JPH01102077A - ２，６‐メタノピロロ‐３‐ベンズアゾジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記の式Ｉ 〔式中、 Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロア
ルキル低級アルキル、アリール低級アルキルおよび一〇
（０）Ｒ９（ここでＲ９は水素、低級アルキルまたは低
級アルコキシである）であり、Ｒ２およびＲ５は独立し
ていて、低級アルキル、アリール低級アルキル、ハロゲ
ン、オキソおよび−Ｃ（○）Ｒ７（ここでＲ７は水素、
低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、ア
リールオキシおよびアミノである）であり、Ｒ４は水素
、低級アルキル、アリール低級アルキルおよび一〇（０
）Ｒ８（ここでＲ８は水素、低級アルキル、アリール低
級アルキル、アリール、低級アルコキシ、アリール低級
アルコキシおよびアリールオキシである）であり、 Ｒ５およびＲ６は独立していて、水素または低級アルキ
ルであるか、または−緒になって式−（ＣＨ２）　ａ−
で示される二価基を形成し、ｍ、ｎおよびｐは独立して
いて、０または１であるが、ただしＲ２とＲ５のうちの
少なくとも１つか線状低級アルキル、ハロゲンまたはオ
キソである場合にはｍとｎの合計は単（−１より大であ
る、 Ｙはハロゲンまたは低級アルキルであり、そして該化合
物中の点線は任意の結合である〕で示される２、６−メ
タノピロロ−３−ペンズアゾシｙ類およびその幾何異性
体、光学対掌体または医薬的に許容しうる酸付加塩１：
関する。これらは単独でまたは不活性補助剤との組合せ
で疼痛を軽減させるのに有用である。

特に重要なのは、下記式で示される２、６−メタノピロ
ロ−３−ベンズアゾクン類である。

本発明の２．６−メタツビロロー３−ベンズアゾシン類
を分類すると下記定義を有する式Ｉの化合物になる。

（ａ）　　Ｒ１が水素である； （ｂ）Ｒ１が低級アルキルである； （ｃ）　　Ｒ’がシクロアルキル低級アルキルである；
（イ）　Ｒ１が低級アルケニルである；（ｅ）　　Ｒ１
がアリール低級アルキルである；（ｆ）Ｒ１が一〇（０
）Ｒ？　（ここでＲ９は前記の定義を有する）である； ω　Ｒ２およびＲ５が独立していて、低級アルキル、ア
リール低級アルキル、ハロゲン、オキソおよび前記定義
を有する一Ｃ（０）Ｒ７である；（ロ）　Ｒ２およびＲ
５がオキソである；（ｉ）　　Ｒ４が水素である； θ）　　Ｒ４が低級アルキルである： （ｋ）　　Ｒ４がアリール低級アルキルである；（１）
　　Ｒ４が前記の定義を有する一〇（０）Ｒ８である；
（→　Ｒ５およびＲ６が独立していて、水素または低級
アルキルである； （ｎ）　　Ｒ５およびＲ６が一緒になって式−（ＣＨ２
）４−の二価基を形成する；および （ｏ）−ｐが０である。

さら（二側の態様として、本発明は式 〔式中　１１は水素、低級アルキル、低級アルケニル、
シクロアルキル低級アルキル、アリール低級アルキルお
よび一〇（０）Ｒ９（ここでＲ９は水素、低級アルキル
または低級アルコキシである）からなる群より選択され
、そしてＲ５およびＲ６は独立していて、水素または低
級アルキルであるか、あるいは−緒になって式−（Ｃ）
！２）４−の二価基を形成する〕で示される中間体に関
する。これらは前記の２．６−メタノピロロ−３−ベン
ズアゾシン類の製造において有用である。

本明細書中で使用される用＠には下記の定義が適用され
る。

「低級アルキル」は、式−ＣｘＨ２工＋１（ここでＩは
１〜７の整数である）で表される、不飽和でない直線状
または枝分れ状の非環式炭化水素基である。例としては
メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブ
チル、１−ペンチル、２−はメチル、３−ヘキシル、４
−ヘプチル等がある。好ましい低級アルキル基はＩが１
〜３、最も好ましくは１または２である基である。

「低級アルケニル」は１式−ＣｘＨ２ｘ−１＜ここでＩ
は３〜７の整数である）で表される、１個のオレフィン
結合を有する直線状または枝分れ状の非環式炭化水素基
である。例としては２−プロイニル、ｓ−ｉテニル、３
−はンテニル、３−へキセニル、６−へゾテニル等があ
る。好ｔしい低級アルケニル基は、Ｘが５〜５、最も好
ましくは３である基である。

「シクロアルキル」は１式−ＣｘＨ２ｘ−１（ここでＩ
は３〜７である）で表される環式炭化水素基である。例
としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ルおよびシクロヘプチルである・好ましいシクロアルキ
ル基は、Ｉが３〜６、最も好ましくは３である基である
。

「シクロアルキル低級アルキル」は、シクロアルキル置
換基を有する低級アルキル基である。

「低級アルコキシ」は、式−０ＣｘＨ２ｘ＋１　（ここ
でＸは１〜７の整数である）で示される非環式有機基で
ある。例としてはメトキシ、エトキシ、１−および２−
プロポキシ、１．２−ジメチルエトキシ、１−ブトキシ
、１−および２−はンドキシ、３−ヘキソキシ、４−へ
ブトキシ等がある。好ましい低級アルコキシ基は、Ｘが
１〜５、最も好ましくは１〜３である基である。

「アリール」は、それぞれ独立して低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロま
たはシアノである３個までの置換基によって場合により
置換されたフェニル基である。

「低級アルコキシカルボニル」は１式−Ｃ’（０）Ｃ工
Ｈ２工＋１（ここでＩは１〜５の整数である）で示され
る非環式有機基である。例としてはメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、１−および２−プロポキシカル
ボニル、１−ブトキシカルボニル、１−および２−Ａ−
メトキシカルボニル等がある。好ましい低級アルコキシ
カルボニル基はＸが１〜４、最も好ましくは１または２
である基である。

「へロケ゛ン」はフッ素、塩素、臭素または沃累基から
なる群の１つである＠ 「アリール低級アルキル」は、アリール置換基を有する
低級アルキル基である。

「アリールオキシ」は、１個のエーテル酸素を介して結
合されそして該エーテル酸素から自由原子価結合を有す
るアリール基からなる一価基である。

本発明の２．６−メタツビロロー３−ベンズアゾシン類
は、下記の反応スキームに説明の方法によって合成され
る。

Ｑ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　−Ｉ原糸すなわち式４の化合物であ
る２、６−メタノピロロ−３−ベンズアゾシンジオン類
を製造するには、ニトロ置換１．２．３．４．５．６−
ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−３−はンズアゾシン１
を還元して対応するアミノ置換ベンズアゾシン２を得、
それをイソニトロアセトアニリド上に変換し、次いでそ
れを環化してイサチン４にする。

反応スキームＡを参照されたい〇 ニトロ置換Ｌ２＊ｌｅ４＊５＊６−ヘキサヒドロ−２，
６−メタノ−３−ベンズアゾシン類は当業者によく知ら
れている。常套の製法は、１，２，３．４．５．Ｓ−へ
キサヒドロ−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン類を
適当な溶媒（例えば氷酢酸）中において硝酸で処理する
ことによるニトロ化からなる。該ニトロ置換第二ベンズ
アゾシンを弐ＲＩＸ（ここでＲ１は低級アルキル、低級
アルケニル、シクロアルキル低級アルキル、アリール低
級アルキルまたは前記の定義を有するーＣ（○）Ｒ？で
あり、そして又はハロゲン、好ましくは塩素または臭素
である）で示されるパライトでアルキル化すると、ベン
ズアゾシン環の３−位の窒素原子に基Ｒ１を有するニト
ロ置換ベンズアゾシンが得られる。Ｒ１がメチルである
場合には、′適当なへロホルメー）例ｔば１−クロロエ
チルクロロホルメートと反応させ次いでメタツリシスを
行うこと１二よってメチル基が除去されて第二アミンが
得られる。該ニトロ置換ベンズアゾシンのアルキノυ化
は、通常不活性有機溶媒中において適当な酸受容体（例
えばアルカリ金属炭酸塩および／または炭酸水素塩１例
えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素カリウム等）の存在下で実施される。適当
な溶媒の例としては、極性非プロトン性溶媒例えばジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド等；アルカノール例えばプロパツ−ルおよび
ｎ−ブタノール；およびアセトンが挙げられる。ジメチ
ルホルムアミドがより好ましい。１．２．３，４．５．
６−へキサヒドロ−２，６−メタノ−５−ベンズアゾシ
ン類のニトロ化およびその後のアルキル化について詳記
されている１例えば米国特許第４．２５５．５７９号、
第４．１２ス５７７号および第４，０３２，５２９号の
各明細書を参照されたい。

該ニトロ置換ベンズアゾシン１の還元はまた。

貴金属触媒（例えば白金、ロジウム、パラジウム等）の
存在下における接触水添および化学的還元の両方を包含
する常法によっても遂行される。接触水添は通常約り０
℃〜約７５℃の温度および約１６ｐｓｉｇ〜約６５ｐｓ
ｉＨの水素ガス圧でアルカノール溶媒（例えばメタノー
ル、エタノール、１−および２−プロパツール等および
それらの混合物）の存在下に実施される。接触水添は触
媒として硫酸バリウム上の５チパラジウムを用いてメタ
ノールの存在下に約り０℃〜約３０℃の温度および約５
０　ｐｓｉｇ〜約６０　ｐｓｉＨの水素ガス圧で行うの
が好ましい。該ニトロ置換ベンズアゾシンの化学的還元
は、前記の各米国特許明細書に詳記した金属（例えば鉄
）および鉱酸く例えば塩酸）を用いて行うこともできる
。　　。

アミノ置換ベンズアゾシン２のイサチン４への変換は、
当業者によく知られた手法を用いて同様に遂行される（
例えばＡ、　Ａ、　Ａｓ５ｅｌｉｎ氏等著ｒＪ、　Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　２９　、６４８　（１９８６）に
記載の方法を参照されたい）。典型的には、アミノ置換
ベンズアゾシン２を無水アルカリ金属硫酸塩（例えば硫
酸カリウム、硫酸ナトリウム等、硫酸ナトリウムがより
好ましい）の存在下（：ヒドロキシルアミン塩酸塩およ
びクロラール水利物で処理する。該反応は通常水の存在
下に約８０℃から溶媒媒体の還流温度までの温度、好ま
しくは還流温度で実施される。得られるインニトロソア
セトアニリドエを約り０℃〜約８５℃、好ましくは約り
０℃〜約７５℃の温度において適当な酸（例えば鉱酸例
えば塩酸、硫酸および燐酸、硫酸水溶液がより好ましい
）で処理することによって環化するとイサチン土が得ら
れる。

原糸の２．６−メタノピロロ−３−ペンズアゾシ／ジオ
ンのへキナヒドロ−およびオクタヒドロ−２，６−メタ
ノピロロ−３−ベンズアゾシン類への還元は反応スキー
ムＢに説明されている。

説明されているように　Ｒ１が低級アルキルであるイサ
チン６を還元すると対応するヘキサヒドローおよびオク
タヒドロ−２，６−メタノピロロ−３−ベンズアゾシン
７および８が得られる。

ヘキサヒドロ−２，６−メタノピロロ−５−ベンズアゾ
シンＬへの還元は１通常不活性有機溶媒（例えばエーテ
ル性溶媒例えばジオキサン、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等；テトラヒドロフランがより好ましい）
の存在下に還元剤例えばリチウムアルミニウムヒドリド
またはボランを用いて行われる。該還元は通常、約０℃
から溶媒媒体の還流温度までの温度、好ましくは還流温
度で実施される。望ましくは、該還元は不活性雰囲気下
で実施される。Ｒ１が前記の式−〇（０）Ｒ９で示され
る基であるイサチンΣを還元するとそのアシル基が同時
に還元されて、低級アルキル置換ベンズアゾシンＬを合
成する別の手法を提供しうろこと（＝なる点（＝注目さ
れるべきである。

さらにヘキサヒドロ−２，６−メタノピロロ−３−ベン
ズアゾシン７を還元剤例えばアルカリ金属有機硼累水素
化物例えばナトリウムシアノポロヒドリドで処理するこ
とによって還元すると、対応するオクタヒドロ−２，６
−メタノ２０ロー５−ベンズアゾシン８が得られる。引
続いてなされるこの還元は、通常アルカン酸（例えばギ
酸、酢酸、１−および２−プロピオン酸等；酢酸がよ“
り好ましい）の存在下に約り５℃〜約２０℃の低くした
温度で実施される。

Ｒ１が水素である２、６−メタノピロロ−３−ベンズア
ゾシンは、ピロロ環の窒素原子Ｃ二おいて保護された低
級アルキル置換ベンズアゾシン上を開裂して非置換ペン
ズアゾシ：／１０（：、Ｌ１次い”Ｃ’１０の保護基を
除去してベンズアゾシン旦を得ることζ：よって製造さ
れうる。

ピロロ窒素原子の保護は慣用の操作法によってなされる
。例えば、低級アルキル置換ベンズアゾシン７を適当な
溶媒媒体（例えば極性非プロトン性溶媒１例えばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等またはエーテ
ル性溶媒例えばデトラヒドロフラン）中において強塩基
（例えばアルカリ金属水嵩化物例えば水素化ナトリウム
または水素化カリウムまたはリチウムビス（トリメチル
シリル）アミド）約−８０℃〜約８０℃の温度で反応さ
せ１次いでアリール低級アルキルスルホニルハライドま
たはアリールスルホニルハライド（例えばベンゼンスル
ホニルクコライト、トルエンスルホニルクロライド等）
またはトリイソゾロビルジリルトリフルオロメタ／スル
ホネートで処理して保護されたベンズアゾシンＬを得る
こと５ができる。

３−低級アルキル基の開裂は、慣用の合成手法によって
同様に行われる。例えば、保護されたベンズアゾシン９
をアルキル−、フェニルまたはベンジル−クロロホルメ
ート（例えばエテルクロロホルメード、１−クロロエチ
ルクロロホルメート、フェニルクロロホルメート、ベン
ジルクロロホルメート等）で処理し、得られたカルバメ
ートを加水分解して非置換ベンズアゾシンし１にする、
ことができる。場合により、このクロロホルメート処理
はアルカリ金属の炭酸塩および／または炭酸水素塩例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム等の存在下において行われる。

該カルバメート中間体の加水分解は、アルカノール（例
えばメタノール、エタノール、１−および２−プロパツ
ール等）水溶液中において約２５℃から溶媒媒体の還流
温度までの温度で適当な塩基（例えばアルカリ金属水酸
化物例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水
酸化リチウム）で処理することによって達成されうるか
、あるいは１−クロロエチルカルバメートの場合にはメ
タツリシスによって達成されうる。

よく知られた手法は、ピロσ環の窒素原子における保護
基を除去するのに同様に利用することができる。例えば
保獲されたベンズアゾシン−を適当な溶媒媒体（例えば
エーテル性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、ジエチ
ルエーテルおよびジオキサン）中においてアルカリ金属
アルミニウムヒドリド（例えばリチウムアルミニウムヒ
ドリド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムヒドリド等）の存在下に還流する方法またはト
リイソプロピルシリル基の場合にはテトラヒドロフラン
中におけるテトラ−ｎ−’ブチルーアンモニウムフルオ
ライドでの処理（：よる方法がある。得られたヘキサヒ
ドロ−２，６−メタノピロロ−３−ベンズアゾシン１１
を、低級アルキル置換へキサヒドロ−２，６−メタノピ
ロロ−３−ベンズアゾシンに関して前述したように還元
すると対応するオクタヒドロベンズアゾシン１２を得る
ことができる。

Ｒ１が低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル
低級アルキルまたはアリール低級アルキルである２、６
−メタツピロロー３−ば−ｙズアゾシンＬ」、は、非置
換ベンズアゾシン上ユをアルキル化し、次いで得られた
置換ベンズアゾシンＬ１を脱保護することによって製造
されうる。

アルキル化は例えば非置換ベンズアゾシン−を、適当な
溶媒中に懸濁または溶解した塩基の“存在下に弐ＲＩＺ
（ここで２は塩累、臭素または沃素でありセしてＲ１は
前記の定義を有する）で示されるハライドで処理するこ
とによって行われる。適当な塩基としては、アルカリ金
属の炭酸塩および炭酸水素塩例えば炭酸ナトリウム。

炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム
等を挙げることができる。適当な溶媒としては極性非プ
ロトン性溶媒、塩素化炭化水素、エーテル性溶媒等をあ
げることができる。

それらの例としてはジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ビス（２−メトキシエテルエーテル）、ジ
メトキシエタン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
ホスホルアミド、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等がある。該アルキル
化は通常、約２０℃から還流温度までの温度で実施され
る。３−置換ベンズアゾシン１５の脱保護および対応す
るヘキサヒドロ−およびオクタヒドロ−誘導体１４およ
び１５．への還元は前記のとおりである。

本発明のへキサヒドロペンズアゾシ／に関して記載した
保護、アルキル化および脱保護工程の順序は、オクタヒ
ドロベンズアゾシンに対しても同様に適用しうる。本発
明化合物の例としては以下の化合物をあげることができ
る。

３−ベンジル−１，２，５，４，５，６−ヘキサヒドロ
−６−２−ジメチル−２，６−メタノピロロ（Ｓ　、２
−ｈ）（５）−ベンズアゾシン−７，８（９Ｈ）−ジオ
ン。

３−ベンジル−ｉ、２．３．４．５．６−へキナヒドロ
−６，１２−ジメチル−２，６−メタノ−９Ｈ−ピロロ
［３，２−ｈ）（５）−ベンズアゾシン、３−ベンジル
−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−６
，１２−ジメチル−２，６−メタノ−９Ｈ−ピロシー（
５，２−ｈ）（５）ベンズアゾシン、１．２．５．４．
５．６．７．８−オクタヒドロ−６，１２−ジメチル−
３−（２−プロはニル）　−２，６−メタノ−９Ｈ−ピ
ロロ（５，２−ｈ）（５）ベンズアズシン、１．２．３
．４．５ｅ６−ヘキサヒドロー６．１２−ジメチル−３
−（２−プロはニル）　−２，６−メタノピロロ（３，
２−ｈ）（５）ベンズアゾシン−７，８（９Ｈ）−ジオ
ン、 ５−シクロプロピルメチル−１，２，５，４，５＊６−
ヘキサヒドロ−６，１２−ジメチル−２，６−メタノ−
９）ｉ−ピロロ（３，２−ｈ）　（つベンズアゾクン。

３−シクロプロピルメチル−ｉ、２，５．４，５．６−
ヘキサヒドロ−６，１２−ジメチル−２，６−メタノピ
ロロ（ｓｅ２−ｈ）（５）ベンズアゾシン−７，８（９
Ｈ）　−ジオン。

３−シクロプロピルメチル−１，２，３，４，ｓ、６．
１０．１１−オクタヒドロ−６，１２−ジメチル−２，
６−メタ／−９Ｈ−ピＯＣ７（２，５−ｊ）　［”５：
ベンズアゾシン。

１ｍ２ｍ５．４ｍ５ｅ６−へキサヒドロ−３ｅ６ｅ１２
−　トリメチル−２，６−メタノ−８Ｈ−ピロロ（２，
５−１〕（５）ベンズアゾシン、 １ｍ２ｍ５．４ｍ５＊６−へキナヒドロ−５，６，１２
−トリメチル−２，６−メタノピロロ［２，５−１）（
５）ベンズアゾシン−９，１０（８Ｈ）−ジオ／、プ、
２．５，４，５．６−へキナヒトＣＩ　−５，６，７，
１２−テトラメチル−２，６−メタノピロロｌ’２．５
−１）（５）ベンズアゾシン−９，１０（８Ｈ）−ジオ
ン、１．２．５．４．５．６−ヘキサヒドロ−３，６，
フ、１２−テトラメチル−２，６−メタノ−８Ｈ−ピロ
ロ（２，３−１）（５）ベンズアゾシン。

１１−アセチル−１１２１３，４＊５１６−ヘキサヒド
ロ−５，６，１２−）リメテルー２，６−メタノー９Ｈ
−ピロロ（２，３−ｊ）（５）ベンズアゾシン。

１１−アミノカルボニル−１，２，３，４，５，６−ヘ
キサヒドｏ　−５，６，１２−）リメテルー２．６−メ
タノー９Ｈ−ピロロ（２，５−ｊ）　Ｃ５Ｊベンズアゾ
シン。

１．２＊３，４，５．６−へキナヒドロ−３，６，１２
−）ツメデル−２，６−メタノー８Ｈ−ピロロ（２，３
−１）（６）ベンズアゾシン。

１．２，３．４，５，６−へキナヒドロ−５，６，１２
−トリメチル−２，６−メタノピロロ（２，５−１）（
５）ベンズアゾシン−９，１０（８Ｈ）−ジオン、１．
２，３，４．５，６．１０，１１−オクタヒト０−３．
（５＠１２−トリメチル−２，６−メタノ−９Ｈ−ピロ
ロ〔２，３−ｊ〕（１ベンズアゾシン、 ３−ベンジル−ｉ、２，５，４．５．ｔ５−ヘキサヒド
ロ−６，１２−ジメチル−２，６−メタノ−８Ｈ−ピロ
ロ（２，５−１１Ｃりベンズアゾシン、 ７−クロロ−１，２，５，４，５，６−へキナヒドロ−
３，６，１２−）ジメチル−２，６−メタツビロロ〔２
，５−ｊ）（りベンズアゾシン−１０，１１（９Ｈ）−
ジオン、１．２，３，４，５．６−へキサヒドロ−５，
６，１２−トリメチル−２，６−メタノ−９Ｈ−ピロロ
（３，２−ｈ）（６）ベンズアゾシン、 １　ｍ２ｅ５ｍ４．４ａｍ５＊６ｅ８−オクタヒドロー
１４−メチル−５，１１ｂ−（イミノエタノ）−１１ｂ
Ｈ−ナット（１，２−ｆ）インドール、 １，２．３，４，５，６．７．１０−オクタヒドロ−１
４−メチル−５，１１ｂ　−（イミノエタノ）　−１１
ｂＨ−ナフト（２ｓ１−ｒ）インドール、 ３．６，７＃７ａ＃８＃９＃１０ｅ１１−オクタヒドロ
−１４−メチル−７，１１ａ　−（イミノエタノ）−１
１５１Ｈ−ナフ）　（１，２−θ〕インドール、 １　＃　４　Ｓ　５　ｅ　５ａ　＃　６　ｅ　７　ｔ　
８　＊　９−オクタヒドロ−１４−メチル−５，９ａ−
（イミノエタノ）　−９ａＨ−ナフト（２，１”ｅ）イ
ンドール、 デカヒドロ−１４−メチル−５，１１ｂ−（イミノエタ
ノ）−１１ｂＨ−ナフト［２，１−ｆ］インドール、５
．６，７，７ａ、８，９，１０．１１−オクタヒドロ−
１４−（２−フェニルエチル）　−７，１１ａ　−（イ
ミノエタノ）−１１ａＨ−ナフト（Ｌ２−ｅ）インドー
ル、１ｍ２ｅ５ｅ４＊５−６−ヘキサヒドロ−６，１２
−ジメチル−３−（２−フェニルエチル）　−２，６−
メタノ−９Ｈ−ピロロ１４．２−ｈ）（５）ベンズアゾ
シン、１．２．５，４．５．５−へキサヒドロ−６，１
２−ジメチル−６−（５−メチル−２−ブテニル）　−
２，６−メタノ−１０Ｈ−ピロロ［：３．２−１］同ベ
ンズアゾシン、 ３−シクロプロピルメチル−１，２，３，４，５，６，
９，ｉ。

−オクタヒドロ−６，１２−ジメチル−２，６−メタノ
−８Ｈ−ピロロ（２，５−１）（５）ベンズアゾシン、
１．２，５，４，５．６−ヘキサヒドロ−６，１２−ジ
メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）　−２，６
−メタノ−８Ｈ−ピロロ（２，３−１）（６）ベンズア
ゾシン、 Ｌ２＊３＊４，５＊６＊１０ｅ１１−オクタヒドロ−６
，１２−ジメチル−３−（２−フェニルエテル）　−２
，６−メタノ−９Ｈ−ピロロ（２，５−Ｊ）（５）ペン
ズアゾシ／、１．２．ｔ、４．５．＋５−へキサヒドロ
−６，１２−ジメチル−３−（２−フェニルエチル’）
　−２，６−メタノ−１ＤＨ−ピロロ（５，２−１）（
５）ベンズアゾシン、６．１２−ジエチル−１，２，５
ｅ４．５．６−へキナヒドロ−３−メチル−２，６−メ
タノ−８Ｈ−ピロロ（２，３−１〕（６）ベンズアゾシ
ン、６．１２−ジエチル−１，２，５，４，５，６−ヘ
キサヒドロ−３−メチル−２，６−メタノ−９Ｈ−ピロ
ロｆ”５，２−ｈ）（５）ベンズアゾシン。

６．１２−ジエチル−１，２，５，４，５，＜Ｓ−へキ
サヒドロ−３−メチル−２，６−メタノ−１０１４−２
０口（３，２−ｔ）（６）ベンズアゾシン、６．１２−
ジエチル−１，２，５，４，５，６−へキサヒドロ−３
−メチル−２，６−メタノ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｊ
　）（５）−？／ズアゾシン、１．２．！１．４，５．
６−へキサヒドロ−３−メチル−２，６−メタノ−９Ｈ
−ピロロ（３，２−ｈ）（５）はンズアゾシン、 １．２，３，４，５，６−へキサヒドロ−３−メチル−
２，６−メタノ−１０Ｈ−ピロロ［”３．２−１］　Ｃ
ＥＪベンズアゾシン、 １．２，５，４．５．６−へキサヒドロ−６，１２−ジ
メチル−３−（２−フェニルエチル）　−２，６−メタ
ノ−８Ｈ−ピｏ　ｏ　（２ｓ３−１）　（’ｌベンズア
ゾシン。

１　ｍ　２　ｍ　５　ｍ　４　ｅ　５　ｅ　６−へキサ
ヒドロ−６，１２−ジメチル−５−（５−メチル−２−
ブテニル）−２，６−メタノ−９Ｈ−ピロロ（３，２−
ｈ）（６）ベンズ７”／シンＯ 本発明の２．６−メタノピロロ−３−ベンズアゾシンは
、曙乳動物の疼痛を軽減することができるので鎮痛剤と
して有用である。鎮痛効能を測定するのに用いる手法は
、無痛覚症の標準検定である。マウスにおけるフェニル
−ｐ−キノン苦悶検定の変形である（ｒＰ、ｒｏｃ、　
８ｏｃ、　Ｅｘｐｔｌ。

Ｂｉｏ、　Ｍａｄ、Ｊ　９５，７２９（１９５７）参照
）。この変形された手法においてフェニル−ｐ−インゾ
キノｙ　（Ｅａｓｔｍａｎ社製、１２．ｓｊｇ）を９５
チェタノール５−中に溶解し、その溶液を蒸留水で全ｆ
！に１００−に希釈する。この溶液を被験マウスに体重
１ｋｙ当たり１０−の量で皮下投与する。

胴体をひねったり、曲げたりし、腹壁な引込めたり、背
部を前筒姿勢にして弓なりになりなから１フイ一ト以上
内の方へ旋回する特徴的な１苦悶（ｗｒｉｔｈ）”が生
起される。

体重が１８〜３０？である雄マウス（チャールズリパー
、ＣＤ−１）を全部で２８匹１時間応答に関して用いる
。被験動物は任意に食物と水を摂取する。試験化合物を
蒸留水中書二溶解させるかまたは適轟な表面活性剤例え
ばトクイーン８０を１滴含有する蒸留水中に懸濁させる
。

前記フェニル−ｐ−キノンを投与する１５分前、３０分
前、４５分前および６０分前に５匹の動物からなる４つ
の群（２０匹の動物）に試験化合物を皮下投与する。２
匹の動物からなる４つの対照群（８匹の動物）は等容量
のビヒクルを摂取する。フェニル−ｐ−キノンの投与後
に各マウスを別々に１リツトルビーカー中に入れそして
５分後に１０分間観察する。各動物について苦悶の数を
記録する。抑制チを計算するのに以下の式を用いる。

最大の抑制俤を有する時間をピーク時とみなす。一般１
：はスクリーニング投与量で６５〜７０？以上まで苦悶
を抑制する化合物について投与量範囲を測定しておく。

投与量範囲の測定は、試験薬物活性のピーク時に１つの
群につき１０匹の動物を試験する以外は前記の時間志答
の場合と同じ方法で行われる。５０匹の動物、４つの試
験薬物群および１つのビヒクル対照を用いる。各動物に
投与しそして任意の方法で試験する。計算値のＴ！、Ｄ
！ＩＱ、すなわち５０チ苦悶を抑制する評価投与量はコ
ンピューター１二よる線型回帰分析によって測定される
。この検定で得られたマウスの場合における約５０％の
苦悶抑制をもたらす皮下投与量（ＦＤｓｏ）の計算値は
下記のとおりである・（２、３−ｊ　）（５）ペンズア
ゾシンロロ（２，５−１）（６）ベンズアゾシン（５）
ベンズアゾシン−１ｏ、１１（９Ｈ）−ジオン１．２．
５．４．５．６−へキサヒドロ−５，６，１２−０，６
−（５，２−ｈ′１（５）−ベンズアゾシン（３，２−
１）（支）ベンズアゾシン はンタゾシン　　　　　　　　　　　　１，５鎮痛治療
を必要とする患者に本発明の２，６−メタノピロロ−３
−ベンズアゾシンを１日：二つき体Ｍ　１　ｋｙ当たり
０．１〜５０Ｑ１７）経口、非経口マたは静脈内有効投
与量として投与すると痛覚脱失効果が得ら・れる。１日
につき体重１ｋｙ当たり約５　Ｑの投与量で有効な鎮痛
効果を与える゛２．６−メタツピロロー３−はンズアゾ
シンが特に望ましい。しかしながら、いずれもの個々の
患者にとっての具体的な投与量範囲は各個人の必要性並
びに前記化合物の投与を管理、監督する人の専門的な判
断によって調整されるべきであることは理解されよう。

さらに、本明細書中に記載の投与量は単（二例示であっ
て、決して本発明の範囲または実施を制限するものでは
ないことも理解されよう。

本発明化合物の有効量は、種々の方法のいずれかで、例
えばカプセルまたは錠剤で経口的に、滅菌性溶液または
懸濁液の形態で非経口的に、そしである場合（二は滅菌
性溶液の形態で静脈内（＝投与することができる。本発
明の２．６−メタノピロロ−３−ベンズアゾシンはそれ
自体で有効であるけれども、安定性、便宜性または結晶
化および溶解性増大等のためにそれらの医薬的に許容し
うる付加塩の形態で調製されかつ投与されうる。

医薬的に許容しうる付加塩の好ましいものとしては鉱酸
例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩、−価カルボン酸例えば
酢酸、プロピオン酸等の塩、二価カルボン酸例えばマレ
イン酸、フマル酸等の塩、並びに三価カルボン酸例えば
カルボキシコハク酸、クエン酸等の塩をあげることがで
きる。

本発明化合物の有効量は例えば不活性希釈剤または食用
担体とともに経口投与されうる。それらはゼラチンカプ
セル中に封入されるかまたは錠剤に圧縮されうる。経口
治療投与の場合：；は前記化合物な賦形剤とともに混入
して、錠剤、トローチ、カプセル′、エリキシル、懸濁
液、シ覧 ロツプ剤、カシェ剤、チューインガム剤等の形態で使用
することができる。これらの製剤は少くとも０．５％の
活性化合物を含有すべきであるが、しかし個々の形態（
二よって変化することができそして好都合には単位重量
の４％〜７０チであるのがよい。このような組成物中に
おける活性化合物の量は、適当な投与量が得られるよう
な量である。本発明による好ましい組成物および製剤は
、経口単位剤形がｔＯ〜３００１９の活性化合物を含有
するように調製される。

錠剤、先刻、カプセル、トローチ等はまた以下の成分を
も含有することができる。結合剤例えば微結晶性セルロ
ース、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤例え
ばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えばアルギン
酸、プロモゲ／ｌ／　（ＰｒｏｍｏｇｅｌＴＭ）、コー
ンスターチ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム
もしくはステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）　；滑沢
剤例えばコロイド性二酸化珪素および甘味剤例えばスク
ロースもしくはサッカリン、または香味剤例えばＡ　Ａ
−ミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香料を加
えることができる。単位剤形がカプセルである場合には
前記型の物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有するこ
とができる。その他の単位剤形は、その投与量単位の物
理学的形態を調整するその他種々の物質を例えばコーテ
ィング剤として含有しうる。すなわち錠剤または先刻は
ｍ、セラックまたは他の腸溶コーティング剤で被覆され
うる。シロップ剤は活性化合物の外に甘味剤としてのス
クロースおよびある種の保存剤、色素ないし着色剤およ
び香料を含有することができる。これら種々の組成物を
調製する際に用いられる物質は、その使用量において轟
然医薬的に純粋かつ無毒でなければならない。

非峰口治療投与の場合には、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少くとも０．１％の活性化合物を含有すべきである
が、しかしその重量の０．５〜約５０％で変更させても
よい。このような組成物中における活性化合物の量は、
適当な投与量が得られるような量である。本発明による
好ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が０．
５〜１００１１７の活性化合物を含有するように調製さ
れる。

前記溶液または懸濁液はさらに以下の成分を含有しても
よい。滅菌性希釈剤例えば注射用蒸留水、生理学的塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリン
、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌
剤例えばベンジルアルコールまたはメチル／ぐラベン類
；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナト
リウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；
緩衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩並びに張
度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。

該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製のアンプ
ル、使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入
することができる。

以下に、本発明を実施例により説明するが。

それらは本発明を限定するものではない。

実施例　１ １．２．３，４，５．６−へキサヒドロ−３，６，１２
−トリメチル−２，６−メタノ−８Ｈ−ピｏ　ｏ　（２
，３−１）　Ｃ５）ベンズアゾシン 工程　１ ３−エトキシ男ルボニルー１．２．，５，４．５．６−
へキサヒドロ−６，１１−ジメチル−８−ニド匹２，６
−／タノー３−ペンズアゾシ：／２ｔＯｆおよヒメタノ
ール５００−からなる溶液を５　％　Ｐｄ／硫酸バリウ
ム（１，０（１）で五８５バールにおいて水素化した。

反応の完了と同時に溶液を濾過して固形物を除去し１次
いで濃縮した。濃縮物を５チ塩酸水溶液３００−および
水５７Ｏｔｄ中に溶解し、無水硫酸ナトリウム５９３ｆ
およびヒドロキシルアミン塩酸塩１４．５ｒで処理した
。加熱還流の後に、得られた溶液をクロラール水和物１
３．１？および水８９ｄからなる還流溶液で処理した。

反応混合物をさらに１時間還流し、０℃に冷却し、次い
で希水酸化アンモニウム水溶液の添加によりｐ［（８〜
９の環基性にした。混合物をジクロロメタン−酢酸エチ
ルで抽出し、プラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し次いで濃縮した。濃縮物を１０チ硫酸水溶液４
３２　ｔａｇ中に溶解し、油浴（７５〜７８Ｃ）中で２
５〜３５分間加温し、氷上に注ぎ、水で希釈し次いでジ
クロロメタンで抽出した。抽出物をプラインで洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｆ遇し次いで濃縮した
。濃縮物を酢酸エチル／ベキチンで溶離させるシリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
、主要生成物として３−エトキレカルボニル−１，２，
３，４，５，６−へキサヒドロ−６，１２−ジメチル−
２，６−メタノピロロ（２，３−１３（９ベンズアゾシ
ン−９ｅ　１０　（８Ｈ）−’；オン、および副次生成
物として５−エトキシカルボニル−１，２，５，４，５
，６−へキサヒドロ−６，１２−ジメチル−２，６−メ
タノピロロ（５，２−ｈ″Ｊ囚ベンズアゾシン−７，８
（９Ｈ）−ジオンを得た。

工、１１２ テトラヒドロフラン８５ｍ１中に入れたリチウムアルミ
ニウムヒドリド２．９２ｆの攪拌スラリーを窒素下０℃
に冷却し、それにテトラヒドロフラ：／２５ｓｆ中に溶
解した３−エトキシカルボニル−１，２，５，４，５＠
１５−へキサヒドロ−６，１２−ジメチル−２，６−メ
タノピロロ（２，５−１〕（タベンズアゾシン−９、１
０（８Ｈ）−ジオン１．　ＯＯｆの溶液をカニユーレで
加えた。反応混合物を５時間還流し。

０℃に冷却し次いで１０チテトラヒドロフラン水溶液２
８−で冷却した。

次にこの水性混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し次いで濃縮した。濃縮物を溶離剤として２％トリエ
チルアミン１０〜４チメタノール／酢酸エチルを用いて
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかける
ことにより精製して１．２，３，４．５．６−へキサヒ
ドロ−３，６゜１２−トリメチル−２，６−メタノ−８
Ｈ−ピロロ（２，３，ｉ〕（５）ベンズアゾシン０．５
Ｃ１（６７４）を得た。

ジエチルエーテルから再結晶して分析試料を得た。融点
１５０〜１５３℃。

元素分析値（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２として）：０％　　Ｈチ
　　Ｎチ 計算値：　８０．２５　８．７４　１１．０１実測値：
　８０．１２　８．８９　　１　ｔｏ６実施例　２ １　＝　２　ｅ　３　＃　４　ｍ　５　＊　６−へキサ
ヒドロ−３，６，１２−トリフチル−２，６−メタノピ
ロロ（２，５−ｊ）（５）（ンズアゾシン−１０，１１
（９Ｈ）−ジオン ８−アミノ−１，２，５，４，５，６−へキナヒドロ−
５，６，１１−）ジメチル−２，６−メタノー３−ベン
ズアゾシンと９−アミノ−１ｔ２ｅ３ｅ’Ｌ５＊６−へ
キサヒドロ−５＊６ｅ　１１−）ジエチル−２，６−メ
タノー３−ベンズアゾシンの２＝１モル混合物４６．２
８ｆ；：５チ塩酸水溶液７７０ｄ、水９５０−１無水硫
酸ナトリウム１５１．１６Ｆおよびヒドロキシルアミン
塩酸塩３７．０３　ｆを加えた。得られた溶液を加熱還
流し、そしてまた加熱還流した水４８〇−中におけるク
ロラール水和物３５．２９９の溶液を加えた。次いで反
応混合物を１２時間還流し、０℃に冷却し、希水酸化ア
ンモニウムの添加１二より一８〜９の塩基性にし次いで
ジクロロメタ／−酢酸エチル（この中；二は少量のメタ
ノールが混入されている）で抽出した。抽出物をプラ・
インで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、−過し
て無機塩を除去し次いで濃縮した。濃縮物を１０’６硫
酸水溶液５０〇−中に溶解し、得られた溶液を７０〜７
５℃で２５〜３０分間加温した。次にこの溶液を氷上に
注ぎ、濃水酸化アンモニウムの添加（二より塩基性にし
次いでジクロロメタンで抽出した。抽出物をプラインで
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで
濃縮して１．２，３．４．５．６−ヘキサヒドロ−５，
６，１２，−）ジエチル−２，６−メタノピロロ（２、
３−ｊ）（５）ベンズアゾシン−１０，１１（９Ｈ）−
ジオン、ｉ、２．５，４．５．６−ヘキサピドロー３．
６．１２−トリメチル−２，６−メタノ−３−ピロロ（
５，２−１）（５）ベンゾアゾシン−８，９（１０Ｈ）
−ジオン、１．２．３゜４．５．６−へキサヒドロ−３
，６，１２−）ジエチル−２，６−メタノピロロ［３，
２−ｈ］（５）ベンズアゾシン−７，８（９）り一ジオ
ンおよび１．２．３，４．５．６−ヘキサヒドロ−３，
６，１２−）ジメチル−２，６−メタノピロロ（２，５
−１）（６）ベンゾアゾシン−９，１０（８）１）−ジ
オンからなる混合物を得た。このイサチン混合物をフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル；最初
は１〜２％トリエチルアミン１０〜５％メタノール／酢
酸エチルの溶液で次に１００％メタノールで溶離）各成
分の部分的分離を行った。次にこれら種々のフラクショ
ンな前記条件下での遂次クロマトグラフ分離によってさ
ら（二種製した。１ａ２ｅＬ４ｅ５ｅ６−へキナヒドロ
−３，６，１２−トリメチル−２，６−メタノピロロ（
２，３−ｊ′ＩＣ５３ベンズアゾシン−１０，１１（９
Ｈ）　−ジオンフラクションをジエチルエーテル／Ｊン
タ／で摩砕し、ジクロロメタンから再結晶して生成物２
．３（１（５チ）を得た。融点２２０〜２２２℃（分解
）。

元素分析値（Ｃ１７Ｈ２ＯＮ２０２として）：Ｃチ　　
　　Ｈチ　　　　８％ 計算値ニア１．７９　７．１０　９．８５実測値ニア１
．４７　７．１５　９．８０実施例　３ ’　ｅ　２　ｅ　３　ｅ　４　ｅ　５　ｅ　６−へキナ
ヒドロ−５，６，１２−トリメチル−２，６−メタノ−
９Ｈ−ピロロ（２，３−ｊ）（５）ベンズアゾシン リチウムアルミニウムヒドリド１１．３５ｆおよびテト
ラヒドロフラン７００−からなる攪拌スラリーを窒素下
で０℃に冷却し、それに１．２．３゜４．５．６−へキ
サヒドロ−３，６，１２−）リメｔルー２．６−メタノ
ピロロＣ２，３−ｊ）（６）ベンズアゾシン−１ｏ、１
１（９Ｈ）−ジオン８．５０ｆの溶液をカニユーレで加
え、た。反応混合物を３時間還流し、０℃に冷却し次い
で１０俤テトラヒドロフラン水溶液で冷却した。次に、
この水性混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、テ遇し
次いで濃縮した。

濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；
２チドリ工テルアミン１０〜３％メタノール／酢酸エチ
ル）により精製して１．２，３．４゜５．６−へキサヒ
ドロ−３，＋５，１２−トリメチル−２，６−メタノ−
９Ｈ−ピロロ（２、３−ｊ　）（５）ベンズアゾシン２
．７０ｆ（３５％）を得た。

メタノール−はフランから再結晶して分析試料を得た。

融点２２４〜２２７℃。

元素分析値Ｃ０１７Ｈ２２Ｎ２として）：０％　　Ｈチ
　　Ｎチ 計算値：　８Ｑ、２５　８．７３　１１．０１実測値：
　７９．９２　８．９８　１１．０３実施例　４ １．２，５．４．５．６．９．１０−オクタヒドロ−５
，６，１２−トリメチル−２，６−メタノ−９Ｈ−ピロ
ロ（２，３−ｊ）（５）ベンズアゾシン 酢酸２５−中に溶解した１　、２．３，４，５．６−ヘ
キナヒドロー３．．５．１２−）ジメチル−２，６−メ
タノー９Ｈ−ピロロ（２，５−ｊ）　（’５）ベンズア
ゾシン１．６９２の溶液を窒素下で１５ｐに冷却し、そ
れにナトリウムシアノボロヒドリドｔｓｓｔを加えた。

１５〜２０℃で２時間攪拌後１反応混合物を水１００−
で冷却し、５０チ水酸化ナトリウム水溶液の添加によっ
てｐＨ１２の塩基性にした。

この水性混合物をジクロロメタン／ジエチルエーテルで
抽出し１次に合一した有機抽出物を着炭酸水素す）９ウ
ム水溶液およびプラインで洗浄し、無水炭酸カリウムで
乾燥し、濾過し次いで濃縮した。

濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；
２チドリ工チルアミン１０〜５％メタノール／酢酸エチ
ル）により精製して１，２．３゜４．５，６．１０．１
１−オクタヒドロ−５，６，１２−トリメチル−２，６
−メタノ−９Ｈ−ピロロ（２，３−ｊ）国ベンズアゾシ
ン１．５０ｆ（８８％）を得た。

遊離塩基をメタノール中に溶解し、エーテル性塩化水素
で処理し次いで濃縮して対応するジ塩酸塩を沈殿させた
。その塩を再びメタノール中に溶解し、ジエチルエーテ
ルを加えることにより沈殿させて吸湿性生成物である１
　ｅ　２　ｅ　３−４　ｅ　５　Ｃ６，１０，１１−オ
クタヒドロ−５，６，１２−）リメテルー２．６−メタ
ノー９Ｈ−ピロロ（２，３−ｊｌ（５）ペンズアゾシン
ジ塩酸塩３：１水和物を得た。融点３０９〜３１１℃。

元素分析値（Ｃ１７ａ２６Ｎ２ｃ１２．ｏ、３Ｈ２ｏと
して）：Ｃチ　　Ｈチ　　８％ 計算値：　６０．９９　８．０５　　Ｂ、５７実測値：
　６０．６９　８．０７　８．２２実施例　５ １．２，５，４．５，６．９．１０−オクタヒドロ−３
，６，１２−）ジメチル−２，６−メタノー８Ｈ−ピロ
ロ（２，３−１）（５）ベンズアゾシン 酢酸５６−中に溶解したｉ　、２．３．４．５．６−ヘ
キサヒドロ−３，６，１２−トリメチル−２，６−メタ
ノ−８Ｈ−ピロロ（２，３−１）（５）ベンズアゾシン
（実施例１参照）５．４４Ｆの攪拌溶液を窒素下で１５
℃に冷却し、それにナトリウムシアノボロヒドリド４．
１３ｆを加えた。１５〜１８℃で２．２５時間攪拌した
後に反応混合物を水１０７＋ｎ！で冷却し、５０チ水酸
化ナトリウム水溶液を加えることによりｐ１１１２の塩
基性にした。

この水性混合物をジクロロメタン／ジエチルエーテルで
抽出し、次に合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウームで乾燥し、Ｐ、遇しそして濃縮し
た。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；２チドリエチルアミン１０〜４．５チメタノール／
酢酸エチル）（二より精製して１．２，５．４．５，６
．９．１０−オクタヒドロ−３，７５，１２−）ジメチ
ル−２，６−メタノー８Ｈ−ピロロ（２，３−１）（６
）ペンズアゾシ二７４．３８？（８０俤）を得た。

ヘキサノから再結晶して分析試料を得た。融点８０〜８
３℃。

元素分析値（０１７Ｈ２４Ｎ２として）：０％　　Ｈチ
　　Ｎチ 計算値ニア９．６２　９．４５　１α９３実測値：　７
９．４４　９．６２　１１．０１実施例　６ ８−アセチル−ｉ、２．３，４，５．６，９．１０−オ
クタヒドロ−３，６，１２−トリメチル−２，６−メタ
ノ−８Ｈ−ピロＣ１（２，５−１）（５）ベンズアゾシ
ン１．２，３．４，５．６，９．１０−オクタヒドロ−
５，６，１２−トリメチル−２，６−メタノ−８Ｈ−ピ
ロｏ［２，３−１］（５）ベンズアゾシン６．５５ｆ、
ジクロロメタン７〇−１４−ジメチルアミノビリジｙｏ
、０ｏｔｒおよびトリエチルアミン６．９０−からなる
溶液を窒素下で０℃に冷却し、それにアセチルクａライ
ド２．６３−を加えた。室温で０．５時間攪拌した後に
反応混合物を、ジクロロメタン１７〇−次に希水酸化ナ
トリウム水溶液を加えることによって希釈した。放置し
て混合物を水性層および有機層（−分離した。有機層を
着炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合一した水性
′層をジクロロメタンで逆抽出した。

合一した有機層をプラインで洗浄し、無水炭酸カリウム
で乾燥し濾過し次いで濃縮した。濃縮物をカラムクロマ
トグラフィー（フロリシル；ジクロロメタン）により精
製し、続いてシリカゲルのノミラド（５チドリ工チルア
ミン／１０％メタノール／ジクロロメタン）に通して洗
浄して粗生成物を得、それを１０〜５０チジクロロメタ
ン／ハ／タンで摩砕し次いでジクロロメタンから再結晶
して８−アセチル−１，２，３，４，５，６，９，１０
−オクタヒドロ−３，６，１２−）ジメチル−２，６−
メタノー８Ｈ−ピロロ（２，５−１）（５）ベンズアゾ
シン２．５０ｔ＜３４％）を得た。融点２３９５〜２４
２℃。

元素分析値（Ｃ１９Ｈ２ａＮ２０として）Ｃチ　　　Ｈ
チ　　Ｎチ 計算値：　７６．４５　８．８０　９．５９実測値：　
７ａｏ２８．８（！　　９．２８実施例　７ ８−エチル−１，２，５，４，５，６，９，１０−オク
タヒドロ−５，６，１２−）リメテルー２．６−メタノ
ー８Ｈ−ピロロ（２，５−１）■ベンズアゾシン テトラヒビ１フ２フ１００ −アセチル−１　＊２．３．４．５，６．９．１０−オ
クタヒドロ−　３．６．１２−　）リメテルー２．６ー
メタノー８Ｈーピロロ（２．３−１〕（５）ばンズアゾ
シン４．１２の溶液を窒素下で０℃に冷却し、それにリ
チウムアルミニウムヒドリド１．０４９を加えた。反応
混合物を室温に加温し次いで還流下に１５時間加熱した
。

室温に冷却後、１０チテトラヒドロフラン水溶液を加え
ることによって過剰のリチウムアルミニウムヒドリドを
破壊した。このスラリーを。

希水酸化ナトリウム水溶液の添加によって塩基性暑ニジ
次いでセライトハツト（＝通して一過した。

次にジエチルエーテルを加えた。放置して混合物を水性
層および有機層に分離した。

水性層をジクロロメタン／ジエチルエーテルで抽出した
。合一した有機層をプラインで洗浄し、無水炭酸カリウ
ムで乾燥し、−過し次いで濃縮した。

＋１１１Ｉ物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；２％トリエチルアミン１０〜５チメタノール／酢
酸エチル）によって２回精製して８−エチル−１，２，
！ｉ、４．５，６，９．１０−オクタヒドロ−３，６，
１２−）ジメチル−２，６−メタノー８Ｈ−ピロロ（２
，３−１１（５）ベンズアゾシン２．０（１（５１チ）
を得た。

はフランから再結晶して分析試料を得た。融点９５．５
〜９６Ｃ０ 元素分析値（０１９Ｈ２ａＮ２として）０％　　　Ｈチ
　　８％ 計算値：　８０．２１　　９．９４　９．８５実測値：
　ｅｏ、ｓ２９．９７　９．５９実施例　８ １．２．５，４，５．６−ヘキサヒドロー５．６．１２
−　）リメテルー２．６−メタノ−１ＤＨ−ピロロ［：
３．２−１〕［）］ぺ／ズアゾシン テトラヒドロプラン５５０ｄ中におけるリチウムアルミ
ニウムヒドリド１４０３Ｆの攪拌スラリーを窒素下で０
℃題＝冷却し、それにテトラヒドロプラン５５０ｄ中（
二溶解した１、２．５．４．５．６−へキナヒドロ−３
，６，１２−）ジメチル−２，６−メタツピａ口（３，
２−１）■ベンズアゾシンー８．９（１０Ｈ）−ジオン
（実施例２参照）１２．０Ｏｆの溶液をカニユーレで加
えた。３時間還流後１反応混合物を０℃に冷却し、１０
％テトラヒドロフラン水溶液を加えること：二より冷却
した。次いで混合物を無水硫酸す）９ウムで乾燥し、Ｆ
遇し、濃縮した。濃縮物を一連の分離によるフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、２チドリエチルアミ
ン１０〜５チメタノール／酢酸エチル；アルミナ、２俤
トリエチルアミン／酢酸エチル；シリカゲル、２％）リ
エテルアミン１０−１０チメタノール／酢酸エチル）に
よって精製して１．２．３．４，５．６−ヘキサヒドロ
−３，６゜１２−トリメチル−２，６−メタノ−１０Ｉ
（−ピロロ（５，２−１）　（ａベンズアゾシン五００
９（２８％）を得た。

ジクロロメタン−ジエチルエーテルから再結晶して分析
試料を得た。融点２２５〜２２７℃。

元素分析値（０１７Ｈ２２Ｎ２として）：ｃｔｓ　　　
Ｈ％　　　ｗｑｂ 計算値：　８０．２５　　Ｂ、７４　１１．０１実測値
：　７９．４４　９．５５　１０．７４実施例　９ ｔ、２，５，４，５，６−ヘキサヒドロ−３，６，１２
−）リメテルー２．６−メタノー９Ｈ−ピｏ　ｏ　（ｇ
、２−ｈ）　Ｃ’；Ｊベンズアゾシン テトラヒドロフラン１５−中に溶解した３−エトキシカ
ルボニル−１，２，５，４，５，６−へキサヒドロ−６
，１２−ジメチル−２，６−メタノピロロ（５，２−ｉ
ｎ）■（ンズアゾシン−７，８（９Ｈ）−ジオン（実施
例１参照）ｒＪ、４２ｆの攪拌溶液を窒素下で０℃に冷
却し、それにリチウムアルミニウムヒドリドα５６９を
加えた。３時間還流した後に反応混合物を０℃に冷却し
、１０％テトラヒドロフラン水溶液を加えることによっ
て冷却した。

次いでこの混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、−過
し次いで濃縮した。

テトラヒドロフラン７０ｄ中：：溶解したジオン０．６
７？を用いそしてリチウムアルミニウムヒドリド０．Ｆ
３９ｆを加えて、上記反応を繰り返した。

合一した濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、２“％）リエチルアミン１０〜２％メタノール
／酢酸エチル）：二より精製して１．２，５，４．５．
（Ｓ−ヘキサヒドロ−３，６，１２−トリメチル−２，
６−メタノ−９Ｈ−ピロロ（３，２−ｈ）（支）ベンズ
アゾシンｃＬ５６２（４４，５％）を得た。

ジクロロメタン−はフランで摩砕して分析試料を得た。

融点２２７〜２２９℃。

元素分析値（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２として）：Ｃチ　　　　
Ｈチ　　　　Ｎヴ 計算値：　８０．２５　８．７４　１１．０１実測値：
　７９．７２　９．１５　１１．２５外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｒ＾１は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロ
   アルキル低級アルキル、アリール低級アルキルまたは−
   Ｃ（Ｏ）Ｒ＾９（ここでＲ＾９は水素、低級アルキルま
   たは低級アルコキシである）であり、 Ｒ＾２およびＲ＾３は独立していて、低級アルキル、ア
   リール低級アルキル、ハロゲン、オキソまたは−Ｃ（Ｏ
   ）Ｒ＾７（ここでＲ＾７は水素、低級アルキル、アリー
   ル、アリール低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
   シ、アリール低級アルコキシ、アリールオキシまたはア
   ミノである）であり、 Ｒ＾４は水素、低級アルキル、アリール低級アルキルま
   たは−Ｃ（Ｏ）Ｒ＾８（ここでＲ＾８は水素、低級アル
   キル、アリール低級アルキル、アリール、低級アルコキ
   シ、アリール低級アルコキシまたはアリールオキシであ
   る）であり、 Ｒ＾５およびＲ＾６は独立していて、水素または低級ア
   ルキルであるか、または一緒になつて式−（ＣＨ＿２）
   ＿４−で示される二価基を形成し、ｍ、ｎおよびｐは独
   立していて、０または １である整数であるが、ただしＲ＾２とＲ＾３のうちの
   少なくとも１つが線状低級アルキル、水素またはオキソ
   である場合にはｍとｎの合計は単に１より大である、 Ｙはハロゲンまたは低級アルキルであり、 そして該化合物中の点線は任意の結合である〕で示され
   る化合物およびその幾何異性体、光学対掌体または医薬
   的に許容しうる酸付加塩。 ２）ｍ、ｎおよびｐが各々０である請求項１記載の化合
   物。 ３）Ｒ＾１、Ｒ＾５およびＲ＾６が各々低級アルキルで
   ありそしてＲ＾４が水素、低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ
   ）Ｒ＾８（ここでＲ＾８は水素または低級アルキルであ
   る）である請求項２記載の化合物。 ４）Ｒ＾４が水素である請求項５記載の化合物。 ５）１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３，６，
   １２−トリメチル−２，６−メタノ−９Ｈ−ピロロ−〔
   ３，２−ｈ〕〔３〕−ベンズアゾシンまたはその医薬的
   に許容しうる酸付加塩である請求項４記載の化合物。 ６）１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３，６，
   １２−トリメチル−２，６−メタノ−１０Ｈ−ピロロ−
   〔３，２−１〕〔３〕−ベンズアゾシンまたはその医薬
   的に許容しうる酸付加塩である請求項４記載の化合物。 ７）下記の式３ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素、低級アルキル、低級アルケニル、
   シクロアルキル低級アルキル、アリール低級アルキルま
   たは−Ｃ（Ｏ）Ｒ＾９（ここでＲ＾９は水素、低級アル
   キルまたは低級アルコキシである）であり、そしてＲ＾
   ５およびＲ＾６は独立していて、水素または低級アルキ
   ルであるか、または一緒になつて式−（ＣＨ＿２）＿４
   −で示される二価基である〕で示される化合物。 ８）下記の式４ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素、低級アルキル、低級アルケニル、
   シクロアルキル低級アルキル、アリール低級アルキルま
   たは−Ｃ（Ｏ）Ｒ＾９（ここでＲ＾９は水素、低級アル
   キルまたは低級アルコキシである）であり、そしてＲ＾
   ５およびＲ＾６は独立していて、水素または低級アルキ
   ルである〕で示される化合物、その幾何異性体、光学対
   掌体または医業的に許容しうる酸付加塩。 ９）活性成分としての請求項１記載の化合物をそのため
   の適当な担体と一緒に含有する医薬組成物。 １０）鎮痛作用を有する医薬を製造するための請求項、
   または８に記載の化合物の使用。 １１）請求項１記載の化合物の製造において、ａ）式３ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾５およびＲ＾６は請求項１記載の
   定義を有する）の化合物を環化して式４ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾５およびＲ＾６は前記の定義を有
   する）の化合物を生成させ、 ｂ）Ｒ＾１が低級アルキルまたは基−Ｃ（Ｏ）Ｒ＾９（
   ここでＲ＾９は水素、低級アルキルまたは低級アルコキ
   シである）である式４の化合物を還 元して式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ （式中、Ｒ＾１は低級アルキルであり、そしてＲ＾５お
   よびＲ＾６は前記の定義を有する）の化合物を生成させ
   、 ｃ）場合により、Ｒ＾１が低級アルキルである式 I ａ
   の化合物を還元して式 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ （式中、Ｒ＾１は低級アルキルであり、そしてＲ＾５お
   よびＲ＾６は前記の定義を有する）の化合物を生成させ
   、 ｄ）場合により、式 I ａの化合物を強塩基の存在下に
   おいてアリール低級アルキルスル ホニルハライド、アリールスルホニルハラ イドまたはトリイソプロピルシリルトリフ ルオロメタンスルホネートと反応させて式 ９ ▲数式、化学式、表等があります▼９ （式中、Ｒ＾１は低級アルキルであり、Ｒ＾５およびＲ
   ＾６は前記の定義を有しそしてＰＧは保護基である）の
   化合物を生成させ、そして ｅ）引続いて式９の化合物をアルキル−、フエニル−ま
   たはベンジルクロロホルメート で処理することによつて５−低級アルキル 基を開裂させ、得られたカルバメートを加 水分解して式１０ ▲数式、化学式、表等があります▼１０ の３−非置換化合物を生成させ、 ｆ）式１０の化合物中における保護基を除去してＲ＾１
   およびＲ＾４が水素でありそしてＲ＾５およびＲ＾６が
   前記の定義を有する式 I ａの化合物を生成させるか、
   または ｇ）式１０の化合物を式Ｒ＾１Ｚ〔ここでＺは塩素、臭
   素または沃素であり、そしてＲ＾１は低級アルキル、低
   級アルケニル、シクロアル キル低級アルキル、アリール低級アルキル または−Ｃ（Ｏ）Ｒ＾９（ここでＲ＾９は低級アルキル
   または低級アルコキシである）である〕の ハライドで処理して式１３ ▲数式、化学式、表等があります▼１３ の化合物を生成させ、そして保護基を除去 してＲ＾１が前記の定義を有する式 I ａの化合物を生
   成させ、 ｈ）場合により、Ｒ＾１が水素であるかまたは前記工程
   ｇ）に記載の定義を有する式 I ａの化合物を還元して
   Ｒ＾５およびＲ＾６が前記の定義を有し、そしてＲ＾１
   が水素であるかまたは前記工程ｇ）に記載の定義を有す
   る式 I ｂの化合物を生成させること からなる請求項１記載の化合物の製造方法。