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４３（ｓ，１Ｈ）、１０．８９（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９～６．２９（ｍ，１Ｈ）、４．８５～４．７５（ｍ，Ｊ＝１３．４，８．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１３．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１～２．５６（ｍ，Ｊ＝１７．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３７～２．２７（ｍ，Ｊ＝１３．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４～２．０４（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８７．１
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチルベンゾフラン－７－カルボキシアミド（３９）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（６２％の収率）、並びに出発材料として２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．２４～２．１０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８７．１
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン－４－カルボキシアミド（４０）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順を使用し、ＨＡＴＵの代わりにＣＯＭＵ、上記（４５．５％の収率）、及び出発材料として６，７，８，９－テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン－４－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６～２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．６５～２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，４．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５～２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９５～１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８５～１．７７（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２７．２
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルボキシアミド（４１）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（３１％の収率）、並びに出発材料として２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０～７．１２（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６～２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．２０（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５～２．０７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３０３．０
３－ブロモ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシアミド（４２）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（１７％の収率）、並びに出発材料として３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１３．４６（ｓ，１Ｈ）、１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７～４．７９（ｍ，Ｊ＝１３．１，８．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０～２．７７（ｍ，Ｊ＝１８．６，１３．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３～２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８～２．０２（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３５１．１
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシアミド（４３）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（３２％の収率）、並びに出発材料として３－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸（７ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１３．２２（ｓ，１Ｈ）、１０．９１（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，１３．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３５５．１
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシアミド（４５）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（７６％の収率）、並びに出発材料として３－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸（８ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ）、１０．９１（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１～７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０～４．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８７～２．７６（ｍ，５Ｈ）、２．６２～２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，１Ｈ）、１．７９（ｈ，Ｊ＝３．９，３．５Ｈｚ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：４０３．４
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシアミド（４６）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（４０％の収率）、並びに出発材料として３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸（１８ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１３．１３（ｓ，１Ｈ）、１０．９１（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４～７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ）、４．９１～４．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，１３．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３９３．１
５－ブロモ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシアミド（４７）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（１４％の収率）、並びに出発材料として５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸（３０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．３０（ｓ，１Ｈ）、１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．８９～４．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８８～２．７８（ｍ，Ｊ＝１８．５，１３．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２～２．５４（ｍ，Ｊ＝１３．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９～１．９４（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３５１．１
６－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシアミド（４８）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（２０％の収率）、並びに出発材料として６－アミノ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸（３０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．５７（ｓ，１Ｈ）、１０．８８（ｓ，１Ｈ）、１０．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０～４．７８（ｍ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１～２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，１Ｈ）、２．３０～２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１１～１．９６（ｍ，Ｊ＝２３．７，１１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８８．２
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－７－カルボキシアミド（５０）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（４８％の収率）、並びに出発材料としてベンゾ［ｄ］イソチアゾール－７－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１３．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９～２．００（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９０．３
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－カルボキシアミド（５１）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（３５％の収率）、並びに出発材料として２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６～４．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，４．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２～２．０４（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８８．０
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボキシアミド（５２）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（４７％の収率）、並びに出発材料として２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．９，１．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７～２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８～２．０８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８７．８
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－７－カルボキシアミド（５３）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（３２％の収率）、並びに出発材料として２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－７－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７～２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．２，５．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３０４．０
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－７－カルボキシアミド（５４）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（５６％の収率）、並びに出発材料としてチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－７－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ）、９．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．８６～９．８０（ｍ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１３．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３～２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０～２．１０（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９０．９
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－カルボキシアミド（５５）の合成

反応スキーム１及び合成条件Ｃに示されている一般的手順、上記（７６％の収率）、並びに出発材料として１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３５３Ｋ）δ１５．６５（ｓ，１Ｈ）、１０．６１（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１８～８．００（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１７．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，１２．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７４．１
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－カルボキシアミド（５７）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｃに示されている一般的手順、上記（４８％の収率）、並びに出発材料として６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－カルボン酸（５ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８～４．６７（ｍ，Ｊ＝１２．６，７．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１３．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，１Ｈ）、２．２６～２．０８（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール－７－カルボキシアミド（５８）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（６２％の収率）、並びに出発材料としてベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール－７－カルボン酸（１０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．０１～８．８９（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６～４．８４（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１３．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，４．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０，５．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９１．１
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾール－６－カルボキシアミド（５９）の合成
ステップＡ：ジオキサン（３ｍＬ）、トリエチルオルトアセテート（３ｍＬ）及びＰＴＳＡ（１０２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）中のメチル４，５－ジアミノチオフェン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間の間加熱還流し、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル２－メチル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート２００ｍｇ（５０％の収率）が得られた。
ステップＢ：メタノール（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル２－メチル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（０．１３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を室温で１６時間の間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水性部分を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ約５まで酸性化し、結果として得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＨＰＬＣによって精製することで、２－メチル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸７０ｍｇ（３７％）が得られた。
ステップＣ：反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（１７％の収率）、並びに出発材料として２－メチル－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾール－６－カルボキシアミドを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５３（ｓ，１Ｈ）、１０．８７（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、４．７８～４．６７（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１３．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４～１．９６（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９３．０
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾール－６－カルボキシアミド（６０）の合成
ステップＡ：酢酸無水物（４０ｍＬ）中のメチル４－アセトアミドチオフェン－３－カルボキシレート（３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を－１５℃で冷却した。それに、３０ｍＬの無水酢酸中の濃硝酸（６ｍＬ）の予備冷却溶液（－１５℃で）を、撹拌しながら、滴下により非常にゆっくり添加した。３０分後、反応混合物を破砕氷に注ぎ入れ、結果として得られた薄黄色になった固体を濾過した。固体を水及びジエチルエーテルで徹底的に洗浄することで、２．４ｇ（８１％）のメチル４－アセトアミド－５－ニトロチオフェン－３－カルボキシレートが得られた。
ステップＢ：４Ｎ ＨＣｌ－ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル４－アセトアミド－５－ニトロチオフェン－３－カルボキシレート（２ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を１００℃で１６時間の間加熱した。冷却した後、ジオキサンを減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮後、粗製メチル４－アミノ－５－ニトロチオフェン－３－カルボキシレート８５０ｍｇ（５１％）をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＣ：ジオキサン－ＨＣｌ（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物中のメチル４－アミノ－５－ニトロチオフェン－３－カルボキシレート（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２を添加し、結果として得られた溶液を室温で２時間の間撹拌した。反応混合物を次いで、水酸化アンモニアの予備冷却溶液上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。粗製メチル４，５－ジアミノ－チオフェン－３－カルボキシレート７００ｍｇ（８２％）をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＤ：オルトギ酸トリメチル（２．５ｍＬ）及びトルエン（２．５ｍＬ）の混合物中のメチル４，５－ジアミノチオフェン－３－カルボキシレート（６５０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌの撹拌溶液に、触媒量のＰＴＳＡ（１８９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を１１０℃で２時間の間加熱した。その後、揮発性物を減圧下で除去し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、３５０ｍｇ（５０％）のメチル１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートが得られた。
ステップＥ：メタノール（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍＬ）中に溶解させたＮａＯＨ（４３９ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を１６時間の間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水性部分を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ約５まで酸性化し、結果として得られた茶色になった沈殿物を濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄することで、１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸２３０ｍｇ（６２％）が得られた。
ステップＦ：反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（４０％の収率）、並びに出発材料として１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２０ｍｇ）を使用して、Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾール－６－カルボキシアミドを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ）、１０．８８（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１３．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｄｔ，Ｊ＝１８．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，５．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７９．０
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２，５，６－トリメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－３－カルボキシアミド（６１）の合成
ステップＡ：Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の混合物中のエチル２，５，６－トリメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］－ピロール－３－カルボキシレート（１０．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．０００当量）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（２．０ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ、１７．７０２当量）を添加した。反応物を２４時間の間室温で撹拌した。この時間の後、混合物に、１Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ、１７．７０２当量）を添加することで、ｐＨを中和した。粗製物を真空中で濃縮し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＢ：反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（２３％の収率）、並びに出発材料として２，５，６－トリメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－３－カルボン酸（８．８ｍｇ）を使用して、Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２，５，６－トリメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－３－カルボキシアミドを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５９～２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｑｄ，Ｊ＝４．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：３１９．８
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）チエノ［３，４－ｂ］チオフェン－２－カルボキシアミド（６２）の合成
反応スキーム１及び合成条件Ｂに示されている一般的手順、上記（５０％の収率）、並びに出発材料としてチエノ［３，４－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（１０ｍｇ）を使用して、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８～４．７１（ｍ，１Ｈ）、２．８５～２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５９～２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．００（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９４．５
２－（３－（（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシアミド（６３）の合成
ステップＡ：酢酸（７０ｍＬ）中のメチル２，３－ジアミノベンゾエート（２ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）及び無水コハク酸（１．２ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間の間加熱した。反応の完了後、酢酸を減圧下で除去した。粗生成物を水（１０ｍＬ）と破砕し、濾過し、固体を冷水（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させることで、３－（７－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）プロパン酸２．５ｇ（８３％）が提供された。
ステップＢ：ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の２－（２－（２－（４－ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタンアミン（７７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１当量）、３－（７－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）プロパン酸（７４．８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＭＡＰ（３．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＨＡＴＵ（１１４．５ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。溶媒の蒸発の後に、粗生成物をＨＰＬＣによって精製することで、メチル２－（３－（（２－（２－（２－（４－ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート８７ｍｇ（６９％）が提供された。
ステップＣ：メチル２－（３－（（２－（２－（２－（４－ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）を、２０ｍＬのＥｔＯＨ及び１０ｍＬの水中に溶解させた。次いで、ＮＨ４Ｃｌ（２．２７ｇ、２５０当量）、続いて、Ｆｅ粉末（６６３ｍｇ、７０当量）を添加し、フラスコをセプタムで直ちに閉じた。スラリーを４０℃で３時間の間撹拌した。混合物を水で希釈し、セライト上で濾過し、固体残留物をＤＣＭで洗浄した。濾液をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、メチル２－（３－（（２－（２－（２－（４－アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート７７ｍｇ（９７％）を得た。
ステップＤ：ＤＭＦ（８ｍＬ）中のメチル２－（３－（（２－（２－（２－（４－アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１．０４当量）、（Ｓ）－［４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル］酢酸（６１．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（７２．７ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＭＡＰ（１．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１１ｍＬ、０．６３８ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、反応混合物を室温で３時間の間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をメタノール（８ｍＬ）中に再溶解させた。水（８ｍＬ）中の１Ｍ水酸化リチウムを添加し、反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣによって精製することで、（Ｓ）－２－（３－（（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（４０ｍｇ、３０％）が得られた。
ステップＥ：（Ｓ）－２－（３－（（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（２１．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１当量）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１２．６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＡＴＵ（２９．２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＭＡＰ（０．３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．１当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２０５ｍｍｏｌ、８当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、２－（３－（（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシアミド（１４．６ｍｇ、６０％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ）、１０．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５～７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７～４．００（ｍ，２Ｈ）、３．７４～３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８～２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，１Ｈ）、２．２０～２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：９４９．９
２－（３－（（８－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）オクチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシアミド（６４）の合成
ステップＡ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（８－アミノオクチル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド（５９．２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１当量）、３－（７－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）プロパン酸（３１．３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（４７．９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＭＡＰ（１．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１０ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間の間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル（Ｓ）－２－（３－（（８－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）オクチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート７９．５ｍｇ（９９％を超える）が提供された。
ステップＢ：ＴＨＦ（２．５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（３－（（８－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）オクチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート（７９．５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム（８０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間の間撹拌した。溶液を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、（Ｓ）－２－（３－（（８－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）オクチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（７５ｍｇ、９６％）が得られた。
ステップＣ：（Ｓ）－２－（３－（（８－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）オクチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（７０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１当量）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１８．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＭＡＰ（０．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．１当量）を、ＤＭＦ（３．６ｍＬ）中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．２８３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を室温で１８時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、２－（３－（（８－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）オクチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシアミド３１ｍｇ（２６％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７０（ｓ，１Ｈ）、１０．９３（ｓ，１Ｈ）、１０．３７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５～４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．２８～３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１５～３．０５（ｍ，４Ｈ）、３．０５～２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１３．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．３６（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２～２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５～１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３６～１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：８５２．９
１－（２－（（８－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）オクチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミド（６５）の合成
ステップＡ：アセトニトリル（６ｍＬ）中のメチル３－フルオロ－２－ニトロベンゾエート（１５０ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ、１当量）及びグリシンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（４２９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、３．４当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６５６ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応混合物を７０℃で１８時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－ニトロベンゾエート（１４９ｍｇ、６３％）が提供された。
ステップＢ：メチル３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－ニトロベンゾエート（７０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に溶解させた。鉄粉（８８２ｍｇ、７０当量）、続いて、塩化アンモニウム（３．０２ｇ、２５０当量）を添加し、反応混合物を４０℃で１８時間の間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル２－アミノ－３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）アミノ）ベンゾエート（３６ｍｇ、５６％）が提供された。
ステップＣ：メチル２－アミノ－３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）アミノ）ベンゾエート（１１０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、１当量）をヘキサフルオロイソプロパノール（４ｍＬ）中に溶解させた。エチルオルトアセテート（０．５７７ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ、８当量）を添加し、反応混合物を室温で６０時間の間撹拌した。揮発性物を減圧下で除去し、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（８９ｍｇ、７４％）が提供された。
ステップＤ：メチル１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（３０．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１当量）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を室温で１８時間の間撹拌した。揮発性物を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させた。ＨＡＴＵ（４８．８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．２８当量）、ＤＭＡＰ（１．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１１当量）及び（Ｓ）－Ｎ－（８－アミノオクチル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いて、ＤＭＦ（１２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．２２５ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ、１２当量）を添加した。反応混合物を室温で６時間の間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。固体をメタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に再溶解させ、水酸化リチウム（６４ｍｇ、２５当量）を添加した。混合物を７２時間の間室温で撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを添加することで混合物を酸性化し、溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣによって精製することで、（Ｓ）－１－（２－（（８－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）オクチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（６９．４ｍｇ、８７％）が提供された。
ステップＥ：（Ｓ）－１－（２－（（８－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）オクチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１当量）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１８．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＭＡＰ（０．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．１当量）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．５６５ｍｍｏｌ、３０当量）を添加し、反応混合物を室温で３時間の間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製することで、１－（２－（（８－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）オクチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシアミド（６．４ｍｇ、３９％）が提供された。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，３Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，３Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６～２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２８～２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１８～２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、１．４７～１．３６（ｍ，５Ｈ）、１．３３～１．１９（ｍ，１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：８５３．９
５－（２－（（８－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）オクチル）アミノ）－２－オキソエトキシ）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシアミド（６６）の合成
ステップＡ：メチル３，５－ジフルオロ－２－ニトロ－ベンゾエート（１０ｇ、４６．０８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解させ、炭酸アンモニウム（５．３ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を６０℃で６時間の間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル３－アミノ－５－フルオロ－２－ニトロ－ベンゾエート７．６ｇ（７７％）が得られた。
ステップＢ：水素化ナトリウム（７０６ｍｇ、１７．６７４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシアセテート（２．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に０℃で窒素下にて添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌させた。混合物に、メチル３－アミノ－５－フルオロ－２－ニトロ－ベンゾエート（２ｇ、９．３０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温で１．５時間の間撹拌した。反応混合物を次いで０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって停止し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル３－アミノ－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）－２－ニトロベンゾエート１．５ｇ（４９％）が得られた。
ステップＣ：メチル３－アミノ－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）－２－ニトロベンゾエート（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、アルゴンバルーンを使用して反応混合物を脱酸素化し、木炭上のパラジウム（７５ｍｇ）を添加した。反応容器に水素（１バール）をバックフィル（backfilled）し、室温で１８時間の間撹拌し、セライト上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル２，３－ジアミノ－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）ベンゾエート９００ｍｇ（６６％）が得られた。
ステップＤ：亜硫酸水素ナトリウムの水溶液（水中４０％、１５ｍＬ、及び４．５６１ｍｍｏｌ）に、メチル２，３－ジアミノ－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）ベンゾエート（９００ｍｇ、３．０４１ｍｍｏｌ）、続いて、エタノール（１５ｍＬ）中のアセトアルデヒド（０．３ｍｌ、４．５６１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を４時間の間加熱還流した。揮発性物を減圧下で除去し、ジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート４００ｍｇ（４０％）が得られた。
ステップＥ：メチル６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。ジオキサン（４ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを滴下により添加し、反応混合物を室温で１６時間の間撹拌させた。揮発性物を減圧下で除去し、生成物をエーテル及びペンタンで破砕することで、２－（（４－（メトキシカルボニル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）酢酸３００ｍｇ（９１％）が得られた。
ステップＦ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（８－アミノオクチル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド（５５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１当量）、２－（（７－（メトキシカルボニル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）酢酸（３１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ、７当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７０ｍＬ、０．９７６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応混合物を室温で２０時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル（Ｓ）－５－（２－（（８－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）オクチル）アミノ）－２－オキソエトキシ）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート（３５ｍｇ、４６％）が得られた。
ステップＧ：メタノール（２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－５－（２－（（８－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）オクチル）アミノ）－２－オキソエトキシ）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート（３４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（２．３ｍｌ、１Ｍ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間の間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを添加することで塩基を中和し、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（３７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、５当量）、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、２当量）及びＮＭＰ（１ｍＬ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を室温で２０時間の間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製することで、５－（２－（（８－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）オクチル）アミノ）－２－オキソエトキシ）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシアミド２６ｍｇ（６５％）が提供された。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．５７（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２～７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３～４．４６（ｍ，３Ｈ）、３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．０，１５．０，７．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，１３．１，６．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，１５．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２７～２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，８Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：８６９．９
６－（２－（（８－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）オクチル）アミノ）－２－オキソエトキシ）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシアミド（６７）の合成
ステップＡ：メチル２，６－ジフルオロ－３－ニトロ－ベンゾエート（１０ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解させ、炭酸アンモニウム（５．３ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を６０℃で６時間の間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル２－アミノ－６－フルオロ－３－ニトロ－ベンゾエート５．１ｇ（５１％）が得られた。
ステップＢ：水素化ナトリウム（８９６ｍｇ、２２．４３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシアセテート（３．１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に０℃で窒素下にて添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌させておき、メチル２－アミノ－６－フルオロ－３－ニトロ－ベンゾエート（２ｇ、９．３０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温で１．５時間の間撹拌した。反応混合物を次いで０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって停止し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル２－アミノ－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）－３－ニトロベンゾエート７００ｍｇ（２３％）が得られた。
ステップＣ：メチル２－アミノ－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）－３－ニトロベンゾエート（７００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解させた。アルゴンバルーンを使用して反応混合物を脱酸素化し、木炭上のパラジウム（７０ｍｇ）を添加した。反応容器に水素（１バール）をバックフィルし、室温で１８時間の間撹拌し、セライト上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル２，３－ジアミノ－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）－ベンゾエート６００ｍｇ（９４％）が得られた。
ステップＤ：亜硫酸水素ナトリウムの水溶液（水中４０％、１５ｍＬ、及び３．０４１ｍｍｏｌ）に、メチル２，３－ジアミノ－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）－ベンゾエート（６００ｍｇ、２．０２７ｍｍｏｌ）、続いて、エタノール（１５ｍＬ）中のアセトアルデヒド（０．２ｍｌ、３．０４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を４時間の間加熱還流した。揮発性物を減圧下で除去し、ジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート４００ｍｇ（６１％）が得られた。
ステップＥ：メチル５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（５ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下により添加し、反応混合物を室温で１６時間の間撹拌させた。揮発性物を減圧下で除去し、生成物をエーテル及びペンタンで破砕することで、２－（（７－（メトキシカルボニル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）酢酸２８０ｍｇ（８４％）が得られた。
ステップＦ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（８－アミノオクチル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド（５５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１当量）、２－（（７－（メトキシカルボニル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）酢酸（３１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ、７当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７０ｍＬ、０．９７６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応混合物を室温で２０時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル（Ｓ）－６－（２－（（８－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）オクチル）アミノ）－２－オキソエトキシ）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート３６ｍｇ（４７％）が得られた。
ステップＧ：メタノール（２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－６－（２－（（８－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）オクチル）アミノ）－２－オキソエトキシ）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（２．３ｍｌ、１Ｍ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間の間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを添加することで塩基を中和し、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（３７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、５当量）、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、２当量）及びＮＭＰ（１ｍＬ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を室温で２０時間の間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製することで、６－（２－（（８－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）オクチル）アミノ）－２－オキソエトキシ）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシアミド２４ｍｇ（６０％）が提供された。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ）、１０．８７（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４～８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４～４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．７３～４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．０，１５．０，７．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．１５～３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．８７～２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２７（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２～２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．４８～１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｓ，８Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）：８６８．８
蛍光偏光（ＦＰ：Fluorescence Polarization）アッセイ
ＣＲＢＮ－ＤＤＢ１タンパク質複合体をＣｙ５標識化サリドマイド及び試験される化合物（「試験化合物」）と混合した。試験溶液は、５０ｍＭトリスｐＨ＝７．０、２００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２％ ｖ／ｖツイーン－２０、２ｍＭ ＤＴＴ、５ｎＭ Ｃｙ５標識化サリドマイド（トレーサー）、２５ｎＭ ＣＲＢＮ－ＤＤＢ１タンパク質、２％ ｖ／ｖＤＭＳＯを含有していた。試験溶液を３８４ウェルアッセイプレートに添加した。
プレートをスピンダウンし（１分、１０００ｒｐｍ、２２℃）、次いで、VibroTurbulatorを使用して１０分間室温（２０～２５℃）で、周波数をレベル３に設定して振盪した。タンパク質及びトレーサーを有するアッセイプレートを６０分間室温（２０～２５℃）でインキュベートした後、プレートリーダーで読み出した。読み出し（蛍光偏光）は、Ｃｙ５ ＦＰ Ｆｉｌｔｅｒｓｅｔ（５９０ｎｍ／６７５ｎｍ）を使用して、Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーによって行った。
Ｋｉ値を測定するために、ＦＰ実験を様々な濃度の試験化合物で実施した。
化合物濃度と測定蛍光偏光との間の関係のＩＣ５０値、Ｃｙ５－Ｔ及びＣＲＢＮ／ＤＤＢ１複合体のＫｄ値、並びに置き換えアッセイ（Z. Nikolovska-Coleska et al., Analytical Biochemistry 332 (2004) 261-273に記載されている）におけるタンパク質及びトレーサーの濃度に基づく等式を使用して、競合的阻害剤のＫｉ値を計算した。
蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ－結果
化合物は、Ｋｉとして定義されているＣＲＢＮへのそれらの親和性に基づきカテゴリー化される。下記の表１に報告されている通り、本発明の化合物は、参照化合物について報告されているのと同様の親和性範囲内でＣＲＢＮ－ＤＤＢ１タンパク質と相互作用する。
*CRBN結合Ki[μM]A≦1;1<B≦10、10<C≦50
ＳＡＬＬ４分解アッセイ－Ｋｅｌｌｙ細胞株
下記の分解アッセイプロトコルを使用して、Ｋｅｌｌｙ細胞株におけるＳＡＬＬ４分解に対する本発明の様々な化合物及び様々な参照化合物の効果を検討した。
ペニシリン／ストレプトマイシン及び１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）が補充されたＲＰＭＩ－１６４０培地中で、Ｋｅｌｌｙ細胞を維持した。細胞を６ウェルプレート上に播種し、試験される化合物を所望の濃度範囲で添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５％であった。２４時間のインキュベーション（３７℃、５％のＣＯ２）後、細胞を洗浄し、ＲＩＰＡ溶解緩衝液を使用して細胞可溶化物を調製した。ＢＣＡアッセイを介してタンパク質の量を決定し、適切な分量を次いで、タンパク質分離のためのプレキャストゲル上に装填（loaded）した。一次及び二次Ａｂ染色後、膜を洗浄し、シグナルが発生した。デンシトメトリー分析を実践することで、タンパク質レベル評価プロセスにおいて後に使用される数値を得た。
このアッセイにおいて試験された化合物は：濃度１０μＭ及び２０μＭでのレナリドミド、ポマリドミド、３９、３５及び５０、並びに２０μＭの濃度での表３にリストされている化合物の群であり；全ての化合物を用いる処置を２４時間の間実施した。デンシトメトリー値は、装填対照（β－アクチン）に対して正規化されており、以下の記載を使用してＤＭＳＯ対照の％として表されている：
ＳＡＬＬ４タンパク質低減の０～２５％について２５％以下、
ＳＡＬＬ４タンパク質低減の２６～７４％について２５％超、
ＳＡＬＬ４タンパク質低減の７５～１００％について７５％以上。
化合物：レナリドミド、３９、３５、５０及びポマリドミドについての代表的な結果は、図１及び表２に示されている。残りの化合物は、表１０に表されている。図１並びに表２及び１０に例示されている通り、本発明の化合物は、参照化合物レナリドミド又はポマリドミドと異なり、ＳＡＬＬ４分解の能力を有していない。

ＣＫ１α分解アッセイ－Ｋｅｌｌｙ細胞株
下記の分解アッセイプロトコルを使用して、Ｋｅｌｌｙ細胞株におけるＣＫ１α分解に対する本発明の様々な化合物及び様々な参照化合物の効果を検討した。
ペニシリン／ストレプトマイシン及び１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）が補充されたＲＰＭＩ－１６４０培地中で、Ｋｅｌｌｙ細胞を維持した。細胞を６ウェルプレート上に播種し、試験される化合物を所望の濃度範囲で添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２５％であった。２４時間のインキュベーション（３７℃、５％のＣＯ２）後、細胞を洗浄し、ＲＩＰＡ溶解緩衝液を使用して細胞可溶化物を調製した。ＢＣＡアッセイを介してタンパク質の量を決定し、適切な分量を次いで、タンパク質分離のためのプレキャストゲルに装填した。一次及び二次Ａｂ染色後、膜を洗浄し、シグナルが発生した。デンシトメトリー分析を実践することで、タンパク質レベル評価プロセスにおいて後に使用される数値を得た。
このアッセイにおいて試験された化合物は：濃度１０μＭ及び２０μＭでのレナリドミド、ポマリドミド、３９、３５及び５０、並びに２０μＭの濃度での表３にリストされている化合物の群であり；全ての化合物を用いる処置を２４時間の間実施した。デンシトメトリー値は、装填対照（β－アクチン）に対して正規化され、以下の記載を使用してＤＭＳＯ対照の％として表されている：
ＣＫ１αタンパク質低減の０～２５％について２５％以下、
ＣＫ１αタンパク質低減の２６～７４％について２５％超、
ＣＫ１αタンパク質低減の７５～１００％について７５％以上。
化合物：レナリドミド、３９、３５、５０及びポマリドミドについての代表的な結果は、図２及び表４に示されている。残りの化合物は、表１０に表されている。図２並びに表４及び１０に例示されている通り、本発明の化合物は、Ｋｅｌｌｙ細胞株におけるＣＫ１α分解を誘発せず、これは、参照化合物：レナリドミドによって、又はより低い程度に、ポマリドミドによって分解される。
ＩＫＺＦ１分解アッセイ－Ｈ９２９細胞株
下記の分解アッセイプロトコルを使用して、Ｈ９２９細胞株におけるＩＫＺＦ１分解に対する本発明の様々な化合物及び様々な参照化合物の効果を検討した。
ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び０．０５ｍＭ ２－メルカプトエタノールが補充されたＲＰＭＩ－１６４０培地中で、Ｈ９２９細胞を維持した。細胞を６ウェル又は１２ウェルプレート上に播種し、試験される化合物を所望の濃度範囲で添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２５％であった。６時間又は２４時間インキュベーション（３７℃、５％のＣＯ２）後、細胞を採取し、洗浄し、ＲＩＰＡ溶解緩衝液を使用して細胞可溶化物を調製した。ＢＣＡアッセイを介してタンパク質の量を決定し、適切な分量を次いで、タンパク質分離のためのプレキャストゲルに装填した。一次及び二次Ａｂ染色後、膜を洗浄し、シグナルが発生した。デンシトメトリー分析を実践することで、タンパク質レベル評価プロセスにおいて後に使用される数値を得た。
このアッセイにおいて試験された化合物は：濃度１０μＭ及び２０μＭでの３９、３５、５０、レナリドミド及びポマリドミド、並びに２０μＭの濃度での表５にリストされている化合物の群であり；全ての化合物を用いる処置を２４時間の間実施した。追加として、化合物６４、６６及びＡＲＶ－８２５を、このアッセイにおいて０．１μＭ、１μＭ及び１０μＭの濃度で６時間の持続期間の間試験した。デンシトメトリー値は、装填対照（β－アクチン）に対して正規化され、以下の記載を使用してＤＭＳＯ対照の％として表される：
ＩＫＺＦ１タンパク質低減の０～２５％について２５％以下、
ＩＫＺＦ１タンパク質低減の２６～７４％について２５％超、
ＩＫＺＦ１タンパク質低減の７５～１００％について７５％以上。
表５は、２０μＭの濃度でＩＫＺＦ１分解アッセイにおいて試験された化合物のリストを示している。

化合物：６４、６６及びＡＲＶ－８２５についての代表的な結果は、図３及び表６に示されている。図３及び表６に例示されている通り、本発明の化合物は、ＩＫＺＦ１分解のおよそ５０％を誘発し得る参照化合物ＡＲＶ－８２５と比較して、ＩＫＺＦ１分解潜在性を全く表さない。
化合物：レナリドミド、３９、３５、５０及びポマリドミドについての代表的な結果は、図４及び表７に示されている。残りの化合物は、表１０に表されている。図４並びに表７及び１０に例示されている通り、本発明の化合物は、レナリドミド及びいっそう有効なポマリドミドと対照的に、ＩＫＺＦ１分解能力を全く表さない。
ＩＫＺＦ３分解アッセイ－Ｈ９２９細胞株
下記の分解アッセイプロトコルを使用して、Ｈ９２９細胞株におけるＩＫＺＦ３分解に対する本発明の様々な化合物及び様々な参照化合物の効果を検討した。
ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び０．０５ｍＭ ２－メルカプトエタノールが補充されたＲＰＭＩ－１６４０培地中で、Ｈ９２９細胞を維持した。細胞を６ウェル又は１２ウェルプレート上に播種し、試験される化合物を所望の濃度範囲で添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２５％であった。２４時間のインキュベーション（３７℃、５％のＣＯ２）後、細胞を採取し、洗浄し、ＲＩＰＡ溶解緩衝液を使用して細胞可溶化物を調製した。ＢＣＡアッセイを介してタンパク質の量を決定し、適切な分量を次いで、タンパク質分離のためのプレキャストゲルに装填した。一次及び二次Ａｂ染色後、膜を洗浄し、シグナルが発生した。デンシトメトリー分析を実践することで、タンパク質レベル評価プロセスにおいて後に使用される数値を得た。
このアッセイにおいて試験された化合物は：濃度１０μＭ及び２０μＭでのレナリドミド、ポマリドミド、１５、３０、３９、３５及び５０であった。全ての化合物を用いる処置を２４時間の間実施した。追加として、化合物６４、６６及びＡＲＶ－８２５を、このアッセイにおいて０．１μＭ、１μＭ及び１０μＭの濃度で６時間の持続期間の間試験した。デンシトメトリー値は、装填対照（β－アクチン）に対して正規化され、以下の記載を使用してＤＭＳＯ対照の％として表される：
ＩＫＺＦ３タンパク質低減の０～２５％について２５％以下、
ＩＫＺＦ３タンパク質低減の２６～７４％について２５％超、
ＩＫＺＦ３タンパク質低減の７５～１００％について７５％以上。
化合物：６４、６６及びＡＲＶ－８２５についての代表的な結果は、図５及び表８に示されている。図５及び表８に例示されている通り、本発明の化合物は、ＩＫＺＦ３分解のおよそ６０％を示す参照化合物ＡＲＶ－８２５と比較して、ＩＫＺＦ３分解潜在性を全く表さないか、ほとんど表さない。
化合物：レナリドミド、３９、３５、５０、１５、３０、５５及びポマリドミドについての代表的な結果は、図６及び表９に示されている。図６及び表９に例示されている通り、本発明の化合物は、レナリドミド及びより強力なポマリドミドと対照的に、ＩＫＺＦ３分解効率を全く表さない。
ＢＲＤ４分解アッセイ－Ｈ９２９細胞株
下記の分解アッセイプロトコルを使用して、Ｈ９２９細胞株におけるＢＲＤ４分解に対する本発明の様々な化合物及び様々な参照化合物の効果を検討した。
ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び０，０５ｍＭ ２－メルカプトエタノールが補充されたＲＰＭＩ－１６４０培地（修飾されたＡＴＣＣ、ｃａｔ．：Ｇｉｂｃｏ Ａ１０４９１０１）中で、Ｈ９２９細胞を維持した。細胞を６ウェルプレート（１×１０＾６細胞／条件）上に播種し、試験される化合物を所望の濃度範囲で添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２５％であった。６時間のインキュベーション（３７℃、５％のＣＯ２）後、細胞を採取し、洗浄し、ＲＩＰＡ溶解緩衝液を使用して細胞可溶化物を調製した。ＢＣＡアッセイを介してタンパク質の量を決定し、適切な分量を次いで、予備充填されたマイクロプレートに装填した。自動化されている毛細管ベースのイムノアッセイであるＳＩＭＰＬＥ ＷＥＳＴＥＲＮ（商標）技術（Protein Simple社から）を使用して、分析を行った。Ｓｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ分析専用のソフトウェアを使用して、さらなるタンパク質レベル評価プロセスに関する数値をカウントした。タンパク質正規化は、Protein Simple社によるProtein Normalization Reagentに基づく。数値は、以下の記載を使用してＤＭＳＯ対照の％として表されている：
ＢＲＤ４タンパク質低減の０～２５％について２５％以下、
ＢＲＤ４タンパク質低減の２６～７４％について２５％超、
ＢＲＤ４タンパク質低減の７５～１００％について７５％以上。
このアッセイにおいて試験された化合物は：６時間の間０．１μＭ、１μＭ及び１０μＭの濃度での６４、６６及びＡＲＶ－８２５であった。加えて、ＡＲＶ－８２５を０．０１μＭで試験した。結果は図７及び表１１に示されている。この図に例示されている通り、本発明の化合物は、ＢＲＤ４分解能力を有する。
ＢＲＤ４－化合物－ＣＲＢＮ／ＤＤＢ１三元複合体形成－ＡｌｐｈａＬＩＳＡ均質アッセイ
ＢＲＤ４－化合物－ＣＲＢＮ／ＤＤＢ１で構成された三元複合体の形成に対する本発明の化合物の効果を検討した。
ビオチン化ＢＲＤ４及びＨｉｓ－ＣＲＢＮ／ＤＤＢ１複合体調製物を遠心分離することで、大きい凝集体を除去した（１８０００ｒｃｆ、４℃、５分）。上澄みを回収し、タンパク質濃度を分光光度的に決定した。ＡｌｐｈａＬＩＳＡビーズ－タンパク質混合物を調製した：ＣＲＢＮ－アクセプタービーズ（０．１％ツイーン－２０が補充されたｐＨ７．４のＰＢＳ中、４０μｇ／ｍｌ抗６ｘＨｉｓビーズ、２００ｎＭ Ｈｉｓ－ＣＲＢＮ／ＤＤＢ１）及びＢＲＤ４－ドナービーズ（０．１％ツイーン－２０及び２ｍＭ ＤＴＴが補充されたｐＨ７．４のＰＢＳ中、４０μｇ／ｍｌストレプトアビジンビーズ、４０ｎＭ ＢＲＤ４）。ビーズミックスを暗所にて３０分間室温でインキュベートした。Ｅｃｈｏ５５５液体取り扱い器を使用して、試験化合物を小容量のＡｌｐｈａＰｌａｔｅ（Perkin Elmer社）中に分注した。ＣＲＢＮ－アクセプタービーズミックス及びＢＲＤ４－ドナービーズミックスを合わせ、化合物及びＤＭＳＯのみ（１ウェル当たりマスターミックス１０μｌ）を有するプレート中に分注した。最終の試料組成物：ｐＨ７．４のＰＢＳ中、２０μｇ／ｍｌ抗６ｘＨｉｓビーズ、２０μｇ／ｍｌストレプトアビジンビーズ、１００ｎＭ Ｈｉｓ－ＣＲＢＮ／ＤＤＢ１、２０ｎＭ ＢＲＤ４、２％ＤＭＳＯ、０．１％ツイーン－２０、１ｍＭ ＤＴＴ、＋／－化合物。プレートをシールし、覆うことで、光に対して保護した。Ｖｉｂｒｏｔｕｒｂｕｌａｔｏｒを使用して、試料を混合した。引き続いて、プレート中の溶液を遠心分離し、暗所にて３０分間２５℃でインキュベートした。プレートシールを除去し、Perkin Elmer Enspireプレートリーダーを使用して試料発光を決定した。読み出しをある特定の化合物濃度に割り当てた。化合物のない溶液を利用して、バックグラウンド応答（平均値）を決定し、これを引き続いて、化合物混合物について回収された生データから減算した。結果は、ＴＦ５０値（三元複合体について観察された最大応答の半分を媒介する化合物濃度）及びＡＵＣ（全体的な化合物効力を表現する、曲線下の面積: Area Under Curve）値として表されている。
このアッセイにおいて試験された化合物は：６６、６４、６５、及びｄＢＥＴ１であった。試験化合物濃度：１．６３ｎＭ、４．１１ｎＭ、１０．３ｎＭ、２５．３ｎＭ、６４．３ｎＭ、１６０ｎＭ、３９２ｎＭ、９８０ｎＭ及び２５００ｎＭ。結果は、図８及び表１２に表されている。この図によって例示されている通り、本発明の二官能性化合物は、高い効力を有するＢＲＤ４－化合物－ＣＲＢＮ／ＤＤＢ１複合体形成を促進する。
ＩＫＺＦ１－化合物－ＣＲＢＮ／ＤＤＢ１三元複合体形成－ＡｌｐｈａＬＩＳＡ均質アッセイ
ＩＫＺＦ１－化合物－ＣＲＢＮ／ＤＤＢ１で構成された三元複合体の形成に対する本発明の化合物の効果を検討した。
Ｓｔｒｅｐ－タグ化Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１ ＺＦ２）及びＨｉｓ－ＣＲＢＮ／ＤＤＢ１複合体調製物を遠心分離することで、大きい凝集体を除去した（１８０００ｒｃｆ、４℃、５分）。上澄みを回収し、タンパク質濃度を分光光度的に決定した。ＡｌｐｈａＬＩＳＡビーズ－タンパク質混合物を調製した：ＣＲＢＮ－アクセプタービーズ（０．１％ツイーン－２０が補充されたｐＨ７．４のＰＢＳ中、４０μｇ／ｍｌ抗６ｘＨｉｓビーズ、２００ｎＭ Ｈｉｓ－ＣＲＢＮ／ＤＤＢ１）Ｉｋａｒｏｓ－ドナービーズミックス（０．１％ツイーン－２０及び２ｍＭ ＤＴＴが補充されたｐＨ７．４のＰＢＳ中、４０μｇ／ｍｌ Ｓｔｒｅｐ－Ｔａｃｔｉｎビーズ、８００ｎＭ ＩＫＺＦ１）。ビーズミックスを暗所にて３０分間室温でインキュベートした。Ｅｃｈｏ５５５液体取り扱い器を使用して、試験化合物を小容量ＡｌｐｈａＰｌａｔｅ（Perkin Elmer社）中に分注した。ＣＲＢＮ－アクセプタービーズミックス及びＩｋａｒｏｓ－ドナービーズミックスを合わせ、化合物及びＤＭＳＯのみ（１ウェル当たりマスターミックス１０μｌ）を有するプレート中に分注した。最終の試料組成物：ｐＨ７．４のＰＢＳ中、２０μｇ／ｍｌ抗６ｘＨｉｓビーズ、２０μｇ／ｍｌ Ｓｔｒｅｐ－Ｔａｃｔｉｎビーズ、１００ｎＭ Ｈｉｓ－ＣＲＢＮ／ＤＤＢ１、４００ｎＭ ＩＫＺＦ１、２％ＤＭＳＯ、０．１％ツイーン－２０、１ｍＭ ＤＴＴ、＋／－化合物。プレートをシールし、覆うことで、光に対して保護した。Ｖｉｂｒｏｔｕｒｂｕｌａｔｏｒを使用して、試料を混合した。引き続いて、プレート中の溶液を遠心分離し、暗所にて３０分間２５℃でインキュベートした。プレートシールを除去し、Perkin Elmer Enspireプレートリーダーを使用して試料発光を決定した。読み出しを、ある特定の化合物濃度に割り当てた。化合物のない溶液を利用して、バックグラウンド応答（平均値）を決定し、これを引き続いて、化合物混合物について回収された生データから減算した。平均及び標準偏差（ＳＤ）を各化合物濃度ポイントについて計算した。最終的に、発光値を正規化し、所与の濃度でのレナリドミド応答の％として表現した（内部、陽性対照）。
このアッセイにおいて試験された化合物は：６５及びレナリドミドであった。試験化合物濃度：０．１μＭ、１μＭ及び１０μＭ。結果は、図９に表されている（ＡｌｐｈａＬＩＳＡは、６５の存在下でＩｋａｒｏｓ－ＣＲＢＮ／ＤＤＢ１ ＴＣＦに起因し、ここで、６５を有する混合物について得られた発光をレナリドミドによって媒介された応答に対して正規化した）。この図によって例示されている通り、本発明の二官能性化合物は、ＩＫＺＦ１－化合物－ＣＲＢＮ／ＤＤＢ１複合体形成を促進しない。
要約
要約すると、本発明の化合物についての提示されているネオ基質ＳＡＬＬ４、ＣＫ１α、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３分解試験結果は、化合物によるタンパク質の分解が全くないか、低いことを示す。このプロファイルは、二官能性分解剤における弾頭（warheads）になる能力を化合物に与える。二官能性化合物６４及び６６は、ＢＲＤ４を分解し、同時に、基質分解に対してより選択的である。
二官能性化合物
図１０は、二官能性化合物を用いる処置での標的化タンパク質分解に関する一般原理の模式的例示である。
二官能性化合物は、タンパク質標的化用部分（ＰＴＭ）、セレブロン標的化用部分（ＣＴＭ）、及び任意選択により、ＰＴＭをＣＴＭに接続するリンカー部分（Ｌ）を含む。二官能性化合物は、一方の末端でセレブロン（ＣＲＢＮ）ユビキチンリガーゼに、及び他の末端で標的タンパク質（タンパク質）に結合し、標的タンパク質をセレブロンに近接近させる（図１０の左手下側を参照されたい）。ポリユビキチン化タンパク質（図１０において中央下に示されている）は次いで、細胞のプロテアソーム機構による分解に対して標的化される（図１０の右手下側を参照されたい）。リンカー部分の例としては、ＷＯ２０１９／１９９８１６及びＷＯ２０２０／０１０２２７に記載されている通りのものが挙げられる。
略語及び定義
本出願において使用される略語のリストは、下記の表１３に示されている：
本明細書で使用される場合、「室温」という用語は、２０℃から２５℃の間の温度を意味する。
本明細書で使用される場合、「小分子」という用語は、９００ダルトン未満の分子量を有する有機化合物を意味する。
［本発明の実施形態］
１．式（Ｉ）の化合物：


式中、
Ｘ１及びＸ２の各々は、独立してＯ又はＳであり；
Ｔは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｌは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’であり；
Ｒｘは


から選択され、
を付した単結合
は、Ｔへの結合を示し、
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｖは、ＣＲ２、ＮＲ４又はＳであり；
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の各々は、独立してＮ又はＣＲ２であり、
Ｙ１及びＹ２の各々は、独立してＮ又はＣＲであり、
各々のＲは、独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＳＨ、－ＳＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であり；
各々のＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＳＨ、－ＳＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であり；
各々のＲ４は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’であり；
各々のＲ’’は、独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジルであり；
Ｒｘが



であり、ＺがＮＨである場合、ｎは１又は２である。
２．実施形態１の化合物であり、次の構造を有する。
３．実施形態１の化合物であり、次の構造を有する。
４．いずれかの先行する実施形態の化合物であり、ＴはＣ＝Ｏである。
５．実施形態１～３のいずれか１つの化合物であり、ＴはＳＯ２である。
６．いずれかの先行する実施形態の化合物であり、ＺはＮＨである。
７．実施形態１～５のいずれか１つの化合物であり、ＺはＯである。
８．実施形態１～５のいずれか１つの化合物であり、ＺはＳである。
９．いずれかの先行する実施形態の化合物であり、ＶはＣＲ２である。
１０．いずれかの先行する実施形態の化合物であり、ＶがＮＲ４である。
１１．いずれかの先行する実施形態の化合物であり、ＶがＳである。
１２．いずれかの先行する実施形態の化合物であり、Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣＲである。
１３．実施形態１～１１のいずれか１つの化合物であり、Ｙ２がＮであり、Ｙ１がＣＲである。
１４．実施形態１～１１のいずれか１つの化合物であり、Ｙ１及びＹ２の両者がＮである。
１５．実施形態１～１１のいずれか１つの化合物であり、Ｙ１及びＹ２の両者がＣＲである。
１６．いずれかの先行する実施形態の化合物であり、Ｌが水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’であり；Ｌは水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジルでもよい。
１７．実施形態１６の化合物であり、Ｌが水素である。
１８．いずれかの先行する実施形態の化合物であり、Ｒｘが以下である。
１９．いずれかの先行する実施形態の化合物であり、Ｒｘが以下である。
２０．実施形態１９の化合物であり、Ｒｘが以下である。
２１．実施形態２０の化合物であり、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の１つがＮであり、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の残りの２つが各々ＣＲ２である。
２２．実施形態２０の化合物であり、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の２つがＮであり、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の残りの１つがＣＲ２である。
２３．実施形態２０の化合物であり、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の各々がＮである。
２４．実施形態２０の化合物であり、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の各々がＣＲ２である。
２５．実施形態２４の化合物であり：
各々のＲ２が水素であり、
Ｙ１がＮであり、
Ｙ２がＣＨである。
２６．実施形態２５の化合物であり、次の構造を有する。
２７．実施形態２４の化合物であり：
各々のＲ２が水素であり、
Ｙ１及びＹ２が各々ＣＨである。
２８．実施形態２７の化合物であり、次の構造を有する。
２９．実施形態１９の化合物であり、Ｒｘが以下である。
３０．実施形態２９の化合物であり、Ｒｘが以下である。
３１．実施形態２９の化合物であり、Ｒｘが以下である。
３２．実施形態２９の化合物であり、Ｒｘが以下である。
３３．実施形態２９の化合物であり、Ｒｘが以下である。
３４．実施形態１～１７のいずれか１つの化合物であり、Ｒｘが以下である。
３５．実施形態３４の化合物であり、Ｒｘが以下である。
３６．実施形態３４の化合物であり、Ｒｘが以下である。
３７．実施形態３４の化合物であり、Ｒｘが以下である。
３８．実施形態３４の化合物であり、Ｒｘが以下である。
３９．実施形態３４～３８のいずれか１つの化合物であり、Ｒ４が水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’であり；Ｒ４が水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、又はハロアルケニルであってもよい。
４０．実施形態３９の化合物であり、Ｒ４が水素又はアルキルである。
４１．実施形態３４～３８のいずれか１つの化合物であり、ＶがＣＨ２である。
４２．実施形態３４～４１のいずれか１つの化合物であり：
各々のＲ２が水素であり、
ＺがＮＨである。
４３．実施形態３４の化合物であり、以下の構造を有する。
４４．いずれかの先行する実施形態の化合物であり、各々のＲ２が独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアリール、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であり；各々のＲ２が水素であってもよい。
４５．いずれかの先行する実施形態の化合物であり、各々のＲが独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアリール、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２である。
４６．いずれかの先行する実施形態の化合物であり、各々のＲが水素である。
４７．いずれかの先行する実施形態の化合物であり、Ｒ１が水素である。
４８．式（II）の化合物：

式中、
Ｘ１及びＸ２の各々は、独立してＯ又はＳであり；
Ｔは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジルであり；
Ｎは、０、１又は２であり；
Ｌは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’であり；
Ｒｙは、


から選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３であり；
Ｕは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３又はＣＲ２ ２であり；
Ｙ１及びＹ２の各々は、独立してＮ又はＣＲであり；
各々のＲは、独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＳＨ、－ＳＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であり；
各々のＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＳＨ、－ＳＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であり；
各々のＲ３は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＳＨ、－ＳＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であり；
各々のＲ’’は、独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジルである。
４９．実施形態４８の化合物であり、以下の構造を有する。
５０．実施形態４８の化合物であり、以下の構造を有する。
５１．実施形態４８～５０のいずれか１つの化合物であり、ＴがＣ＝Ｏである。
５２．実施形態４８～５０のいずれか１つの化合物であり、ＴがＳＯ２である。
５３．実施形態４８～５２のいずれか１つの化合物であり、ＺがＮＲ３である。
５４．実施形態４８～５２のいずれか１つの化合物であり、ＺがＯである。
５５．実施形態４８～５２のいずれか１つの化合物であり、ＺがＳである。
５６．実施形態４８～５５のいずれか１つの化合物であり、Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣＲである。
５７．実施形態４８～５５のいずれか１つの化合物であり、Ｙ２がＮであり、Ｙ１がＣＲである。
５８．実施形態４８～５５のいずれか１つの化合物であり、Ｙ１及びＹ２の両者がＮである。
５９．実施形態４８～５５のいずれか１つの化合物であり、Ｙ１及びＹ２の両者がＣＲである。
６０．実施形態４８～５９のいずれか１つの化合物であり、Ｌが水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’であり；Ｌが水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジルであってもよい。
６１．実施形態６０の化合物であり、Ｌが水素である。
６２．実施形態４８～６１のいずれか１つの化合物であり、Ｒｙが以下である。
６３．実施形態４８～６１のいずれか１つの化合物であり、Ｒｙが以下である。
６４．実施形態４８～６１のいずれか１つの化合物であり、Ｒｙが以下である。
６５．実施形態４８～６１のいずれか１つの化合物であり、Ｒｙが以下である。
６６．実施形態４８～６１のいずれか１つの化合物であり、Ｒｙが以下である。
６７．実施形態４８～６１のいずれか１つの化合物であり、Ｒｙが以下である。
６８．実施形態４８～６７のいずれか１つの化合物であり、各々のＲ２が独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアリール、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２である。
６９．実施形態４８～６８のいずれか１つの化合物であり、各々のＲ２が水素である。
７０．実施形態４８～６９のいずれか１つの化合物であり、各々のＲが独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアリール、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２である。
７１．実施形態４８～７０のいずれか１つの化合物であり、各々のＲが水素である。
７２．実施形態４８～７１のいずれか１つの化合物であり、各々のＲ３が独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はＣ（Ｏ）Ｒ’’である。
７３．実施形態４８～７２のいずれか１つの化合物であり、各々のＲ３が水素である。
７４．実施形態４８～７４のいずれか１つの化合物であり、Ｒ１が水素である。
７５．いずれかの先行する実施形態の化合物であり、Ｘ１及びＸ２がＯである。
７６．実施形態１～７４のいずれか１つの化合物であり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＳである。
７７．実施形態１～７４のいずれか１つの化合物であり、Ｘ１がＳであり、Ｘ２がＯである。
７８．実施形態１～７４のいずれか１つの化合物であり、Ｘ１及びＸ２がＳである。
７９．いずれかの先行する実施形態の化合物であり、ｎが０である。
８０．実施形態１～７８のいずれか１つの化合物であり、ｎが１である。
８１．実施形態１～７８のいずれか１つの化合物であり、ｎが２である。
８２．セレブロン結合剤としての使用のための、先行する実施形態のいずれか１つの化合物。
８３．実施形態１～８１のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物。
８４．医学の分野での使用のための、実施形態１～８１のいずれか１つの化合物、又は実施形態８３による組成物。
８５．免疫腫瘍学における使用のための、実施形態１～８１のいずれか１つの化合物、又は実施形態８３による組成物。
８６．がん、自己免疫疾患、黄斑変性症（ＭＤ）及び関連障害、望ましくない血管形成を伴う疾患及び障害、皮膚疾患、肺障害、アスベスト関連障害、寄生虫疾患及び障害、免疫不全障害、アテローム性動脈硬化症及び関連状態、異常ヘモグロビン症及び関連障害、又はＴＮＦα関連障害の治療における使用のための、実施形態１～８１のいずれか１つの化合物、又は実施形態８３による組成物。
８７．がん、自己免疫疾患、黄斑変性症（ＭＤ）及び関連障害、望ましくない血管形成を伴う疾患及び障害、皮膚疾患、肺障害、アスベスト関連障害、寄生虫疾患及び障害、免疫不全障害、アテローム性動脈硬化症及び関連状態、異常ヘモグロビン症及び関連障害、又はＴＮＦα関連障害の治療のための方法であり；
方法がそれを必要とする患者に有効な量の、実施形態１～８１のいずれか１つの化合物又は実施形態８３による組成物を投与するステップを含む。
８８．実施形態８７の方法であり、さらに少なくとも１種の追加の活性薬剤を患者に投与するステップを含む。
８９．同時に、別々に又は連続して治療における使用のための、実施形態１～８１のいずれか１つの化合物及び少なくとも１種の追加の活性薬剤の配合剤。
９０．実施形態８９の配合剤、又は実施形態８８の方法であって、少なくとも１種の追加の活性薬剤が抗がん剤又は自己免疫疾患治療用の薬剤である。
９１．実施形態８９若しくは９０の配合剤、又は実施形態８８若しくは９０の方法であり、少なくとも１種の追加の活性薬剤が小分子、ペプチド、抗体、コルチコステロイド、又はこれらの組合せである。
９２．実施形態９１の配合剤又は方法であり、少なくとも１種の追加の活性薬剤がボルテゾミブ、デキサメタゾン、及びリツキシマブの少なくとも１種である。
９３．実施形態８９～９２のいずれか１つの配合剤であり、治療ががん、自己免疫疾患、黄斑変性症（ＭＤ）及び関連障害、望ましくない血管形成を伴う疾患及び障害、皮膚疾患、肺障害、アスベスト関連障害、寄生虫疾患及び障害、免疫不全障害、アテローム性動脈硬化症及び関連状態、異常ヘモグロビン症及び関連障害、又はＴＮＦα関連障害の治療である。

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）の化合物：

    ［式中、
    Ｘ１及びＸ２の各々は、Ｏであり；
    Ｔは、Ｃ＝Ｏであり；
    Ｒ１は、水素であり；
    ｎは、１であり；
    Ｌは、水素、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’であり；
    Ｒｘは、
    （ａ）
    Ｚは、Ｏ、Ｓ若しくはＮＨであり、
    Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３の各々は独立してＮ又はＣＲ２であり、かつ
    Ｙ１及びＹ２の各々は独立してＮ又はＣＲである；
    （ｂ）
    Ｚは、Ｏ又はＳであり、かつ
    Ｙ１及びＹ２の各々は独立してＮ又はＣＲである；
    （ｃ）
    Ｒ ４ はＨであり；
    Ｙ１はＮであり；かつＹ２はＮ又はＣＲである；
    （ｄ）
    Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである；
    並びに
    （ｅ）
    Ｚは、Ｓ又はＮＨであり、
    Ｙ１はＮ又はＣＲであり；かつＹ２はＣＲであり；かつ
    （Ａ）Ｗ１、Ｗ２及びＷ４の１つがＮであり、Ｗ１、Ｗ２及びＷ４の残りの２つが各々ＣＲ２である、又は
    （Ｂ）Ｗ１、Ｗ２及びＷ４の２つがＮであり、Ｗ１、Ｗ２及びＷ４の残りの１つがＣＲ２である、又は
    （Ｃ）Ｗ１、Ｗ２及びＷ４の各々がＮであることを条件として、
    Ｗ１、Ｗ２、及びＷ４の各々は独立してＮ又はＣＲ２である；
    から選択され、

    は、Ｔへの結合を示し、
    各々のＲは、独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、縮合アリール－シクロアルキル、縮合アリール－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、少なくとも１個のアリール基で置換されたヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＳＨ、－ＳＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、若しくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であり；又はＹ１及びＹ２がＣＲである場合、各々のＲはそれが結合している炭素原子と一緒になって５若しくは６員環を形成し；
    各々のＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、少なくとも１個の－ＯＲ’’で置換されたアリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＳＨ、－ＳＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であり；及び
    各々のＲ’’は、独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジルであり；
    （ｉ）Ｒｘが

    であり、ＺがＮＨである場合、Ｌは水素、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、又は－ＯＲ’’であり；
    （ii）Ｒｘが
    であり、ＺがＮＨであり、Ｙ１がＣＲであり、Ｙ２がＮである場合、Ｒ ２ 及びＲの少なくとも１つはＨではなく；
    （iii）Ｒｘが

    であり、ＺがＮＨであり、Ｙ１及びＹ２がＣＲである場合、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の少なくとも１つはＮであり；
    （iv）ＺがＮＨであり、Ｙ１及びＹ２がＣＲである場合、Ｒｘは

    ではなく；
    （ｖ）Ｒｘが
    である場合、Ｚ＝Ｏ又はＳであり；及び
    （ｖｉ）前記化合物が、
    ではない］。
  2. 構造：

    又は

    を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. （ａ）Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣＲである；
    （ｂ）Ｙ２がＮであり、Ｙ１がＣＲである；
    （ｃ）Ｙ１及びＹ２の両者がＮである；又は
    （ｄ）Ｙ１及びＹ２の両者がＣＲである、請求項１～２のいずれかに記載の化合物。
  4. Ｌが
    （ａ）水素、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、－ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’；
    （ｂ）水素、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、若しくはベンジル；
    （ｃ）水素、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’若しくは－ＯＲ’’；又は
    （ｄ）水素
    である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物。
  5. （ａ）Ｒｘが
    から選択される、； 又は
    （ｂ）Ｒｘが
    から選択される；又は
    （ｃ）Ｒｘが


    から選択される；又は
    （ｄ）Ｒｘが

    から選択される；又は
    （ｅ）Ｒｘが
    である、
    請求項１～４のいずれかに記載の化合物。
  6. （ａ）Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の１つがＮであり、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の残りの２つが各々ＣＲ２である；
    （ｂ）Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の２つがＮであり、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の残りの１つがＣＲ２である；
    （ｃ）Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の各々がＮであり、任意で各々のＲ２が水素であり、かつＹ１及びＹ２が各々ＣＨである；又は
    （ｄ）Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の各々がＣＲ２であり、任意で各々のＲ２が水素であり、Ｙ１がＮであり、かつ Ｙ２がＣＨである、
    請求項１～５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒｘが
    （ａ）

    （ｂ）
    （ｃ）

    である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒｘが

    である、請求項1～４のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒｘが
    又は
    である、請求項８に記載の化合物。
  10. 各々のＲ２が水素であり、
    ＺがＮＨである、請求項８又は９に記載の化合物。
  11. 構造：

    を有する、請求項８又は９に記載の化合物。
  12. （ａ）各々のＲ２が独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、少なくとも１個の－ＯＲ’’で置換されたアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＳＨ、－ＳＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、若しくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２である; 又は
    （ｂ）各々のＲ２が独立して水素、ハロゲン、アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、若しくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２である;又は
    （ｃ）各々のＲ２が独立して水素、ハロゲン、アリール、少なくとも１個の－ＯＲ’’で置換されたアリール、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＯ２、若しくは－ＯＲ’’である;又は
    （ｄ）各々のＲ２が独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアリール、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、若しくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２である；又は
    （ｅ）各々のＲ２が水素である、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物。
  13. （ａ）各々のＲが独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、縮合アリール－シクロアルキル、縮合アリール－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、少なくとも１個のアリール基で置換されたヘテロアリール、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、若しくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であるか；又はＹ１及びＹ２がＣＲである場合、各々のＲはそれが結合している炭素原子と一緒になって５若しくは６員環を形成する；又は
    （ｂ）各々のＲが独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、縮合アリール－シクロアルキル、縮合アリール－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、少なくとも１個のアリール基で置換されたヘテロアリール、－ＮＨ２若しくは－ＣＮであるか；又はＹ１及びＹ２がＣＲである場合、各々のＲは、それが結合している炭素原子と一緒になって５若しくは６員環を形成する；又は
    （ｃ）各々のＲが水素である、請求項１～１０、及び１２のいずれかに記載の化合物。
  14. 式（II）の化合物：

    ［式中、
    Ｘ１及びＸ２の各々は、Ｏであり；
    Ｔは、Ｃ＝Ｏであり；
    Ｒ１は、水素であり；
    ｎは、１であり；
    Ｌは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’であり；
    Ｒｙは、

    から選択され、
    は、Ｔへの結合を示し、
    Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３であり；
    Ｕは、Ｓであり；
    Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の各々は、独立してＮ又はＣＲであり；
    各々のＲは、独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＳＨ、－ＳＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であり；
    各々のＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＳＨ、－ＳＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であり；
    各々のＲ３は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＳＨ、－ＳＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であり；
    各々のＲ’’は、独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジルであり；
    （ｉ）Ｒｙが

    である場合、Ｙ２はＣＲであり；
    （ii）Ｒｙが

    である場合、Ｒ３は水素ではない］。
  15. 構造：
    又は

    を有する、請求項１４に記載の化合物。
  16. （ａ）Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣＲである；又は
    （ｂ）Ｙ２がＮであり、Ｙ１がＣＲである；又は
    （ｃ）Ｙ１及びＹ２の両者がＮである；又は
    （ｄ）Ｙ１及びＹ２の両者がＣＲである、請求項１４又は１５に記載の化合物。
  17. Ｌが、
    （ａ）水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＲ’’２、－Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’であり；
    （ｂ）水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジルであり；又は
    （ｃ）水素である、請求項１４～１６のいずれかに記載の化合物。
  18. Ｒｙが






    又は

    である、請求項１４～１７のいずれかに記載の化合物。
  19. （ａ）各々のＲ２が独立して、
    （ｉ）水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアリール、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であり；又は
    （ｉｉ）水素であり；及び／又は
    （ｂ）各々のＲが独立して、
    （ｉ）水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアリール、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＨＳＯ２Ｒ’’、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、－ＯＨ、－ＯＲ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’２であり；又は
    （ｉｉ）水素であり；及び／又は
    （ｃ）各々のＲ３が独立して、
    （ｉ）水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ハロアルキル、ハロアルケニル、又はＣ（Ｏ）Ｒ’’であり；又は、
    （ｉｉ）水素である、請求項１４～１８のいずれかに記載の化合物。
  20. ＺがＮＲ３である、請求項１４～１９のいずれかに記載の化合物。
  21. ＺがＮＨである、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物。
  22. （ａ）ＺがＳである、又は
    （ｂ）ＺがＯである、
    請求項１～１９のいずれかに記載の化合物。



  23. から選択される、請求項１又は１４に記載の化合物。
  24. 請求項１～２３のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
  25. 構造：
    ＣＬＭ－Ｌ‘－ＰＴＭ
    を有する二官能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、若しくは多形体であって、
    ＣＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
    ＰＴＭは、タンパク質標的部分であり；
    Ｌ‘は、結合並びに前記ＣＬＭ及び前記ＰＴＭを共有結合する化学結合部分から選択され；
    前記ＣＬＭは、請求項１～２３のいずれかに記載の化合物であり、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、それによりＬ‘又は前記ＰＴＭに共有結合することができるカルボン酸基又はエステル基を含有するように修飾されている、前記二官能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、若しくは多形体。
  26. Ｌ’が結合であり、又は
    Ｌ’が
    から選択され、
    はＰＴＭへの結合を示し、
    はＣＬＭへの結合を示し、
    ｐは３～１２の整数であり、
    ｓは１～６の整数である、請求項２５に記載の二官能性化合物。
  27. ｐが、
    （ａ）４～１１の整数である；
    （ｂ）５～１０の整数である；
    （ｃ）６～９の整数である；又は
    （ｄ）７～８の整数である、請求項２６に記載の二官能性化合物。
  28. ｓが、
    （ａ）２～５の整数；又は
    （ｂ）３～４の整数である、請求項２６又は２７に記載の二官能性化合物。
  29. Ｌ’が
    又は
    である、請求項２６～２８のいずれかに記載の二官能性化合物。
  30. ＰＴＭが

    であり、
    がＬへの結合を示す、請求項２５～２９のいずれかに記載の二官能性化合物。
  31. 化合物が

    から選択される、請求項３０に記載の二官能性化合物。
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