JP7855531B2 - 生分解性組成物およびインプラント - Google Patents

生分解性組成物およびインプラント

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Description

本発明は、治療剤の制御放出のための生分解性組成物およびインプラントに関する。より詳細には、本発明は、眼における治療剤の制御放出のための生分解性眼用組成物およびインプラントに関する。
慢性網膜疾患は、世界中にわたる視覚障害および失明の主な原因である。視力の喪失は、人々の日常生活に大きな個人的影響を及ぼし、個人、家族、公衆衛生および社会に深い経済的影響を及ぼす。世界保健機関は、世界中で約２８５，０００，０００人の人々が視覚障害を患っており、そのうち３９，０００，０００人が盲目であり、２４６，０００，０００人は視力が低下していると推定している。後眼部（ＰＳ）または眼の後ろに由来する疾患は、例えば、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎、網膜色素変性、ブドウ膜炎および緑内障があり、これらは未処置のまま放置すると、永久的な視力の喪失をもたらし、ほとんどの失明の原因となる。網膜、脈絡膜、および硝子体を含む眼のＰＳは、眼窩内の凹んだ位置のためにアクセスが困難である。したがって、眼のＰＳへの治療剤の送達は、製薬科学者および網膜専門家にとって最も困難な課題の１つのままである。
全身、局所、眼の周囲（または経強膜）および硝子体内など、眼のＰＳに治療剤を送達するために複数のアプローチが使用されている。局所的な（例えば、点眼剤）経路および全身的な（例えば、経口錠剤）経路は、複数の眼のバリアに起因して、治療剤関連毒性を引き起こし、低い治療有効性をもたらす不必要に高濃度の治療剤の投与を必要とする、低いまたは治療量以下の薬剤レベルをもたらす。
国際公開第２０１７０８１１５４号パンフレットは、治療剤の制御放出を達成するために様々な形態で眼に投与することができる眼用組成物を開示している。これらの組成物は、患者の眼に注射した後にインサイチューで製剤を架橋することによって眼用インプラントを形成するために使用することができ、または眼に注射する前に予め形成することができる。
治療剤の眼送達のための代替システムが必要とされている。
国際公開第２０１７０８１１５４号パンフレット
第１の態様では、本発明は、治療剤の制御放出を達成するために様々な形態で眼に投与することができる眼用組成物に関する。このような眼用組成物は、
ａ）少なくとも０．１％ｗ／ｗの治療剤、
ｂ）式Ｉの１つ以上の３～７０％ｗ／ｗの化合物を含む、５～９５％ｗ／ｗの光重合性組成物、
式中、Ｒ１は、水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ２はアクリレートまたはメタクリレート基であり、ｎは２または３であり、ｍは１以上であり、式Ｉの１つ以上の化合物の重量パーセンテージは、光重合性組成物の総重量に基づく、
ｃ）ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）ならびにそれらの混合物、コポリマーおよびブロックコポリマーからなる群から選択される０．１～４０％ｗ／ｗの生分解性ポリマー、ならびに
ｄ）光開始剤を含む。
さらなる態様では、本発明は、眼用インプラントの調製に使用するための上記の眼用組成物に関する。
なおさらなる態様では、本発明は、上記の眼用組成物の作製方法、上記の眼用組成物に基づくインプラント、ならびにこのような方法によって得られる眼用インプラントに関する。
なおさらなる態様では、本発明は、上記定義の、少なくとも０．１％ｗ／ｗの治療剤、５～９５％ｗ／ｗの架橋ポリマーマトリックスおよび０．１～４０％ｗ／ｗの生分解性ポリマーを含む眼用インプラントであって、架橋ポリマーマトリックスが、上記定義の光重合性組成物を架橋することによって得られることを特徴とする眼用インプラントに関する。
本発明は、治療剤の制御放出を達成するために様々な形態で眼に投与することができる眼用組成物およびインプラントを提供する。本発明は、タンパク質、ペプチドおよび遺伝子治療薬を含む様々な小型および大型治療分子を投与し、それらの活性を制御された期間維持する柔軟性を可能にする。
光重合性組成物の式Ｉの１つ以上の化合物が存在することは、治療化合物の放出を停止した後にインプラントの送達および完全な分解を最適化することを可能にする。
本発明によるインプラントの分解は、薬物放出と共に起こる。排出されたインプラントの完全な分解はまた、治療の処置を継続しなければならない場合に追加のインプラントを注入することを可能にする。器官が２つ以上のインプラントを同時に仕切ることができる場合であっても、古いインプラントと新しいインプラントとの共存時間は、いずれの場合も最も短くされるべきである。
本発明の組成物およびインプラントは、薬物放出の完了後に十分に分解しながら、長期間にわたって治療有効量の薬物を放出することができる送達プロファイルを示す。
さらに、本発明によるインプラントは、分解中に物理的構造を維持し、したがって、とりわけ臓器の中で一連の望ましくないミニバースト効果を引き起こす可能性がある複数の粒子に崩壊しない。したがって、小柱網を詰まらせる潜在的なリスクを伴う眼の前部および／または後部における粒子デブリの形成が回避され、眼からの房水の適切な排出が維持される。
４０ｒｐｍの振盪速度で３７℃の１０ｍＭのＮａＯＨにおけるＯ１、Ｏ２、Ｏ３およびＯ４インプラントの、インビトロの加速させた分解プロファイルを示す。
３７℃および４０ｒｐｍの振盪速度でのＰＢＳ（ｐＨ７．４）の中のＯ１、Ｏ２、Ｏ３およびＯ４インプラントの各インプラントの毎日のＯＶＡ放出（μｇ）プロファイル（Ｙ１軸）対インプラントの重量のパーセンテージ（Ｙ２軸）を示す。
３７℃および４０ｒｐｍの振盪速度での１０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４）の中の組成物Ｏ１およびＯ４インプラントの周囲条件分解中の形態学的変化の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。
４０ｒｐｍの振盪速度で３７℃の１０ｍＭのＮａＯＨの中のＯＶ１、ＯＶ２、ＯＶ３およびＯＶ４のインビトロの加速させた分解プロファイルを示す。
４０ｒｐｍの振盪速度で３７℃の１０ｍＭのＮａＯＨの中のＯＶ２およびＯＶ６のインビトロの加速させた分解プロファイルを示す。
３７℃および４０ｒｐｍの振盪速度でのＰＢＳ（ｐＨ７．４）の中のＯＶ１、ＯＶ２、ＯＶ３、ＯＶ４およびＯＶ６インプラントの各インプラントの毎日のＯＶＡ放出（μｇ）プロファイル（Ｙ１軸）対インプラントの重量のパーセンテージ（Ｙ２軸）を示す。
３７℃および４０ｒｐｍの振盪速度での５０ｍＭのＮａＯＨの中のＤＥＸ１、ＤＥＸ２およびＤＥＸ３のインプラントの加速させた分解プロファイルを示す。
３７℃および４０ｒｐｍの振盪速度でのＰＢＳ（ｐＨ７．４）の中のＤＥＸ１、ＤＥＸ２およびＤＥＸ３インプラントの各インプラントの毎日のＤＥＸ放出（μｇ）プロファイル（Ｙ１軸）対インプラントの重量のパーセンテージ（Ｙ２軸）を示す。
３７℃および４０ｒｐｍの振盪速度での５０ｍＭのＮａＯＨの中のＬＰ１、ＬＰ２およびＬＰ３のインプラントの加速させた分解プロファイルを示す。
３７℃および４０ｒｐｍの振盪速度でのＰＢＳ（ｐＨ７．４）の中のＬＰ１、ＬＰ２およびＬＰ３インプラントの各インプラントの毎日のＬＰ放出（μｇ／ｍＬ）プロファイル（Ｙ１軸）対インプラントの重量のパーセンテージ（Ｙ２軸）を示す。
３７℃の静的インキュベータ内でインキュベートした、５０ｍＭのＮａＯＨの中のＦ１９、Ｂ６およびＢ７インプラントの加速分解プロファイルを示す。
３７℃の静的インキュベータ内でインキュベートしたＦ１９、Ｂ６およびＢ７のインプラントの、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）での１日の各インプラントのＢＥＺ放出（μｇ／ｍＬ）プロファイル（Ｙ１軸）対１０ｍＭのＮａＯＨの中のインプラントの重量パーセント（Ｙ２軸）を示す。
４０ｒｐｍの振盪速度で３７℃の１０ｍＭのＮａＯＨの中のＢ１、Ｂ２およびＢ３インプラントのインビトロの加速させた分解プロファイルを示す。
３７℃および４０ｒｐｍの振盪速度でのＰＢＳ（ｐＨ７．４）の中のＢ１、Ｂ２およびＢ３インプラントの各インプラントの毎日のＯＶＡ放出（μｇ）プロファイル（Ｙ１軸）対インプラントの重量のパーセンテージ（Ｙ２軸）を示す。
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「％ｗ／ｗ」という用語は、場合によっては、そのような成分を含むコポリマー、組成物、またはインプラントの総重量に対する所与の成分の重量百分率を意味する。
本明細書で使用される場合、「生分解性」は、生物学的手段による化学的分解である。いくつかの実施形態では、生分解は、組成物、モノマー、オリゴマー、フラグメント、ポリマー、光開始剤、溶媒、共溶媒、または共開始剤の１つまたは複数の１００％、９８％、９０％、８５％、８０％、６０％、５０％、または４５％の分解である。
本明細書で使用される場合、「コポリマー」は、２つ以上の異なるタイプのモノマー単位の混合物である。本明細書で使用される場合、「ブロックコポリマー」は、２つ以上のホモポリマーサブユニットの混合物である。
本発明の治療剤は、広範囲の小分子および大分子から選択することができる。例示的な治療剤には、ポリペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびｓｉＲＮＡなどの核酸、増殖因子、ステロイド剤、二重特異性抗体を含む抗体療法、抗菌剤、抗生物質、抗レトロウイルス治療剤、抗炎症化合物、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、抗ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）剤、化学療法剤、種々の眼科用剤、散瞳剤、眼科用麻酔剤、眼科用抗感染剤、眼科用抗炎症剤、眼科用抗ヒスタミン剤およびうっ血除去剤、眼科用診断剤、眼科用緑内障剤、眼科用潤滑剤および灌注剤、眼科用ステロイド、抗感染剤を含む眼科用ステロイド、眼科用外科用剤、チロシンキナーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの他の実施形態では、治療剤の分子量は、２００Ｄａ、５００Ｄａ、１０００Ｄａ、１０ｋＤａ、３０ｋＤａ、５０ｋＤａ、７５ｋＤａ、１００ｋＤａ、１５０ｋＤａ、２００ｋＤａおよび２５０ｋＤａより大きい。
１つの実施形態において、本発明の治療剤には、ケトロラック、ナファゾリン、リドカイン、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ブロルシズマブ、ペガプタニブ、酒石酸ブリモニジン、ドルゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、アジスロマイシン、ラパマイシン、ベシル酸ベポタスチン、ジクロフェナク、ベシフロキサシン、塩酸システアミン、フルオシノロンアセトニド、ジフルプレナート、タシメルテオン、オクリプラスミン、エノキサパリンナトリウム、ラニビズマブ、ラタノプロスト、マレイン酸チモロール、ビマトプロスト、オフロキサシン、セファゾリン、フェニレフリン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、シクロホスファミド、メルファランシクロスポリン、メトトレキサート、アザチオプリン、トラボプロスト、ベルテポルフィン、タフルプロスト、フマル酸ケトチフェン、ホスカルネット、アムホテリシンＢ、フルコナゾール、ボリコナゾール、ガンシクロビル、アシクロビル、ガチフロキサシン、マイトマイシンＣ、プレドニゾロン、プレドニゾン、ビタミン（ビタミンＡ、ビタミンＣ、およびビタミンＥ）、亜鉛、銅、ルテイン、ゼアキサンチンまたはそれらの組合せが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の治療剤は、デキサメタゾン、マレイン酸チモロール、酒石酸ブリモニジン、トリアムシノロンアセトニド、ブロムフェナクナトリウム、ラタノプロスト、またはそれらの混合物である。
一実施形態では、本発明の組成物またはインプラントは、生物活性剤、高分子量治療剤、例えばアフリベルセプト、ペガプタニブ、または抗体治療剤、例えばラニビズマブ、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、ゲンツズマブ、オザガマイシン、ブロルシズマブ、セツキシマブ、ファリシマブ、コンベルセプトまたはそれらのバイオシミラーを送達することができる。
１つの実施形態において、本発明の治療剤は、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ラタノプロスト、デキサメタゾンまたはチモロールマレエートである。
本発明の他の実施形態によれば、治療剤は、眼用組成物または眼用インプラントの総重量の０．５～７０％ｗ／ｗ、５～７０％ｗ／ｗ、１０～７０％ｗ／ｗ、２０～７０％ｗ／ｗ、３０～７０％ｗ／ｗ、４０～７０％ｗ／ｗ、５０～７０％ｗ／ｗ、５～５０％ｗ／ｗ、１０～５０％ｗ／ｗ、２０～５０％ｗ／ｗ、３０～５０％ｗ／ｗ、および４０～５０％ｗ／ｗの量で存在する。
治療剤は、そのまま、またはある量の治療剤が適切な溶媒に溶解された溶液の形態で使用することができる。治療剤はまた、高濃度の治療剤のインプラントへの組み込みを容易にするために、本発明の眼用組成物の調製に使用する前に凍結乾燥または噴霧乾燥することができる。溶解される治療剤の量は、眼用組成物またはインプラントが有するべき最終的な負荷に依存する。溶媒の選択は、治療剤の極性に依存する。
本発明の実施形態によれば、溶媒は、水、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、２－ピロリドン、１－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－ビニル－ピロリジン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－エチル－ピロリドン、グリセロールホルマール、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、安息香酸エチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびテトラヒドロフランから選択することができる。
一実施形態では、共溶媒を使用してもよく、それらはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、グリコフロールまたはブタノールから選択することができる。
親水性治療剤の場合、溶媒は、水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液などの水性溶媒であり得る。
別の実施形態によれば、溶媒は、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、２－ピロリドン、１－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドンおよびグリセロールホルマールから選択され得る。
さらに、上述の溶媒および共溶媒は、本明細書に記載の他の光重合性組成物、生分解性ポリマー、光開始剤、細孔形成剤、および共開始剤のいずれかと組み合わせて、本発明の組成物およびインプラントのいずれかの調製に使用することができる。
本発明の光重合性フラグメントまたはモノマーは、本発明の組成物およびインプラントのいずれかにおいて、本明細書に記載の、または共通の一般知識において公知の他の生分解性ポリマー、治療剤、光開始剤、溶媒、共溶媒、薬物調節剤および共開始剤のいずれかと組み合わせて、使用することができる。
一実施形態では、インプラントの総薬物放出時間の１～４倍の期間にわたって完全な生分解が起こる。この実施形態の例として、３ヶ月の期間に薬物を送達する本発明のインプラントは、臓器への注射から３ヶ月～１２ヶ月以内に完全に分解するはずである。
本明細書で使用される場合、「光重合性組成物」という用語は、光、特にＵＶ光に曝露されると架橋ポリマーネットワークを形成することができる組成物である。本明細書で使用される場合、光重合性組成物は、光重合性モノマーおよびオリゴマー（例えば、二量体、三量体および四量体）を含む。「オリゴマー」および「フラグメント」という用語は、２～２０個のモノマーの間、任意選択的に２～１０個のモノマーの間、さらに任意選択的に２～５個のモノマーの間、または２～４個のモノマーの間を意味するために互換的に使用することができる。「光重合性モノマー」は、他のモノマーに化学的に結合してポリマーを形成することができる光重合性ポリマーの単一単位である。
本発明の光重合性組成物は、本発明の眼用インプラントの架橋ポリマーマトリックスを形成するために、ＵＶ放射線で架橋することができる。
一実施形態では、式Ｉの１つまたは複数の化合物のＲ１は、水素およびメチルから独立して選択される。さらに別の実施形態では、式Ｉのｎは２に等しい。
本発明のさらなる実施形態によれば、式Ｉの化合物は、ポリ（エチレングリコール）アクリレート、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルアクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート、エチレングリコールメチルエーテルアクリレート、ジ（エチレングリコール）エチルエーテルアクリレート、エチレングリコールメチルエーテルメタクリレート、ジ（エチレングリコール）エチルエーテルメタクリレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される。１つの実施形態において、式Ｉの１つまたは複数の化合物は、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ＰＥＧＭＡ）である。
本発明の一実施形態では、光重合性組成物は、５～６０％ｗ／ｗ、５～４５％ｗ／ｗまたは５～２０％ｗ／ｗまたは１０～１５％ｗ／ｗの式Ｉの１つ以上の化合物を含み、重量パーセンテージは光重合性組成物の総重量に基づく。
別の実施形態によれば、光重合性組成物は、ポリ（アルキレングリコール）ジアクリレート、ポリ（アルキレングリコール）ジメタクリレート、それらのモノマー、オリゴマー、混合物、コポリマーおよびブロックコポリマーをさらに含む。
一実施形態では、光重合性組成物は、３アーム、４アームまたは８アームのＰＥＧアクリレートなどのジアクリレート末端単位を組み込んだモノマーを含む。
別の実施形態では、光重合性組成物は、エチレングリコールジアクリレート、ジ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ジ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、プロピレングリコールジアクリレート、ジ（プロピレングリコール）ジアクリレート、ポリ（プロピレングリコール）ジアクリレート、プロピレングリコールジメタクリレート、ジ（プロピレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレート、１，６－ヘキサンジオールジメタクリレートからなる群から選択される１つ以上の二置換アクリレートまたはメタクリレート化合物をさらに含む。
本発明の一実施形態において、そのような１つ以上の二置換アクリレートまたはメタクリレート化合物と式Ｉの１つ以上の化合物との間の重量比は、０．５～２０、０．５～１５、１～１５、１～１０および２～５である。
別の実施形態では、光重合性組成物の１つまたは複数の二置換アクリレートまたはメタクリレート化合物は、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）またはポリエチレングリコールジメタクリレート（ＰＥＧＤＭＡ）である。
さらに別の実施形態では、光重合性組成物の１つまたは複数の二置換アクリレートまたはメタクリレート化合物は、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）である。
さらに別の実施形態では、光重合性組成物は、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）をさらに含む。
さらに別の実施形態では、ＰＥＧＤＡ：ＰＥＧＭＡの重量比は、０．５～２０、０．５～１５、１～１５、１～１０、および２～５である。
ＰＥＧＭＡおよびＰＥＧＤＡは、異なる分子量で入手可能な合成ポリマーである。それらは、機械的、構造的および化学的変化に非常に適しており、そのため、薬物送達および他の生物医学的用途に関して様々な特性を有するヒドロゲルをもたらす。ＰＥＧＭＡおよびＰＥＧＤＡは、アクリレート基を有する各ＰＥＧ分子のそれぞれ一方または両方の末端の官能化によって形成される。ＰＥＧＭＡおよびＰＥＧＤＡは非毒性であり、最小限の免疫原性応答しか誘発しない。ＰＥＧＭＡおよびＰＥＧＤＡは、適切な開始剤の存在下で光に曝露されると迅速な重合を示し、ヒドロゲルネットワークを生成する、二重結合含有アクリレート末端基を有する。
本発明の光重合性組成物の平均分子量は、典型的には、１００～３００，０００Ｄａ、２００～１００，０００Ｄａ、２００～５０，０００Ｄａ、２００～２０，０００Ｄａ、２００～１０，０００Ｄａ、２００～８，０００Ｄａ、２００～５，０００Ｄａ、または２００～１，０００Ｄａである。
本発明の光重合性組成物は、典型的には、０．１～７ｄＬ／ｇ、０．２～５ｄＬ／ｇ、または０．５～２ｄＬ／ｇの粘度を有する。
実施形態では、光重合性組成物は、眼用組成物の総重量の１０～７５％ｗ／ｗ、２０～７５％ｗ／ｗ、３０～７５％ｗ／ｗ、４０～７５％ｗ／ｗ、４５～７５％ｗ／ｗの量で存在する。
本発明の生分解性ポリマーは、本発明の組成物およびインプラントのいずれかにおいて、本明細書に記載されているか、または共通の一般知識において公知の他の光重合性組成物、治療剤、光開始剤、溶媒、共溶媒、治療剤放出調節剤、および共開始剤のいずれかと組み合わせて使用することができる。
本発明の生分解性ポリマーは生分解性であるが、光重合性ではない。
本発明の一実施形態では、生分解性ポリマーは、脂肪族ポリエステル系ポリウレタン、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、またはそれらの混合物、コポリマー、またはブロックコポリマーである。
本発明の別の実施形態では、生分解性ポリマーは、キトサン、ポリ（プロピレンフマレート）、ラクチド／グリコリドコポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー（ＰＬＣ）、ポリヒドロキシブチレート、天然生分解性ポリマー、例えばコラーゲンおよびヒアルロン酸、またはそれらの混合物、コポリマーもしくはブロックコポリマーである。
別の実施形態では、生分解性ポリマーは、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシアルカノエート、例えばポリヒドロキシブチレート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）ならびにそれらの混合物、コポリマーおよびブロックコポリマーからなる群から選択される。
一実施形態では、生分解性ポリマーは、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、およびラクチド／カプロラクトンコポリマー（ＰＬＣ）である。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーはポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）である。
ＰＬＧＡは、典型的には、乳酸およびグリコール酸モノマーの重合によって調製される。ＰＬＧＡコポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）は、３７℃の生理学的温度より高く、適度に剛性の鎖構成、したがって周囲温度での機械的強度を付与する。異なるラクチド（ＬＡ）対グリコリド（ＧＡ）の比および分子量でＰＬＧＡを使用することは、異なる薬物放出プロファイルを可能にする。一実施形態では、ＰＬＧＡにおける乳酸対グリコール酸のモル比は、９０％の乳酸対１０％のグリコール酸、８５％の乳酸対１５％のグリコール酸、７５％の乳酸対２５％のグリコール酸、６５％の乳酸対３５％のグリコール酸、５０％の乳酸対５０％のグリコール酸、３５％の乳酸対６５％のグリコール酸、２５％の乳酸対７５％のグリコール酸、１５％の乳酸対８５％のグリコール酸、および１０％の乳酸対９０％のグリコール酸である。
別の実施形態では、生分解性ポリマーは、ＰＣＬ、ＰＬＣ、ＰＬＡ、またはそれらの混合物、コポリマーもしくはブロックコポリマーである。
実施形態では、生分解性ポリマーは、眼用組成物の総重量の１～４０％ｗ／ｗ、１～３０％ｗ／ｗ、１～２０％ｗ／ｗ、５～２０％ｗ／ｗ、２～１０％ｗ／ｗ、５～１０％ｗ／ｗ、１～５％ｗ／ｗの量で存在する。
本明細書に記載の光開始剤は、本明細書に記載の他の光重合性組成物、生分解性ポリマー、治療剤、光開始剤、溶媒、共溶媒、および共開始剤のいずれかと組み合わせて、本発明の組成物およびインプラントのいずれかで使用することができる。
特定の実施形態では、光開始剤は、２００～５５０ｎｍの光を使用して作用するように設計される。いくつかの実施形態において、光開始剤は、２００～５００ｎｍのＵＶ光を使用して作用するように設計される。他の実施形態において、光開始剤は、２００～４２５ｎｍのＵＶ光を使用して作用するように設計される。
特定の実施形態では、光源は、光の波長および／または光の強度の差異を可能にすることができる。本発明において有用な光源には、レーザダイオードおよびランプが含まれるが、これらに限定されない。光ファイバデバイスを使用して光を伝送することができる。
別の実施形態では、光開始剤は、ヒドロキシケトン光開始剤、アミノケトン光開始剤、ヒドロキシケトン／ベンゾフェノン光開始剤、ベンジルジメチルケタール光開始剤、フェニルグリオキシレート光開始剤、アシルホスフィンオキシド光開始剤、アシルホスフィンオキシド／アルファヒドロキシケトン光開始剤、ベンゾフェノン光開始剤、リビチルイソアロキサジン光開始剤、過酸化物光開始剤、過硫酸塩光開始剤もしくはフェニルグリオキシレート光開始剤、またはそれらの任意の組み合わせから選択されてもよい。任意選択で、光開始剤は、２－ヒドロキシ－４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロピオフェノン、１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパノン、２，２－ジメトキシ－２－フェニルアセトフェノン（ＤＭＰＡ）、ジフェニル（２，４，６トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシド（ＤＰＰＯ）またはリボフラビンである。別の実施形態では、光開始剤は、過酸化ベンゾイル、２，２’’－アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ジクミル、過酸化ラウロイルおよび／またはカンファーキノンである。
一実施形態では、光開始剤は、１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパノン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９）、フェニル－ビス（２，４，６トリメチルベンゾイル）－ホスフィンオキシド（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ８１９）およびそれらの混合物である。
一実施形態において、光開始剤は、眼用組成物の総重量の０．１～５％ｗ／ｗで変動する量で存在する。
一実施形態では、本発明の組成物は共開始剤をさらに含む。一実施形態では、共開始剤は、トリエタノールアミン、ジメチルアミノ安息香酸（ＤＭＡＢ）、トリメチロールプロパン、Ｌ－アルギニンである。
別の実施形態では、光開始剤はリボフラビンであり、共開始剤はＬ－アルギニンである。
本発明の別の実施形態によれば、眼用組成物は、
ａ）治療剤の１０～５０％ｗ／ｗ
ｂ）ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）の１～２０％ｗ／ｗ
ｃ）ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ＰＥＧＭＡ）およびポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）からなる、３０～８８．９９％ｗ／ｗの光重合性組成物、
ｄ）１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパノン、フェニル－ビス（２，４，６トリメチルベンゾイル）－ホスフィンオキシドおよびそれらの混合物からなる群から選択される光開始剤の０．０１～５％ｗ／ｗを含み、またはからなり、
ＰＥＧＤＡ：ＰＥＧＭＡの重量比は、０．５～２０、０．５～１５、１～１５、１～１０、および２～５である。
本発明のさらに別の実施形態によれば、眼用組成物は、
ａ）２０～５０％ｗ／ｗの治療剤
ｂ）ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）の５～２０％ｗ／ｗ
ｃ）ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ＰＥＧＭＡ）およびポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）からなる、３０～７４．９９％ｗ／ｗの光重合性組成物
ｄ）１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパノン、フェニル－ビス（２，４，６トリメチルベンゾイル）－ホスフィンオキシドおよびそれらの混合物からなる群から選択される光開始剤の０．０１～５％ｗ／ｗを含み、またはからなり、
重量比ＰＥＧＤＡ：ＰＥＧＭＡが、０．５～２０、０．５～１５、１～１５、１～１０または２～５である。
一実施形態では、治療剤は、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ラタノプロスト、デキサメタゾンまたはマレイン酸チモロールである。
一実施形態では、本発明の組成物は放出調節剤を含む。適切な放出調節剤は、特定の治療剤およびインプラントの組成、ならびに所望の溶出プロファイルまたは放出速度を考慮して選択され得る。放出調節剤は、天然に存在する薬剤もしくはポリマー、または合成薬剤もしくはポリマーであり得る。
本明細書に記載の全ての放出調節剤は、本明細書に記載の他の光重合性組成物、生分解性ポリマー、治療剤、光開始剤、溶媒、共溶媒、および共開始剤のいずれかと組み合わせて、本発明のインプラントおよび組成物のいずれかで使用することができる。
放出調節剤は、０．１～４０％ｗ／ｗ、１～３０％ｗ／ｗ、１～２０％ｗ／ｗ、１～１０％ｗ／ｗ、５～１０％ｗ／ｗの量で存在し得る。
任意選択で、放出調節剤は、インプラントマトリックスへの吸水を変化させ、したがって治療剤の放出速度およびインプラントの分解を制御する。実施形態では、適切な吸水調節剤は、１つまたは複数の多糖類、例えば、キトサンおよびセルロース系材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ヒアルロン酸；ポロキサマー；例えばポリエチレングリコールと似たポリエーテル；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコールおよびそれらの混合物である。一実施形態では、適切な吸水調節剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
一実施形態において、放出調節剤は、細孔形成剤および／または安定性向上剤である。任意選択で、ラクトース、マルトース、グルコース、マンニトール、塩化ナトリウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸アンモニウム、重炭酸カリウム、アガロースまたはスクロースである。
別の実施形態では、放出調節剤は、本発明の眼用組成物またはインプラントに２つ以上の機能を付与するための、上記の２つ以上の調節剤の混合物である。任意選択で、放出調節剤は、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはこれらの混合物である。
任意選択で、インプラントの多孔性は、分散した水溶性ポロシノゲンの存在下でインプラントを調製することによって調整することができ、これは、後に水で洗浄して相互接続された網目構造（すなわち、多孔質ヒドロゲル）を残すことによって除去することができる。ポロシノゲン技術によって調製されたヒドロゲルの孔径は、ポロシノゲンのサイズに依存する。
本発明の別の実施形態では、眼用組成物は、放出調節剤を含有しない。
本発明の別の態様は、眼用インプラントの調製に使用するための上記の眼用組成物を提供することである。あるいは、本発明の眼用組成物は、眼用インプラントまたは眼用インプラント用支持体をコーティングするために使用される。
本発明のさらなる態様は、上記の眼用組成物の作製方法である。この方法は、治療剤を溶媒／共溶媒に溶解して溶液または懸濁液を得る工程、続いて、任意の添加の順序で、そのようにして得られた治療剤溶液を、重合性組成物、生分解性ポリマー、光開始剤、および任意選択で放出調節剤と混合する工程を含む。任意選択で、治療剤を最初に光重合性組成物と混合し、そのようにして得られた混合物を任意の添加順序で生分解性ポリマー、光開始剤および任意選択で放出調節剤と混合する。あるいは、治療剤を最初に光重合性組成物の一部と混合し、光重合性組成物の別の部分を生分解性ポリマー、光開始剤および任意選択で放出調節剤と混合する。
本発明に従って使用することができる溶媒の選択は、治療剤の極性に依存する。
任意選択で、溶媒は、水、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、２－ピロリドン、１－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－ビニル－ピロリジン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－エチル－ピロリドン、グリセロールホルマール、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、安息香酸エチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、およびテトラヒドロフランから選択することができる。
一実施形態では、共溶媒を使用してもよく、それらはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、グリコフロールまたはブタノールから選択することができる。
親水性治療剤の場合、溶媒は水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液などの水性溶媒であり得る。
別の実施形態によれば、溶媒は、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、アセトニトリル、２－ピロリドン、１－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドンおよびグリセロールホルマールから選択され得る。
あるいは、治療剤は、他の成分と混合する前に溶媒に溶解されない。したがって、治療剤、重合性組成物、生分解性ポリマー、光開始剤および任意選択で放出調節剤は、任意の添加順序で一緒に混合される。あるいは、治療剤を最初に光重合性組成物の一部と混合し、光重合性組成物の別の部分を生分解性ポリマー、光開始剤および任意選択で放出制御剤と混合する。
本発明のさらなる態様は、本発明の眼用インプラントを作製する方法であって、本発明の眼用組成物を準備する工程と、続いて、眼用組成物に、２００～５５０ｎｍ、２００～５００ｎｍ、２００～４９０ｎｍ、または２００～４２５ｎｍの波長の光を、１秒～６０分、３０秒～３０分、２．５分～２０分、５分～１０分の期間照射する工程とを含む方法である。一実施形態において、架橋は、３秒間、６秒間、９秒間、１５秒間、３０秒間、１分間、２．５分間、５分間、１０分間、２０分間または３０分間である。
本発明のさらなる態様は、上述の方法によって得ることができる眼用インプラントである。
一実施形態では、ポリマー分子量、タイプおよびコポリマー比、薬物のタイプおよび負荷、インプラントのサイズ、ＵＶ架橋の時間および程度、光開始剤、放出調節剤、溶媒および／または共溶媒の量およびタイプを変更して、薬物放出の速度および程度を制御することができる。これらの因子の変化は、様々な眼疾患の治療における特定の臨床的／患者のニーズに対処するために所望の薬物放出期間をもたらすために容易に調整することができる本発明の組成物をもたらす。
本発明の眼用組成物は、
ｉ）眼に注射した後、短時間ＵＶ光を照射してインサイチューの光架橋を誘導し、インサイチュー光架橋インプラント（ＩＳＰｃＩ）と呼ばれるインプラント形成をもたらし、
ｉｉ）眼に適用する前に光架橋して、所望の形状およびサイズのインプラント（例えば、フィルム、ロッドまたはナノ／マイクロ粒子）を形成し、これを眼内投与して、事前形成光架橋インプラント（ＰＰｃＩ）と呼ばれる所望の薬物送達期間を設けることができるものであり得る。
あるいは、本発明の組成物は、インサイチューおよび予備成形眼用デバイスの両方を含む眼用デバイスをコーティングするために使用することができる。
本発明のインプラントは、限定はしないが、長方形、正方形、球形、円筒形、円形、楕円形、フィルム、ダンベル、ロッドおよびビーズなどの任意の所望の形状であってもよい。
本発明のインプラントは、任意の所望のサイズを有することができ、例えば、マクロ、マイクロまたはナノ粒子サイズの範囲であり得る。
本発明の一実施形態では、眼用インプラントは、寸法の一方が１０ｍｍ未満または５ｍｍ未満または３ｍｍ未満のインプラントである。一実施形態では、インプラントは、１０×５×０．５ｍｍという寸法の矩形のインプラントである。一実施形態では、インプラント（ＩＳＰｃＩ）は、１０ｍｍ未満または５ｍｍ未満または３ｍｍ未満の直径の球形インプラントである。本発明の一実施形態では、眼用インプラントはナノ粒子または微粒子である。
一実施形態では、ナノ粒子の眼用インプラントは、１，０００ｎｍ未満、９００ｎｍ未満、７５０ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、または１００ｎｍ未満である。
一実施形態では、微粒子の眼用インプラントは、１，０００μｍ未満、９００μｍ未満、７５０μｍ未満、５００μｍ未満、または２５μｍ未満である。
任意選択的に、インプラントは、インサイチューで形成された眼用インプラントである。あるいは、インプラントは、予め形成された眼用インプラントである。
本発明によるインサイチュー光架橋インプラント（ＩＳＰｃＩ）は、体内に挿入されると最終的な局所構造を形成して取り込むものである。ＩＳＰｃＩが不規則な欠陥を充填できることは、それらの利点の１つである。本発明のＩＳＰＣＩはまた、比較的容易で侵襲性の低い適用による部位特異的作用、特定の組織への局所送達、送達時間の延長、全身送達に関連する副作用の減少、ならびに優れた患者の快適性およびコンプライアンスを含む追加の利点を有する。本発明のＩＳＰＣＩのさらなる利点は、処理中に極端なｐＨ条件または高温を必要とせず、タンパク質、ペプチドまたは遺伝物質のような温度またはｐＨ不安定性薬物で作業するときに問題を引き起こす可能性があることである。さらに、生理学的温度での迅速な架橋は、薬物分子を迅速に捕捉することができ、長期制御された薬物放出をもたらすＩＳＰｃＩを生じることができる。光架橋はまた、プロセスの開始が光源に曝露されたときにのみ引き起こされるので、自発的架橋（例えば、酵素的、自己集合的、マイケル付加）と比較して有益であり、したがって、早すぎるゲル化は、材料の形成の優れた制御をもたらす論点ではない。さらに、ＵＶ光は角膜架橋に対して臨床的に使用されるので、ＵＶ光の短期的な適用は眼での用途に安全であると考えられ、いずれかの安全性の問題を引き起こさない。重要なことに、この方法による投与は、比較的低粘度の材料の体内への注入を可能にし、その後、転相によって固化し、半固体デポーを形成し、これは光架橋の時に、薬物の送達を制御して、短期または長期の治療作用をもたらす。
１つの実施形態において、ＩＳＰｃＩは、本発明の眼用組成物を、それを必要とする対象に注射し、その後、所望の期間にわたって薬物放出を制御する固体インプラントの形成をもたらすＵＶ光の外部供給源を使用して架橋することによって、形成される。
本発明のＩＳＰｃＩの場合、光重合性組成物の分子量は、典型的には１００～６，０００Ｄａ、２００～３，０００Ｄａ、または２００～１，０００Ｄａである。
本発明の事前に形成された光架橋インプラント（ＰＰｃＩ）は、眼の前部または眼の後部の疾患を治療するために、眼、例えば、円蓋、結膜下、前房内、実質内／角膜内、経強膜／眼周囲、強膜内または硝子体内、網膜下に挿入することができる。ＰＰｃＩは、ロッド、フィルム、円筒形または円形を含むがこれらに限定されない様々な形状、およびマイクロまたはナノ粒子の形態を含むサイズで製造することができる。
一実施形態では、ＰＰｃＩナノ粒子およびマイクロ粒子は、治療剤、光重合性組成物、生分解性ポリマー、光開始剤、および任意選択で放出調節剤の混合物を、水性媒体で超音波処理することによって得られる。一実施形態では、水性媒体は、水とリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）との組み合わせである。照射は、超音波処理、すなわちＵＶ光の下で混合物を超音波処理する間に適用することができ、または超音波処理工程後に行うこともできる。
本発明のＰＰＣＩは、薬物放出を制御するおよび／またはいずれかのバースト放出を排除するように構成することができる、高い架橋密度および／またはタイトポリマーネットワーク構造の利点を有する。
本発明のＰＰＣＩは、異なる放出プロファイルまたは放出速度で２つ以上の薬物または同じ薬物の負荷を可能にする単層および／または多層を有するように製造することができる。
さらに、インプラントの分解速度は、本発明のＩＳＰＣＩに対してよりも、ＰＰＣＩに対する方が遅くでき、治療される特定の疾患または障害の機能において制御することができる。
本発明のＰＰＣＩの場合、光重合性ポリマーの平均分子量は、典型的には１００～３００，０００Ｄａ、２００～１００，０００Ｄａ、２００～５０，０００Ｄａ、２００～２０，０００Ｄａ、または２００～１０，０００Ｄａである。
一実施形態では、本発明はＰＬＧＡ／ＰＥＧＤＡ／ＰＥＧＭＡ ＰＰｃＩである。別の実施形態では、本発明はＰＬＧＡ／ＰＥＧＤＡ／ＰＥＧＭＡ ＩＳＰｃＩである。
一実施形態では、例えばＰＥＧＤＡおよびＰＥＧＭＡなどの光重合性組成物のポリマーは、それらがインサイチューで架橋されてＩＳＰｃＩを形成する前に、溶媒として作用することができる。光重合性組成物のポリマーはまた、注射後および架橋時に固定化される前に、器官内での組成物全体の異なる成分の分散を防止するのに役立つ。
一実施形態では、生分解性ポリマーは、光重合性組成物のマトリックス内に本質的に含まれる。任意選択で、生分解性ポリマーは、混合時にゲルを形成する光重合性組成物のマトリックス内に本質的に含まれる。一実施形態では、光重合性ポリマーは、光開始剤ならびに生分解性ポリマーおよび治療剤の存在下で架橋される。一実施形態では、生分解性ポリマーは本質的に疎水性であり、光重合性ポリマーは本質的に親水性である。一実施形態では、複合インプラントの架橋度が、治療剤の放出速度および程度を支配する。
本発明の別の態様は、少なくとも０．１％ｗ／ｗの治療剤、５～９５％ｗ／ｗの架橋ポリマーマトリックス、およびラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）ならびにそれらの混合物、コポリマーおよびブロックコポリマーからなる群から選択される０．１～４０％ｗ／ｗの生分解性ポリマーを含む眼用インプラントであって、
ａ）架橋ポリマーマトリックスが、３～７０％ｗ／ｗの１つ以上の式Ｉの化合物を含む光重合性組成物を架橋することによって得られること、
式中、Ｒ１は、水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ２はアクリレートまたはメタクリレート基であり、ｎ＝２または３であり、ｍは１以上であり、式Ｉの１つ以上の化合物の重量パーセンテージは、光重合性組成物の総重量に基づく、
ｂ）治療剤および生分解性ポリマーは、ポリマーマトリックスに埋め込まれている、眼用インプラントである。
本明細書で使用される場合、「埋め込まれた」とは、治療剤が架橋ポリマーマトリックスの内部に本質的に捕捉され、架橋ポリマーマトリックスおよび／または生分解性ポリマーに均一に分散または溶解されることを意味する。
本発明の組成物およびインプラントでは、ＵＶ架橋時間を変えることにより、薬物放出の速度および持続時間を制御することができる。いくつかの実施形態では、ＵＶ架橋時間の増加は、薬物放出の減少を引き起こす。さらに、光開始剤の濃度を変えることにより、薬物放出の速度および持続時間を制御することができる。さらに、ＵＶ架橋時間および光開始剤の濃度の両方を変えることにより、薬物放出の速度および持続時間を制御することができる。一実施形態では、細孔形成剤（例えば、ＭｇＣＯ３）を添加すると、薬物放出速度が増加する。一実施形態では、より高いＵＶ架橋時間およびより高い濃度の光開始剤は、より長い期間にわたって薬物放出を持続することができる。一実施形態では、薬物放出は、１日、２日、１週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２４ヶ月を超える期間持続することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のＩＳＰＣＩおよびＰＰＣＩの制御された分解速度は、ペプチドおよびタンパク質などの感受性分子の保護をもたらす。
いくつかの実施形態では、バースト放出は、ＵＶ架橋時間を変えること、および製剤組成、インプラントの体積を変えることによって、排除または制御することができる。
一実施形態では、本発明は、バースト放出のないまたは低いＰＰｃＩである。一実施形態では、本発明は、薬物の拡散を有意に遅らせる高い架橋密度を有するＰＰｃＩである。
本明細書に記載の任意のインプラントおよび組成物は、本明細書に記載の本発明の任意の方法における使用に適している。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の眼の疾患または障害を治療する方法であって、本発明の組成物またはインプラントを対象の眼の領域に投与することを含む方法である。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の眼の疾患または障害の治療に使用するための本発明の組成物またはインプラントである。
本明細書で使用される場合、「眼の領域」は、対象の眼の内側、外側、または隣接する領域である。一実施形態では、眼の領域は、強膜（強膜内）、強膜外（経強膜）、硝子体、脈絡膜、角膜、間質、前房内、房水、水晶体、角膜輪部、または視神経である。
一実施形態では、組成物およびインプラントは、硝子体内、結膜下、眼球周囲、テノン嚢下または眼球後注射を含む注射によって角膜上に投与することができる。
いくつかの実施形態では、インプラントは外科的処置を介して投与される。いくつかの実施形態では、インプラントは、外科的な植込み後に、接着剤または縫合糸を介して定位置に固定される。
「対象」という用語は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウなどの鳥、または哺乳動物）、具体的には非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌおよびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含む「哺乳動物」、より具体的にはヒトを指す。一実施形態では、対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）などの非ヒト動物である。別の実施形態では、対象は「ヒト」である。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」および「治療している」という用語は、治療的処置には、本発明の組成物またはインプラントの投与から生じる疾患、障害または状態の進行、重症度および／または持続期間の減少または改善、あるいは疾患、障害または状態の１つ以上の症状（具体的には、１つまたは複数の識別可能な症状）の改善が含まれる。特定の実施形態では、治療的処置は、疾患、障害または状態の少なくとも１つの測定可能な身体パラメータの改善を含む。他の実施形態では、治療的処置は、例えば識別可能な症状の安定化による物理的な、例えば物理的パラメータの安定化による生理学的な、またはその両方による、状態の進行の阻害を含む。他の実施形態では、治療的処置は、疾患、障害または状態の軽減または安定化を含む。
一実施形態では、疾患または障害は、疼痛、炎症、感染、白内障、アレルギー、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、網膜炎、網膜色素変性、ブドウ膜炎、ドライアイ症候群、角膜炎、緑内障、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、眼瞼結膜炎、眼圧上昇、結膜炎、シスチン症、硝子体黄斑接着、角膜血管新生、角膜潰瘍および術後眼炎症／創傷治癒である。
以下は、本発明に含まれる実施形態である番号付けされた項目の列挙である。
１．眼用組成物であって、
ａ）少なくとも０．１％ｗ／ｗの治療剤、
ｂ）式Ｉの１つ以上の３～７０％ｗ／ｗの化合物を含む、５～９５％ｗ／ｗの光重合性組成物、
式中、Ｒ１は、水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ２はアクリレートまたはメタクリレート基であり、ｎは２または３であり、ｍは１以上であり、式Ｉの１つ以上の化合物の重量パーセンテージは、光重合性組成物の総重量に基づく、
ｃ）ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）ならびにそれらの混合物、コポリマーおよびブロックコポリマーからなる群から選択される０．１～４０％ｗ／ｗの生分解性ポリマー、ならびに
ｄ）光開始剤を含む、眼用組成物。
２．Ｒ１が水素またはメチルである、項目１に記載の眼用組成物。
３．ｎが２である、項目１または２に記載の眼用組成物。
４．式Ｉの化合物が、ポリ（エチレングリコール）アクリレート、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルアクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート、エチレングリコールメチルエーテルアクリレート、ジ（エチレングリコール）エチルエーテルアクリレート、エチレングリコールメチルエーテルメタクリレート、ジ（エチレングリコール）エチルエーテルメタクリレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される、項目３に記載の眼用組成物。
５．式Ｉの化合物がポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ＰＥＧＭＡ）である、項目４に記載の眼用組成物。
６．光重合性組成物が、５～６０％ｗ／ｗの１つ以上の式Ｉの化合物を含む、項目１～５のいずれかに記載の眼用組成物。
７．光重合性組成物が、５～４５％ｗ／ｗの１つ以上の式Ｉの化合物を含む、項目６に記載の眼用組成物。
８．光重合性組成物が、５～２０％ｗ／ｗの１つ以上の式Ｉの化合物を含む、項目７に記載の眼用組成物。
９．光重合性組成物が、１０～１５％ｗ／ｗの式Ｉの１つ以上の化合物を含む、項目８に記載の眼用組成物。
１０．ポリ（アルキレングリコール）ジアクリレート、ポリ（アルキレングリコール）ジメタクリレート、これらのモノマー、オリゴマー、混合物、コポリマーおよびブロックコポリマーをさらに含む、項目１～９のいずれかに記載の眼用組成物。
１１．光重合性組成物が、エチレングリコールジアクリレート、ジ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ジ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、プロピレングリコールジアクリレート、ジ（プロピレングリコール）ジアクリレート、ポリ（プロピレングリコール）ジアクリレート、プロピレングリコールジメタクリレート、ジ（プロピレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレート、１，６－ヘキサンジオールジメタクリレートからなる群から選択される１つ以上の二置換アクリレートまたはメタクリレート化合物をさらに含む、項目１０に記載の眼用組成物。
１２．１つ以上の二置換アクリレートまたはメタクリレート化合物が、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）である、項目１１に記載の眼用組成物。
１３．１つ以上の二置換アクリレートまたはメタクリレート化合物と式Ｉの１つ以上の化合物との間の重量比が、０．５～２０、０．５～１５、１～１５、１～１０および２～５である、項目１１または１２に記載の眼用組成物。
１４．４０～７５％ｗ／ｗの光重合性組成物を含む、項目１～１３のいずれかに記載の眼用組成物。
１５．生分解性ポリマーが、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、およびラクチド／カプロラクトンコポリマー（ＰＬＣ）である、項目１～１４のいずれかに記載の眼用組成物。
１６．生分解性ポリマーがポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）である、項目１５に記載の眼用組成物。
１７．治療剤が、１０～７０％ｗ／ｗの量で存在する、項目１～１６のいずれかに記載の眼用組成物。
１８．治療剤が２０～７０ｗ／ｗの量で存在する、項目１７に記載の眼用組成物。
１９．治療剤が１０～６０％ｗ／ｗの量で存在する、項目１７に記載の眼用組成物。
２０．治療剤が２０～５０％ｗ／ｗの量で存在する、項目１７、１８、または１９に記載の眼用組成物。
２１．治療剤が３０～５０％ｗ／ｗの量で存在する、項目２０に記載の眼用組成物。
２２．生分解性ポリマーが１～２０％ｗ／ｗの量で存在する、項目１～２１のいずれかに記載の眼用組成物。
２３．生分解性ポリマーが５～２０％ｗ／ｗの量で存在する、項目２２に記載の眼用組成物。
２４．光開始剤が、ヒドロキシケトン光開始剤、アミノケトン光開始剤、ヒドロキシケトン／ベンゾフェノン光開始剤、ベンジルジメチルケタール光開始剤、フェニルグリオキシレート光開始剤、アシルホスフィンオキシド光開始剤、アシルホスフィンオキシド／α－ヒドロキシケトン光開始剤、ベンゾフェノン光開始剤、リビチルイソアロキサジン光開始剤、過酸化物光開始剤、過硫酸塩光開始剤もしくはフェニルグリオキシレート光開始剤、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、項目１～２３のいずれかに記載の眼用組成物。任意選択で、光開始剤は、２－ヒドロキシ－４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロピオフェノン、１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパノン、２，２－ジメトキシ－２－フェニルアセトフェノン（ＤＭＰＡ）、ジフェニル（２，４，６トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシド（ＤＰＰＯ）またはリボフラビンである。別の実施形態では、光開始剤は、過酸化ベンゾイル、２，２’’－アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ジクミル、過酸化ラウロイルおよび／またはカンファーキノンである。
２５．光開始剤は、１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパノン、フェニル－ビス（２，４，６トリメチルベンゾイル）－ホスフィンオキシドおよびそれらの混合物である、項目２４に記載の眼用組成物。
２６．光開始剤が、０．１～５％ｗ／ｗで変化する量で存在する、項目１～２５のいずれかに記載の眼用組成物。
２７．
ａ）治療剤の１０～５０％ｗ／ｗ
ｂ）ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）の１～２０％ｗ／ｗ
ｃ）ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ＰＥＧＭＡ）およびポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）からなる３０～８８．９９ｗ／ｗの光重合性組成物
ｄ）１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパノン、フェニル－ビス（２，４，６トリメチルベンゾイル）－ホスフィンオキシドおよびそれらの混合物からなる群から選択される光開始剤の０．０１～５％ｗ／ｗを含み、またはからなり、
ＰＥＧＤＡ：ＰＥＧＭＡの重量比が、０．５～２０、０．５～１５、１～１５、１～１０または２～５である、項目１～２６のいずれかに記載の眼用組成物。
２８．
ａ）２０～５０％ｗ／ｗの治療剤
ｂ）ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）の５～２０％ｗ／ｗ
ｃ）ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ＰＥＧＭＡ）およびポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）からなる、３０～７４．９９％ｗ／ｗの光重合性組成物
ｄ）１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパノン、フェニル－ビス（２，４，６トリメチルベンゾイル）－ホスフィンオキシドおよびそれらの混合物からなる群から選択される光開始剤の０．０１～５％ｗ／ｗを含み、またはからなり、
ＰＥＧＤＡ：ＰＥＧＭＡの重量比が、０．５～２０、０．５～１５、１～１５、１～１０または２～５である、項目１～２６のいずれかに記載の眼用組成物。
２９．治療剤が、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ラタノプロスト、デキサメタゾンまたはマレイン酸チモロールである、項目２７または２８に記載の眼用組成物。
３０．放出調節剤をさらに含む、項目１～２９のいずれかに記載の眼用組成物。
３１．放出調節剤が、多糖類、例えば、キトサンおよびセルロース系材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ヒアルロン酸；ポロキサマー；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むポリエーテル；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール、ラクトース、マルトース、グルコース、マンニトール、塩化ナトリウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸アンモニウム、重炭酸カリウム、アガロース、スクロースおよびそれらの混合物から選択される、項目３０に記載の眼用組成物。
３２．放出調節剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはこれらの混合物である、項目３１に記載の眼用組成物。
３３．放出調節剤を含有しない、項目１～２９のいずれかに記載の眼用組成物。
３４．眼用インプラントの調製に使用するための、項目１～３３のいずれかに記載の眼用組成物。
３５．項目１～３４のいずれかに記載の眼用組成物を作製する方法であって、
ａ）治療剤を溶媒に溶解して溶液または懸濁液を得る工程、
ｂ）工程ａ）の下で得られた溶液を重合性組成物、生分解性ポリマー、光開始剤および任意選択で放出調節剤と混合する工程、を含む方法。
３６．前記溶媒が水系溶媒である、項目３５に記載の方法。
３７．眼用インプラントを作製する方法であって、
ａ）項目１～３４のいずれかに記載の眼用組成物を準備する工程、および
ｂ）眼用インプラントを形成するために、１秒～６０分の期間、２００～５５０ｎｍの波長の光を眼用組成物に照射する工程を含む、方法。
３８．工程ａ）の下で準備される眼用組成物が、工程ｂ）に従ってそれを照射する前に、対象の眼領域に投与される、項目３７に記載の方法。
３９．工程ｂ）の下で形成された前記眼用インプラントが、対象の眼領域に投与される、項目３７に記載の方法。
４０．項目３５～３９の方法によって得ることができる眼用インプラント。
４１．少なくとも０．１％ｗ／ｗの治療剤、５～９５％ｗ／ｗの架橋ポリマーマトリックス、およびラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）ならびにそれらの混合物、コポリマーおよびブロックコポリマーからなる群から選択される０．１～４０％ｗ／ｗの生分解性ポリマーを含む眼用インプラントであって、
ａ）架橋ポリマーマトリックスが、３～７０％ｗ／ｗの１つ以上の式Ｉの化合物を含む光重合性組成物を架橋することによって得られること、
式中、Ｒ１は、水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ２はアクリレートまたはメタクリレート基であり、ｎは２または３であり、ｍは１以上であり、式Ｉの１つ以上の化合物の重量パーセンテージは、光重合性組成物の総重量に基づく、
ｂ）治療剤および生分解性ポリマーは、ポリマーマトリックスに埋め込まれていること、を特徴とする、眼用インプラント。
４２．Ｒ１が水素またはメチルである、項目４１に記載の眼用インプラント。
４３．ｎが２である、項目４１または４２に記載の眼用インプラント。
４４．式Ｉの化合物が、ポリ（エチレングリコール）アクリレート、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルアクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート、エチレングリコールメチルエーテルアクリレート、ジ（エチレングリコール）エチルエーテルアクリレート、エチレングリコールメチルエーテルメタクリレート、ジ（エチレングリコール）エチルエーテルメタクリレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される、項目４１～４３のいずれかに記載の眼用インプラント。
４５．式Ｉの化合物がポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ＰＥＧＭＡ）である、項目４４に記載の眼用インプラント。
４６．光重合性組成物が、５～４５％ｗ／ｗの式Ｉの１つ以上の化合物を含む、項目４１～４５のいずれかに記載の眼用インプラント。
４７．光重合性組成物が、５～２０％ｗ／ｗの式Ｉの１つ以上の化合物を含む、項目４６に記載の眼用インプラント。
４８．光重合性組成物が、１０～１５％ｗ／ｗの式Ｉの１つ以上の化合物を含む、項目４７に記載の眼用インプラント。
４９．ポリ（アルキレングリコール）ジアクリレート、ポリ（アルキレングリコール）ジメタクリレート、これらのモノマー、オリゴマー、混合物、コポリマーおよびブロックコポリマーをさらに含む、項目４１～４８のいずれかに記載の眼用インプラント。
５０．光重合性組成物が、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ジ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ジ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（プロピレングリコール）ジアクリレート、ジプロピレングリコールジアクリレート、ジプロピレングリコールジメタクリレート、ポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレート、１，６－ヘキサンジオールジメタクリレートからなる群から選択される１つ以上の二置換アクリレートまたはメタクリレート化合物をさらに含む、項目４９に記載の眼用インプラント。
５１．１つ以上の二置換アクリレートまたはメタクリレート化合物が、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）である、項目５０に記載の眼用インプラント。
５２．１つ以上の二置換アクリレートまたはメタクリレート化合物と式Ｉの１つ以上の化合物との間の重量比が、０．５～２０、０．５～１５、１～１５、１～１０および２～５である、項目５０または５１に記載の眼用インプラント。
５３．生分解性ポリマーが、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、およびラクチド／カプロラクトンコポリマー（ＰＬＣ）である、項目４１～５２のいずれかに記載の眼用インプラント。
５４．生分解性ポリマーがポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）である、項目５３に記載の眼用インプラント。
５５．治療剤が１０～７０％ｗ／ｗの量で存在する、項目４１～５４のいずれかに記載の眼用インプラント。
５６．治療剤が２０～７０％ｗ／ｗの量で存在する、項目５５に記載の眼用インプラント。
５７．治療剤が１０～６０％ｗ／ｗの量で存在する、項目５５に記載の眼用インプラント。
５８．治療剤が２０～５０％ｗ／ｗの量で存在する、項目５６または５７に記載の眼用インプラント。
５９．治療剤が３０～５０％ｗ／ｗの量で存在する、項目５８に記載の眼用インプラント。
６０．生分解性ポリマーが１～２０％ｗ／ｗの量で存在する、項目４０～５９のいずれかに記載の眼用インプラント。
６１．生分解性ポリマーが５～２０％ｗ／ｗの量で存在する、項目６０のいずれかに記載の眼用インプラント。
６２．
ａ）治療剤の１０～５０％ｗ／ｗ
ｂ）ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）の１～２０％ｗ／ｗ
ｃ）ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ＰＥＧＭＡ）およびポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）からなる光重合性組成物を架橋することによって得られる、３０～８９％ｗ／ｗの架橋ポリマーマトリックスであって、ＰＥＧＤＡ：ＰＥＧＭＡの重量比が０．５～２０、０．５～１５、１～１５、１～１０、または２～５である、架橋ポリマーマトリックスを含む、またはそれからなる、項目４１に記載の眼用インプラント。
６３．
ａ）２０～５０％ｗ／ｗの治療剤
ｂ）ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）の５～２０％ｗ／ｗ
ｃ）ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ＰＥＧＭＡ）およびポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）からなる光重合性組成物を架橋することによって得られる、３０～７５％ｗ／ｗの架橋ポリマーマトリックスであって、ＰＥＧＤＡ：ＰＥＧＭＡの重量比が０．５～１５、１～１５、１～１０、または２～５である、架橋ポリマーマトリックスを含む、またはそれからなる、項目６２に記載の眼用インプラント。
６４．治療剤が、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ラタノプロスト、デキサメタゾンまたはマレイン酸チモロールである、項目４１～６３のいずれかに記載の眼用インプラント。
６５．放出調節剤をさらに含む、項目４１～６４のいずれかに記載の眼用インプラント。
６６．放出調節剤が、多糖類、例えば、キトサンおよびセルロース系材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ヒアルロン酸；ポロキサマー；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むポリエーテル；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール、ラクトース、マルトース、グルコース、マンニトール、塩化ナトリウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸アンモニウム、重炭酸カリウム、アガロース、スクロースおよびそれらの混合物から選択される、項目６５に記載の眼用インプラント。
６７．放出調節剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはそれらの混合物である、項目６６に記載の眼用インプラント。
６８．前記組成物が、いかなる放出調節剤も含有しない、項目４１～６４のいずれかに記載の眼用インプラント。
６９．マクロ、マイクロまたはナノ粒子である、項目４０～６８のいずれかに記載の眼用インプラント。
実施例１：オボアルブミン（ＯＶＡ、分子量４２．７ｋＤａ）
１．１ 材料
ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（Ｍｎ＝７００Ｄａ、ＰＥＧＤＡ ７００）、１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパノン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液錠剤およびポリ（エチレングリコール）メタクリレート（Ｍｎ＝３６０Ｄａ、ＰＥＧＭＡ）は、Ｓｉｇｍａ（Ｄｏｒｓｅｔ、英国）から購入した。ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＤＬＧ ７５０２、７５：２５、ＰＬＧＡ ７５／２５）をＣｏｒｂｉｏｎ Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（オランダのＧｏｒｉｎｃｈｅｍ）から得た。ニワトリ卵白由来のアルブミン、すなわちＯｖａｌｂｕｍｉｎ（ＯＶＡ）は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（英国バジングストーク）から購入した。シリコーンチューブ（過酸化物硬化、内径０．６ｍｍ、壁厚０．２７ｍｍ）は、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、英国から購入した。
１． ２ Ｏ１、Ｏ２、Ｏ３、およびＯ４インプラントの調製
５ｍｇのＰＬＧＡ ７５０２、すなわち７５／２５（Ｃｏｒｂｉｏｎ Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）を、（ｉ）６４．７ｍｇのＰＥＧＤＡ ７００Ｄａ（Ｏ１）または（ｉｉ）５８．２ｍｇのＰＥＧＤＡ ７００Ｄａおよび６．５ｍｇのＰＥＧＭＡ ３６０Ｄａ（Ｏ２）または（ｉｉｉ）５１．８ｍｇのＰＥＧＤＡ ７００Ｄａおよび１２．９ｍｇのＰＥＧＭＡ ３６０Ｄａ（Ｏ３）または（ｉｖ）４５．３ｍｇのＰＥＧＤＡ ７００Ｄａおよび１９．４ｍｇのＰＥＧＭＡ ３６０Ｄａ（Ｏ４）のいずれかの混合物に溶解して、溶液Ａを調製した。Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２５５９（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）５ｍｇをＰＢＳ１ｍｌに溶解し、溶液Ｂを調製した。ニワトリ卵白由来アルブミンＯｖａｌｂｕｍｉｎ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）３０ｍｇをエッペンドルフチューブ（Ｓａｒｓｔｅｄｔ、Ｎｕｍｂｒｅｃｈｔｔ、ドイツ）の中の溶液Ｂ６０μＬに入れて溶液Ｃを調製した。溶液Ａをエッペンドルフチューブに添加した。溶液Ｃを、９００ｒｐｍで１５分間連続的に撹拌しながらエッペンドルフチューブの壁を通してゆっくりと溶液Ａに添加した。最終的に得られた混合物を、内径（ＩＤ）０．６３５ｍｍのシリコンチューブ（ポリマーシステムテクノロジー、英国）の中へと取り出し、３６５ｎｍのＵＶ光（Ｌｉｇｈｔ Ｈａｍｍｅｒ（登録商標）６、Ｈｅｒａｅｕｓ Ｎｏｂｌｅｌｉｇｈｔ Ｆｕｓｉｏｎ ＵＶ Ｉｎｃ．ゲイザースバーグ、メリーランド州、米国）を用いて光架橋した。ＵＶ光の強度を５０％に設定し、シリコーンチューブをＵＶ光に１５秒間（すなわち、合計５回の実行）曝露した。次いで、インプラントをシリコンチューブから取り出し、真空で、２５℃で４時間乾燥させた。ロッド状のインプラントをそれぞれ７．５ｍｍの長さで切断した。
１．３ インビトロの薬物放出設定
放出培地として０．０５％ｗ／ｗのＮａＮ３（ｐＨ７．４±０．２）を含む２ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を含有するガラスバイアルにＯ１の２つのインプラントを配置することによってインビトロ放出を行った。同様のインビトロ放出を、インプラントＯ２、Ｏ３およびＯ４について行った。全ての実験を３連で行った。インプラントを含むガラスバイアルをインキュベータに入れ、３７℃および４０ｒｐｍ（ＳｃｉＱｕｉｐ ＦＬ １６－２冷蔵インキュベーション振盪機、ＳｃｉＱｕｉｐ Ｌｔｄ．、シュロップシャー、英国）でインキュベートした。サンプリングとそれに続くＰＢＳ培地の完全な置換を１日目およびその後毎週、すなわち７日目、１４日目、２１日目、２８日目などに行った。ＰＢＳ試料の中の放出された薬物分子の濃度を、以下のセクションに記載されるように分析した。
１．４ インビトロ分解研究設定
インビトロ分解研究は、加速分解条件培地として１０ｍＭのＮａＯＨを４ｍＬ、または周囲条件分解培地として０．０５％ｗ／ｗのＮａＮ２（ｐＨ７．４±０．２）を含む４ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）のいずれかを含有するガラスバイアルに、Ｏ１の２つのインプラントを配置することによって行った。同様のインビトロ分解を、インプラントＯ２、Ｏ３およびＯ４インプラントについて行った。全ての実験を３連で行った。インプラントを含むガラスバイアルをインキュベータに入れ、３７℃および４０ｒｐｍ（ＳｃｉＱｕｉｐ ＦＬ １６－２冷蔵インキュベーション振盪機、ＳｃｉＱｕｉｐ Ｌｔｄ．、シュロップシャー、英国）でインキュベートした。サンプリングとそれに続く分解培地の完全な置換を各時点で行った。加速させた条件分解を３０日間行い、周囲条件の分解を放出完了までインビトロ薬物放出と並行して行った。各時点の後に、インプラントの湿った分の重量および乾燥した分の重量について、試料を分析した。
１．５ 試料の分析
Ｏｖａｌｂｕｍｉｎ（ＯＶＡ）インビトロ放出試料の分析は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｂｉｏｓｅｐ－ＳＥＣ－Ｓ３０００カラム（長さ３００ｍｍ、内径７．８ｍｍ、粒径５μｍ）およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ ＧＦＣ ３０００（４×３．０ｍｍ、ＩＤ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、米国）を使用したＵＶ検出を伴うＳＥＣ－ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｌｔｄ、英国）を使用して行った。２０μＬの試料を２７ｍＭリン酸緩衝液および１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．３５で、１．０ｍｌ／分の流速で、１４分間溶出した。検出は、２１４ｎｍでＵＶ検出器によって行った。
１．６ 結果
図１は、Ｏ１、Ｏ２、Ｏ３およびＯ４インプラントの加速させた分解プロファイルを示す。インプラントのＰＥＧＭＡポリマー含有量が多いほど、インプラントの分解が速くなる。図３のＳＥＭ画像は、Ｏ４がＯ１よりも速く分解（直径の減少）し、表面の侵食および細孔の形成の兆候を示すが、その物理的構造は分解プロセス中に無傷のままであることを示している。これは、小柱網を詰まらせ、眼からの房水の適切な排出を妨げる潜在的なリスクを伴って、眼の前部および／または後部における破片の形成を回避することを可能にする。さらに、分解中の物理的構造の維持は、第２および第３のバースト効果の発生を防止し、したがって、特に非常に強力な薬物の場合、有害な過量投与を防止しながら、経時的により持続的で予測可能な薬物放出を可能にする。
図２は、毎日のＯＶＡ放出速度およびインプラントＯ１、Ｏ２、Ｏ３およびＯ４の分解プロファイルを示す。図２に示される０．５μｇ／日の最小治療レベルは、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））のＩＣ５０（最小阻害濃度）の値の５倍である（（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ），２００６；Ｊ．Ｇａｕｄｒｅａｕｌｔ，Ｄ．Ｆｅｉ，Ｊ．Ｒｕｓｉｔ，Ｐ．Ｓｕｂｏｃ，Ｖ．Ｓｈｉｕ，Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ（ｒｈｕＦａｂＶ２）ａｆｔｅｒ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４６（２００５）７２６－７３３）。ラニビズマブは、オボアルブミンに近い分子量を有する。インプラントＯ４はインプラントＯ１よりも速く分解する。それにもかかわらず、それは４ヶ月超にわたって許容され得る治療量でＯＶＡを放出する。
実施例２：オボアルブミン（ＯＶＡ）、分子量４２．７ｋＤａ
２．１ 材料
ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（Ｍｎ＝７００Ｄａ、ＰＥＧＤＡ ７００）、１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパノン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液錠剤、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（Ｍｎ＝３６０Ｄａ、ＰＥＧＭＡ）、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート（ＰＥＧＭＥＭＡ、Ｍｎ ５００Ｄａ）、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルアクリレート（ＰＥＧＭＥＡ、Ｍｎ ４８０Ｄａ）およびポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート（ＰＥＧＤＭＡ、Ｍｎ ７５０Ｄａ）は、Ｓｉｇｍａ（Ｄｏｒｓｅｔ、英国）から購入した。ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＤＬＧ ７５０２、７５：２５、ＰＬＧＡ ７５／２５）をＣｏｒｂｉｏｎ Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（オランダのＧｏｒｉｎｃｈｅｍ）から得た。ニワトリ卵白由来のアルブミン、すなわちＯｖａｌｂｕｍｉｎ（ＯＶＡ）は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（英国バジングストーク）から購入した。シリコーンチューブ（過酸化物硬化、内径０．６ｍｍ、壁厚０．２７ｍｍ）は、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、英国から購入した。
２． ２ ＯＶ１、ＯＶ２、ＯＶ３、ＯＶ４およびＯＶ６のインプラントの調製
１ｍｇのＰＬＧＡ ７５０２、すなわち、７５／２５（Ｃｏｒｂｉｏｎ Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）および０．５ｍｇのＩｒｇａｃｕｒｅ ２９５９（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）を、（ｉ）６８．５ｍｇのＰＥＧＤＡ ７００Ｄａ（ＯＶ１）または（ｉｉ）４９．１ｍｇのＰＥＧＤＡ ７００Ｄａおよび１９．４ｍｇのＰＥＧＭＡ ３６０Ｄａ（ＯＶ２）または（ｉｉｉ）４９．１ｍｇのＰＥＧＤＡ ７００Ｄａおよび１９．４ｍｇのＰＥＧＭＥＭＡ ５００Ｄａ（ＯＶ３）または（ｉｖ）４９．１ｍｇのＰＥＧＤＡ ７００Ｄａおよび１９．４ｍｇのＰＥＧＭＥＡ ４８０Ｄａ（ＯＶ４）または（ｖ）４９．１ｍｇのＰＥＧＤＭＡ ７５０Ｄａおよび１９．４ｍｇのＰＥＧＭＡ ３６０Ｄａ（ＯＶ６）のいずれかの混合物に溶解して、溶液Ａを調製した。エッペンドルフチューブ（Ｓａｒｓｔｅｄｔ、Ｎｕｍｂｒｅｃｈｔｔ、ドイツ）の中の４５μＬの超純水に、ニワトリ卵白由来アルブミンＯｖａｌｂｕｍｉｎ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）３０ｍｇを入れ、溶液Ｂを調製した。溶液Ａをエッペンドルフチューブに添加し、溶液Ｂを６００ｒｐｍで１０分間連続的に撹拌しながらエッペンドルフチューブの壁を通して溶液Ａにゆっくり添加し、続いて３００ｒｐｍでさらに３０分間撹拌した。そのように得られた混合物を、内径（ＩＤ）０．６３５ｍｍのシリコンチューブ（ポリマーシステムテクノロジー、英国）の中へと取り出し、３６５ｎｍのＵＶ光（Ｌｉｇｈｔ Ｈａｍｍｅｒ（登録商標）６、Ｈｅｒａｅｕｓ Ｎｏｂｌｅｌｉｇｈｔ Ｆｕｓｉｏｎ ＵＶ Ｉｎｃ．ゲイザースバーグ、メリーランド州、米国）を用いて光架橋した。ＵＶ光の強度を５０％に設定し、シリコーンチューブをＵＶ光に１５秒間（すなわち、合計５回の実行）曝露した。次いで、インプラントをシリコンチューブから取り出し、真空で、２５℃で４時間乾燥させた。ロッド状のインプラントをそれぞれ５ｍｍの長さで切断した。
２．３ インビトロの薬物放出設定
放出培地として０．０５％ｗ／ｗのＮａＮ３（ｐＨ７．４±０．２）を含む２ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を含有するガラスバイアルにＯＶ１の２つのインプラントを配置することによってインビトロ放出を行った。同様のインビトロの放出を、インプラントＯＶ２、ＯＶ３、ＯＶ４およびＯＶ６について行った。全ての実験を３連で行った。インプラントを含むガラスバイアルをインキュベータに入れ、３７℃および４０ｒｐｍ（ＧＦＬ軌道振盪培養器；Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ ＬａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋｍｂＨ、ドイツ）でインキュベートした。サンプリングとそれに続くＰＢＳ培地の完全な置換を１日目およびその後毎週、すなわち７日目、１４日目、２１日目、２８日目などに行った。ＰＢＳ試料の中の放出された薬物分子の濃度を、以下のセクションに記載されるように分析した。
２．４ インビトロ分解研究設定
インビトロ分解研究は、加速分解条件培地として１０ｍＭのＮａＯＨを４ｍＬ、または周囲条件分解培地として０．０５％ｗ／ｗのＮａＮ３（ｐＨ７．４±０．２）を含む４ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）のいずれかを含有するガラスバイアルに、ＯＶ１の２つのインプラントを配置することによって行った。同様のインビトロの分解を、ＯＶ２、ＯＶ３、ＯＶ４およびＯＶ６のインプラントについて行った。全ての実験を３連で行った。インプラントを含むガラスバイアルをインキュベータに入れ、３７℃および４０ｒｐｍ（ＧＦＬ軌道振盪培養器；Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ ＬａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋｍｂＨ、ドイツ）でインキュベートした。サンプリングとそれに続く分解培地の完全な置換を各時点で行った。加速させた条件分解を３０日間行い、周囲条件の分解を放出完了までインビトロ薬物放出と並行して行った。試料を、各時点の後、インプラントの湿った分の重量、乾燥した分の重量、湿った分の径および乾燥した分の径について分析した。
２．５ 試料の分析
Ｏｖａｌｂｕｍｉｎ（ＯＶＡ）インビトロ放出試料の分析は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｂｉｏｓｅｐ－ＳＥＣ－Ｓ３０００カラム（長さ３００ｍｍ、内径７．８ｍｍ、粒径５μｍ）およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ ＧＦＣ ３０００（４×３．０ｍｍ、ＩＤ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、米国）を使用したＵＶ検出を伴うＳＥＣ－ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｌｔｄ、英国）を使用して行った。２０μＬの試料を２７ｍＭリン酸緩衝液および１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．３５で、１．０ｍｌ／分の流速で、１４分間溶出した。検出は、２１４ｎｍでＵＶ検出器によって行った。
２．６ 結果
図４は、ＯＶ１～ＯＶ４インプラントの加速させた分解プロファイルを示す。分解プロファイルは、インプラントマトリックスの様々なモノアクリレートポリマーの使用が分解速度を増加させることを示している。図５は、ＯＶ２およびＯＶ６のインプラントの同様の分解プロファイルを示し、インプラントの分解を増強する際の別のジアクリレート、すなわちポリ（エチレングリコール）ジメタクリレートの使用の有益な効果がないことを示している。したがって、モノアクリレートポリマーの使用は、インプラントの分解速度の向上に関与する。図６は、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、ＰＥＧＭＡ（ＯＶ２）またはポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート、ＰＥＧＭＥＭＡ（ＯＶ３）のようなモノアクリレートの使用が、５６日間またはそれを超えて最小治療レベルを超える薬物放出速度を維持しながら、インプラントの分解速度を増加させることを示した。
実施例３：デキサメタゾン（ＤＥＸ）、分子量３９２．４６Ｄａ
３．１ 材料
ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（Ｍｎ＝２５０Ｄａ、ＰＥＧＤＡ ７００）、１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパノン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液錠剤、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（Ｍｎ＝３６０Ｄａ、ＰＥＧＭＡ）は、Ｓｉｇｍａ（Ｄｏｒｓｅｔ、英国）から購入した。ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＤＬＧ ７５０２、７５：２５、ＰＬＧＡ ７５／２５）をＣｏｒｂｉｏｎ Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（オランダのＧｏｒｉｎｃｈｅｍ）から得た。デキサメタゾン（ＤＥＸ）は、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｈｅｙｓｈａｍ、英国）から購入した。シリコーンチューブ（過酸化物硬化、内径０．３ｍｍ、壁厚０．１７ｍｍ）は、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、英国から購入した。
３． ２ ＤＥＸ１、ＤＥＸ２およびＤＥＸ３のインプラントの調製
インプラントあたり１００ｍｇの全混合物について、１０ｍｇのＤＥＸ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｈｅｙｓｈａｍ、英国）を５ｍｇのＰＬＧＡ ７５／２５（Ｃｏｒｂｉｏｎ Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）と混合し、（ｉ）８４．５ｍｇのＰＥＧＤＡ ２５０（ＤＥＸ１）または（ｉｉ）７４．５ｍｇのＰＥＧＤＡ ２５０および１０ｍｇのＰＥＧＭＡ ３６０（ＤＥＸ２）または（ｉｉｉ）６４．５ｍｇのＰＥＧＤＡ ２５０および２０ｍｇのＰＥＧＭＡ ３６０（ＤＥＸ３）を添加した。混合物を２００ｒｐｍで２４時間撹拌した（Ｍｕｌｔｉｓｔｅｒｅｒ、Ｖｅｌｐ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ商標）、イタリア）。最後に、０．５ｍｇのＩｒｇａｃｕｒｅ ２９５９を各混合物に添加し、さらに１０分間攪拌した。最終的に得られた混合物を、内径（ＩＤ）０．３００ｍｍのシリコンチューブ（ポリマーシステムテクノロジー、英国）の中へと取り出し、３６５ｎｍのＵＶ光（Ｌｉｇｈｔ Ｈａｍｍｅｒ（登録商標）６、Ｈｅｒａｅｕｓ Ｎｏｂｌｅｌｉｇｈｔ Ｆｕｓｉｏｎ ＵＶ Ｉｎｃ．ゲイザースバーグ、メリーランド州、米国）を用いて光架橋した。ＵＶ光の強度を１００％に設定し、シリコーンチューブをＵＶ光に３０秒間（すなわち、合計１０回の実行）曝露した。ロッド状のインプラントをそれぞれ５ｍｍの長さで切断した。
３．３ インビトロの薬物放出設定
インビトロの放出は、放出培地として０．０５％ｗ／ｗのＮａＮ３（ｐＨ７．４±０．２）を含む４ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を含有するガラスバイアルにＤＥＸ１の４つのインプラントを配置することによって行った。同様のインビトロの放出を、インプラントＤＥＸ２およびＤＥＸ３について行った。全ての実験を３連で行った。インプラントを含むガラスバイアルをインキュベータに入れ、３７℃および４０ｒｐｍ（ＳｃｉＱｕｉｐ ＦＬ １６－２冷蔵インキュベーション振盪機、ＳｃｉＱｕｉｐ Ｌｔｄ．、シュロップシャー、英国）でインキュベートした。１日目およびその後の毎週のサンプリング時点、すなわち、７日目、１４日目、２１日目、２８日目などに、１ｍＬのＰＢＳを取り出し、１ｍＬの新鮮なＰＢＳと交換した。ＰＢＳ試料の中の放出された薬物分子の濃度を、以下のセクションに記載されるように分析した。
３．４ インビトロ分解研究設定
インビトロ分解研究は、加速分解条件培地として５０ｍＭのＮａＯＨを４ｍＬ、または周囲条件分解培地として０．０５％ｗ／ｗのＮａＮ３（ｐＨ７．４±０．２）を含む４ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）のいずれかを含有するガラスバイアルに、ＤＥＸ１の４つのインプラントを配置することによって行った。ＤＥＸ２およびＤＥＸ３のインプラントについても同様のインビトロ分解を行った。全ての実験を３連で行った。インプラントを含むガラスバイアルをインキュベータに入れ、３７℃および４０ｒｐｍ（ＳｃｉＱｕｉｐ ＦＬ １６－２冷蔵インキュベーション振盪機、ＳｃｉＱｕｉｐ Ｌｔｄ．、シュロップシャー、英国）でインキュベートした。サンプリングとそれに続く分解培地の完全な置換を各時点で行った。加速させた条件分解を１６日間行い、周囲条件の分解を放出完了までインビトロ薬物放出と並行して行った。試料を、各時点の後、インプラントの湿った分の重量、乾燥した分の重量、湿った分の径および乾燥した分の径について分析した。
３．５ 試料の分析
デキサメタゾン（ＤＥＸ）のインビトロ放出試料の分析は、再充填可能なガードカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ、英国）を備えたＰｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８、４μｍ（２５０×４．６０ｍｍ）分析カラムを使用して、ＵＶ検出（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｌｔｄ、英国）を伴うＶＷＤ－ＨＰＬＣを使用して行った。移動相は、４０：６０の比のアセトニトリルおよび水からなっていた。移動相を真空下で０．４５μｍメンブランフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、英国）に通して濾過し、使用前に脱気した。移動相の流速は０．８ｍＬ／分であり、溶出した薬物は波長２４５ｎｍで検出された。ＤＥＸのクロマトグラフィー分離を周囲室温（２４±２℃）で達成した。
３．６ 結果
図７は、３７℃および４０ｒｐｍの振盪速度での５０ｍＭのＮａＯＨの中のＤＥＸ１、ＤＥＸ２およびＤＥＸ３のインプラントの加速させた分解プロファイルを示す。分解プロファイルは、インプラントマトリックスのモノアクリレートポリマーの使用が分解速度を増加させることを示している。図８は、ＤＥＸ１、ＤＥＸ２およびＤＥＸ３のインプラントからのインプラントの重量減少に対する各インプラントの１日のＤＥＸ放出速度（μｇ）を示す。これは、モノアクリレートポリマーの使用が、５６日間およびそれを超えて最小治療レベルを超える薬物放出速度を維持しながら、インプラントの分解速度を高める原因であることを示している。（Ｎｅｈｍｅ Ａ，Ｌｏｂｅｎｈｏｆｅｒ ＥＫ，Ｓｔａｍｅｒ ＷＤ，Ｅｄｅｌｍａｎ ＪＬ．Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｂｕｔ ｓｉｍｉｌａｒ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｃｙ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｓｕｂｓｅｔｓ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎ ａｎｄ ｕｎｉｑｕｅ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｍｅｓｈｗｏｒｋ ｃｅｌｌｓ．ＢＭＣ Ｍｅｄ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．２００９ Ｓｅｐ １０；２：５８）．
実施例４：ラタノプロスト（ＬＰ）、分子量４３２Ｄａ
４．１ 材料
ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（Ｍｎ＝２５０Ｄａ、ＰＥＧＤＡ ７００）、１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパノン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液錠剤、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（Ｍｎ＝３６０Ｄａ、ＰＥＧＭＡ）は、Ｓｉｇｍａ（Ｄｏｒｓｅｔ、英国）から購入した。ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＤＬＧ ７５０２、７５：２５、ＰＬＧＡ ７５／２５）をＣｏｒｂｉｏｎ Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（オランダのＧｏｒｉｎｃｈｅｍ）から得た。ラタノプロスト（ＬＰ）は、Ａｌｆａ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙニューヨーク、米国から購入した。シリコーンチューブ（過酸化物硬化、内径０．３ｍｍ、壁厚０．１７ｍｍ）は、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、英国から購入した。
４． ２ ＬＰ１、ＬＰ２およびＬＰ３のインプラントの調製
Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）２０ｍｇをアセトニトリルに溶解し、溶液Ａを調製した。ラタノプロスト（ＬＰ）（Ａｌｆａ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ニューヨーク、米国）５０ｍｇをアセトニトリル０．５ｍＬに溶解し、溶液Ｂを調製した。２５０ｍｇのＬＰポリマー混合物の調製のために、（ｉ）１８６．２５ｍｇのＰＥＧＤＡ ２５０および１２．５ｍｇのＰＬＧＡ ７５／２５（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ社、ゴリンケム、オランダ）（ＬＰ１）または（ｉｉ）１６１．２５ｍｇのＰＥＧＤＡ ２５０、２５ｍｇのＰＥＧＭＡ ３６０および１２．５ｍｇのＰＬＧＡ ７５／２５（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ社、ゴリンケム、オランダ）（ＬＰ２）または（ｉｉｉ）１３６．２５ｍｇのＰＥＧＤＡ ２５０、５０ｍｇのＰＥＧＭＡ ３６０および１２．５ｍｇのＰＬＧＡ ７５／２５（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ社、ゴリンケム、オランダ）（ＬＰ３）を２ｍＬのエッペンドルフチューブに入れ、２５０μＬのアセトニトリルに溶解して溶液Ｃを調製した。次いで、溶液Ｃに溶液Ａ６２．５μＬ、溶液Ｂ０．５ｍＬを加え、２５０ｒｐｍで３０分間撹拌した（Ｍｕｌｔｉｓｔｅｒｅｒ、Ｖｅｌｐ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ商標）、イタリア）。次いで、アセトニトリルを－０．１ＭＰａのゲージ圧力下、室温で６時間蒸発させた（ＯＶ－１２真空オーブン；ＪｅｉｏＴｅｃｈ、韓国）。最終的に得られた混合物を、１ｍＬのシリンジに取り付けた２５Ｇの針を用いて内径（ＩＤ）０．３２ｍｍ（ポリマーシステムテクノロジー、英国）のシリコンチューブ内に抜き取り、３６５ｎｍのＵＶ光（Ｌｉｇｈｔ Ｈａｍｍｅｒ（登録商標）６、Ｈｅｒａｅｕｓ Ｎｏｂｌｅｌｉｇｈｔ Ｆｕｓｉｏｎ ＵＶ Ｉｎｃ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ、米国）を用いて光架橋した。ＵＶ光の強度を１００％に設定し、シリコーンチューブをＵＶ光に３０秒間（すなわち、合計１０回の実行）曝露した。ロッド状のインプラントをそれぞれ５ｍｍの長さで切断した。
４．３ インビトロの薬物放出設定
インビトロの放出は、放出培地として０．０５％ｗ／ｗのＮａＮ３（ｐＨ７．４±０．２）を含む４ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を含有するガラスバイアルにＬＰ１の４つのインプラントを配置することによって行った。同様のインビトロの放出を、インプラントＬＰ２およびＬＰ３について行った。全ての実験を３連で行った。インプラントを含むガラスバイアルをインキュベータに入れ、３７℃および４０ｒｐｍ（ＳｃｉＱｕｉｐ ＦＬ １６－２冷蔵インキュベーション振盪機、ＳｃｉＱｕｉｐ Ｌｔｄ．、シュロップシャー、英国）でインキュベートした。１日目およびその後の毎週のサンプリング時点、すなわち７日目、１４日目、２１日目、２８日目などに、１ｍＬのＰＢＳを取り出し、１ｍＬの新鮮なＰＢＳと交換した。ＰＢＳ試料の中の放出された薬物分子の濃度を、以下のセクションに記載されるように分析した。
４．４ インビトロ分解研究設定
インビトロ分解研究は、加速分解条件培地として５０ｍＭのＮａＯＨを４ｍＬ、または周囲条件分解培地として０．０５％ｗ／ｗのＮａＮ３（ｐＨ７．４±０．２）を含む４ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）のいずれかを含有するガラスバイアルに、ＬＰ１の４つのインプラントを配置することによって行った。ＬＰ２およびＬＰ３のインプラントについても同様のインビトロ分解を行った。全ての実験を３連で行った。インプラントを含むガラスバイアルをインキュベータに入れ、３７℃および４０ｒｐｍ（ＳｃｉＱｕｉｐ ＦＬ １６－２冷蔵インキュベーション振盪機、ＳｃｉＱｕｉｐ Ｌｔｄ．、シュロップシャー、英国）でインキュベートした。サンプリングとそれに続く分解培地の完全な置換を各時点で行った。加速させた条件分解を１６日間行い、周囲条件の分解を放出完了までインビトロ薬物放出と並行して行った。試料を、各時点の後、インプラントの湿った分の重量、乾燥した分の重量、湿った分の径および乾燥した分の径について分析した。
４．５ 試料の分析
ＬＰ１、ＬＰ２およびＬＰ３試料の分析は、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８カラム（長さ２５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ、および粒径４μｍ）を使用した蛍光検出を伴うＨＰＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して行った。アセトニトリル：０．１％ｖ／ｖギ酸（６０：４０）の移動相を使用して、５０μＬの注入体積および１ｍＬ／分の流速で、試料をアイソクラティックモードで分析した。カラムの温度を４０℃に維持した。蛍光検出器は、励起波長２６５ｎｍ、発光波長２８５ｎｍに設定した。
４．６ 結果
図９は、３７℃および４０ｒｐｍの振盪速度での５０ｍＭのＮａＯＨの中のＬＰ１、ＬＰ２およびＬＰ３のインプラントの加速させた分解プロファイルを示す。劣化プロファイルは、インプラントマトリックスでのモノアクリレートポリマーの使用が劣化速度を増加させることを示している。図１０は、ＬＰ１、ＬＰ２およびＬＰ３のインプラントからのインプラントの重量減少に対する各インプラントの１日のＬＰ放出速度（μｇ）を示す。これは、モノアクリレートポリマーの使用が、少なくとも３５日間、薬物放出速度を０．１０５μｇ／日（Ｓｈａｒｉｆ，Ｎ．Ａ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｃ．Ｒ．，Ｃｒｉｄｅｒ，Ｊ．Ｙ．；Ａｇｏｎｉｓｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｂｉｍａｔｏ－ｐｒｏｓｔ，ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ，ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ，ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ａｎａｌｏｇｓ ａｔ ｔｈｅ ｃｌｏｎｅｄ ｈｕｍａｎ ｃｉｌｉａｒｙ ｂｏｄｙ ＦＰ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（２００２）；１８：３１３－３２４）の最小治療レベルより上に維持しながら、インプラントの分解速度を向上させる役割を果たすことを示している。
実施例５：ベバシズマブ（ＢＥＺ）、分子量１５０ｋＤａ
５．１ 材料
ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（Ｍｎ＝７００Ｄａ、ＰＥＧＤＡ ７００）、１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパノン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液錠剤、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（Ｍｎ＝３６０Ｄａ、ＰＥＧＭＡ）は、Ｓｉｇｍａ（Ｄｏｒｓｅｔ、英国）から購入した。ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＤＬＧ ７５０２、７５：２５、ＰＬＧＡ ７５／２５）をＣｏｒｂｉｏｎ Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（オランダのＧｏｒｉｎｃｈｅｍ）から得た。ベバシズマブ（ＢＥＺ）（アバスチン（登録商標））は地元の薬局（ロッシュ社、スイス製；各バイアルは４ｍＬ中の１００ｍｇのＢＥＺ、すなわち２５ｍｇ／ｍｌからなる）から購入した。シリコーンチューブ（過酸化物硬化、内径０．６３５ｍｍ、壁厚０．２７ｍｍ）はＰｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、英国から購入した。
５． ２ Ｆ１９、Ｂ６およびＢ７のインプラントの調製
ポリマー混合物の調製のために、５０ｍｇのＰＬＧＡ ７５０２（７５／２５）を、（ｉ）４４２．５ｍｇのＰＥＧＤＡ ７００（Ｆ１９）または（ｉｉ）３９２．５ｍｇのＰＥＧＤＡ ７００および５０ｍｇのＰＥＧＭＡ ３６０（Ｂ６）または（ｉｉｉ）４２０．５ｍｇのＰＥＧＤＡ ７００および２２．１ｍｇのＰＥＧＭＡ ３６０（Ｂ７）に溶解して、溶液Ａを調製した。Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２５５９ ６ｍｇをＰＢＳ１ｍＬ（０．０１Ｍ、ｐＨ７．４）に溶解し、溶液Ｂを調製した。６２．５μＬの溶液Ｂを２ｍＬのエッペンドルフチューブに入れた。続いて、２５ｍｇのＢＥＺをエッペンドルフチューブに添加し、スターラーバーを用いて２５０ｒｐｍで３０秒間撹拌した。得られた混合物を４～７℃で３０分間放置して溶解させ、続いて２０００ｒｐｍで１分間遠心分離して気泡を除去した。このようにして得られた混合物に溶液Ａ２５ｍｇを添加し、続いて２５０ｒｐｍで３０分間撹拌した。次いで、これを２０００ｒｐｍで１分間遠心分離して気泡を除去し、続いて２５０ｒｐｍでさらに１０分間撹拌した。最終的に得られた混合物をシリコンチューブ（内径：０．６３５ｍｍ）の中へと取り出し、軽いハンマー（Ｌｉｇｈｔ Ｈａｍｍｅｒ（登録商標）６、Ｈｅｒａｅｕｓ Ｎｏｂｌｅｌｉｇｈｔ Ｆｕｓｉｏｎ ＵＶ Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ、米国）を用いて架橋した。ＵＶ光の強度（３６５ｎｍ）を５０％に設定し、シリコーンチューブを１５秒間ＵＶ光に曝露した（５回）。ロッド状のインプラントをシリコンチューブから取り出し、２５℃で４時間真空乾燥させた。乾燥したインプラントを５ｍｍの長さに切断した。
５．３ インビトロの薬物放出研究
薬物放出研究のために、各Ｆ１９、Ｂ６およびＢ７の１つのインプラントを、１ｍｌのＰＢＳ（ｐＨ７．４、０．０５％のＮａＮ３）を含むガラスバイアルに入れた。ガラスバイアルを３７℃の静的インキュベータに入れた。サンプリングとそれに続くＰＢＳ放出培地の完全な置換を１日目およびその後毎週、すなわち７日目、１４日目、２１日目、２８日目などに行った。全ての実験を３連で行った。ＰＢＳ試料の中の放出された薬物分子の濃度を、以下に記載されるように分析した。
５．４ ＢＥＺのＳＥＣ－ＨＰＬＣ分析方法
Ｂ６およびＦ１９のインプラントから放出されたベバシズマブ（ＢＥＺ）の分析は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＢｉｏＺｅｎ（商標）ＳＥＣ－２カラム（長さ１５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ、粒径１．８μｍ）およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＢｉｏＺｅｎ（商標）ＳＥＣ－２ ０．４６ｍｍ ＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄ Ｕｌｔｒａ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、米国）を使用した蛍光検出を伴うＳＥＣ－ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して行った。ＢＥＺ試料を、３５ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８、３００ｍＭのＮａＣｌ）の移動相を使用して、１０μＬの注入体積および０．５ｍＬ／分の流速でアイソクラティックモードで分析した。カラム温度を２５℃に維持した。蛍光検出器は、励起波長２８０ｎｍ、発光波長３４０ｎｍに設定した。
５．５ ＢＥＺのマイクロＢＣＡ分析方法
マイクロＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、米国）を使用した、Ｂ７インプラントから放出されたベバシズマブ（ＢＥＺ）の分析。簡潔には、１５０μＬの試料を１５０μＬのマイクロＢＣＡ試薬混合物と混合し、３７℃で２時間インキュベートした。タンパク質とマイクロＢＣＡ試薬との間の相互作用に起因して発生した発色の強度を５６２ｎｍの波長で測定した。
５．６ インビトロ分解研究設定
インビトロ分解研究は、加速分解条件培地として１０ｍＭのＮａＯＨを４ｍＬ、または周囲条件分解培地として０．０５％ｗ／ｗのＮａＮ３（ｐＨ７．４±０．２）を含む４ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）のいずれかを含有するガラスバイアルに、Ｆ１９の１つのインプラントを配置することによって行った。Ｂ６およびＢ７インプラントについても同様のインビトロ分解を行った。全ての実験を３連で行った。インプラントを含むガラスバイアルを静的インキュベータに入れ、３７℃（ＭＩＮＩ／１００／Ｆ、Ｇｅｎｌａｂ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ、英国）でインキュベートした。サンプリングとそれに続く分解培地の完全な置換を各時点で行った。加速させた条件分解を２８日間行い、周囲条件の分解を放出完了までインビトロ薬物放出と並行して行った。試料を、各時点の後、インプラントの湿った分の重量、乾燥した分の重量、湿った分の径および乾燥した分の径について分析した。
５．７ 結果
図１１は、３７℃における１０ｍＭのＮａＯＨの中のＦ１９、Ｂ６およびＢ７のインプラントの加速させた分解プロファイルを示す。分解プロファイルは、インプラントマトリックスのモノアクリレートポリマーの使用が分解速度を増加させることを示している。図１２は、Ｆ１９、Ｂ６およびＢ７のインプラントからのインプラントの重量減少に対する各インプラントの毎日のＢＥＺ放出速度（μｇ）を示す。これは、モノアクリレートポリマーの使用が、（Ｂ６インプラントについて）少なくとも５６日間、薬物放出速度を０．５μｇ／日（ＩＣ５０の値の約５倍、Ｗａｎｇ Ｙ，Ｆｅｉ Ｄ，Ｖａｎｄｅｒｌａａｎ Ｍ，Ｓｏｎｇ Ａ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．２００４；７：３３５）の最小目標治療レベルより上に維持しながら、インプラントの分解速度を向上させる役割を果たすことを示している。
実施例６：オボアルブミン（ＯＶＡ、分子量４２．７ｋＤａ）
６．１ 材料
ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（Ｍｎ＝７００Ｄａ、ＰＥＧＤＡ ７００）、１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパノン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液錠剤およびポリ（エチレングリコール）メタクリレート（Ｍｎ＝３６０Ｄａ、ＰＥＧＭＡ）は、Ｓｉｇｍａ（Ｄｏｒｓｅｔ、英国）から購入した。ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＤＬＧ ７５０２、７５：２５、ＰＬＧＡ ７５／２５）をＣｏｒｂｉｏｎ Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（オランダのＧｏｒｉｎｃｈｅｍ）から得た。ニワトリ卵白由来のアルブミン、すなわちＯｖａｌｂｕｍｉｎ（ＯＶＡ）は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（英国バジングストーク）から購入した。シリコーンチューブ（過酸化物硬化、内径０．６ｍｍ、壁厚０．２７ｍｍ）は、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、英国から購入した。
６． ２ Ｂ１、Ｂ２およびＢ３のインプラントの調製
５ｍｇのＰＬＧＡ ７５０２、すなわち７５／２５（Ｃｏｒｂｉｏｎ Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）を、（ｉ）３５．１ｍｇのＰＥＧＤＡ ７００Ｄａおよび１９．４ｍｇのＰＥＧＭＡ ３６０Ｄａ（Ｂ１）または（ｉｉ）３０．５ｍｇのＰＥＧＤＡ ７００Ｄａおよび２４ｍｇのＰＥＧＭＡ ３６０Ｄａ（Ｂ２）または（ｉｉｉ）２６．５ｍｇのＰＥＧＤＡ ７００Ｄａおよび２８ｍｇのＰＥＧＭＡ ３６０Ｄａ（Ｂ３）のいずれかの混合物に溶解して、溶液Ａを調製した。Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２５５９（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）５ｍｇをＰＢＳ１ｍｌに溶解し、溶液Ｂを調製した。ニワトリ卵白由来アルブミンＯｖａｌｂｕｍｉｎ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）４０ｍｇをエッペンドルフチューブ（Ｓａｒｓｔｅｄｔ、Ｎｕｍｂｒｅｃｈｔｔ、ドイツ）の中の溶液Ｂ６０μＬに入れて溶液Ｃを調製した。溶液Ａをエッペンドルフチューブに添加した。溶液Ｃを、６００ｒｐｍで１５分間連続的に撹拌しながらエッペンドルフチューブの壁を通してゆっくりと溶液Ａに添加した。最終的に得られた混合物を、内径（ＩＤ）０．６３５ｍｍのシリコンチューブ（ポリマーシステムテクノロジー、英国）の中へと取り出し、３６５ｎｍのＵＶ光（Ｌｉｇｈｔ Ｈａｍｍｅｒ（登録商標）６、Ｈｅｒａｅｕｓ Ｎｏｂｌｅｌｉｇｈｔ Ｆｕｓｉｏｎ ＵＶ Ｉｎｃ．ゲイザースバーグ、メリーランド州、米国）を用いて光架橋した。ＵＶ光の強度を５０％に設定し、シリコーンチューブをＵＶ光に１５秒間（すなわち、合計５回の実行）曝露した。次いで、インプラントをシリコンチューブから取り出し、真空で、２５℃で４時間乾燥させた。ロッド状のインプラントをそれぞれ５ｍｍの長さで切断した。
６．３ インビトロの薬物放出設定
放出培地として０．０５％ｗ／ｗのＮａＮ３（ｐＨ７．４±０．２）を含む２ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を含有するガラスバイアルにＢ１の２つのインプラントを配置することによってインビトロ放出を行った。同様のインビトロの放出を、インプラントＢ２およびＢ３について行った。全ての実験を３連で行った。インプラントを含むガラスバイアルをインキュベータに入れ、３７℃および４０ｒｐｍ（ＧＦＬ軌道振盪培養器；Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ ＬａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋｍｂＨ、ドイツ）でインキュベートした。サンプリングとそれに続くＰＢＳ培地の完全な置換を１日目およびその後毎週、すなわち７日目、１４日目、２１日目、２８日目などに行った。ＰＢＳ試料の中の放出された薬物分子の濃度を、以下のセクションに記載されるように分析した。
６．４ インビトロ分解研究設定
インビトロ分解研究は、加速分解条件培地として１０ｍＭのＮａＯＨを４ｍＬ、または周囲条件分解培地として０．０５％ｗ／ｗのＮａＮ３（ｐＨ７．４±０．２）を含む４ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）のいずれかを含有するガラスバイアルに、Ｂ１の２つのインプラントを配置することによって行った。同様のインビトロ分解を、インプラントＢ２、およびＢ３インプラントについて行った。全ての実験を３連で行った。インプラントを含むガラスバイアルをインキュベータに入れ、３７℃および４０ｒｐｍ（ＧＦＬ軌道振盪培養器；Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ ＬａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋｍｂＨ、ドイツ）でインキュベートした。サンプリングとそれに続く分解培地の完全な置換を各時点で行った。加速させた条件分解を３０日間行い、周囲条件の分解を放出完了までインビトロ薬物放出と並行して行った。各時点の後に、インプラントの湿った分の重量および乾燥した分の重量について、試料を分析した。
６．５ 試料の分析
Ｏｖａｌｂｕｍｉｎ（ＯＶＡ）インビトロ放出試料の分析は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｂｉｏｓｅｐ－ＳＥＣ－Ｓ３０００カラム（長さ３００ｍｍ、内径７．８ｍｍ、粒径５μｍ）およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ ＧＦＣ ３０００（４×３．０ｍｍ、ＩＤ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、米国）を使用したＵＶ検出を伴うＳＥＣ－ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｌｔｄ、英国）を使用して行った。２０μＬの試料を２７ｍＭリン酸緩衝液および１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．３５で、１．０ｍｌ／分の流速で、１４分間溶出した。検出は、２１４ｎｍでＵＶ検出器によって行った。
６．６ 結果
図１３は、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３のインプラントの加速分解プロファイルを示す。インプラントのＰＥＧＭＡポリマー含有量が多いほど、インプラントの分解が速くなる。図１４は、毎日のＯＶＡ放出速度およびインプラントＢ１、Ｂ２およびＢ３の分解プロファイルを示す。Ｂ３のインプラントのより高いＰＥＧＭＡ濃度は、少なくとも７５日間最低治療レベルを超える放出速度を維持しながら、インプラントの重量減少％として測定されるインプラントのより速い分解をもたらす。

Claims (13)

  1. 眼用組成物であって、
    ａ）少なくとも０．１％ｗ／ｗの治療剤、
    ｂ）式Ｉの１つ以上の３～７０％ｗ／ｗの化合物を含む、５～９５％ｗ／ｗの光重合性組成物、
    式中、Ｒ１は、水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ２はアクリレートまたはメタクリレート基であり、ｎは２または３であり、ｍは１以上であり、式Ｉの前記１つ以上の化合物の重量パーセンテージは、前記光重合性組成物の総重量に基づく、
    ｃ）ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）ならびにそれらの混合物、コポリマーおよびブロックコポリマーからなる群から選択される０．１～４０％ｗ／ｗの生分解性ポリマー、ならびに
    ｄ）光開始剤を含み、
    前記光重合性組成物が、エチレングリコールジアクリレート、ジ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ジ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、プロピレングリコールジアクリレート、ジ（プロピレングリコール）ジアクリレート、ポリ（プロピレングリコール）ジアクリレート、プロピレングリコールジメタクリレート、ジ（プロピレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレート、１，６－ヘキサンジオールジメタクリレートからなる群から選択される１つ以上の置換された化合物をさらに含む、
    眼用組成物。
  2. 前記式Ｉの化合物が、ポリ（エチレングリコール）アクリレート、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルアクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート、エチレングリコールメチルエーテルアクリレート、ジ（エチレングリコール）エチルエーテルアクリレート、エチレングリコールメチルエーテルメタクリレート、ジ（エチレングリコール）エチルエーテルメタクリレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の眼用組成物。
  3. 前記式Ｉの化合物がポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ＰＥＧＭＡ）である、請求項２に記載の眼用組成物。
  4. 前記光重合性組成物が、５～６０％ｗ／ｗの１つ以上の式Ｉの化合物を含む、請求項１～３のいずれかに記載の眼用組成物。
  5. 前記１つ以上の二置換アクリレートまたはメタクリレート化合物が、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）である、請求項１に記載の眼用組成物。
  6. ４０～７５％ｗ／ｗの前記光重合性組成物を含む、請求項１～５のいずれかに記載の眼用組成物。
  7. 前記生分解性ポリマーは、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、およびラクチド／カプロラクトンコポリマー（ＰＬＣ）である、請求項１～６のいずれかに記載の眼用組成物。
  8. 前記生分解性ポリマーがポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）である、請求項７に記載の眼用組成物。
  9. 前記治療剤が、２０～７０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１～８のいずれかに記載の眼用組成物。
  10. ａ）１０～５０％ｗ／ｗの前記治療剤
    ｂ）１～２０％ｗ／ｗのポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）
    ｃ）ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ＰＥＧＭＡ）およびポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）からなる３０～８８．９９％ｗ／ｗの前記光重合性組成物、
    ｄ）１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパノン、フェニル－ビス（２，４，６－トリメチルベンゾイル）－ホスフィンオキシドおよびそれらの混合物からなる群から選択される、０．０１～５％ｗ／ｗの光開始剤を含み、
    ＰＥＧＤＡ：ＰＥＧＭＡの重量比は、０．５～２０である、請求項１～９のいずれかに記載の眼用組成物。
  11. 前記治療剤が、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ラタノプロスト、デキサメタゾンまたはチモロールマレエートである、請求項１～１０のいずれかに記載の眼用組成物。
  12. 少なくとも０．１％ｗ／ｗの治療剤、５～９５％ｗ／ｗの架橋ポリマーマトリックス、およびラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）ならびにそれらの混合物、コポリマーおよびブロックコポリマーからなる群から選択される、０．１～４０％ｗ／ｗの生分解性ポリマーを含む眼用インプラントであって、
    ａ）前記架橋ポリマーマトリックスが、３～７０％ｗ／ｗの１つ以上の式Ｉの化合物を含む光重合性組成物を架橋することによって得られること
    式中、Ｒ１は、水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２はアクリレートまたはメタクリレート基であり、ｎは２または３であり、ｍは１以上であり、式Ｉの前記１つ以上の化合物の前記重量パーセンテージは、前記光重合性組成物の総重量に基づく、
    ｂ）前記治療剤および前記生分解性ポリマーは、前記ポリマーマトリックスに埋め込まれていること、および
    ｃ）前記光重合性組成物が、エチレングリコールジアクリレート、ジ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ジ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、プロピレングリコールジアクリレート、ジ（プロピレングリコール）ジアクリレート、ポリ（プロピレングリコール）ジアクリレート、プロピレングリコールジメタクリレート、ジ（プロピレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレート、１，６－ヘキサンジオールジメタクリレートからなる群から選択される１つ以上の置換された化合物をさらに含むこと、を特徴とする、
    眼用インプラント。
  13. ａ）１０～５０％ｗ／ｗの前記治療剤、
    ｂ）１～２０％ｗ／ｗのポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、
    ｃ）３０～８９％ｗ／ｗの、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ＰＥＧＭＡ）およびポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）からなる光重合性組成物を架橋することによって得られる前記架橋ポリマーマトリックスであって、ＰＥＧＤＡ：ＰＥＧＭＡの重量比が０．５～２０である、架橋ポリマーマトリックスを含む、またはそれからなる、請求項１２に記載の眼用インプラント。
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