JPH01100123A - ６−メルカプトプリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 種々のプリン誘導体が化学療法において価値ある性質を
有することは知られている。すなわち、例えば商業的に
入手しうろ製剤の６−メルカプトプリン（−６−プリン
チオール）は、ある種のタイプの癌、特に白血病に対し
て生体内活性作用を示す。この６−メルカプトプリンは
下記式 で示される化合物である。

ドイツ特許出願第５，６２７，０２４号明細書には、種
々のその他のプリン誘導体、例えば６−位にメルカプト
基を有する物も記載されていて、それらはウィルス、具
体的にはＤＮＡウィルスとＲＮＡクイルスの両方によっ
て生起される疾患並びに自己免疫病を抑制しかつ癌を治
療するのに適していると云われている。ＤＮＡウィルス
の例としては天然痘ウィルスおよびヘルＲスウィルスが
あり、そしてＲＮＡウィルスの例としてはポリオウィル
スがある。今日最も広く論じられているＲＮＡウィルス
は、おそらくＨ工Ｖ（−ヒト免疫不全ウィルス）であろ
う。

前記ドイツ特許明細書中にクレームされているプリン誘
導体は下記式 〔式中 Ｒ１−Ｈ、ハロゲン、０Ｈ１８Ｈ，７ジド、　　ＮＨ２
またはＺ−Ｒ５， ２−０、ｓ、　ｓｏ、　ｓｏ２またはＮＨ。

Ｒ５−非環状Ｃ１〜Ｃ６−炭化水素基、ただしａ）置換
されていないかまたは ｂ）１〜５個の炭素原子を有する１個のアルコキシ基ま
たは１個の二重結合を含有するという特徴のうちの少な
くとも一つによって変形されているかまたは少なくとも
一部分がフッ素化されているか；または 直接もしくは自−ｃ５−アルキレンを介して２に結合さ
れているｃ５−ｃ６−ジクロアルキルマタハフエニルア
ルキル；またはフェニル；ここでフェニル環の各々はハ
ロゲン％ＣｌＦ３％それぞれ１〜３個の炭素原子を有す
るアルコキシまたはアルキルチオによって置換されうる
。

Ｒ２〜ＨまたはＲ５と同一の定義またはＣ０Ｒ６、Ｒ６
−ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ベンジルまたはフェニル、 Ｒ５ｍ−ハロゲン、アジド、ＮＨ２またはｙ、Ｒ４。

Ｂ　４　＊Ｒ５と同一の意味を有し、そしてＸおよびＹ
−０、ｓ、ｓｏまたはｓｏ２であって、ＸおよびＹは同
一または相異なることができる〕を有するが、但し同時
に Ｒ１１１１１ｏＩ（、またはＥＩＨ。

Ｂ２　、　Ｈ。

′Ｒ５−Ｙ−Ｒ’、 Ｘ謬０またはＳ。

Ｙ謬０そして Ｒ４−Ｃ１〜ｃ４−アルキル（但し１−Ｃ３Ｈ７および
ｓｅｃ　−Ｃ４Ｈ９を除く） である化合物または同時に Ｂ１−０Ｆ！またはＮＨ２、 Ｂ２ｍ−ベンジン、 Ｒ５ｍＹ−Ｒ’、ただし Ｙ雪Ｏまたは Ｒ４輪ベンジル、そして Ｘ　■　０ である化合物は除く。

前記ドイツ特許出願明細書に記載の研究を続けている間
に、他の医薬面でも既に知られているその他の多数の既
知６−メルカプトプリン類がレトロウィルスとりわけＨ
ＩＴによって特異的に惹起される疾患に対して優れた効
果を有することが見出された。これはこのタイプの疾患
の難しい化学療法において価値ある該療法の拡大を示す
。すなわちここで適当な６−メルカプトプリン類は下記
式ｌ ８）Ｉ 〔式中、 只１誼Ｈ％ＮＨ２，ＮＨＲ１’（ＩＲＩ−置換アシル基
、好ましくはＣＯＯ自）３、 Ｘ画Ｏまたは５１ ＢＳ、、Ｈ１場合により１個の二重結合を有する脂肪族
ｃ１〜Ｃ６炭化水素基、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５またはＣ０Ｒ
４。

Ｐ４宥Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５また
は（Ｊ！ｓ、Ｒ５−ＨまたはＣ’Ｈ２−Ｙｌ Ｙ−Ｈ，ハロゲンまたはＯＲ４％ ′Ｒ６−独立的に１３（すなわちＲ３と同一の意味を有
する）〕 で示される化合物。

【但し、式（１）において ａ）　　Ｒ’　＝　ＮＨ２そして Ｂ５　（Ｂ２における）　−ＣＨ２−Ｙ　、その際！−
ハロゲンまたはＯＲ６゜ Ｒ６−場合により１個の二重結合を有する脂肪族０１〜
Ｃ６−炭化水素基またはＣＨ２−ｃｔＨ５である化合物
並びに ｂ）　　Ｒ１−ｎそして １４’−Ｈ，１−０５）７７、１１８０−Ｃ４Ｈｑ、Ｃ
Ｈ２−Ｃ６Ｈ５またはＣ０Ｒ４、 Ｒ４−ＣＨ５、Ｃ２Ｈ５またはｃ６Ｉ（５、Ｒ’＝Ｈ１
ＣＨ２０Ｃ５Ｈ７（Ｌ）、ＣＨ２０Ｃ４Ｈｐ（ｓｅａ）
またはＣＨ２０ＣＯＲ４ である化合物は除外し、同時Ｋ　Ｒ１−Ｒ’−Ｒ５ｓ−
Ｈである化合物は除外しない〕である。

従って本発明はレトロウィルス、とりわけＨｆｆによる
疾患の治療薬を製造するための式！の化合物の使用に関
する。

該化合物を含有する医薬は、腸に（経口的に）、非経口
的に（静脈内に）、直腸にまたは局部的に（局所的に）
使用することができる。それらは溶液、粉剤、錠剤、マ
イクロカプセルを含めたカブセル剤、軟膏（クリームも
しくはケ゛ル）または坐剤の形態で投与することができ
る。これらの型の製剤に適した補助剤は、製薬的に慣用
の液体および固体の充填剤および増量剤、溶剤、乳化剤
、潤滑剤、香味剤、顔料および／または緩衝物質である
。

服用するのに都合のよい用量は体重１に４当たり活性物
質的１１〜１０１ｖ、好ましくは約１２〜８岬である。

服用は１日当たりの該化合物の少なくとも有効量、すな
わち好ましくは約３０〜３００岬、とりわけ約５０〜２
５０１１Ｆを含有する用量単位で行うのが有利である。

該医薬を調製するには有効量の少なくとも１種の式■の
化合物を慣用の生理学的に杵容しうる添加剤を用いて適
当な剤形に変える。

式ｌの化合物はまた５例えばその他の抗ウィルス剤およ
び免疫刺激剤（インターフェロン等）と組合せて服用す
ることもできる。

前記ａ）で除外した式！の化合物は、同一の医薬用途に
関する前記のドイツ特許出願明細書中に開示されている
。前記ｂ）で除外した化合物は、同様に同一の医薬用途
に関する本件と同時出願の特許出願第３７３０５４２．
５号にクレームされている。

式！で示される化合物のいくつかの例としては以下のも
のを挙げることができる。

６−メルカプトプリン　ＨＨ キシメチル）プリン メチル）プリン 式■の化合物　　ＢＩ　　　Ｒ２ ６−メルカブトー９−　　Ｈ−ＣＨ２−０−ＣＨ（ＣＨ
２０Ｈ）２（１，５−ジヒドロキシ −２−プロポキシメチ ル）プリン ２−アミノ−６−メル　ＨＨ２Ｈ カプトプリン ２−アミノ−６−メル　’　　　−ＣＨ２−０−ＣＨ２
−ＣＨ２０Ｈカプト−９−（２−ヒ ドロキシエトキシメチ ル）プリン ２−アミノ−６−メル　’　　　−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ！１カプト−９−（２−ベ ンジルオキシエトキシ メチル）プリン ２−アミノ−６−メル　’　　　−ＣＨ２−０−ＣＨ（
ＣＨ２０Ｈ）２ン ２−アミノ−６−メル　’　　　−ＣＨ２−０−ＣＨ（
ＣＨ２０ＣＯＣＨ５）２ン 該化合物のいくつかは商業的に入手することができるし
、既知または類似の方法によって製造することができる
。いくつかの製造方法は下記のスキームに示すとおりで
ある。

すなわち、下記ａ）〜ｅ）の方法が可能である。

ａ）　　ジメチルアセトアミド中において６−ヒドロキ
シプリンまたは２−アミノ−６−ヒドロキシプリン（１
）を硫化剤好ましくはＰ２８５と反応させてる一メルカ
プトプリンまたは６−メルカブトー２−アミノプリン（
２）を得、それを脂肪族無水物好ましくは無水酢酸と反
応させて９−アシルまたは９−アシル−２−アシルアミ
ノ化合物（３）を得、次いでそれを式ＡＣＯＲ２（４；
　ｈａｍアシル基そしてＢ２ｍ式りで示した意味を有す
る）または式ＣＨ，８Ｒ２（５；　Ｒ２の意味は前記同
一）で示される化合物と反応させて化合物■を得るか。

または ｂ）再び６−ヒドロキシプリンまたは６−ヒドロキシ−
２−アミノプリン（１）から出発して、これを塩素化剤
、好ましくはＰＯＣｔｖ′（ＣＨ３）２Ｎｃ６Ｈｓで６
−クロロプリンまたは６−クロロ−２−アミノプリン（
６）に変換し、それを硫化水素化剤好ましくはＨ２８／
ピリジン、チオ尿素またはチオアセトアミドと反応させ
て６−メルカプトプリンまたは６−メルカブトー２−７
ミノブリンＱ）を得、次いで前記ａに記載のよ５に続け
るか、または ｃ）　　６−クロロプリンまたは６−クロｔ２．−２〜
アｊノブリン（６；　例えばｂ）の第１工程で得た）を
脂肪族無水物好才しくけ無水酢酸と反応させて６−クロ
ロ−９−アシルプリンまたは６−クロ四−２−アジルア
建ノー９−アシルプリンＱ）を得、それを弐ムｃＯＲ２
（４）または弐〇Ｈ５８Ｒ２（５）で示される化合物と
反応させて９−位が基Ｂ２で置換された６−クロ筒プリ
ンまたは６−クロロ−２−７ζノブリン訪導体の）を得
、次いでそれを硫化水素化剤と反応させて化合物！を得
るか、またはｄ）６−クロロプリンまたは６−クロロ−
２−アミノプリン（６）をヘキサメチルリシラザンと反
応させて６−クロロ−９−トリメチルシリルプリンまた
は６−クロロ−２−トリメチルシリルアミノ−９−トリ
メチルシリルプリン（９）を得、それをＨａｌＲ２（１
０、”　Ｈａｌａｍ　ハロゲン、好ましくはＣｔまたは
Ｂｒ、Ｒ２−前記の定義）と反応させて９−位が基Ｒ２
で置換された６−クロロプリンまたは６−クロロ−２−
アミノプリン（８）を得、次いでそれを硫化水素化剤と
反応させて化合物Ｉを得るか、または２−位で置換され
ていない６−メ屓カプトプリンのみを製造する場合には
、・）６−クロロプリン（６）を直接Ｈａ１２　（１０
）と反応させて９−位が基Ｒ２で置換された６−クロロ
プリン（８）を得、次いでそれを硫化水素化剤と反応さ
せて化合物ｌを得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）レトロウイルスによる疾患を治療するための医薬の
   調製におけるつぎの式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで式中、 Ｒ＾１＝Ｈ、ＮＨ＿２、ＮＨＲ＾１′（Ｒ＾１′＝置換
   アシル基、好ましくはＣＯＣＨ＿３）、 Ｒ＾２＝Ｈまたは▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘ＝ＯまたはＳ、 Ｒ＾３＝Ｈ、場合により１個の二重結合を有する脂肪族
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６−炭化水素基、ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５
   またはＣＯＲ＾４、Ｒ＾４＝Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
   基、ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５またはＣ＿６Ｈ＿５、Ｒ＾
   ５＝ＨまたはＣＨ＿２−Ｙ、 Ｙ＝Ｈ、ハロゲンまたはＯＲ＾６、 Ｒ＾６＝独立的にＲ＾３（すなわちＲ＾３と同一の意味
   を有する）） で示される化合物の使用。 （但し、式（１）において、 ａ）Ｒ＾１＝ＮＨ＿２そして Ｒ＾５（Ｒ＾２における）＝ＣＨ＿２−Ｙ、その際Ｙ＝
   ハロゲンまたはＯＲ＾６、 Ｒ＾６＝場合により１個の二重結合を有する脂肪族Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６−炭化水素基または ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５ である化合物並びに ｂ）Ｒ＾１＝Ｈそして ▲数式、化学式、表等があります▼、その際 Ｘ＝ＯまたはＳ Ｒ＾３＝Ｈ、ｉ−Ｃ＿３Ｈ＿７、ｓｅｃ−Ｃ＿４Ｈ＿９
   、ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５またはＣＯＲ＾４、 Ｒ＾４＝ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５またはＣ＿６Ｈ＿５、
   Ｒ＾５＝Ｈ、ＣＨ２ＯＣ＿３Ｈ＿７（ｉ）、ＣＨ＿２Ｏ
   Ｃ＿４Ｈ＿９（ｓｅｃ）またはＣＨ＿２ＯＣＯＲ＾４ である化合物は除外するものとし、同時に Ｒ＾１＝Ｒ＾３＝Ｒ＾５＝Ｈである化合物は除外しない
   ものとする）。 ２）レトロウイルスがＨＩＶである請求項１記載の使用
   。 ３）少なくとも１種の式 I の化合物、約３０〜３００
   ｍｇ好ましくは約５０〜２５０ｍｇからなる用量単位の
   医薬を調製する請求項１または２に記載の使用。 ４）有効量の、少なくとも１種の式 I （請求項１に定
   義されている）の化合物を慣用の生理学的に許容しうる
   添加剤と共に適当な剤形に変えることからなる、レトロ
   ウイルス特に ＨＩＶによる疾患の治療薬の調製方法。