JPH01100120A - 薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、肺高血圧関連疾患の治療および／または予防
に有用な組成物に関する。

〔従来の技術〕

英国特許第１４８９８７９号明細書は、化合物Ｎ′−シ
アノーＮ−４−ビリジルーＮ’−１，２，２−トリメチ
ルプロピルグアニジンおよび、実施例４７に、その製造
方法を開示している。この化合物（本明細書中ではその
一般名ビナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）　　と称する
）は低崩圧性化合物として上記特許に記載されている。

”Ｄｒｕｇｓ　ｏｆｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ”Ｖｏｌ、　
ＶＩ（３）、　１４９．１９８１には、ビナ７ジルが血
管拡張薬として掲載されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

したとき、有効であることが見出された。また、この糧
の血管拡張薬の吸入による投与は、肺高血圧関連疾患お
よび／または右心不全関連疾患の治療に有用であると考
えられる。

［課題を解決するための手段〕 従って、本発明は、有効および／または予防食のピナシ
ジルまたはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学
的に許容される溶媒和物および、必要に応じて、製剤上
許容される担体から成る、哺乳動物（例えばヒト）にお
ける肺高血圧関連疾患および／または右心不全関連疾患
を治療および／または予防するための組成物を提供する
。

薬学的に許容されるピナシジルの塩の例には酸付加塩１
例えば塩酸塩および臭化水素酸塩が含まれる。

薬学的に許容されるピナシジルの溶媒和物の適当な例は
水和物である。

好ましくは、ピナシジルは実質的に純粋な、薬学的に許
容される形体のものである。

ピナシジルは前記英国特許に記載される方法で製造され
、そして薬学的に許容される塩は常法によシ製造しうる
。以後、ピナシジルは”該化合物“と称することにする
。

別の面において、本発明は、肺高血圧関連疾患および／
または右心不全関連疾患の治療および／または予防用薬
剤を製造するための、該化合物またはその薬学的に許容
される塩もしくはその薬学的に許容される溶媒和物の使
用を提供する。

特に、本発明は、肺高血圧関連疾患および／または右心
不全関連疾患の治療および／または予防用薬剤を製造す
るための、該化合物またはその薬学的に許容される塩も
しくはその薬学的に許容される溶媒和物の使用を提供す
る。

本明細書中で用いる１肺高血圧”なる用語は動脈高血圧
、毛細管高面ＥＥまたは血管高血圧に関係する。適当に
は、′肺高血圧”は肺動脈高血圧に関する。

さらに、肺動脈高血圧は一次動脈高血圧および肺動脈高
血圧（慢性気管支炎、気腫、後側前症、および慢性高山
病のような症状の肺疾患に対し二次的に起こる）の両方
に関係することが理解されるであろう。

本明細書中で用いる“右心不全（ｒｉｇｈｔ　ｈｅａｒ
ｔｆａｉｌｕｒｅ）”なる用語は、肺性心および先天的
心臓奇形のような疾患に関係する。肺性心は慢性気管支
炎や気腫のような肺疾患によシ二次的にしばしば生ずる
ことが理解されるであろう。先天的心臓奇形は心房中隅
欠損、ファロー四徴、心室中隔欠損および存続性動脈管
のような疾患を含む。

該化合物またはその薬学的に許容建れる塩は経口、吸入
または非経口投与によって投与され、好ましくは吸入に
よシ投与される。

先に示した疾患を治療するのに有効な量は、治療すべき
疾患の性質や症状の程度、および哺乳動物の体重などの
通常の諸要因に依存する。しかしながら、単位用量は一
般に０．０１〜５０岬、例えば０．０１〜１０ｖ、の該
化合物またはその薬学的に許容される塩を含むであろう
。単位用量は通常１日に１回またはそれ以上１例えば１
日に２．３または４回、好ましくは１日に１〜３回投与
され、１日の総用量は一般に０．０００１〜１　ｑ／Ｋ
ｑの範囲であるだろう。従って、７０Ｋｇ・の成人の場
合、１日の総用景は０．０１〜ＳＯ′ｑ、例えば０．０
１〜１０岬、好ましくは０．１〜ｌＱ＋ｓｐである。

該化合物または薬学的に許容される塩は単位用量組成物
１例えば単位用量の経口、非経口または好ましくは吸入
組成物、の形で投与されるのが有利である。

この種の組成物は混合によシ製造され、好ましくは経口
、吸入または非経口投与に適するように製造され、それ
自体が錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉剤、顆粒剤
、ロゼンジ剤、用時調製用粉剤、注射用および輸液用溶
液剤または懸濁剤、もしくは座剤の形であシ得る。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は一般に単位用量で
提供され、慣用賦形剤例えば結合剤、充填剤、希釈剤、
錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、風味剤および湿潤
剤を含む。錠剤は当分野でよく知られた方法によシ被覆
することができる。

使用に適した充填剤にはセルロース、マンニトール、ラ
クトースなどが含まれる。適当な崩壊剤には澱粉、ポリ
ビニルピロリドンおよび澱粉誘導体（例えばナトリウム
澱粉グリコレート）が含まれる。適当な滑沢剤には例え
ばステアリン酸マグネシウムが含まれる。適当な薬学的
に許容される湿潤剤にはラウリル硫酸ナトリウムが含ま
れる。

大量の充填剤を含むこれらの組成物の全体に、活性薬物
を均質に分配させるために行われる。このような操作は
もちろん当分野において慣例的である。

経口液体製剤は例えば水性または油性懸濁剤、溶液剤、
乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形であシ得、
使用前に水または他の適当なビヒクルで用時調製される
乾燥製剤としても提供される。このような液体製剤は懸
濁化剤１例えばソルビトール、シロラフ、メチルセルロ
ース、ゼラチン、とドロキシエチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル
、または水素添加食用油；乳化剤、例えばレシチン、ソ
ルビタン七ノオレエートまたはアラビアゴム；非水性ビ
ヒクル（食用油を含む）、例えばアーモンド油、分別ヤ
シ油、油性エステル（例えばグリセリン、プロピレング
リコール、まタハエチルアルコールのエステル）；防腐
剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピ
ル、またはソルビン酸；および所望によシ慣用風味剤も
しくは着色剤を含むことができる。

経口組成物にはまた腸溶皮をもつ錠剤や顆粒剤のような
徐放性配合物が含まれる。

好ましくは、該化合物の組成物は・１幌剤またはネブラ
イザー用のエアゾールもしくは溶液として、あるいは吸
入用微粒子粉剤として、単独でまたはラクトースのよう
な不活性担体との組合わせで、気道への投与のために提
供される。このような場合に、活性化合物の粒子線適当
には５０ミクロン以下の粒軽、好ましくは１０ミクロン
以下、よシ好ましくは２〜５ミクロンの粒径をもつ。

非経口投与のために、該化合物と滅菌ビヒクルを含有す
る液体の単位剤形が調製される。該化合物は、ビヒクル
および濃度に応じて、懸濁または溶解される。非経口溶
液剤は一般に該化合物をビヒクルに溶解し、濾過滅菌し
、その後適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封
することによシ調製される。有利には、局所麻酔剤、防
腐剤および緩衝剤のような補助剤もビヒクル中に溶解さ
れる。安定性を高めるために、組成物はバイアルに充填
後凍結され、真空下で水を除去される。

非経口懸濁剤は実質的に同じ方法でつくられるが、該化
合物はビヒクルに溶解される代わシに懸濁され、そして
滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドにさらす
ことによって滅菌される。

有利には、本発明化合物の均質分配を促進するために、
界面活性剤または湿潤剤が組成物に配合される。適宜に
、少量の気管支拡張薬例えば交感神経作動性アミン類（
インプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェ
ニレフリン、エフェドリンなど）；キサンチン誘導体（
テオフィリン、アミノフィリンなど）；コルチアステロ
イド類（プレドニゾロンなど）；および副腎刺激薬（Ａ
ＣＴＨなど）が添加される。

慣習として１本発明組成物は当該医療処置で使用するた
めの手書きの又は印刷された注意書きが添付されるであ
ろう。

本発明組成物の特に好適な形体は、該化合物またはその
薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容される
溶媒和物を吸入によって投与するものである。本発明の
別の面は、この種の血管拡張薬の吸入によって、肺高血
圧関連疾患および／または右心不全関連疾患を治療する
だめの組成物を提供することであることが、上記のこと
からさらに理解されるであろう。

従って、別の面において、本発明は肺高血圧関連疾患お
よび／または右心不全関連疾患の、吸入による、治療用
薬剤を製造するための、血管拡張薬（ｑ！Ｉにピナンジ
ル）または適宜にその薬学的に許容される塩もしくはそ
の薬学的に許容される溶媒和物の使用を提供する。

本発明はさらに、崩管拡張薬（特にビナンジル）または
その薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容さ
れる溶媒和物および、必要に応じて、そのための製剤上
許容される担体から成る、肺高血圧関連疾患および／ま
たは右心不全関連疾患の治療および／または予防に使用
するための薬剤組成物を提供する。

適当な組成物は上記のような単位用量組成物である。

１血管拡張薬”なる用語は神経節遮断薬、α。

適当な神経節遮断薬にはペントリニウム、メカミラミン
、トリメタフアンおよびペンビジ／が含まれる。適当な
交感神経遮断薬にはベタニシン、グアネチジン、デプリ
ソキン、およびプラゾシンのよりなα、−アドレナリン
受容体遮断薬が含まれる。適当な直接血管拡張薬にはニ
フェジピンのようなカルシウムチャンネル遮断薬が含ま
れる。

適当な直接血管拡張薬にはピナシジルのようなカリウム
デャンネル活性化剤も含まれる。その他のこの種の化合
物はＮ−（２−とドロキシエチル）ニコチンアミド硝酸
エステルおよびＮ−メチル−２−（３−ピリジル）−テ
トラヒドロチオピラン−２−カルボチオアミド−１−オ
キシドである。

適当な直接血管拡張薬にはジアゾキシド、ミノキシジル
およびヒドララジンが含まれる。

上記の血管拡張薬は例えばメルクインデックス（’ｌ’
ｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｊｎｄｅｚ）第１０版に示されるよ
うな慣用方法を用いて製造され、Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）ニコチンアミド硝酸エステルは米国特許第４２
００６４０号明細書に記載されるように製造され、そし
てＮ−メチル−２−（３−ピリジル）−テトラヒドロチ
オビラン−２−カルボチオアミド−１−オキシドはＤＤ
２１００８２　　またはケミカルアブストラクト（Ｃｈ
ｅｍｉｅａｌ　Ａｂｓｔｒａｅｔｇ）。

１９８４．１０１：２００２３５Ｗ［記載されるように
製造される。

特に好適な薬学的に許容される組成物は、好ましくは単
位剤形の、吸入組成物である。この種の組成物は先に記
載したような方法で製造される。

気管支筋のために胸の手術を受けた患者から、肉眼的に
正常なヒト肺組織を摘出した。外科的に取り出した後、
肺動脈を環状に切開し、そして２ｇの張力を使用して等
尺性条件下で器官浴にセットした。組織は１時間平衡状
態にして、３０ｍＭ塩化カリウムを用いて緊張を誘発さ
せた。収縮が最大に達したとき、試験化合物の阻止作用
を累積プロトコール法（１０”〜２Ｘ１０−ｓＭ）で調
べた。

結果はパパベリ／（１０−４Ｍ）によって誘発された最
大弛緩の百分率として表した。

結果 ピナシジルは３０ｍＭ　カリウムによって誘発された緊
張に対して、１０”Ｍから２Ｘ１０−’Ｍまでの濃度に
依存する弛緩を誘発した。２×１０″″５Ｍで、ピナシ
ジルは１０−４Ｍパパベリンによって生じた最大弛緩に
対して０．３９の固有活性を有していた。

代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他　　１　　名 自発手続補正音 １．事件の表示 特願昭Ｇ３−１６７０ＩＹ号 ３６補正をする者 事件との関係　　出　願　人 名　称　ビーチャム・グループ・ビーエルシー４、代理
人 居　所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号大洋ビル５
、補正により増加する発明の数　　な　し６、補正の対
象　　明細書

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効および／または予防量のピナシジル、または
   その薬学的に許容される塩、もしくはその薬学的に許容
   される溶媒和物および、必要に応じて、製剤上許容され
   る担体から成る哺乳動物（例えばヒト）における肺高血
   圧関連疾患および／または右心不全関連疾患の治療およ
   び／または予防用組成物。
2. （２）肺動脈高血圧治療用の請求項１記載の組成物。
3. （３）ピナシジル、またはその薬学的に許容される塩、
   もしくはその薬学的に許容される溶媒和物の吸入投与用
   の、請求項１または２記載の組成物。
4. （４）１日の総用量は０．０００１〜１ｍｇ／Ｋｇの範
   囲である請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
5. （５）単位用量組成物の形である請求項１〜４のいずれ
   か１項に記載の組成物。
6. （６）０．０１〜５０ｍｇの活性成分を含む単位用量組
   成物の形である請求項１〜５のいずれか１項に記載の組
   成物。
7. （７）血管拡張薬および、必要に応じて、製剤上許容さ
   れる担体から成る、肺高血圧関連疾患および／または右
   心不全関連疾患の治療および／または予防用の吸入薬剤
   組成物。
8. （８）血管拡張薬はピナシジル、またはその薬学的に許
   容される塩、もしくはその薬学的に許容される溶媒和物
   である、請求項７記載の吸入薬剤組成物。
9. （９）単位剤形である請求項７記載の吸入薬剤組成物。