JPH01100167A - ２−［（４−ピペリジル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents

２−［（４−ピペリジル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体

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JPH01100167A
JPH01100167A JP63197010A JP19701088A JPH01100167A JP H01100167 A JPH01100167 A JP H01100167A JP 63197010 A JP63197010 A JP 63197010A JP 19701088 A JP19701088 A JP 19701088A JP H01100167 A JPH01100167 A JP H01100167A
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Jiyorujiyu Pasukaru
パスカル・ジョルジュ
Mireille Sevrin
ミレーユ・スヴラン
Christian Maloizel
クリスチャン・マルワゼル
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−［（４−ピペリジル）メチル］−１゜２
．３．４−テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造
方法および治療への応用に関する。
本発明の化合物は、後記反応式１中、一般式（■）で表
される。式中、Ｒは、 ａ）水素原子；または ｂ）直鎖あるいは分岐鎖（Ｃ，−Ｃ，）アルキル；アリ
ル；（Ｃ，−Ｃ，）シクロアルキルメチル；ハロゲン原
子、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ジメチルア
ミノ、シアノ、アミノカルボニル、直鎖あるいは分岐鎖
（ｃｔ　　ＣＩ）アルキル、直鎖あるいは分岐鎖（Ｃ，
−ＣＩ）アルコキシおよび直鎖あるいは分岐鎖（Ｃ，−
Ｃ，）アルキルチオから選ばれる１〜３個の置換基を有
することもあるフェニルメチル；２−フェニルエチル；
３−フェニルプロピル：３−フェニル−２−プロペニル
；フェニルカルボニルメチル；ナフチルメチル；ピリジ
ルメチル：フリルメチル；あるいはチエニルメチル；ま
たは Ｃ）直鎖あるいは分岐鎖（ｃｔ　　ｃａ）アルカ／イル
；（Ｃａ−Ｃ，）シクロアルキルカルボニル；トリフル
オロアセチル；ハロゲン原子、トリフルオロメチル、ニ
トロ、直鎖あるいは分岐鎖（Ｃ，−ＣＩ）アルキル、直
鎖あるいは分岐鎖（ＣＩ−ＣＩ）アルコキシおよび直鎖
あるいは分岐鎖（Ｃ，−Ｃ，）アルキルチオから選ばれ
る１〜３個の置換基を有することもあるフェニルカルボ
ニル；１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル；ナ
フチルカルボニル；ピリジルカルボニル；フリルカルボ
ニル；チエニルカルボニル；（２−インドリル）カルボ
ニル；あるいは（５−インドリル）カルボニルを表す。
本化合物は、遊離塩基であってもよいし、薬理学的に許
容しうる酸との付加塩であってもよい。
反応式１ 反応式２ 以下の記述においては、上記ｂ）で定義される置換基Ｒ
を「還元」基と、Ｃ）で定義される基を「アシル」基と
記することにする。本発明によれば、−紋穴（Ｉ）で示
される化合物は、上記反応式１に示した方法で製造する
ことができる。
式（ＩＩ）で示される１、２．３．４−テトラヒドロイ
ソキノリンを、式（Ｉ［［）で示されるイミダゾリド（
イソニコチン酸とＮ、Ｎ’−力ルボニルジイミダゾール
を用いてその場で調製した）と反応させて式（ＩＶ）の
アミドを得る。
次いで、アミド（■）を接触還元にかけ、式（ＶＩ）の
アミドを得（米国特許Ｎｏ、　４．２４３．６６６の記
載のようにして）、式（ＩＸ）の化合物、即ちＲが水素
原子である一般式（Ｉ）の化合物を製造しようとすると
きには、このアミドを水素化アルミニウムリチウムまた
は単純なあるいはコンプレックスの水素化ホウ素（例え
ば、ジボランあるいはボラン／メチルスルフィドコンプ
レックスなど）を用いて還元するか、または、Ｒが「還
元」基である一般式（Ｉ）の化合物を製造しようとする
ときには、−紋穴：ＲＸ（Ｒは「還元」基であり、Ｘは
不安定基、例えば臭素原子である）で示されるハライド
を用いてアミド（ＶＩ）をアルキル化反応にかけ、最後
に、こうして得られたアミド（■）をアミド（ＶＩ）に
関して説明した方法によって還元する。
また、始めに式（ＩＶ）で示されるアミドをアルキル化
して一般式（Ｖ）のアミドを得、次いで後者化合物を接
触還元にかけることによって一般式（■）の中間体アミ
ドを得ることもできる。本発明のさらに別の方法は、式
（ＩＩ）の１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン
を、トリメチルアルミニウムの存在下、−紋穴（■）（
式中、Ｒは「還元」基である）のインニベコチン酸エス
テルと反応させ、−紋穴（■）のアミドを製造すること
からなる。
パラジウムの存在下での水素添加分解によって、−紋穴
（■）（式中、Ｒはベンジル基を表す）のアミドを式（
■）の非置換アミドとすることもできることは自明であ
る。
同様に、−紋穴（■）（式中、Ｒはベンジル基を表す）
の化合物を式（ＩＸ）の非置換アミンとすることもでき
る。
逆に、−紋穴ＲＸ（Ｒは「還元」基であり、Ｘは不安定
基である）で示されるハライドを用いるアルキル化によ
って、式（ＩＫ）のアミンを一般式（■）（式中、Ｒは
「還元」基である）のアミンとすることもできる。
Ｒが「アシル」基である一般式（Ｉ）の化合物は、式（
ＩＸ）ノ化合物を、−紋穴Ｒ’ＣＯＹ［式中、Ｒ。
ＣＯは「アシル」基Ｒに対応しており、Ｙは不安定な基
、例えばハロゲン原子（塩素など）、１−イミダゾリル
基、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ基、あるいは式Ｒ’　ＣＯｔ
で示されるアシルオキシ基を表す］で示される誘導体と
反応させることによって得ることができる。
Ｙがハロゲン原子であるときには、式（ＩＸ）の化合物
を、ジクロロメタンあるいは酢酸エチルなどの溶媒中、
有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、−紋穴Ｒ
″ＣＯＹで示される酸ハライドと反応させる。
Ｙが１−イミダゾリル基であるときには、式（■）の化
合物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、−紋穴Ｒ’
ＣＯＹで示されるイミダゾリド（Ｎ、Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾールと、対応する一紋穴Ｒ’Ｃ０ＯＨで示さ
れる酸を用いてその場で調製する）と反応させる。
Ｙがアルコキシ基であるときには、式（ＴＸ）の化合物
をトリアルキルアルミニウム、例えばトリエチルアミニ
ウムと反応させ、次いで得られたコンプレックスを、不
活性芳香族溶媒、例えばトルエン中、５０〜１１０℃の
温度で、−紋穴Ｒ’ＣＯＹで示されるエステルと反応さ
せる。
Ｙがアシルオキシ基であるときには、式（ＩＸ）の化合
物を一般式（Ｒ’Ｃ０）ｔで示される無水物と、該無水
物を溶媒として用いるか、または不活性溶媒中、０−６
０℃の温度で反応させる。
すべての場合において一般式（Ｘ）で示されるアミドが
結果として得られる。
また、この後者化合物は、−工程、即ち式（ＩＩ）の１
．２，３．４−テトラヒドロイソキノリンを一般式（Ｘ
Ｉ）（式中、Ｔｏｓはトシル基を表し、Ｒ’ＣＯは「ア
シル」基Ｒを表す）で示されるトシレートと、ジメチル
ホルムアミドあるいはキシレンなどの不活性溶媒の存在
下または非存在下、２０〜１５０°Ｃの温度、所望によ
り３級アミンなどの有機塩基またはアルカリ金属炭酸塩
あるいは炭酸水素塩などの無機塩基の存在下で反応させ
ることからなる工程で得ることもできる。
一般式（ＸＩ）で示されるトシレートは前記反応式２に
示した方法で製造することができる。
−紋穴（ＸＨ）（式中、Ａｌｋは低級アルキル基を表す
）の４−ピペリジンカルボキシレートを、例えば水素化
アルミニウムリチウムを用いて還元して式（ＸＩ）の４
−ピペリジンメタノールを得、この後者化合物を一紋穴
Ｒ’ＣＯＣｌ２（式中、Ｒ’ＣＯは「アシル」基Ｒを表
す）で示される酸クロリドと、塩素化溶媒などの不活性
溶媒中、２０〜８０°Ｃの温度で反応させる。こうして
−紋穴（Ｘｆｆ）で示されるエステルアミドが得られ、
これを、例えば水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウ
ムを用い、低級脂肪族アルコール溶媒（エタノールが好
ましい）中で鹸化して一般式（ＸＶ）で示されるアルコ
ールを得、最後にピリジンなどの塩基性溶媒中、塩化ト
シルを用いてそのトシレートを製造する。
次いで、所望により、エーテル系溶媒（例えば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランあるいはジオキサンな
ど）中、２０〜ｔｏｏ’ｃの温度で、単純なまたはコン
プレックスの水素化ホウ素（例えば、ジボランあるいは
ボラン／メチルスルフィドコンプレックス）、水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化アルミニウムなどを用いて
、−紋穴（Ｘ）で示されるアミドをＲが「還元」基であ
る一般式（［）のアミンに還元することができる。
基Ｒ中に存在する置換基によっては、周知の方法で該置
換基に作用を及ぼせしめて、−紋穴（Ｉ）のある種の化
合物を一般式（Ｉ）の他の化合物に変換することができ
る 即ち、例えば、Ｒがアミノカルボニル基を有するベンジ
ル基である一般式（１）の化合物は、Ｒがシアノ基を有
するベンジル基である一般式（Ｉ）の化合物から、この
後者化合物をギ酸の存在下、塩酸ガスと反応させること
によって、得ることができる。
Ｒがアミノ基を有するベンジル基である一般式（１）の
化合物は、Ｒがニトロ基を有するベンジル基である一般
式（１）の化合物から、この後者化合物をテトラヒドロ
フランなどのエーテル系溶媒中、ジボランあるいはジボ
ラン／メチルスルフィドコンプレックスを用いて還元す
ることによって、得ることができる。
Ｒがジメチルアミノ基を有するベンジル基である一般式
（Ｉ）の化合物は、Ｒがアミ７基を有するベンジル基で
ある一般式（１）の化合物から、この後者化合物の還元
的アミノ化によって、即ちテトラヒドロフランなどのエ
ーテル系溶媒中、硫酸などの酸の存在下、ホルムアルデ
ヒドと反応させ、次いで得られた付加体を水素化ホウ素
ナトリウムを用いて還元することによって、得ることが
できる。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
得られた化合物の構造は、元素分析、ＩＲおよびＮＭＲ
スペクトルによって確認した。
各実施例番号の（へ）内に記した化合物番号は後記第１
表中の番号に対応している。
実施例１　（化合物Ｎｏ、５） ２−［（１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−
ピペリジル）メチル］−１．２，３．４−テトラヒドロ
インキ／リン・ジフマル酸塩 ａ）　２−［（４−ピリジニル）カルボニル］−１，２
゜３．４−テトラヒドロイソキノリン イソニコチン酸（５０ｇ；４０６ｘモル）を、アルゴン
雰囲気下、テトラヒドロフラン（１００６πのに溶解し
、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジ・イミダゾール（２５ｇ）を
撹拌しながら加え、この混合物を半時間撹拌し、ざらに
Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２５９）を加え
、混合物をさらに半時間撹拌し、そしてＮ、Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール（１５ｇ）を加えた。１．５時間
撹拌を続け、散村のテトラヒドロフランに溶解した１、
２，３．４−テトラヒトロインキノリン（５１，３９９
；　３８５．８ｘモル）を徐々にこの混合物に加え、透
明になった混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒
を留去し、油状の残留物をジクロロメタン（約７００ｆ
ｆのに取り、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で２回、次いで水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。冷所で徐々に固化するオレンジ色の油状物（
８７，４８ｇ）が得られた。
ｂ）２−［（４−ピペリジル）カルボニル］−１，２゜
３．４−テトラヒドロイソキノリン メタノール（６００５１１２）中での２−［（４−ピリ
ジル）カルボニル］−１．２，３．４−テトラヒトロイ
ンキノリン・塩酸塩＜３５９：　１２７．３Ｒモル）の
接触還元を、酸化白金（１，２９）の存在下、１７時間
、０．３８ＭＰａの水素圧力下で行った。次いで、触媒
を濾去し、メタノールを留去し、残留物をエーテルに取
り、不溶性の物質を濾過した。塩酸塩３３．７９が得ら
れ、これを水とジクロロメタンの混合物中に入れ、炭酸
カリウムを少しづつ加えてｐＨ＞１０とすることによっ
て塩基を遊離させた。
有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残留物をエーテルで再結晶し、濾過し、ペンタン
で洗浄し、乾燥した。１７．２９の塩基が得られた。
融点：２００〜２０５℃（分解）。
ｃ）２　　［（１［（３−クロロフェニル）メチル］−
４−ピペリジル）カルボニル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン ２−［（４−ピペリジル）カルボニル］−１，２，３゜
４−テトラヒトロインキノリン（５，２９；　２１．３
１モル）、ｌ−ブロモ−３−（クロロメチル）ベンゼン
（４，９４９；　２５．５１モル）、および炭酸カリウ
ム（４，７１に　３４ａｔモル）を無水アセトン（１０
０ｘＱ）に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次
いでアセトンを留去し、残留物をジクロロメタンおよび
水に取り、有機相を分離し、洗浄し、乾燥し、そして溶
媒を留去した。１０．５９の生成物が得られ、どれを、
始めにジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノ
ール混合物（９７：３）を用いるシリカカラムのクロマ
トグラフィーで精製した。精製した生成物をペンタンに
取り、そしてペンタンを留去した。純粋な塩基が６．１
３９得られた。
融点＝１１４〜１１５°Ｃ０ ｄ）２−［ｆｌ−［（３−クロロフェニル）メチル］−
４−ピペリジル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン・ジフマル酸塩 ２−［（１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−
ピベリジル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒ
トロインキノリン（４，５ｓＦ；　１２．２ｙモル）を
テトラヒドロフラン（７０ｘＱ）に溶解し、ボラン／メ
チルスルフィドコンプレックスのＩＯＮ溶液（３，６６
ｘ１２；３６．６肩モル）を加え、この混合物を５０°
Ｃで２時間加熱し、室温で２日間撹拌した。次いで、こ
の混合物を、メタノール（２０Ｎ（１５、次に濃塩酸（
１０１１２）で加水分解し、３時間加熱還流し、−晩装
置した。溶媒を留去し、残留物をエーテルおよび水に取
り、水相を分離し、３０％炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えてｐＨ＞１０とし、ジクロロメタンで抽出した。有
機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去した。
４．５９の透明な油状物が得られ、これをシリカカラム
のクロマトグラフィーで精製した［ジクロロメタン／メ
タノール混合物（９８：２）で溶離］。
３．８９の油状物が得られ、これを酢酸エチルに溶解し
、この溶液を、最少量のメタノール中のフマル酸の溶液
に滴下した。沈澱した塩を濾過し、酢酸エチル、アセト
ン、そしてエーテルで洗浄し、乾燥した。３．９９のジ
フマル酸塩が得られた。
融点：１８８〜１９０’Ｃ（分解）。
実施例２（化合物Ｎｏ、３） ２−［（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）メチル
］−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン・ジ塩
酸塩 ａ）２−［（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カ
ルボニル］−Ｌ　２．３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２５％の濃度０２
５１ｚ１２；　５９４ｘモル）を、アルゴン雰囲気下、
トルエン（４００ｍ１２）に加えた。この溶液を水浴で
冷却し、トルエン（２００ｍＱ）に溶解したｌ。
２．３．４−テトラヒドロイソキノリン（８１，５９；
　６１２ｙモル）を加えた。この混合物を約５０℃に加
熱し、トルエン（４００ｊｌのに溶解したｌ−フェニル
メチル−４−ピペリジンカルボン酸エチル（９５９；３
８４ｊｌモル）を加えた。この混合物を２時間加熱還流
し、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ　ａｎｄ　５ｔａｒ
ｋ）装置を用いて約２５０１１２の溶媒を除去した。
この混合物を水浴で冷却し、水（２５０ｙ、のを徐々に
加えて加水分解し、不溶性物質を濾過し、これを酢酸エ
チルですすいだ。濾液を水で３回洗浄し、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残留物をシクロヘ
キサンから再結晶した。１１６゜６９の生成物が得られ
た。
融点：９８〜１００℃。
ｂ）２−［（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）メ
チル］−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン・
ジ塩酸塩 〈第１の方法〉 ２−［（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カルボ
ニル］−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン（
８９；２４＋１１モル）を、アルゴン雰囲気下、テトラ
ヒドロフラン（１５０ｊｌのに加え、水素化ホウ素ナト
リウム（５９；１３３ｘモル）を加え、この混合物を一
１０℃に冷却し、三フッ化ホウ素／エーテルコンプレッ
クス（１９＊ｆｆ；１５５ｘモル）を加え、この混合物
を一１０℃で１時間撹拌した。
ＩＮ塩酸（６６ｊ１１２）を用いてこの混合物を０℃で
加水分解し、濃アンモニア溶液で中和し、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機相を分離し、水で２回洗浄し、乾燥
し、溶媒を留去した。残留物をエタノール（２００ｉＮ
）に取り、これに塩酸ガスを通じ、この混合物を６時間
加熱還流した。溶媒を留去し、残留物をエーテルおよび
水に取り、濃アンモニア溶液を加え、有機相を分離し、
水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。６．９９の油状
生成物が得られ、これをイソプロピルアルコールに溶解
し、塩酸ガスを通じ、塩をエタノールから再結晶した。
７．８ｇのジ塩酸塩が得られた。
融点：２６０〜２６５℃。
く第２の方法〉 ２−　［（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カル
ボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ’）
７Ｃ６０９：　１７９ｊｌモル）を、アルゴン雰囲気下
、還流下のエーテル（３の中の水素化アルミニウムリチ
ウム（１０，２ｇ：　２６８ｘモル）の懸濁液に少しず
つ加えた。２時間撹拌を続け、次いでこの混合物を水浴
で冷却し、ＩＮ水酸化ナトリウム（２４，１２ｘ＋２）
で加水分解した。不溶性の物質を濾過し、濾液を濃縮し
、残留物をエーテルに取り、これに塩酸ガスを通じた。
沈澱する塩を濾過し、乾燥した。６６．７９のジ塩酸塩
が得られた。
融点：２５９〜２６４°Ｃ０ 実施例３（化合物Ｎｏ、１） ２−［（４−ピペリジル）メチルコー１．２，３．４−
テトラヒドロイソキノリン・ジ塩酸塩ａ）第１の方法 ２−［（４−ピペリジル）カルボニル］−１，２，３゜
４−テトラヒドロイソキノリン（５，８９；　２３．７
度モル）を、アルゴン雰囲気下、エーテル（１５０ｊｌ
（２）中の水素化アルミニウムリチウム（０，９Ｌｊ；
２３．７ｊ１モル）の溶液に加えた。この混合物を７時
間加熱還流した。これを冷却し、水（２好）で加水分解
し、不溶分を濾過し、有機相を分離し、乾燥し、溶媒を
留去し、残留物をイソプロピルアルコールとメタノール
の混合液に取り、これに塩酸ガスを通じた。このように
してジ塩酸塩が３．７ｇ得られた。
融点：２５２〜２５５℃。
ｂ）第２の方法 ２−［（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）メチル
］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・ジ塩
酸塩（１１，２９；　２８．４肩モル）、パラジウム処
理した炭素（１０％パラジウム）（１，５ｇ）およびエ
タノール（２００ｉ＆）の混合物を、４０°Ｃの温度、
約０．４１ＭＰａの水素圧下で接触還元にかけた。触媒
を濾過し、これをエタノールですすぎ、濾液を蒸発させ
、残留物をエタノールから再結晶した。６．９ｇのジ塩
酸塩が得られた。
融点＝２５２〜２５５℃。
実施例４　（化合物Ｎｏ、２） ２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチルコー１．
２．３．４−テトラヒドロイソキノリン・ジフマル酸塩 ａ）　ｌ−メチル−４−［（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリル）カルボニル］ピリジニウム・
アイオダイド ヨウ化メタン［２ｊ！ｅ；　４．２６ｇ（３０，２１モ
ル）に等しいコおよび２−［（４−ピリジル）カルボニ
ル］−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン（６
ｇ；２５．２ｇモル）を酢酸エチル（２００ｊ！Ｑ）に
加え、この混合物を室温で２４時間撹拌した。黄色の沈
澱が生成し、これを濾過し、エーテルで洗浄した。
８．３９の生成物が得られ、これをさらに処理すること
なく次の工程で用いた。
ｂ）２−［（１−メチル−４−ピペリジル）カルボニル
］−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン１−メ
チル−４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イ
ソキノリル）カルボニルコピリジニウム・アイオダイド
（４９；　１０．５ａ＋モル）および酸化白金（０，４
９）をメタノール（２５０ｘＱ）に加え、この混合物を
約Ｑ、４１ＭＰａの圧力下で１２時間水素化した。触媒
を濾過し、溶媒を留去し、残留物を中和すると、油状物
が得られ、これを結晶化し、さらに処理することなく次
の工程で用いた。
ｃ）２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−
１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン・ジフマル
酸塩 ２−［（１−メチル−４−ピペリジル）カルボニル］−
１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン（３ｙ；　
１１．６１モル）を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロ
フラン（１００ｍ１２）に溶解し、水素化アルミニウム
リチウム（０，９９）を加え、この混合物を４時間加熱
還流した。室温で１２時間撹拌を続け、次いでこの混合
物を水酸化すｌ−ＩＪウムで加水分解し、有機相を分離
し、蒸発させた。黄色の油状物が得られ、そのジフマル
酸塩を調製した。
融点：１５７〜１５８℃。
実施例５（化合物ＮＯ，１４） ２−［（１−フェニルカルボニル−４−ピベリジル）メ
チル］−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン・
塩酸塩 ａ）２−［（４−ピペリジル）カルボニル］−１，２゜
３．４−テトラヒドロイソキノリン ２−［（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カルボ
ニルコー１．２，３．４−テトラヒトロインキノリン（
１１５９；　０．３４ｘモル）を酢酸（１１２）に溶解
し、パラジウム処理した炭素（１０％パラジウム）（４
Ｌｉ）を加え、この混合物を０．３５ＭＰａ下、７５°
Ｃで水素化した。
水素の吸収が終了したら、混合物を室温まで戻し、触媒
を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水に取り
、水浴で冷却し、水酸化ナト１７ウムを加えてｐＨ１０
とし、ジクロロメタンで抽出した。この有機相を水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残留物
を乾燥エーテルで結晶化した。この結晶を濾過し、ペン
タンで洗浄し、真空下で乾燥１−た。７３．５９の生成
物が得られた。
融点：２０１〜２０５°Ｃ（徐々に分解）。
ｂ）２−［（４−ピペリジル）メチルコー１．２，３．
４−テトラヒトロインキノリン・塩酸塩 ２−［（４−ピペリジル）カルボニル］−１，２，３゜
４−テトラヒトロインキノリン（５，８９；　２３．７
１モル）を、アルゴン雰囲気下、エーテル（１５０ｆｆ
ｉｇ）中の水素化アルミニウムリチウム（０，９９；　
２３．７ｆｆモル）の懸濁液に加えた。この混合物を７
時間、還流下に加熱した。これを冷却し、水（２ｊＩＱ
）で加水分解し、不溶分を濾過し、有機相を分離し、乾
燥し、溶媒を留去し、残留物をイソプロピルアルコール
とメタノールの混合液に取り、これに塩酸ガスを通じた
。こうしてジ塩酸塩が３．７９得られた。
融点：２５２〜２５５°Ｃ０ ｃ）２−［（１−フェニルカルボニル−４−ピペリジル
）メチルコー１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン・塩酸塩 Ｎ、Ｎ”−カルボニルジイミダゾール（３，９９；０．
０２４モル）を、アルゴン雰囲気下の、安息香酸（２，
６８ｙ；　０．０２２モル）のテトラヒドロフラン（７
５ｚｆｆ）溶液に少量ずつ加えた。反応容器をぬるい水
浴に浸し、混合物を１時間撹拌した。
次いで、テトラヒドロフラン（７５ｉＱ）に溶解した２
−［（４−ピペリジル）メチル］−１．２，３．４−テ
トラヒドロイソキノリン（４，６９；　０．０２モル）
を加え、混合物を室温で６時間撹拌し、さらに９時間還
流した。
この混合物を水冷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し
、有機相を分離し、アンモニア溶液、次いで水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した
。
油状生成物が６．２ｇ得られ、これを、ジクロロメタン
／メタノール（９８：２）の混合液で溶離するシリカカ
ラムのクロマトグラフィーで精製した。
この塩基を少量のイソプロピルアルコールに溶解し、こ
れに塩酸ガスを通じ、沈澱する塩酸塩を濾過し、エタノ
ールで３回再結晶した。最終的に塩酸塩を３．０９単離
した。
融点：２２８〜２３５°Ｃ（分解）。
実施例６（化合物Ｎｏ、１６） ２−［（１−［（３−クロロフェニル）カルボニル］−
４−ピペリジル）メチル］−１．２，３．４−テトラヒ
ドロイソキノリン・塩酸塩 ２−［（４−ピペリジル）メチル］−１．２，３．４〜
テトラヒドロイソキノリン（４，６ｇ：　０．０２モル
）、トリエチルアミン［２ｇ（２，８ｘＱ’）　；　０
．０２モル］、および酢酸エチル（１１１（１）を丸底
フラスコに入れた。次いで、冷浴を用いて温度を約２０
℃に保ちながら、酢酸エチル（５０ｆｆ１２）に溶解し
た３−クロロベンゾイルクロリド［３，５９（２，６屑
Ｑ）；０．０２モル］を滴下した。この混合物を２時間
撹拌し、沈澱を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を水
で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。
油状の残留物が６．８ｇ得られ、これを酢酸エチルに再
溶解し、エーテル性の塩酸を加え、混合物を２０分間撹
拌し、塩酸塩を取り、エーテルで洗浄し、イソプロピル
アルコ−ル／酢酸エチル（５０：５０）の混合液から再
結晶した。最終的に６゜５９の白色結晶が単離された。
融点：１６２〜１６３℃。
実施例７　（化合物ＮＯ，１９） ２−［＋１−［（３−メチルフェニル）カルボニル］−
４−ピペリジル）メチル］−１．２，３．４−テトラヒ
ドロイソキノリン・フマル酸塩 ２−［（４−ピペリジル）メチルコー１．２，３．４−
テトラヒドロイソキノリン（４，６ｙ；　０．０２モル
）をジクロロメタン（５０ｘＱ）に溶解し、トリエチル
アミン［２，２３９（３，１酎）；０．０２２モル］を
加え、次いでジクロロメタン（１０次１２）に溶解した
３−メチルベンゾイルクロリド（３，４９；　０，０２
２モル）の溶液を２０分間で滴下した。この混合物の温
度は３８°Ｃまで上昇した。この混合物を室温で一晩撹
拌し、次いで水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有
機相を飽和基化ナトリウム溶液で４回洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。褐色の油状
残留物が７．８ｇ得られ、これを、９０：１０のジクロ
ロメタン／メタノール混合液で溶離するシリカカラムの
クロマトグラフィーで精製すると、精製産物が６．９９
得られた。
この産物の３．４５９をエタノール（５０ｉ＆）に溶解
し、これにフマル酸（１，０５９）のエタノール（１０
０ｆｆ１２）溶液を加えた。この混合物を３０分間撹拌
し、次いで減圧下で溶媒を留去し、残留物をアセトン（
２５０１（２）に取り、冷所で混合物を結晶化させ、結
晶を濾過し、減圧下、９０℃で乾燥した。
最終的に２．７ｇのフマル酸塩を得た。
融点：１４９〜１５１℃。
実施例８（化合物Ｎｏ、２７） ２−［ｔｌ　−［（３−トリフルオロメチルフェニル）
カルボニル］−４−ピペリジル）メチル］−１，２゜３
．４−テトラヒドロイソキノリン・フマル酸塩ジクロロ
メタン（２０１１１２）に溶解した２　−［（４−ピペ
リジル）メチル］−１．２，３．４−テトラヒドロイソ
キノリン（５，２９；　０．０２６モル）およびトリエ
チルアミン（３，８＋Ｃ；　０．０２７モル）の混合物
を、水浴で冷却した３−トリフルオロメチルベンゾイル
クロリド（４，７９；　０．０２２６モル）のジクロロ
メタン（２０ｊ１１２）溶液に滴下した。
この混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで濾過し、濾
液を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留油
状物をシリカカラムのクロマトグラフィーで精製し、７
ｇの油状物を得、これをメタノール（２０ｘＮ）に溶解
し、この溶液をメタノール（２０ｘＱ）に溶解したフマ
ル酸（２，０２９）に加え、この混合物を蒸発させ、残
留物をエーテルで結晶化させ、次いでこの固体をイソプ
ロピルアルコールから再結晶した。最終的に７．４９の
フマル酸塩が得られた。
融点：１６２〜１６４℃。
実施例９　（化合物Ｎｏ、４１） ２−［（１−フェニルカルボニルメチル−４−ピペリジ
ル）メチル］−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノ
リン・ジフマル酸塩 ２−（４−ピペリジルメチル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン（３，４６９；　１５ｇモル）を
乾燥ジクロロメタン（２０１＋１２）に溶解し、乾燥ト
リエチルアミン（４，０５９：４４ｉモル）を加え、次
いでジクロロメタン（８０ｆｆ１２）に溶解した２−ブ
ロモ−１−フェニル−１−エタノン（３ｇ；１５ｍモル
）の溶液をこの混合物に滴下した。この懸濁液を室温で
３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この蒸発残留
物を水で洗浄し、油状物をジクロロメタンで抽出し、有
機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃
縮した。この残留物を、９５：５のジクロロメタン／メ
タノール混合液で溶離するシリカカラムのクロマトグラ
フィーで精製した。赤色の油状物が回収され、これをエ
ーテルに溶解した。不溶性物質が生成し、これを濾過し
て除き、濾液を濃縮した。フマル酸（２゜１ｇ）をメタ
ノール（５０１（２）に溶解し、これに、酢酸エチル（
３０１１２）に溶解した塩基（３，３４９）を加えるこ
とによってジフマル酸塩を調製した。塩が結晶化し、こ
れを酢酸エチル、次いでエーテルで洗浄し、真空下で乾
燥した。
融点：２０３〜２０５℃。
大嵐廻」度（化合物Ｎｏ、４５） ２−［（１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４
−ピペリジル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン・ジフマル酸塩 ２−［＋１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］
−４−ピペリジル）メチル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン（３，６９；　１０ｇモル）を、ア
ルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（４０ＩＷ１２）
に溶解し、テトラヒドロフラン中のボラン／テトラヒド
ロフランコンプレックスの１Ｍ溶液（４０１Ｎ（１：４
０Ｍモル）を１０分間で滴下した。この混合物を１５分
間撹拌し、４時間加熱還流し、次いで室温で放置した。
メタノール＜　ｔ　ｏ　ｍｒｔ＞、次いで濃塩酸（Ｆｌ
１２）を加えることによってコンプレックスを分解し′
、この混合物を還流下でさらに６時間加熱した。
減圧下で溶媒を留去し、残留物を水に取り、濃アンモニ
ア溶液を用いてそのｐＨを１０に調節した。この混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶
液で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した
。減圧下で溶媒を留去し、一部結晶化しているオレンジ
色の油状物を４゜２９得た。これをエタノール（１００
１１Ｉ２）に溶解し、この溶液を濾過し、濾液にフマル
酸（１，８５ｇ；１６ｊ！モル）のエタノール（１０’
ＯＩｌ！Ｉ２）溶液を加えた。
一部結晶化している黄色の溶液が得られた。この溶液を
減圧下で蒸発させ、残留物をエタノール（１５０村）か
ら再結晶し、水冷のエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し
た。３．４９のジフマル酸塩が得られた。
融点＝１８３〜１８５℃。
実施例１１　（化合物Ｎｏ、４９） ２−［（１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル
］−４−ピペリジル）メチル］−１．２，３．４−テト
ラヒドロイソキ／リン・ジフマル酸塩ａ）１−［（３，
４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［（１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）カルボニル
］ピリジニウムクロリド２−［（４−ピリジル）カルボ
ニル］−１，２，３゜４−テトラヒドロイソキノリン（
４，７６ｇ：　２０ｇモル）、３．４−ジメトキシベン
ジルクロリド（４゜５９；　２４ｇモル）および酢酸エ
チル（２００ｍ１２）の混合物を２０時間加熱還流した
。得られた混合物を冷却し、沈澱を濾過して分離し、エ
ーテルで洗浄した。塩（６，６９）を集め、さらに精製
することなくこの塩を次の工程に用いた。
ｂ）２−ｍ−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル
］−４−ピペリジル）カルボニル］−１，２，３゜４−
テトラヒトロインキノリン １−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−
［（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−インキノリル
）カルボニル］ピリジニウムクロリド（６，５９）、エ
タノール（３００１のおよび酸化白金（０，７９）をバ
ー（Ｐａｒｒ）びんに入れた。この混合物を０２３５Ｍ
Ｐａの水素圧力下で撹拌した（吸収が終わるまで；約１
８時間）。触媒を濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を
蒸発させ、アンモニア溶液テ中和し、ジクロロメタンで
抽出した。
有機相を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。油状
物（６９）を集め、さらに精製することなくこの油状物
を次の工程で用いた。
Ｃ）２−［（１−’［（３，４−ジメトキシフェニル）
メチル］−４−ピペリジル）メチル］−１．２，３．４
−テトラヒドロイソキノリン テトラヒドロフラン（５０ｍ１２）中の水素化アルミニ
ウムリチウム（０，６９；　１５．８ｇモル）の懸濁液
を１０分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（１０
０肩のに溶解した２−［（１−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）メチル］−４−ピペリジル）カルボニル］−１
．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン（３９；　７
．６ｇモル）を徐々に加えた。
この混合物を５時間加熱還流し、冷却し、ＩＮ水酸化ナ
トリウムを加え、混合物を２０分間撹拌し、無機沈澱物
を濾過し、これをエーテルで洗浄し、そして濾液を水で
洗浄し、乾燥し、蒸発させた。２．２ｇの黄色油状物を
集め、これを２当量のフマル酸で処理することによって
そのフマル酸塩を調製し、このジフマル酸塩をエタノー
ルから再結晶した。
融点＝１７５〜１７６°Ｃ０ 実施例１２（化合物Ｎｏ、５１） ２−［（１−［（３−シアノフ、エニル）メチル］−４
−ピペリジル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン・ジフマル酸塩 ２−［（４−ピペリジル）メチル］−１．２，３．４−
テトラヒドロイソキノリン（６，７９９；　３１１１１
モル）、３−（ブロモメチル）ベンゼンニトリル（７゜
２９伊；３７肩モル）、炭酸カリウム（１０，７９；　
７７Ｎモル）およびアセトン（７０ｘｆｆ）の混合物を
１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、
水およびジクロロメタンを加え、そして有機相を分離し
、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた
。この残留物をシリカカラムのクロマトグラフィーにか
け、始めに９７：３のジクロロメタン／メタノール混合
液で、次いで９６：４のジクロロメタン／メタノール混
合液で溶離して精製した。６．２ｇの黄色油状物が得ら
れた。
この油状物（３ｇ；　８．（３ｚモノリを酢酸エチルに
溶解し、この溶液を、最少量のエタノールに溶解したフ
マル酸（１，９９９；　１７．２ｊ１モル）の溶液に注
いだ。最終的に４．１ｇのジフマル酸塩が得られた。
融点：１７９〜１８１’ｃ。
実施例１３（化合物Ｎｏ、５２） ２−［’＋１−［（３−アミノカルボニルフェニル）メ
チルコー４−ピペリジル）メチル］−１．２，３．４−
テトラヒドロインキ／リン・ジフマル酸塩２−［Ｈ−［
（３−シアノフェニル）メチル］−４−ピペリジル）メ
チル］−１．２，３．４−テトラヒトロインキノリン（
遊離塩基）（２，３９；　６６ｙ、モル）およびギ酸（
３０ｘＮ）の混合物中に塩酸ガスを吹き込み、出発化合
物の消失を薄層クロマトグラフィーで追跡した。
反応が完結したら、水、アンモニア溶液およびジクロロ
メタンを加え、そして有機相を分離し、水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。３．１
８９の黄色油状物が得られ、この油状物を、連続比率９
５；５．９４：６．９３ニア、９２：８．９１：９およ
び９０：１０のジクロロメタン／メタノール混合液で溶
離するシリカカラムのクロマトグラフィーにかけて精製
した。
こうして純粋な塩基（１，５ｙ；　４．１ｍモル）が得
られ、これを酢酸エチルに溶解し、最少量のメタノール
に溶解したフマル酸（０，８５９；　８．２ｇモル）中
に滴下した。得られた混合物を蒸発させ、そしてエーテ
ルで、次いで酢酸エチルで洗浄した。最終的に１．５９
のジフマル酸塩が得られた。
融点：１８２〜１８４℃。
実施例１４（化合物Ｎｏ、５３） ２−［（１−［（３−ニトロフェニル）メチル］−４−
ピペリジル）メチル］−１．２，３．４−テトラヒトロ
インキノリン・ジフマル酸塩 ａ）　２−［（ｌ　　［（３−ニトロフェニル）メチル
］−４−ピペリジル）カルボニルコー１．２，３．４−
テトラヒドロイソキノリン アセトン（１４０ｊ！ｅ）中の、２−［（４−ピペリジ
ル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒトロイン
キノリン（７９；２８．６肩モル）、α−ブロモ−３−
二トロトルエン（６，８９；　３１．５肩モル）および
炭酸カリウム（６９；４３ｇモル）の混合物を１５時間
撹拌した。溶媒を蒸発させ、水およびジクロロメタンを
加え、有機相を分離口、中和し、乾燥し、蒸発させた。
１３ｇの黄色油状物が得られ、これをシリカカラムのク
ロマトグラフィーにかけ、９８：２のジクロロメタン／
メタノール混合液で溶離して精製した。エーテルで再結
晶すると、９゜６９の生成物が得られ、これをさらに精
製することなく次の工程で用いた。
ｂ）２−［１１−［（３−ニトロフェニル）メチル］−
４−ピペリジル）メチル］−１．２，３．４−テトラヒ
ドロイソキノリン・ジフマル酸塩 テトラヒドロフラン（９０１１１２）中の、２−［（１
−［（３−ニトロフェニル）メチル］−４−ピペリジル
）カルボニル］−１．２，３．４−テトラヒドロイソキ
ノリン（６，６９；　１７．４１モル）およびジボラン
（１，４４９；５２ｇモル）の混合物を５時間加熱還流
した。この混合物を放置した後、メタノール（２０ｆｆ
ｅ）および濃塩酸（５ｍ（１＞を加えて加水分解した。
この混合液を３時間加熱還流し、蒸発させ、水に取り、
活性炭を加え、これを室温で１時間撹拌し、濾過し、濾
液を中和した。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下
で留去し、残留物をシリカカラムのクロマトグラフィー
にかけ、９７：３のジククロメタン／メタノール混合液
で溶離して精製した。
ペンタンから再結晶すると５．２７ｇの精製塩基が得ら
れた。この塩基（２，５９；６．８４ｍモル）を、メタ
ノール中、フマル酸（１，５９９；　１３．７ｍモル）
で処理することによってジフマル酸塩をＩ製した。
融点：２１６〜２１７℃。
実施例１５（化合物Ｎｏ、５４） ２−［ｆｌ−［（３−アミノフェニル）メチルツー４−
ピペリジル）メチル］−１．２，３．４−テトラヒドロ
イソキノリン・ジフマル酸塩 ２−［（１−［（３−ニトロフェニル）メチルツー４−
ピペリジル）メチル］−１．２，３．４−テトラヒトロ
イ゛／キノリン（２，７９；　７．４Ｒモル）の酢酸（
１３５頭）溶液を、水素の吸収が完結するまで、パラジ
ウム−炭素の存在下、０．３５ＭＰａの圧力下で接触還
元にかけた。
触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカ
カラムのクロマトグラフィーにかけ、９０：１０のジク
ロロメタン／メタノール混合液で溶離して精製した。ペ
ンタンから再結晶して１゜９ｇの精製塩基を得た。
フマル酸（０，２４２９；　２．０８肩モル）、および
塩基（０，３４９９；　１．０４肩モル）を最少量のエ
タノールに溶解し、この２つの溶液を混合し、溶媒を蒸
発させ、残留物をイソプロピルアルコールから再結晶し
た。最終的に０．４６０９のジフマル酸塩が得られた。
融点：１６３〜１６６℃。
実施例１６（化合物Ｎｏ、５５） ２−［＋１−［（３−ジメチルアミノフェニル）メチル
ツー４−ピペリジル）メチル］−１．２；３，４−テト
ラヒドロイソキノリン・ジフマル酸塩ホルムアルデヒド
（０，８０５ｇ；　２６．８ｙモル）をテトラヒドロフ
ラン（３０ｚＱ）に溶解し、濃硫酸（１，１９；　ｌ　
１．２麓モル）を加え、次いで２−［（１−［（３−ア
ミノフェニル）メチルツー４−ピペリジル）メチル］−
１．２，３．４−テトラヒトロインキノリン（１，５９
；　４．４７ｇモル）を加えた。この混合物を室温で３
０分間撹拌し、次いで水浴で冷却し、これに、ｐＨが４
以上に上がらないようにしながら水素化ホウ素ナトリウ
ム（１，１８４９；　３１．３１１モル）を徐々に加え
た。
室温で３時間撹拌を続け、次に混合物を蒸発させ、残留
物に炭酸水およびジクロロメタンを加え、有機相を分離
し、濾過し、乾燥し、溶媒を減圧下で留去し、残留物を
シリカカラムのクロマトグラフィーで精製した。０．４
００９の精製塩基が得られた。
この精製塩基（０，３６４９；　ｌｘモル）を用い、前
記実施例に記載の方法により、フマル酸（０，２２１ｇ
；　１．９ｍモル）とからジフマル酸塩を調製した。最
終的に０．２５０９のジフマル酸塩が得られた。
融点；１８０〜１８２°Ｃ０ 実施例１７　（化合物Ｎｏ、６１） ２−［Ｈ−［（２−ピリジル）カルボニル］−４−ピペ
リジル）メチルコー１．２，３．４−テトラヒドロイソ
キノリン・フマル酸塩 トリメチルアルミニウム（へ牛すン中２５％濃度）（１
０，０５ｄ；　２４ｇモル）を、アルゴン雰囲気下でト
ルエン（２０１１ｅ）に加えた。この混合物を水浴で冷
却し、トルエン（２５ｆｆ１２）に希釈した２−［（４
−ピペリジル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン（４，６ｇ：　２０ｇモル）を加えた。
この混合物を約５０°Ｃまで加熱し、トルエン（１５ｙ
、Ｑ＞に溶解した２−ピリジンカルボン酸エチル（３，
０２９；　２０ｇモル）を加え、Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ
装置を用いて約１．ＯＭＱの溶媒を除去し、３時間加熱
還流した。
次いでこの混合物を水浴で冷却し、水（１０ｘＱ）で加
水分解し、濾過し、固体を酢酸エチルですすぎ、濾液を
水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
溶媒を減圧下で留去した。
６．７９（２０ｊ＋モル）の遊離塩基が得られ、これヲ
最少量のエタノールに溶解し、フマル酸（２，３ｙ；２
０ｇモル）のエタノール（３００１１ｆ２）溶液を加え
た。エタノールを蒸発させ、残留物をエタノールから再
結晶した。最終的に５９のフマル酸塩が得られた。
融点：１１５〜１１８°Ｃ０ 実施例１８（化合物Ｎｏ、６８） ２、−［（１−［（２−インドリル）カルボニル］−４
−ビペリジル）メチル］−１．２，３．４−テトラヒド
ロイソキノリン・フマル酸塩 Ｎ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４，０５９；
２５雇モル）を、アルゴン雰囲気下、２−インドールカ
ルボン酸（３，７ｇ：　２３ｙモル）のテトラヒドロフ
ラン（３７ｆｆｅ）溶液に少量ずつ加えた。
この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発さ
せた。残留物をジクロロメタン（４６ｄ）に取り、この
溶液を２−［（４−ピペリジル）メチル］−１．２，３
．４−テトラヒドロイソキノリン（４，６ｇ；２０雇モ
ル）のジクロロメタン（４０＋の溶液に加えた。
この混合物を１２時間撹拌し、次いで水中に注いだ。こ
れをジクロロメタンで抽出し、有機相を水で４回洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で
留去し、残留物をテトラヒドロフランから再結晶した。
遊離塩基が５ｇ（１３，３πモル）得られ、これをジク
ロロメタンとメタノールの混合液に加え、フマル酸（１
，５５ｙ；　１３．３ｍモル）のエタノール（２００ｆ
ｆＱ）溶液を加えた。この混合物を加熱還流し、完全に
溶解するまでエタノールを加え、次いで減圧下で溶媒を
留去し、残留物をエタノールから再結晶した。最終的に
５，５ｇのフマル酸塩が得られた。
融点：２０３〜２０６°Ｃ０ 実施例１９　（化合物Ｎｏ、６５） ２−［（１−［（３−チエニル）カルボニル］−４−ピ
ベリジル）メチル］−１．２，３．４−テトラヒドロイ
ソキノリン・フマル酸塩 ａ）　３−チオフェンカルボン酸クロリド３−チオフェ
ンカルボン酸（５，１２９；　４４ｙモル）を塩化チオ
ニル（５０ｚ＆）に加え、この混合物を２時間加熱還流
し、次いで蒸発させ、残留物をトルエンに取り、トルエ
ンを蒸発させた。５９の残留物が得られ、これをさらに
処理することなく次の工程で用いた。
ｂ）２−［（１−［（３−チエニル）カルボニル］−４
−ピペリジル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン ジクロロメタン（２０ｘ＋２）に溶解した３−チオフェ
ンカルボン酸クロリド（２，５９；　１７ｙモル）を、
２−［（４−ピペリジル）メチル］−１．２，３．４−
テトラヒドロイソキノリン（４，６９：　２０１モル）
とトリエチルアミン（３，０６雇；　２２ｉモル）のジ
クロロメタン（４６ｊ！Ｎ）溶液に室温で加え、この混
合物を４８時間撹拌した。この反応は完結しなかっ、た
ので、さらに酸クロリド（２゜５ｙ；　１７１モル）と
トリエチルアミン（３ｍ１２；２２ｙモル）のジクロロ
メタン（２０１１２）溶液を加えた。
この混合物をさらに１時間撹拌し、水中に注ぎ、ジクロ
ロメタンで抽出した。この有機相を水で２回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去
した。
この残留物をシリカカラムのクロマトグラフィーにかけ
、９８：２のジクロロメタン／メタノール混合液で溶離
して精製した。３９（８，８３！モル）の塩基が得られ
、これをジクロロメタンとエタノールの混合液に溶解し
、フマル酸（１ｇ；　８．８ＪＩモル）のエタノール（
Ｌｏｏｍ（２）溶液を加えた。溶媒を蒸発させ、残留物
をエタノールから再結晶した。
最終的に３．３９のフマル酸塩が得られた。
融点：１７４〜１７７℃。
実施例２０（化合物Ｎｏ、７４） ２−（［１−（トリフルオロアセチル）−４−ピペリジ
ルコメチルｌ−１，２，３，４−テトラヒトロインキノ
リン・塩酸塩 テトラヒドロフラン（５０＋Ｃ）に溶解したトリフルオ
ロ酢酸無水物（２，３９：　１　ｌｘモル）を、２−［
（４−ピペリジル）メチル］−１．２，３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン（２，３９；　１０ｙモル）、トリ
エチルアミン（１，４ｘＣ；　１０ｉモル）およびテト
ラヒドロフラン（１００Ｑ）の混合物（０°Ｃに冷却）
に滴下した。温度を２０℃まで戻し、２０時間撹拌を続
けた。
この混合物を濾過し、濾液を１０％水酸化ナトリウム水
溶液、次いで水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。
１．７９の油状残留物が得られた（この残留物は結晶化
する）。イソプロピルアルコール中で０．ＩＮ塩酸を加
えることによって、この残留物の塩酸塩を調製し、エタ
ノールから再結晶した。
融点：１９５〜１９６℃。
実施例２１　（化合物Ｎｏ、１９） ２−ｍ−［（３−メチルフェニル）カルボニル］−４−
ピペリジル）メチルコー１．２，３．４−テトラヒドロ
イソキ／リン・フマル酸塩 ａ）　４−ピペリジンメタノール 撹拌機とコンデンサーを備えｆ：、　４　Ｑの三ツロ丸
底フラスコに水素化アルミニウムリチウム（２８゜５９
；０．７５モル）とテトラヒドロフラン（１，２１２）
を入れた。得られた懸濁液にテトラヒドロフラン（１，
２のに溶解した４−ピペリジンカルボン酸エチル（１１
７，９９；　０．７５モル）を加え、この混合物を２０
’Ｃで６時間撹拌した。次いで、この反応液をＯ′Ｃま
で冷却し、水（２２ｍの、ＩＮ水酸化ナトリウム（２２
Ｒのおよび水（４６ｍのを順次加えて加水分解した。こ
の混合物を２０℃で３０分間撹拌し、濾過し、沈澱物を
テトラヒドロフランで洗浄し、次いでエーテルで洗浄し
た。減圧下で溶媒を留去すると８４．４９の油状物が得
られ、これをさらに処理することなく次の工程に用いた
。
ｂ）［１−（３−メチルベンゾイル）−４−ピペリジル
コメチル３−メチルベンゾエート ４−ピペリジンメタ／−ル（４２，２５９；　０．３６
７モル）と１．２−ジクロロエタン（４３０闘）を、ア
ルゴン雰囲気下、３（の三ツロ丸底フラスコに入れ、ト
リエチルアミン（８２９；　０．８１モル）、次いで３
−メチルベンゾイルクロリド（１２５，２ｙ：ｏ、８１
モル）を加えた。この混合物を４．５時間加熱還流し、
トリエチルアミン（８，２ｇ；　０．０８モル）と３−
メチルベンゾイルクロリド（１２゜５９；０．０８モル
）をさらに加え、この混合物をさらに３時間加熱した。
この反応液を濾過し、塩を１，２−ジクロロエタンで洗
浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに
溶解し、この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、減圧下で溶媒を留去し、残留物を１：ｌのイソプロピ
ルアルコール／酢酸エチル混液から再結晶した。８０ｇ
の白色固体が得られた。
融点：８０〜８３°Ｃ０ ｃ）１−（３−メチルベンゾイル）−４−ピペリジンメ
タノール エタノール（７５３１１２）および水（７５ｘ（２）に
溶解した水酸化カリウム（１２，７６９；　０．２３モ
ル）の溶液を、［１−（３−メチルベンゾイル）−４−
ピペリジルコメチル３−メチルベンゾエート（８０ｇ；
０．２３モル）のエタノール（４００ｆｆ１２）溶液に
加えた。この混合物を２０°Ｃで３時間混合し、減圧下
で溶媒を留去し、水相を酢酸エチルで抽出した。
この有機相を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留
去して５３ｇのアルコールを得、このアルコールを、さ
らに処理することなく次の工程に用いた。
ｄ）［１−（３−メチルベンゾイル）−４−ピペリジル
コメチル４−メチルベンゼンスルホネート４−メチルベ
ンゼンスルホニルクロリド（５３゜３９；０．２８モル
）のピリジン（６０ｆｆ１２）溶液を、１−（３−メチ
ルベンゾイル）−４−ピペリジンメタノール（５２９；
０．２２モル）のピリジン（１００３１１２）溶液に加
えた。この混合物を２０°Ｃで４時間撹拌し、次いで水
中に注いだ。この相をジクロロメタンで抽出し、有機相
をＩＯＮ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下で留去して７０ｇの白色固体を得た
。
融点：６８〜７０°Ｃ０ ｅ）　２−［（１−［（３−メチルフェニル）カルボニ
ル］−４−ピペリジル）メチルコー１．２，３．４−テ
トラヒドロイソキノリン・フマル酸塩 １．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン（２゜６６
９；０．０２モル）と［１−（３−メチルベンゾイル）
−４−ピペリジル］メチル４−メチルベンゼンスルホネ
ート（７，７５ｙ；０．０２酎）の混合物を４時間１５
０’ｃに加熱した。この混合物を冷却し、ジクロロメタ
ンに溶解し、濃アンモニア溶液を加えた。有機相を分離
し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で蒸発させ、そして残留する油状物をシリカカラムの
クロマトグラフィーにかけ、９８：２のジクロロメタン
／メタノール混液で溶離して精製した。２ｇ（０，００
５７モル）の精製塩基が得られ、これをエタノールに溶
解し、フマル酸（０，６６９；　０．００５７モル）の
エタノール（１００ｆｆの溶液を加え、エタノールを蒸
発させ、残留物をアセトンから再結晶した。最終的に２
ｇのフマル酸塩が得られた。
融点：１４９〜１５１℃。
実施例２２（化合物ＮＯ，８） ２−［＋１−［（３−メチルフェニル）メチル］−４−
ピペリジル）メチル］−１．２．３．４−テトラヒドロ
イソキノリンφジフマル酸塩 ２−［（１−［（３−メチルフェニル）カルボニル］−
４−ピペリジル）メチル］−１．２，３．４−テトラヒ
トロインキノリン（１，３６ｙ）を乾燥エーテル（３０
肩のに溶解し、水素化アルミニウムリチウム（０，２９
９）を１回で加え、この混合物を室温で３時間撹拌した
。これを水浴で冷却し、ＩＮ水酸化ナトリウム（２，４
ＩＱ）で加水分解し、濾過し、濾液を蒸発させた。１．
２ｙ（０，００３５モル）の塩基が得られ、これを最少
量のエタノールに溶解し、エタノール（１００ｉＱ）に
溶解したフマル酸（０，８２ｇ；０．００３５モル）を
加え、沈澱を濾取し、乾燥した。最終的に１．２ｇのジ
フマル酸塩が得られた。
融点＝１８５〜１８６°Ｃ０ 本発明の化合物群の化学的構造および物理的性質の一例
を、以下の第１表に挙げる。
第１表 第１表（続き） 亀土嚢（続き） 第１表（続き） 筆１男（続き） 箪」ＪＩ続き） 注：ｆｕｍ、　　　：フマル酸塩 ｄｉｒｔｏ＋＋、　　ニジフマル酸塩 ＨＣＩ　　；塩酸塩 ｄｉＨＣｌ　；ジ塩酸塩 １）イソプロピルアルコール１当量を含有するフマル酸
塩 ２）フマル酸塩半水和物 ３）フマル酸塩−水和物 寡）Ｃｌ。Ｈ９−αおよびＣｌＯＨ？−βは各々α−お
よびβ−ナフチル基を表す。
本発明の化合物を一連の薬理試験にかけ、その薬理活性
を調べた。
ラット海馬に存在する５−ＨＴ、Ａタイプのセロトニン
作動性受容体に対する本化合物の親和性について調べた
。
本化合物は、標識した特異的リガンド、［３Ｈ］−８−
ヒドロキシ−２−ジ−ｎ−プロピルアミノテトラリン［
以下、ｒ３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴという；　Ｇｏｚ
ｌａｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎａｔｕｒｅ、　（１９８３
）、　３０５゜１４０−１４２］の５−ＨＴ、Ａ受容体
への結合を変化させる。
用いた動物は、体重１６０〜２００ｇのＳｐｒａｇｕｅ
−Ｄａｍ　ｌｅｙ雄性ラットである。話頭した後、脳を
取り出し、海馬を切り出した。この組織を、塩酸でｐＨ
を７．４に調節した５０ｍＭトリス緩衝液１０容量に加
え（１１１Ｑあたり新鮮な組織１００Ｒ９に等しい）、
Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ装置を用
い、最大速度の半分の速度で３０秒間粉砕した。このホ
モジナイズした組織を、４°Ｃで３回、それぞれ４８゜
０００　Ｘ９で１０分間遠心し、そしてペレットを冷却
した新鮮な緩衝液に再懸濁することによって洗浄した。
最後のペレットを、５Ｑ＋ｎＭ緩衝液１肩Ｑあたり最初
の組織１００ｏの濃度となるように緩衝液に懸濁した。
次いで、この懸濁液を３７℃で１０分間インキュベート
した。
最終容量１蛙の、１０μＭパルギリンおよび３μＭパロ
キセチンを含む緩衝液中でメンプラン懸濁液１００μｅ
をインキュベートすることによって、［３Ｈコー８−０
Ｈ−ＤＰＡＴとの結合を測定した。
３７℃で１５分間インキュベートした後、Ｗｈａｔｍａ
ｎＧＦ／Ｂフィルターで濾過してメンプランを回収し、
これを水冷緩衝液各５１１Ｑで３回洗浄した。このフィ
ルターをシンチレーション液で抽出し、その放射性活性
を液体シンチグラフィーで測定した。［’Ｈ］−８−Ｏ
Ｈ−ＤＰＡＴ＋７）特異的な結合を、フィルターに保持
されており、かつ、１０μＭ５−ヒドロキシトリプタミ
ン中で同時インキュベートすることによって阻害されう
る放射性活性量と定義した。１ｎＭの［３Ｈ］−８−Ｏ
Ｈ−ＤＰＡＴ濃度では、特異的結合は、フィルターに回
収された総放射性活性の９０％である。
各濃度の被験化合物について、［’Ｈ］−８−ＯＨ−Ｄ
ＰＡＴとの結合の阻害％、次いでＩＣ，。濃度（結合を
５０％阻害する濃度）を測定した。
本発明の化合物群のＩＣ６゜値は０．００１〜０゜３μ
Ｍであった。
Ｈ，Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ、　５ｌｅｅｐ　１９７６、
３ｒｄ　Ｅｕｒｏｐ、Ｃｏｎｇｒ。
５ｌｅｅｐ　Ｒｅｓ、、　Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ　１
９７６、３５８−３６１（Ｋａｒｇｅｒ。
Ｂａ５ｅｌ　１９７７）の方法に従い、本発明化合物の
中枢神経系への活性を、ネコにおいて、レセルピンによ
って誘導されるｒ　Ｐ　Ｇ　Ｏ（ｐｏｎｔｏ−ｇｅｎｉ
ｃｕｌｏ−ｏｃｃｉｐｉｔａｌ）軸波」に及ぼす作用（
ＰＧ〇−Ｒ試験）を調べることによって評価した。
０．７５ｏ／ｋｙのレセルピンを腹腔的注射して４時間
後に、人口呼吸下のクラーレ麻痺したネコに漸増量の被
験化合物を３０分間隔で投与した（０．００１〜３　ｍ
ｙ／　ｋｇ：静脈内）。電気扇造影活性および相（ＰＧ
〇−Ｒ１！ｉ波）活性を、皮質および深部（側方顔面神
経膠）電極を用いて測定した。被験化合物のそれぞれの
投与量について、ＰＧＯ軸波数の減少％、次いでＡＤｓ
ｏ（１波数を５０％減少させる活性投与量）を測定した
。
本発明の化合物群の静脈内ＥＤ、。値は０．００１〜１
　ｍ９／　ｋｇであった。
これらの試験結果から、−紋穴（Ｉ）の化合物が、イン
ビトロで５−ＨＴ、Ａタイプのセロトニン作動性の受容
体に対して高い親和性および選択性を有していることが
わかる。インビボでは、これら化合物は上記受容体に対
してアゴニスト、部分アゴニスト、あるいはアンタゴニ
スト活性を示す。
従って、本発明の化合物を、Ｓ　　ＨＴＩＡタイプのセ
ロトニン作動性の受容体が直接あるいは間接的に関与し
ている疾患または症状の治療に、特に抑欝状態、不安状
態および睡眠障害の治療に、ならびに食物摂取の調節に
、さらに片頭痛および高血圧などの血管、脳血管あるい
は心臓血管異常の治療に用いることができる。
この目的のためには、本化合物を、あらゆる適当な賦形
剤と混合し、経口あるいは非経口投与に適したすべての
剤形とすることができ、その投与量は１日あたり１〜１
．ＯＯＯｍｙとすることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）で示される化合物、およびその薬理
    学的に許容しうる酸付加塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは、 ａ）水素原子；または ｂ）直鎖あるいは分岐鎖（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル；
    アリル；（Ｃ＿３−Ｃ＿８）シクロアルキルメチル；ハ
    ロゲン原子、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ジ
    メチルアミノ、シアノ、アミノカルボニル、直鎖あるい
    は分岐鎖（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、直鎖あるいは分
    岐鎖（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルコキシおよび直鎖あるいは
    分岐鎖（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキルチオから選ばれる１
    〜３個の置換基を有することもあるフェニルメチル；２
    −フェニルエチル；３−フェニルプロピル；３−フェニ
    ル−２−プロペニル；フェニルカルボニルメチル；ナフ
    チルメチル；ピリジルメチル；フリルメチル；あるいは
    チエニルメチル；または ｃ）直鎖あるいは分岐鎖（Ｃ＿２−Ｃ＿６）アルカノイ
    ル；（Ｃ＿３−Ｃ＿８）シクロアルキルカルボニル；ト
    リフルオロアセチル；ハロゲン原子、トリフルオロメチ
    ル、ニトロ、直鎖あるいは分岐鎖（Ｃ＿１−Ｃ＿３）ア
    ルキル、直鎖あるいは分岐鎖（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルコ
    キシおよび直鎖あるいは分岐鎖（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アル
    キルチオから選ばれる１〜３個の置換基を有することも
    あるフェニルカルボニル；１−オキソ−３−フェニル−
    ２−プロペニル；ナフチルカルボニル；ピリジルカルボ
    ニル；フリルカルボニル；チエニルカルボニル；（２−
    インドリル）カルボニル；あるいは（５−インドリル）
    カルボニルを表す］。 ２、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを式（
    III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示されるイミダゾリド（イソニコチン酸とＮ，Ｎ’−
    カルボニルジイミダゾールを用いてその場で調製する）
    と反応させて、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示されるアミドを得、このアミドを接触還元にかけて
    式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で示されるアミドを得、このアミドを水素化アルミニウ
    ムリチウムまたは単純なあるいはコンプレックスの水素
    化ホウ素（ジボランあるいはボラン／メチルスルフィド
    コンプレックスなど）で還元して、Ｒが水素原子である
    一般式（ I ）の化合物に対応している式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） で示される化合物を得るか、 または、式（VI）のアミドを、式：ＲＸ［式中、Ｒは請
    求項１のｂ）で定義した基であり、Ｘは臭素原子などの
    脱離基である］で示されるハライドでアルキル化し、最
    後に、得られた一般式（VII）：▲数式、化学式、表等
    があります▼（VII） で示されるアミドを、式（VI）のアミドに対して記載し
    た方法で還元するか、 または、式（IX）の化合物を、一般式：Ｒ’ＣＯＹ［式
    中、Ｒ’ＣＯは請求項１のｃ）で定義したＲ基に対応し
    ており、Ｙは脱離基、例えばハロゲン原子（塩素など）
    、１−イミダゾリル基、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ基、
    式：Ｒ’ＣＯ＿２で示されるアシルオキシ基などである
    ］で示される誘導体と反応させ、Ｒが請求項１のｃ）で
    定義した基である一般式（ I ）の化合物を得、所望に
    より、この化合物を、エーテル系溶媒（ジエチルエーテ
    ル、テトラヒドロフランあるいはジオキサンなど）中、
    ２０〜１００℃の温度で、単純なあるいはコンプレック
    スの水素化ホウ素（ジボランあるいはボラン／メチルス
    ルフィドコンプレックスなど）、水素化アルミニウムリ
    チウム、あるいは水素化アルミニウムを用いて還元して
    、Ｒが請求項１のｂ）で定義した基である一般式（ I
    ）の化合物を得るか、 または、式（IX）のアミンを、一般式：ＲＸ［式中、Ｒ
    は請求項１のｂ）で定義した基であり、Ｘは脱離基であ
    る］で示されるハライドを用いてアルキル化して、Ｒが
    請求項１のｂ）で定義した基である一般式（ I ）の化
    合物を得る、 ことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。 ３、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを一般
    式（Ｘ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） ［式中、Ｔｏｓはトシル基、Ｒ’ＣＯは請求項１のｃ）
    で定義したＲ基である］ で示されるトシレートと、不活性溶媒（ジメチルホルム
    アミドあるいはキシレンなど）の存在下あるいは非存在
    下、２０〜１５０℃の温度、所望により有機塩基（３級
    アミンなど）あるいは無機塩基（アルカリ金属炭酸塩あ
    るいは炭酸水素塩など）の存在下で反応させ、Ｒが請求
    項１のｃ）で定義した基である一般式（ I ）の化合物
    を得、所望により、この化合物を、エーテル系溶媒（ジ
    エチルエーテル、テトラヒドロフランあるいはジオキサ
    ンなど）中、２０〜１００℃の温度で、単純なあるいは
    コンプレックスの水素化ホウ素（ジボランあるいはボラ
    ン／メチルスルフィドコンプレックスなど）、水素化ア
    ルミニウムリチウム、あるいは水素化アルミニウムを用
    いて還元して、Ｒが請求項１のｂ）で定義した基である
    一般式（ I ）の化合物を得る、ことを特徴とする請求
    項１記載の化合物の製造方法。 ４、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを一般
    式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、Ｒは請求項１のｂ）で定義した基である］で示
    されるイソニペコチン酸エステルと、トリメチルアルミ
    ニウムの存在下で反応させて、一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で示されるアミドを得、次いでこのアミドを、エーテル
    系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフランあるい
    はジオキサンなど）中、２０〜１００℃の温度で、水素
    化アルミニウムリチウム、または単純なあるいはコンプ
    レックスの水素化ホウ素（ジボランあるいはボラン／メ
    チルスルフィドコンプレックスなど）を用いて還元して
    、Ｒが請求項１のｂ）で定義した基である一般式（ I
    ）の化合物を得る、 ことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。 ５、請求項１記載の化合物を含有していることを特徴と
    する医薬組成物。
JP63197010A 1987-08-07 1988-08-05 ２−［（４−ピペリジル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体 Pending JPH01100167A (ja)

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