JPH01100127A - レトロウイルス疾患の治療用および予防用組成物 - Google Patents
レトロウイルス疾患の治療用および予防用組成物Info
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- JPH01100127A JPH01100127A JP63138239A JP13823988A JPH01100127A JP H01100127 A JPH01100127 A JP H01100127A JP 63138239 A JP63138239 A JP 63138239A JP 13823988 A JP13823988 A JP 13823988A JP H01100127 A JPH01100127 A JP H01100127A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、レトロウィルス疾患、特にＡＩＤＳおよびＡ
ＩＤＳ関連疾患を治療するための硫酸エステル化ポリサ
ッカライド［多糖サルフエイト］を治療および予防的に
使用することに関する。これら硫酸エステル化ポリサッ
カライドには、例えば１−、κ−およびλ−カラゲニン
がある。
ＩＤＳ関連疾患を治療するための硫酸エステル化ポリサ
ッカライド［多糖サルフエイト］を治療および予防的に
使用することに関する。これら硫酸エステル化ポリサッ
カライドには、例えば１−、κ−およびλ−カラゲニン
がある。
抗ウィルス作用の初期の研究として、硫酸エステル化ポ
リサッカライド、デキストラン・サルフェイト（ｄｅｘ
ｔｒａｎ ５ｕｌｆａｔｅ）およびヘパリンに於ける抗
ウィルス作用が報告されている［タケモト（Ｔａｋｅｓ
ｏｔｏ＋ Ｋ、に、）ら、 Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ
、Ｓｃｉ、１３０，３６５−３７３（１９６５） ；お
よびバージ（Ｖａｈｅｒｉ、 Ａ）、 Ａｃｔａ Ｐａ
ｔｈｏｌ、 Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、 ５ｃａｎｄ、 ｒ
補稿１７１．１−９８（１９６４）コ。これらの化合物
の多価アニオン性は、他のアニオン性化合物、例えばス
ラミン（ｓｕｒａｍｉｎ）およびエバンス・ブルーを連
想させるものであり、これらは、１分子中に６個（スラ
ミン）または４個（エバンス・ブルー）のスルホン酸基
を含有し、それぞれ濃度５０および２５μｇ／ｘ（ｌで
Ａ Ｔ Ｉ−ｆ ８細胞をヒト免疫不全ウィルス（Ｈ［
Ｖ）の細胞変性作用から完全に保護することが従来から
確認されている化合物である［バルザリニ（Ｂａｌｚａ
ｒｉｎｉ、 Ｊ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ、 Ｒｅｓ、 Ｃｏｍｍｕｎ、 １３６．６４−７１
（１９８６）］。
リサッカライド、デキストラン・サルフェイト（ｄｅｘ
ｔｒａｎ ５ｕｌｆａｔｅ）およびヘパリンに於ける抗
ウィルス作用が報告されている［タケモト（Ｔａｋｅｓ
ｏｔｏ＋ Ｋ、に、）ら、 Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ
、Ｓｃｉ、１３０，３６５−３７３（１９６５） ；お
よびバージ（Ｖａｈｅｒｉ、 Ａ）、 Ａｃｔａ Ｐａ
ｔｈｏｌ、 Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、 ５ｃａｎｄ、 ｒ
補稿１７１．１−９８（１９６４）コ。これらの化合物
の多価アニオン性は、他のアニオン性化合物、例えばス
ラミン（ｓｕｒａｍｉｎ）およびエバンス・ブルーを連
想させるものであり、これらは、１分子中に６個（スラ
ミン）または４個（エバンス・ブルー）のスルホン酸基
を含有し、それぞれ濃度５０および２５μｇ／ｘ（ｌで
Ａ Ｔ Ｉ−ｆ ８細胞をヒト免疫不全ウィルス（Ｈ［
Ｖ）の細胞変性作用から完全に保護することが従来から
確認されている化合物である［バルザリニ（Ｂａｌｚａ
ｒｉｎｉ、 Ｊ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ、 Ｒｅｓ、 Ｃｏｍｍｕｎ、 １３６．６４−７１
（１９８６）］。
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対する効果的な抗
ウイルス療法を追究することにより、それらの多くの候
補、即ちスラミン［Ｍｉｔｓｕｙａ、 Ｈ，ら、５ｃｉ
ｅｎｃｅ、 ２２６．１７２−１７４（１９８４）］
、ホスホノホルメート ［Ｓａｎｄｓｔｒｏｍ、 Ｅ、
Ｇ、ら、Ｌａｎｃｅｔ ｉ、 １４８０−１４８２（
１９８５）コ、３゛−アジド−２°、３′−ジデオキシ
チミジン（ＡＺＴ） ［Ｍｉｔｓｕｙａ、Ｈ，ら、Ｐ
ｒｏｃ、 Ｎａｔ １． Ａｃａｄ。
ウイルス療法を追究することにより、それらの多くの候
補、即ちスラミン［Ｍｉｔｓｕｙａ、 Ｈ，ら、５ｃｉ
ｅｎｃｅ、 ２２６．１７２−１７４（１９８４）］
、ホスホノホルメート ［Ｓａｎｄｓｔｒｏｍ、 Ｅ、
Ｇ、ら、Ｌａｎｃｅｔ ｉ、 １４８０−１４８２（
１９８５）コ、３゛−アジド−２°、３′−ジデオキシ
チミジン（ＡＺＴ） ［Ｍｉｔｓｕｙａ、Ｈ，ら、Ｐ
ｒｏｃ、 Ｎａｔ １． Ａｃａｄ。
Ｓｅｔ、 ＵＳＡ ８２．７０９６−７１００（１９８
５）］および］２°、３°−ジデオキシヌクレオシド類
縁体Ｍｉｔｓｕｙａ、 Ｈ，ら、Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔ
１． Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 ＵＳＡ ８３．１９１１
−１９１５（１９８６）］が得られており、これらはヒ
ト免疫不全ウィルス（ＨＩ Ｖ）即ちＡＩＤＳの起因物
質の抑制剤（インヒビター）として有望である。これら
の化合物は、逆転写酵素のインヒビターとして働くよう
であり、かつこの酵素はレトロウィルスの複製サイクル
にとって極めて重要であることから、ＨＩＶ複製に対す
るこれら化合物の抑制作用は容易に説明することができ
る［Ｄｅ Ｃ１ｅｒｃＱ＋ Ｅ、 、 Ｊ、 Ｗｅｄ、
ＣｈｅＩｌｌ。
５）］および］２°、３°−ジデオキシヌクレオシド類
縁体Ｍｉｔｓｕｙａ、 Ｈ，ら、Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔ
１． Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 ＵＳＡ ８３．１９１１
−１９１５（１９８６）］が得られており、これらはヒ
ト免疫不全ウィルス（ＨＩ Ｖ）即ちＡＩＤＳの起因物
質の抑制剤（インヒビター）として有望である。これら
の化合物は、逆転写酵素のインヒビターとして働くよう
であり、かつこの酵素はレトロウィルスの複製サイクル
にとって極めて重要であることから、ＨＩＶ複製に対す
るこれら化合物の抑制作用は容易に説明することができ
る［Ｄｅ Ｃ１ｅｒｃＱ＋ Ｅ、 、 Ｊ、 Ｗｅｄ、
ＣｈｅＩｌｌ。
２９、１５６１−１５６９（１９８６）］。ＡＩＤＳに
対する化学療法剤として研究されている、これらの化合
物中で主要な化合物はＡＺＴであり、これは、濃度１−
５μＭでΔＴＨ８細胞をＨｌＶの細胞変性作用から完全
に保護し［Ｍｉｔｓｕｙａ、 Ｈ，ら、（１９８５）コ
、ＡＩＤＳおよびＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連コンプレックス
）患者を延命させる上で有効であることが立証されてい
る［Ｍｉｔｓｕｙａ、 Ｉｌ、ら、Ｎａｔｕｒｅ ３２
５．７７３−７７８（１９８７）］。
対する化学療法剤として研究されている、これらの化合
物中で主要な化合物はＡＺＴであり、これは、濃度１−
５μＭでΔＴＨ８細胞をＨｌＶの細胞変性作用から完全
に保護し［Ｍｉｔｓｕｙａ、 Ｈ，ら、（１９８５）コ
、ＡＩＤＳおよびＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連コンプレックス
）患者を延命させる上で有効であることが立証されてい
る［Ｍｉｔｓｕｙａ、 Ｉｌ、ら、Ｎａｔｕｒｅ ３２
５．７７３−７７８（１９８７）］。
しかしながら、ＡＩＤＳの苛烈性および複雑性、並びに
ＡＺＴを臨床適用することに伴う毒性の問題に鑑み、有
効な抗−ＨＩＶ抗原に関する研究は更に強化されなけれ
ばならない。本発明者らは、最近、・力ンゾウ根の水性
エキスのひとつであるグリチルリチン（ＧＬ）がインビ
トロに於いてＨ１ｖｌ製を抑制することを報告した［！
ｔｏら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ、 ７．１２７−
ｆ３７］ 。Ｇ Ｌは、１分子のグリシレチン酸（ｇｌ
ｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ） （Ｇ Ａ）お
よび２分子のグルクロン酸からなり、従って、少なくと
もウィルス吸着の部分的な抑制作用によってウィルスの
感染力を妨げることで知られているカルボキシレート多
価アニオン類のポリアクリル酸およびポリメタクリン酸
と共通した構造的特徴を有している［Ｄｅ Ｓｏｍｅｒ
、 Ｐ、ら、Ｊ、 Ｖｉｒｏｌ、 ２．８７８．８８５
（１９６８） ；およびＤｅ Ｓｏｍｅｒ、 Ｐ、ら、
ＪＪｉｒｏｌ、 ２．８８６−８９３（１９６８）］。
ＡＺＴを臨床適用することに伴う毒性の問題に鑑み、有
効な抗−ＨＩＶ抗原に関する研究は更に強化されなけれ
ばならない。本発明者らは、最近、・力ンゾウ根の水性
エキスのひとつであるグリチルリチン（ＧＬ）がインビ
トロに於いてＨ１ｖｌ製を抑制することを報告した［！
ｔｏら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ、 ７．１２７−
ｆ３７］ 。Ｇ Ｌは、１分子のグリシレチン酸（ｇｌ
ｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ） （Ｇ Ａ）お
よび２分子のグルクロン酸からなり、従って、少なくと
もウィルス吸着の部分的な抑制作用によってウィルスの
感染力を妨げることで知られているカルボキシレート多
価アニオン類のポリアクリル酸およびポリメタクリン酸
と共通した構造的特徴を有している［Ｄｅ Ｓｏｍｅｒ
、 Ｐ、ら、Ｊ、 Ｖｉｒｏｌ、 ２．８７８．８８５
（１９６８） ；およびＤｅ Ｓｏｍｅｒ、 Ｐ、ら、
ＪＪｉｒｏｌ、 ２．８８６−８９３（１９６８）］。
本発明者らは、更にこれらの知見を拡張して、硫酸エス
テル化ポリサッカライド類、例えばデキストラン・サル
フェイト、ヘパリン、フコイダン（ｆｕｃｏｉｄａｎ）
並びにｔ−、κ−およびλ−カラゲニンが、インビトロ
に於いて、ＨＩＶ複製の極めて強力な、かつ選択的なイ
ンヒビターであることを見いだした。ＨＩＶの細胞変性
作用から細胞を完全に保護するために必要なこれらの濃
度は、それぞれスラミンおよびエバンス・ブルーのそれ
に匹敵する。しかし、デキストラン・サルフェイトおよ
びヘパリンの選択指数（ＥＤ、。に対するＣＤ、。
テル化ポリサッカライド類、例えばデキストラン・サル
フェイト、ヘパリン、フコイダン（ｆｕｃｏｉｄａｎ）
並びにｔ−、κ−およびλ−カラゲニンが、インビトロ
に於いて、ＨＩＶ複製の極めて強力な、かつ選択的なイ
ンヒビターであることを見いだした。ＨＩＶの細胞変性
作用から細胞を完全に保護するために必要なこれらの濃
度は、それぞれスラミンおよびエバンス・ブルーのそれ
に匹敵する。しかし、デキストラン・サルフェイトおよ
びヘパリンの選択指数（ＥＤ、。に対するＣＤ、。
の比率）は、スルホン化芳香族化合物であるスラミンお
よびエバンス・ブルーのそれよりも非常に高い。
よびエバンス・ブルーのそれよりも非常に高い。
低分子量のデキストラン・サルフェイト（５０００，８
０００ダルトン）は、血液凝固反応を際立って抑制しな
い濃度でＨＩＶ−、κ対して顕著な抑制効果を示した。
０００ダルトン）は、血液凝固反応を際立って抑制しな
い濃度でＨＩＶ−、κ対して顕著な抑制効果を示した。
ＭＴ−４細胞、Ｍｏ１ｔ−４（クローン８）細胞および
Ｍｏ１ｔ−４／ＨＴＬＶ−ｍ細胞は、山口大学医学部、
ウィルス学および寄生史学研究所［ｔｈｅ Ｄｅｐａｒ
ｔｌｌｅｎｔ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａ
ｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ、Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｕｎｉｖ
ｅｒｓｉｔｙ ５ｃｈｏｏｌ ｏｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
、日本コから容易に得られる。
Ｍｏ１ｔ−４／ＨＴＬＶ−ｍ細胞は、山口大学医学部、
ウィルス学および寄生史学研究所［ｔｈｅ Ｄｅｐａｒ
ｔｌｌｅｎｔ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａ
ｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ、Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｕｎｉｖ
ｅｒｓｉｔｙ ５ｃｈｏｏｌ ｏｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
、日本コから容易に得られる。
本発明者らの実験では、ＨＴＬＶ−Ｉを有するセルライ
ン、Ｍ Ｔ −４［１１ａｒａｄａ、 Ｓら、Ｖｉｒｏ
ｌｏｇｙ １４６．２７２−２８１（１９８５）］ 、
および］ヒト白血病Ｔ−細胞セルライ７Ｍｏｌｔ ４の
クローン８［Ｋｉｋｕｋａｗａ、Ｒ。
ン、Ｍ Ｔ −４［１１ａｒａｄａ、 Ｓら、Ｖｉｒｏ
ｌｏｇｙ １４６．２７２−２８１（１９８５）］ 、
および］ヒト白血病Ｔ−細胞セルライ７Ｍｏｌｔ ４の
クローン８［Ｋｉｋｕｋａｗａ、Ｒ。
ら、Ｊ、 Ｖｉｒｏｌ、 ５７．１１５９−１１６２コ
を使用した。４れらの細胞を、１０％ウシ胎仔血清（Ｆ
ｅ２）、１００ＩＵ／１１２ペニシリンＧおよび１００
μｇ／ｘＱストレプトマイシンを加えたＲＰＭＩ−１６
４０培地（培養培地）で培養し、保存した。
を使用した。４れらの細胞を、１０％ウシ胎仔血清（Ｆ
ｅ２）、１００ＩＵ／１１２ペニシリンＧおよび１００
μｇ／ｘＱストレプトマイシンを加えたＲＰＭＩ−１６
４０培地（培養培地）で培養し、保存した。
ＨＩＶＩ；ｉ、Ｍｏ１ｔ−４／ＨＴＬＶ−ｍセルライン
（Ｈａｒａｄａ、 ５（１９８５））の培養上清から得
た。
（Ｈａｒａｄａ、 ５（１９８５））の培養上清から得
た。
ヒトへの適用として、ヒトまたは危険に瀕した患者にそ
れぞれレトロウィルス感染の前または症状が現れる前に
投与する組成物であって、レトロウィルス疾患、殊にＡ
ＩＤＳおよびＡＩＤＳ関連疾患を治療するための活性成
分としてデキストラン・サルフェイトおよびヘパリンか
らなる群の中から選ばれる硫酸エステル化ポリサッカラ
イドを含有した治療用および予防用組成物は、粉剤、懸
濁剤、溶液剤、シミツブ剤、乳剤、軟膏剤またはクリー
ム剤に製剤化することができ、局所適用、例えば鼻腔内
、直腸または膣に適用することができ、更に、経口投与
または非経口投与（静脈内、皮内、筋肉内、くも膜下な
ど）も行うことができる。これらの組成物は、上記活性
成分を薬学的に許容できる中性の賦形剤（例えば、水性
または非水性溶媒、安定化剤、乳化剤、デタージェント
（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ）、添加剤）と共に、更に要すれ
ば色素および芳香剤と組合わせて（例えば、混合、溶解
等する）、製造することができる。治療用組成物中、活
性成分の＃度は０．１％から１００％までの幅広い範囲
とすることができ、これらは投与形態によって左右され
る。更に、投与するべき活性成分の投与量は、体重１ｋ
ｇ当たりＬｏｚｇから１００ｍｇとすることができる。
れぞれレトロウィルス感染の前または症状が現れる前に
投与する組成物であって、レトロウィルス疾患、殊にＡ
ＩＤＳおよびＡＩＤＳ関連疾患を治療するための活性成
分としてデキストラン・サルフェイトおよびヘパリンか
らなる群の中から選ばれる硫酸エステル化ポリサッカラ
イドを含有した治療用および予防用組成物は、粉剤、懸
濁剤、溶液剤、シミツブ剤、乳剤、軟膏剤またはクリー
ム剤に製剤化することができ、局所適用、例えば鼻腔内
、直腸または膣に適用することができ、更に、経口投与
または非経口投与（静脈内、皮内、筋肉内、くも膜下な
ど）も行うことができる。これらの組成物は、上記活性
成分を薬学的に許容できる中性の賦形剤（例えば、水性
または非水性溶媒、安定化剤、乳化剤、デタージェント
（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ）、添加剤）と共に、更に要すれ
ば色素および芳香剤と組合わせて（例えば、混合、溶解
等する）、製造することができる。治療用組成物中、活
性成分の＃度は０．１％から１００％までの幅広い範囲
とすることができ、これらは投与形態によって左右され
る。更に、投与するべき活性成分の投与量は、体重１ｋ
ｇ当たりＬｏｚｇから１００ｍｇとすることができる。
実施例１
デキストラン・サルフェイトおよびヘパリンを、ＭＴ−
４細胞に於けるＨＩＶの細胞変性作用に対する抑制効果
に関して評価した。
４細胞に於けるＨＩＶの細胞変性作用に対する抑制効果
に関して評価した。
デキストラン・サルフェイト（分子量：約５０００）お
よびヘパリン・ナトリウム（１９７，１ｕｎｉｔｓ／ｆ
ｆｆ２）を、ワコー・ケミカル社［Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｃｏ、、東京、日本］から入手した。デキス
トラン・サルフェイトの他の調製物（分子量：５０００
）をシグマ・ケミカル社［Ｓｉｇｎａ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ ＣＯ８、セントルイス、ミズーリ、米国コから入手
した。この調製物からは、ワコー・ケミカル社から入手
した調製物の成績と同じ成績が得られた。この化合物を
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解し、使用時まで
４°Ｃで保存した。
よびヘパリン・ナトリウム（１９７，１ｕｎｉｔｓ／ｆ
ｆｆ２）を、ワコー・ケミカル社［Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｃｏ、、東京、日本］から入手した。デキス
トラン・サルフェイトの他の調製物（分子量：５０００
）をシグマ・ケミカル社［Ｓｉｇｎａ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ ＣＯ８、セントルイス、ミズーリ、米国コから入手
した。この調製物からは、ワコー・ケミカル社から入手
した調製物の成績と同じ成績が得られた。この化合物を
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解し、使用時まで
４°Ｃで保存した。
被検化合物の抗ウィルス活性に関連する、ウィルス誘発
性細胞変性作用の抑制は、トリパンブルー排出［イト−
（Ｉｔｏ、Ｍ）ら、１９８７］によって測定した。ＭＴ
−４細胞およびＭｏ１ｔ−４（クローン８）細胞を、Ｈ
ＩＶによって感染の多重度（ＭＯｌ）０．００２で感染
させ、３７℃にて１時間インキュベートした。ウィルス
吸着後、感染細胞を洗浄し、培養培地に再懸濁した。Ｍ
Ｔ−４細胞およびＭｏ１ｔ’−４（クローン８）細胞の
数をそれぞれ２Ｘ１０’および１ｘｔｏ’細胞／ｚ（ｌ
に調節した。次いで、これらを、各種の濃度の被検化合
物を加えた平底９６−ウェル・ブテスチック製マイクロ
タイターの各ウェルに入れた。３７℃に於いて４日間、
インキュベートした後、細胞および培養培地の半分を取
り出し、同じ濃度で被検化合物を含有させた新鮮な培地
を加えた。更に２日間インキュベートした後、血球計数
装置を使用し、生細胞の数をトリパンブルー排出によっ
て顕微鏡的に測定した。
性細胞変性作用の抑制は、トリパンブルー排出［イト−
（Ｉｔｏ、Ｍ）ら、１９８７］によって測定した。ＭＴ
−４細胞およびＭｏ１ｔ−４（クローン８）細胞を、Ｈ
ＩＶによって感染の多重度（ＭＯｌ）０．００２で感染
させ、３７℃にて１時間インキュベートした。ウィルス
吸着後、感染細胞を洗浄し、培養培地に再懸濁した。Ｍ
Ｔ−４細胞およびＭｏ１ｔ’−４（クローン８）細胞の
数をそれぞれ２Ｘ１０’および１ｘｔｏ’細胞／ｚ（ｌ
に調節した。次いで、これらを、各種の濃度の被検化合
物を加えた平底９６−ウェル・ブテスチック製マイクロ
タイターの各ウェルに入れた。３７℃に於いて４日間、
インキュベートした後、細胞および培養培地の半分を取
り出し、同じ濃度で被検化合物を含有させた新鮮な培地
を加えた。更に２日間インキュベートした後、血球計数
装置を使用し、生細胞の数をトリパンブルー排出によっ
て顕微鏡的に測定した。
得られた結果を、第１表および第１図に示す。
第１図は、デキストラン・サルフェイト（Ａ。
Ｂ）またはヘパリン（Ｃ，Ｄ）が、ＭＴ−４およびＭｏ
１ｔ ４ （クローン８）細胞に対するＨＩＶの細胞
変性作用を抑制していることを示す試験結果を表してい
る。細胞の生存を、ウィルス感染の６日後にトリパンブ
ルー排出によって測定した。
１ｔ ４ （クローン８）細胞に対するＨＩＶの細胞
変性作用を抑制していることを示す試験結果を表してい
る。細胞の生存を、ウィルス感染の６日後にトリパンブ
ルー排出によって測定した。
感染細胞を黒色柱（■）で示し、偽感染細胞を白色柱（
ロ）で示している。
ロ）で示している。
、（以下余白）
車上衣 ウィルス吸収後のＭＴ−４およびＭｏ１ｔ−
４（クローン８）細胞培養物における、ＨＩＶの複製に
対するデキストラン・サルフェイトおよびヘパリンの抑
制効果 ａ：ＨＩＶの細胞変形作用からの保護に基づく５０％抗
ウィルス有効量 ｂ：偽感染細胞の生存性の低下に基づく５０％細胞障害
性量 Ｃ：選択指数（ＥＤ、。に対するＣＤ、。の比率）デキ
ストラン・サルフェイトおよびヘパリンはそれぞれ濃度
８および４０μｇ／＊（ｌで、ウィルスによる破壊から
細胞を完全に保護した［第１Ａ、ＩＣ図］。Ｍｏ１ｔ−
４（クローン８）細胞の評価では、デキストラン・サル
フェイトおよびヘパリンはそれぞれ濃度２５および５０
μｇ／ｘ（ｌでＨＩＶから完全に保護した［第１Ｂ、Ｉ
Ｄ図］。
４（クローン８）細胞培養物における、ＨＩＶの複製に
対するデキストラン・サルフェイトおよびヘパリンの抑
制効果 ａ：ＨＩＶの細胞変形作用からの保護に基づく５０％抗
ウィルス有効量 ｂ：偽感染細胞の生存性の低下に基づく５０％細胞障害
性量 Ｃ：選択指数（ＥＤ、。に対するＣＤ、。の比率）デキ
ストラン・サルフェイトおよびヘパリンはそれぞれ濃度
８および４０μｇ／＊（ｌで、ウィルスによる破壊から
細胞を完全に保護した［第１Ａ、ＩＣ図］。Ｍｏ１ｔ−
４（クローン８）細胞の評価では、デキストラン・サル
フェイトおよびヘパリンはそれぞれ濃度２５および５０
μｇ／ｘ（ｌでＨＩＶから完全に保護した［第１Ｂ、Ｉ
Ｄ図］。
偽感染のＭＴ−４細胞およびＭｏ１ｔ−４（クローン８
）細胞に於ける細胞障害性を検定すると、デキストラン
・サルフェイトは濃度１０００μｇ／酎で、ＭＴ−４の
細胞生存性を対照の４２％に減退させたが、Ｍｏ１ｔ−
４（クローン８）細胞の生存性は濃度４０００μｇ／ｙ
Ｑまで減退させなかった［第１Ａ、ＩＢＢ１０ヘパリン
は、濃度１０００および４０００μｇ／順まで、それぞ
れＭＴ−４細胞またはＭｏ１ｔ−４（クローン８）細胞
のいずれの生存性にも影響を与えなかった［第１Ｃ１Ｉ
Ｄ図］。ＨＩＶ感染細胞に対するデキストラン・サルフ
ェイトおよびヘパリンの５０％抗−ウイルス有効量（Ｅ
Ｄ、。）および偽感染細胞に対するそれらの５０％細
胞障害性ｆｆ１（ＣＤｓ。）を第１表に示している。Ｅ
Ｄ、。に対するＣＤ、。の比率に基づく選択指数・（Ｓ
ｔ）は、ＭＴ−４細胞に於けるデキストラン・サルフェ
イトでは１００であり、Ｍｏ１ｔ−４細胞に於けるデキ
ストラン・サルフェイトでは〉２８４であり、ＭＴ−４
細胞に於けるへバリンでは１３３であり、ＭＯｌｔ−４
細胞に於けるヘパリンでは〉２５６であった。
）細胞に於ける細胞障害性を検定すると、デキストラン
・サルフェイトは濃度１０００μｇ／酎で、ＭＴ−４の
細胞生存性を対照の４２％に減退させたが、Ｍｏ１ｔ−
４（クローン８）細胞の生存性は濃度４０００μｇ／ｙ
Ｑまで減退させなかった［第１Ａ、ＩＢＢ１０ヘパリン
は、濃度１０００および４０００μｇ／順まで、それぞ
れＭＴ−４細胞またはＭｏ１ｔ−４（クローン８）細胞
のいずれの生存性にも影響を与えなかった［第１Ｃ１Ｉ
Ｄ図］。ＨＩＶ感染細胞に対するデキストラン・サルフ
ェイトおよびヘパリンの５０％抗−ウイルス有効量（Ｅ
Ｄ、。）および偽感染細胞に対するそれらの５０％細
胞障害性ｆｆ１（ＣＤｓ。）を第１表に示している。Ｅ
Ｄ、。に対するＣＤ、。の比率に基づく選択指数・（Ｓ
ｔ）は、ＭＴ−４細胞に於けるデキストラン・サルフェ
イトでは１００であり、Ｍｏ１ｔ−４細胞に於けるデキ
ストラン・サルフェイトでは〉２８４であり、ＭＴ−４
細胞に於けるへバリンでは１３３であり、ＭＯｌｔ−４
細胞に於けるヘパリンでは〉２５６であった。
デキストラン・サルフェイトおよびヘパリンの選択指数
の値（Ｍｏｌｔ−４細胞ではそれぞれ〉２８４および＞
２５６）は、スラミンおよびエバンス・ブルーのそれ（
それぞれ５および４）よりも非常に高い［Ｄｅ Ｃ１ｅ
ｒｃｑ、 Ｅ、ら（１９８６）］。
の値（Ｍｏｌｔ−４細胞ではそれぞれ〉２８４および＞
２５６）は、スラミンおよびエバンス・ブルーのそれ（
それぞれ５および４）よりも非常に高い［Ｄｅ Ｃ１ｅ
ｒｃｑ、 Ｅ、ら（１９８６）］。
デキストラン・サルフェイトおよびヘパリンのＨＩ Ｖ
複製に対する本当の作用メカニズムは、未だ解明されて
いない。デキストランがＨＩＶ複製を阻害しないことは
確認されており（データなし）、このことはデキストラ
ン・サルフェイトのアニオン性基（硫酸エステル基）が
抗−ＨＩＶ活性にとって必須であることを示唆している
。
複製に対する本当の作用メカニズムは、未だ解明されて
いない。デキストランがＨＩＶ複製を阻害しないことは
確認されており（データなし）、このことはデキストラ
ン・サルフェイトのアニオン性基（硫酸エステル基）が
抗−ＨＩＶ活性にとって必須であることを示唆している
。
実施例２
各種のポリサッカライド類を、インビトロに於けるＨＩ
Ｖ−１複製に対するそれらの抑制効果に関して検査した
。これらの化合物を、ＭＴ−４細胞に於けるＨＩ’Ｖ−
１の細胞変性作用に対するそれらの抑制効果について評
価し、幾つかの硫酸エステル化オリゴ−およびポリ−サ
ツカライドがＨＩＶ−１複製の強力かつ選択的なインヒ
ビターであることを見いだした。
Ｖ−１複製に対するそれらの抑制効果に関して検査した
。これらの化合物を、ＭＴ−４細胞に於けるＨＩ’Ｖ−
１の細胞変性作用に対するそれらの抑制効果について評
価し、幾つかの硫酸エステル化オリゴ−およびポリ−サ
ツカライドがＨＩＶ−１複製の強力かつ選択的なインヒ
ビターであることを見いだした。
ＭＴ−４細胞（投入細胞数：３ＸＩＯ’個／ウェル）を
ｔｏｏ ＣＣＩＤ、。のＨＩＶ−１［ＣＣＩＤ、。は５
０％細胞培養感染量］で感染させた直後に添加した各種
濃度の被検化合物の存在下、マイクロタイター・ウェル
内で培養した。３７°Ｃに於ける５日間のインキュベー
トの後、生存細胞の数をＭＴＴ法［３’−（４，５−ジ
メチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテ
トラゾリウム・プロミド法］によって測定した。この方
法は、生細胞中に、黄色のテトラゾリウム色素から青色
のホルマザンが形成されることに基づ（。被検化合物の
抗ウィルス活性および細胞障害性はＥＤ５゜およびＣＤ
、。として表され、これらはそれぞれウィルス−感染細
胞および偽−感染細胞培養物中の生存細胞の数を５０％
に減らすのに要する投与量に対応している。抗凝固活性
は、血漿中に於けるヘパリンを定量する凝固操作に従っ
て測定し［シグマ・テクニカル・ブレチン（Ｓｉｇｍａ
Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）Ｎｏ、 ８
７０、シグマ・ケミカル・カンパニー］、それをＵＳＰ
単位で表している。
ｔｏｏ ＣＣＩＤ、。のＨＩＶ−１［ＣＣＩＤ、。は５
０％細胞培養感染量］で感染させた直後に添加した各種
濃度の被検化合物の存在下、マイクロタイター・ウェル
内で培養した。３７°Ｃに於ける５日間のインキュベー
トの後、生存細胞の数をＭＴＴ法［３’−（４，５−ジ
メチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテ
トラゾリウム・プロミド法］によって測定した。この方
法は、生細胞中に、黄色のテトラゾリウム色素から青色
のホルマザンが形成されることに基づ（。被検化合物の
抗ウィルス活性および細胞障害性はＥＤ５゜およびＣＤ
、。として表され、これらはそれぞれウィルス−感染細
胞および偽−感染細胞培養物中の生存細胞の数を５０％
に減らすのに要する投与量に対応している。抗凝固活性
は、血漿中に於けるヘパリンを定量する凝固操作に従っ
て測定し［シグマ・テクニカル・ブレチン（Ｓｉｇｍａ
Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）Ｎｏ、 ８
７０、シグマ・ケミカル・カンパニー］、それをＵＳＰ
単位で表している。
得られた結果を、第２表に示す。
（以下余白）
第２表 ポリサッカライド類の抗−ＨＩＶ−１活性およ
び抗凝固活性 強力かつ選択的なＨＩＶ−１？ｊｆ製のインヒビターは
、フコイダン、デキストラン・サルフェイト、ヘパリン
並びに１−、κ−およびλ−カラゲニンである。デキス
トラン・サルフェイト、λ−カラゲニンおよびヘパリン
は、更に、非常に低い濃度、即ちそれぞれ０．３０，０
．５４および０．５８μｇ／ｘＱでＨＩＶ−１の複製を
抑制した。フコイダンおよびに一カラゲニンは、ベント
サン・ポリサルフェイトよりも１０倍活性が低かった。
び抗凝固活性 強力かつ選択的なＨＩＶ−１？ｊｆ製のインヒビターは
、フコイダン、デキストラン・サルフェイト、ヘパリン
並びに１−、κ−およびλ−カラゲニンである。デキス
トラン・サルフェイト、λ−カラゲニンおよびヘパリン
は、更に、非常に低い濃度、即ちそれぞれ０．３０，０
．５４および０．５８μｇ／ｘＱでＨＩＶ−１の複製を
抑制した。フコイダンおよびに一カラゲニンは、ベント
サン・ポリサルフェイトよりも１０倍活性が低かった。
フコイダンを除き、各々の化合物は、検定した最高濃度
でも宿主ＭＴ−４細胞に対するインビトロ障害性を示さ
赴かった［ベントサン・ポリサルフェイト、デキストラ
ン・サルフェイトおよびヘパリンは２５００μｇ／ｘＱ
、ｔ−、κ−およびλ−カラゲニンは６２５μｇ／ｍｉ
２］。フコーイダンの５０％細胞障害性量（ＣＤｇｏ）
は、約１０００μｇ／ｘＱであった。
でも宿主ＭＴ−４細胞に対するインビトロ障害性を示さ
赴かった［ベントサン・ポリサルフェイト、デキストラ
ン・サルフェイトおよびヘパリンは２５００μｇ／ｘＱ
、ｔ−、κ−およびλ−カラゲニンは６２５μｇ／ｍｉ
２］。フコーイダンの５０％細胞障害性量（ＣＤｇｏ）
は、約１０００μｇ／ｘＱであった。
これとは対照的に、フンドロイチン硫酸（コンドロイチ
ン・サルフェイト）は若干しか活性を示さず、デキスト
ラン、Ｎ−脱硫酸ヘバリンおよびデルマタン・サルフェ
イトは全く活性を示さなかった。
ン・サルフェイト）は若干しか活性を示さず、デキスト
ラン、Ｎ−脱硫酸ヘバリンおよびデルマタン・サルフェ
イトは全く活性を示さなかった。
硫酸エステル化ポリサッカライド類は血液凝固反応を妨
害することで知られているので、これらをＡｒ５Ｄ患者
に臨床適用する場合、非常に重要なことは、これらの抗
凝固活性を抗−ＨＩＶ−１作用と比較することである。
害することで知られているので、これらをＡｒ５Ｄ患者
に臨床適用する場合、非常に重要なことは、これらの抗
凝固活性を抗−ＨＩＶ−１作用と比較することである。
第２表に示しているように、ＨＩＶ−、κ対する活性を
確認したすべての化合物について抗凝固活性を調べた。
確認したすべての化合物について抗凝固活性を調べた。
最も高い抗凝固活性はヘパリンから得られた（１７７Ｕ
ｘｇ−’）。他の硫酸エステル化ポリサッカライド類
はヘパリンのそれよりも１０倍以上低かった。
ｘｇ−’）。他の硫酸エステル化ポリサッカライド類
はヘパリンのそれよりも１０倍以上低かった。
ＭＴ−４細胞に於ける抗ＨＩＶ−１活性のＥＤ５゜値（
第２表）をμｇ／ｚ（ｌからＵ／Ｍ１２に変換し、以下
の値を得た：フコイダン、３．６Ｘ １０−３Ｕ／ｘＱ
；ｔ−カラゲニン、３．８Ｘ１０−″Ｕ／酎；耐一カラ
ゲニン、７．３Ｘ １０−’ Ｕ／酎；λ−カラゲニン
、２．３Ｘ１０−’ Ｕ／ｘＱ、：ｆ’＋ストラン−サ
ルフェート、４．４ Ｘ １０−’ Ｕ／ｘに ヘハリ
７．１、ＯＸ ｌ Ｏ−’ Ｕ／ｆｆｆｆ ６従ツテ、
ヘハリンオヨびｔ−カラゲニンを除くすべての化合物は
、抗凝固活性の閾値（ＩＵ）よりも１００倍以上低い濃
度でＨＩ Ｖ−、κ対する活性を有している。これに関
し、λ−カラゲニンは最も高い選択指数、即ち４３０を
示す。
第２表）をμｇ／ｚ（ｌからＵ／Ｍ１２に変換し、以下
の値を得た：フコイダン、３．６Ｘ １０−３Ｕ／ｘＱ
；ｔ−カラゲニン、３．８Ｘ１０−″Ｕ／酎；耐一カラ
ゲニン、７．３Ｘ １０−’ Ｕ／酎；λ−カラゲニン
、２．３Ｘ１０−’ Ｕ／ｘＱ、：ｆ’＋ストラン−サ
ルフェート、４．４ Ｘ １０−’ Ｕ／ｘに ヘハリ
７．１、ＯＸ ｌ Ｏ−’ Ｕ／ｆｆｆｆ ６従ツテ、
ヘハリンオヨびｔ−カラゲニンを除くすべての化合物は
、抗凝固活性の閾値（ＩＵ）よりも１００倍以上低い濃
度でＨＩ Ｖ−、κ対する活性を有している。これに関
し、λ−カラゲニンは最も高い選択指数、即ち４３０を
示す。
実施例３
デキストラン・・サルフェイトおよびヘパリンをウィル
ス抗原発現に対する抑制効果に関して評価した。ＨＩＶ
感染されたＭＴ−４細胞またはＭｏ１ｔ−４（クローン
８）細胞に於けるウィルス特異的抗原の発現を、血清反
応陽性の抗−ＨＩＶヒト血清由来のポリクローナル抗体
およびフルオレセインイソシアネート（ＦＩＴＣ）コン
ジニゲート化つサギ抗−ヒトｒｇＧ［ダコパッツ（Ｄａ
ｋｏｐａｔＬｓ Ａ／Ｓ）、コペンハーゲン、テンマー
ク］ヲ使用スル間接免疫蛍光検査法（ＩＦ）によって測
定した。蛍光顕微鏡によって５００個以上の細胞を計数
し、蛍光反応陽性細胞のパーセンテージを計算した。
ス抗原発現に対する抑制効果に関して評価した。ＨＩＶ
感染されたＭＴ−４細胞またはＭｏ１ｔ−４（クローン
８）細胞に於けるウィルス特異的抗原の発現を、血清反
応陽性の抗−ＨＩＶヒト血清由来のポリクローナル抗体
およびフルオレセインイソシアネート（ＦＩＴＣ）コン
ジニゲート化つサギ抗−ヒトｒｇＧ［ダコパッツ（Ｄａ
ｋｏｐａｔＬｓ Ａ／Ｓ）、コペンハーゲン、テンマー
ク］ヲ使用スル間接免疫蛍光検査法（ＩＦ）によって測
定した。蛍光顕微鏡によって５００個以上の細胞を計数
し、蛍光反応陽性細胞のパーセンテージを計算した。
ＨＩＶ特異的抗原の発現に対するデキストラン・サルフ
ェイトおよびヘパリンの抑制効果に関する得られた結果
を第３表に示す。
ェイトおよびヘパリンの抑制効果に関する得られた結果
を第３表に示す。
第３表 ＭＴ−４およびＭｏ１ｔ−４（クローン８）細
胞における、ＨＩＶ−特異抗原の発現に対するデキスト
ラン・サルフェイトおよびヘパリンの抑制効果 デキストラン・サルフェイトおよびヘパリンはそれぞれ
濃度８および４０μｇ／ａｔ（ｌで、ＭＴ−４細胞に於
けるウィルス抗原の発現を完全に阻害し、Ｍｏ１ｔ−４
（クローン８）細胞ではそれぞれ濃度２５および５０μ
ｇ／ｙ（ｌで阻害した。これらの濃度は、ＭＴ−４およ
びＭｏ１ｔ−４細胞をＨＴＶの細胞変性作用から完全に
保護するのに必要な濃度と同じであった。
胞における、ＨＩＶ−特異抗原の発現に対するデキスト
ラン・サルフェイトおよびヘパリンの抑制効果 デキストラン・サルフェイトおよびヘパリンはそれぞれ
濃度８および４０μｇ／ａｔ（ｌで、ＭＴ−４細胞に於
けるウィルス抗原の発現を完全に阻害し、Ｍｏ１ｔ−４
（クローン８）細胞ではそれぞれ濃度２５および５０μ
ｇ／ｙ（ｌで阻害した。これらの濃度は、ＭＴ−４およ
びＭｏ１ｔ−４細胞をＨＴＶの細胞変性作用から完全に
保護するのに必要な濃度と同じであった。
実施例４
分子量の異なるデキストラン・サルフェイトおよびデキ
ストランを、ＨＩ Ｖ−１の複製に対する抑制効果に関
して検査した。
ストランを、ＨＩ Ｖ−１の複製に対する抑制効果に関
して検査した。
デキストラン（分子量：約９００００および５０６００
０）、デキストラン・サルフェイト（分子量：約５００
０，８０００および５０００００）、グルコサミン−２
−サルフェイト、−３−サルフェイト、−６−サルフエ
イトおよび−２，３−ジサルフエイトを、シグマ・ケミ
カル・カンパニーから入手しく平均分子ｆｆｉ：１５０
００）、また各種の分子量を有する分断ヘパリンを、ゴ
ッドフレドセン博±［Ｄｒ、Ｇｏｄｔｆｒｅｄｓｅｎ、
Ｌｅｏ Ｉ’ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｔ Ｐｒｏｄｕ
ｃｔｓ Ｌｔｄ、＋Ｂａ１ｌｅｒｕｐ、Ｄｅｎｍａｒｋ
］から得た。
０）、デキストラン・サルフェイト（分子量：約５００
０，８０００および５０００００）、グルコサミン−２
−サルフェイト、−３−サルフェイト、−６−サルフエ
イトおよび−２，３−ジサルフエイトを、シグマ・ケミ
カル・カンパニーから入手しく平均分子ｆｆｉ：１５０
００）、また各種の分子量を有する分断ヘパリンを、ゴ
ッドフレドセン博±［Ｄｒ、Ｇｏｄｔｆｒｅｄｓｅｎ、
Ｌｅｏ Ｉ’ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｔ Ｐｒｏｄｕ
ｃｔｓ Ｌｔｄ、＋Ｂａ１ｌｅｒｕｐ、Ｄｅｎｍａｒｋ
］から得た。
２’、３’−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）は、ファル
マシア社［Ｐｈａｒｉａｃｉａ、 Ｉｎｃ、 、 Ｐｉ
ｓｃａｔａｗａｙ、 ＮＪ］から得た。
マシア社［Ｐｈａｒｉａｃｉａ、 Ｉｎｃ、 、 Ｐｉ
ｓｃａｔａｗａｙ、 ＮＪ］から得た。
ＭＴ−４細胞を１．ｗ１２当たり５ＸｌＯ’細胞で懸濁
し、１祿当たり１０００ ＣＣＴＤ、。のＨＩＶ−１
を用いて感染させた［Ｉ ＣＣＩＤ、。は５０％細胞
培養物の感染量を示す］。３７℃に於ける２時間のイン
キユベートの後、１００μｅ当たり５’Ｘ １０ ’細
胞を、被検化合物の各種の希釈液１００μｇを加えた平
底９６−ウェルプラスチック製マイクロタイターの各ウ
ェルに入れた。３７°Ｃで５日間インキュベートした後
、血球計数装置を使用し、生存細胞の数をトリバンブル
ー排出によって顕微鏡的に測定した。間接免疫蛍光検査
法で測定した、ＨＵＴ−７８細胞に於けるウィルス抗原
発現を感染後１４日目に、プローブとしてポリクローナ
ル抗体を使用してモニターすることにより、被検化合物
の抗−ＨＩ Ｖ−１活性も測定した。
し、１祿当たり１０００ ＣＣＴＤ、。のＨＩＶ−１
を用いて感染させた［Ｉ ＣＣＩＤ、。は５０％細胞
培養物の感染量を示す］。３７℃に於ける２時間のイン
キユベートの後、１００μｅ当たり５’Ｘ １０ ’細
胞を、被検化合物の各種の希釈液１００μｇを加えた平
底９６−ウェルプラスチック製マイクロタイターの各ウ
ェルに入れた。３７°Ｃで５日間インキュベートした後
、血球計数装置を使用し、生存細胞の数をトリバンブル
ー排出によって顕微鏡的に測定した。間接免疫蛍光検査
法で測定した、ＨＵＴ−７８細胞に於けるウィルス抗原
発現を感染後１４日目に、プローブとしてポリクローナ
ル抗体を使用してモニターすることにより、被検化合物
の抗−ＨＩ Ｖ−１活性も測定した。
種々の分子量のデキストラン・サルフェイト（５０００
，５０００および５００００）は、ＭＴ−４細胞に於け
るＨＩＶ−１複製を同等に阻害し、有効であった。これ
とは対照的に、デキストランそれ自体およびグルコサミ
ン−２−１−３−または−６−サルフエイトまたは−２
，３−ジサルフエイトは、濃度１２５μｇ／１ｌ（ｌで
あっても抗−Ｈｌｖ−１活性をなんら示さなかった［第
４表コ。これらの化合物はいずれも、濃度３１２５μｇ
／ｚＱまで細胞障害性を示さなかった。
，５０００および５００００）は、ＭＴ−４細胞に於け
るＨＩＶ−１複製を同等に阻害し、有効であった。これ
とは対照的に、デキストランそれ自体およびグルコサミ
ン−２−１−３−または−６−サルフエイトまたは−２
，３−ジサルフエイトは、濃度１２５μｇ／１ｌ（ｌで
あっても抗−Ｈｌｖ−１活性をなんら示さなかった［第
４表コ。これらの化合物はいずれも、濃度３１２５μｇ
／ｚＱまで細胞障害性を示さなかった。
（以下余白）
！土老 デキストラン・サルフェイトおよびデキスト
ランの、ＭＴ−４細胞に於けるＨｌｖ−１の複製に対す
る、これら分子量が機能する抑制効果 ＊ ウィルス−および偽−感染細胞培養物中の生存細胞
の数を５０％減少させるのに必要な、５０％抑制濃度（
ＩＣ−ｏ）として表わした化合物の抗ウィルス活性およ
び細胞障害性 ＊＊およその分子量 注）データは２つの別の実験により得られた値の平均で
ある。
ランの、ＭＴ−４細胞に於けるＨｌｖ−１の複製に対す
る、これら分子量が機能する抑制効果 ＊ ウィルス−および偽−感染細胞培養物中の生存細胞
の数を５０％減少させるのに必要な、５０％抑制濃度（
ＩＣ−ｏ）として表わした化合物の抗ウィルス活性およ
び細胞障害性 ＊＊およその分子量 注）データは２つの別の実験により得られた値の平均で
ある。
デキストラン・サルフェイト類は抗凝固活性を示すので
、その活性を調査した。この凝固検定は、貯蔵正常血漿
を使用し、手作業で行った。トロンビン時間を測定する
ため、ウシトロンビンを希釈して正常血漿を２０秒で凝
固するようにした。活性化した部分的なトロンボプラス
チン時間（ＡＰＴＴ）を測定するため、血漿をトロンボ
ファックス” ［ＴｈｒｏＩＩｌｂｏｆａｘ″、リン脂
質混合体］およびカオ′ リン［接触活性化因子
］の混合物と共に６分間プレインキコベートし、次いで
ＣａＣ２，を加えて凝固を開始させた。異なるデキスト
ラン・サルフェイト類をベロナール緩衝液（ｐＨ＝７．
３５）で希釈し、最終濃度Ｏ１２，１０，５０，２５０
，２５００μｇ／ｚ（ｌで血漿に加えた。すべての検定
に於いては、３７°Ｃに於ける６分間のブレインキュベ
ートをデキストラン・サルフェイトと共に行った。すべ
ての実験の間中、幾つかの対照実験を行い、凝固時間−
を対照実験の平均のパーセンテージとして表した。
、その活性を調査した。この凝固検定は、貯蔵正常血漿
を使用し、手作業で行った。トロンビン時間を測定する
ため、ウシトロンビンを希釈して正常血漿を２０秒で凝
固するようにした。活性化した部分的なトロンボプラス
チン時間（ＡＰＴＴ）を測定するため、血漿をトロンボ
ファックス” ［ＴｈｒｏＩＩｌｂｏｆａｘ″、リン脂
質混合体］およびカオ′ リン［接触活性化因子
］の混合物と共に６分間プレインキコベートし、次いで
ＣａＣ２，を加えて凝固を開始させた。異なるデキスト
ラン・サルフェイト類をベロナール緩衝液（ｐＨ＝７．
３５）で希釈し、最終濃度Ｏ１２，１０，５０，２５０
，２５００μｇ／ｚ（ｌで血漿に加えた。すべての検定
に於いては、３７°Ｃに於ける６分間のブレインキュベ
ートをデキストラン・サルフェイトと共に行った。すべ
ての実験の間中、幾つかの対照実験を行い、凝固時間−
を対照実験の平均のパーセンテージとして表した。
トロンビン時間は、濃度５０μｇ／ｘ（ｌのデキストラ
ン・サルフェイト（分子量： ５０００または８０００
）で２倍になった。デキストラン・サルフェイト（分子
量：５０００）は濃度２０μｇ／酎でＡＰＴＴを２倍に
し、デキストラン・サルフェイト（分子量：８０００）
は濃度５０μｇ／祿で２倍にした。ＭＴ−４細胞に於け
るＨ Ｉ Ｖ −１’ｆＭ製に係るＩＣ，。［第１表］
に対応する濃１ｆ：１０μｇ／ｘ＆では、デキストラン
・サルフェイト（分子量： ５０００または８０００）
は、ＡＰＴＴを限られた時間しか延長させなかった。し
かし、デキストラン・サルフェイト（分子ｆｆｉ：５０
００００）は最も抗凝固活性が高く、トロンビン時間お
よびＡＰＴＴをそれぞれ濃度２μｇ／ｚｆｆおよび５μ
ｇ／酎で２倍にした。
ン・サルフェイト（分子量： ５０００または８０００
）で２倍になった。デキストラン・サルフェイト（分子
量：５０００）は濃度２０μｇ／酎でＡＰＴＴを２倍に
し、デキストラン・サルフェイト（分子量：８０００）
は濃度５０μｇ／祿で２倍にした。ＭＴ−４細胞に於け
るＨ Ｉ Ｖ −１’ｆＭ製に係るＩＣ，。［第１表］
に対応する濃１ｆ：１０μｇ／ｘ＆では、デキストラン
・サルフェイト（分子量： ５０００または８０００）
は、ＡＰＴＴを限られた時間しか延長させなかった。し
かし、デキストラン・サルフェイト（分子ｆｆｉ：５０
００００）は最も抗凝固活性が高く、トロンビン時間お
よびＡＰＴＴをそれぞれ濃度２μｇ／ｚｆｆおよび５μ
ｇ／酎で２倍にした。
更に、デキストラン・サルフェイト、ヘパリンおよび他
の硫酸エステル化ポリサッカライドは、各種の化学的な
修飾、即ち抗凝固活性と抗レトロウイルス活性とを分離
させる「過剰硫酸化（ｓｕｐｅｒｓｕｌｆａｔｉｏｎ）
Ｊを施すことができる［Ｎａｇｇｉ、 Ａ、 、らＢｉ
ｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒ＊ａｃｏ１． 、３Ｌ １８９
５−１９００（１９８７）］ 。デキストラン・サルフ
ェイトの断続的な静脈注射を施すヒト臨床試験に於いて
、重大な副作用を伴うことなく、凝固時間を２倍にする
のに要する血漿内薬物濃度約５０μｇ／ｘＱに到達させ
ることのできることが証明された［サカキ（Ｓａｋａｋ
ｉ、 Ｓ）ら、Ｔｈｒｏｎ＋ｂｏｓｉｓ Ｄｉａｔｈｅ
ｓｉｓ Ｉｌａｅｍｏｒｒｈａｇｉｃａ １２，２３２
−２６１（１９６４）］。この濃度は、インビトロに於
いて有効な抗ウイルス投与量よりも極めて高い濃度であ
る。
の硫酸エステル化ポリサッカライドは、各種の化学的な
修飾、即ち抗凝固活性と抗レトロウイルス活性とを分離
させる「過剰硫酸化（ｓｕｐｅｒｓｕｌｆａｔｉｏｎ）
Ｊを施すことができる［Ｎａｇｇｉ、 Ａ、 、らＢｉ
ｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒ＊ａｃｏ１． 、３Ｌ １８９
５−１９００（１９８７）］ 。デキストラン・サルフ
ェイトの断続的な静脈注射を施すヒト臨床試験に於いて
、重大な副作用を伴うことなく、凝固時間を２倍にする
のに要する血漿内薬物濃度約５０μｇ／ｘＱに到達させ
ることのできることが証明された［サカキ（Ｓａｋａｋ
ｉ、 Ｓ）ら、Ｔｈｒｏｎ＋ｂｏｓｉｓ Ｄｉａｔｈｅ
ｓｉｓ Ｉｌａｅｍｏｒｒｈａｇｉｃａ １２，２３２
−２６１（１９６４）］。この濃度は、インビトロに於
いて有効な抗ウイルス投与量よりも極めて高い濃度であ
る。
化合物を過剰硫酸化する場合、糖基１個当たりの硫酸エ
ステル基の数に於ける最適な比率は、平均的でない１−
３、好ましくは２である。
ステル基の数に於ける最適な比率は、平均的でない１−
３、好ましくは２である。
最後に、デキストラン・サルフェイトおよびヘパリンは
、各種のセルライン、即ちマウス白血病Ｌ１２１０．マ
ウス乳ＦＭ３Ａ、ヒトＢ−リンパ芽球Ｒａｊｉ１ ヒト
Ｔ−リンパ芽球Ｍｏ１ｔ／ ４ Ｆおよびヒ）Ｔ４−リ
ンパ球ＯＥＭ細胞の増殖を、それぞれ濃度５０００およ
び２５００μｇ／ｙｘＱまでは抑制しなかった（データ
示さず）。これらの結果は、デキストラン・サルフェイ
トおよびヘパリンがインビトロに於いてＨＩＶ−１複製
の選択的なインヒビターであることを示すものである。
、各種のセルライン、即ちマウス白血病Ｌ１２１０．マ
ウス乳ＦＭ３Ａ、ヒトＢ−リンパ芽球Ｒａｊｉ１ ヒト
Ｔ−リンパ芽球Ｍｏ１ｔ／ ４ Ｆおよびヒ）Ｔ４−リ
ンパ球ＯＥＭ細胞の増殖を、それぞれ濃度５０００およ
び２５００μｇ／ｙｘＱまでは抑制しなかった（データ
示さず）。これらの結果は、デキストラン・サルフェイ
トおよびヘパリンがインビトロに於いてＨＩＶ−１複製
の選択的なインヒビターであることを示すものである。
上記の実験結果は、これら硫酸エステル化ポリサッカラ
イドがインビボに於いてＨＩＶ複製を阻害することがで
きる物質であり、従ってこれらがレトロウィルス性疾患
、特にＡＩＤＳおよびＡＩＤＳ関連疾患を治療、予防ま
たは抑制するための強力な治療および予防物質であるこ
とを示している。
イドがインビボに於いてＨＩＶ複製を阻害することがで
きる物質であり、従ってこれらがレトロウィルス性疾患
、特にＡＩＤＳおよびＡＩＤＳ関連疾患を治療、予防ま
たは抑制するための強力な治療および予防物質であるこ
とを示している。
第１図は、デキストラン・サルフェイト（Ａ。
Ｂ）またはヘパリン（Ｃ，Ｄ）が、ＭＴ−４およびＭｏ
１ｔ ４ （クローン８）細胞に対するＨ［Ｖの細胞
変性作用を抑制していることを示す試験結果を表すグラ
フである。 特許出願人 スチヒチンク・レガ・ヴエー・ゼット・ウ
ェー 代 理 人 弁理士 前出 葆 （他１名）ヘノぐ１
１ｔ ４ （クローン８）細胞に対するＨ［Ｖの細胞
変性作用を抑制していることを示す試験結果を表すグラ
フである。 特許出願人 スチヒチンク・レガ・ヴエー・ゼット・ウ
ェー 代 理 人 弁理士 前出 葆 （他１名）ヘノぐ１
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、選択された硫酸エステル化ポリサッカライドを活性
成分として含有し、要すれば薬学的に許容できる賦形剤
をも含有してなる、レトロウイルス疾患を治療、予防ま
たは抑制するのに有用なレトロウイルス疾患の治療用ま
たは予防用組成物。 ２、選択された硫酸エステル化ポリサッカライドを活性
成分として含有し、要すれば薬学的に許容できる賦形剤
をも含有してなる、ＡＩＤＳおよびＡＩＤＳ関連疾患を
治療、予防または抑制するのに使用できる請求項１に記
載の組成物。 ３、硫酸エステル化ポリサッカライドがフコイダン、デ
キストラン・サルフェイト、ヘパリン並びにι−、κ−
およびλ−カラゲニンの中から選択される、請求項１に
記載の組成物。 ４、デキストラン・サルフェイトの分子量が１０００−
１０，０００ダルトンである請求項３に記載の組成物。 ５、デキストラン・サルフェイトの分子量が５０００−
８０００ダルトンである請求項４に記載の組成物。 ６、硫酸エステル化ポリサッカライドを濃度０． １−１００重量％で含有してなる請求項１から請求項５
までのいずれかに記載の組成物。 ７、形態が、粉剤、懸濁剤、溶液剤、シロップ剤、乳剤
、軟膏剤およびクリーム剤の中から選択される、請求項
１から請求項６までのいずれかに記載の組成物。 ８、レトロウイルス疾患を治療、予防または抑制するた
めの治療用または予防用組成物を製造する、硫酸エステ
ル化ポリサッカライドの用途。 ９、ＡＩＤＳおよびＡＩＤＳ関連疾患を治療、予防また
は抑制するための治療用または予防用組成物を製造する
、請求項８に記載の硫酸エステル化ポリサッカライドの
用途。 １０、硫酸エステル化ポリサッカライドがフコイダン、
デキストラン・サルフェイト、ヘパリン並びにι−、κ
−およびλ−カラゲニンの中から選択される、請求項８
または請求項９のいずれかに記載の用途。 １１、デキストラン・サルフェイトの分子量が１０００
−１０，０００ダルトンである請求項１０に記載の用途
。 １２、デキストラン・サルフェイトの分子量が５０００
−８０００ダルトンである請求項１１に記載の用途。 １３、硫酸エステル化ポリサッカライドの濃度が０．１
−１００重量％である請求項８から請求項１２までのい
ずれかに記載の用途。 １４、ポリサッカライドが過剰硫酸化されている請求項
８から請求項１３までのいずれかに記載の用途。 １５、関連糖１個に対する硫酸エステル基の数の割合が
２−３である請求項１４に記載の用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5700887A | 1987-06-02 | 1987-06-02 | |
| US057008 | 1987-06-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01100127A true JPH01100127A (ja) | 1989-04-18 |
Family
ID=22007931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63138239A Pending JPH01100127A (ja) | 1987-06-02 | 1988-06-02 | レトロウイルス疾患の治療用および予防用組成物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0293826A3 (ja) |
| JP (1) | JPH01100127A (ja) |
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- 1988-05-31 EP EP88108678A patent/EP0293826A3/en not_active Withdrawn
- 1988-06-02 JP JP63138239A patent/JPH01100127A/ja active Pending
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|---|---|
| EP0293826A2 (en) | 1988-12-07 |
| EP0293826A3 (en) | 1989-05-10 |
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