JPH01107751A - 弗素磁気共鳴結像剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、磁気共鳴結像、さらに核磁気共鳴結像と呼
ばれるものに関する。詳述すれば、この発明は、突発強
調ＳＮ応答比を有するフルオロケミカルを用いて体臓器
および組織の磁気共鳴結像改良の方法と組成物に関する
。

（従来の技術） 最近開発されたＨＲＩ　　（磁気共鳴結像）またはＮ）
ＩＲ（核磁気共鳴）結像技術は、磁界および無線周波放
射線を利用する特定核の検出を包含する。

これは、柔組織デテールのすぐれた分解能で体臓器解剖
の断面表示装置の提供に関してはＸ−線断層撮影（ＣＴ
）といくつかの点で類似している。最新利用の映像は、
プロトンまたはくおよび）臓器および組織のそれらの緩
和時間の分布密度の写像を構成する。前記ＨＲＩ技術は
、都合のよいことには、それが電離放射線の利用を回避
しているので非侵襲性である。

前記Ｎ）ＩＲの現象は１９４５年に発見されてはいるが
、ラウテルブル（Ｒａｕｔｅｒｂｕｒ）が１９７３年版
ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）話路２４２号第１９０〜１
９１ページで発表している最初の示唆の結果として体内
構造の写像の手段としての応用が発見されたのは比較的
最近のことにすぎない。用いられる磁界と高周波電界の
レベルと関連する周知の危険のどれもがないということ
が、無防備個体上の反復走査を可能にしている。その上
、横軸部、冠状部および矢状部を含むどのような走査面
でも容易に選択できる。

ＮＨＲの一実験において、−試料（たとえばプロトン）
における研究中の核を、高均質磁界における適正無線周
波（ＲＦ）エネルギーを用いて放射する。これらが緩和
するに従って、これらの核は続いて、鋭共鳴振動数でＲ
Ｆ放射線を放射する。この核放射振動数（ＲＦ）は、適
応磁界に左右される。

既知法則によれば、適当なスピンをもった核が適応磁界
［通常ガウスまたはテスラ（１０４ガウス）の単位で示
されたＢ］に置かれた時は、前記磁場の方向に整列する
。プロトンの場合、これらの核は、ｆ＝４２．６メガヘ
ルツの振動数と、１テラスの場の強度とで歳差運動をす
る。この振動数で、放射線のＲＦパルスは核を刺戟し、
前記該を磁界方向からはずすものと考えられ、この回転
の大きさはパルス持続時間とエネルギーとにより測定さ
れる。

ＲＦパルスに従って、核は「緩和」するか、共鳴振動数
で放射線を放射しながら磁界を有する平衡に復帰する。

前記信号の減衰は、次の２つの緩和時間、すなわち、Ｔ
１、それは、スピン・格子緩和時間または縦緩和時間、
つまり、核が外部適応磁場の方向に沿って平衡に復帰す
る時間と、Ｔ２、それは個々のプロトンスピンの初期コ
ーヒーレント歳差運動の移相に関連したスピン・スピン
緩和時間とを特徴とする。これらの緩和時間は、異種の
哺乳類の体液、臓器および組織のために設定された。

）ＩＲＩにおいて、走査面と、薄片厚さとは分解損なし
に選択できる。これは、横軸部、冠状部および矢状部か
ら高品質映像が直接得られるようにする。ＨＲＩ装置に
はなんの可動部もないので高信頼性を増進させる。ＨＲ
Ｉまたは聞Ｒ結像は、Ｘ−線断層撮影において、Ｘ−線
減衰率だけが映像コントラストを決定するのに対し、少
くとも４つの別の変数（Ｔ１、Ｔ２、核スピン密度およ
び流量）が前記ＮＨＲ信号に寄与している事実から、組
織特性の選択検査にはＣＴよりも大きい可能性を有して
いる。たとえば、組織における前記Ｔ１およびＴ２の緩
和値が、ポスト組織と比較して新生組織の摘出試験片に
おいて約２の係数だけ通常長いことが示された（ダマデ
イアン−〇ａｍａｄ　ｉ　ａｎがサイエンス誌−３ｃｉ
ｅｎｃｅ第１７１巻第１１５１および１９７１ページに
て発表）。

臓器または（および）組織の間の微妙な物理化学的相異
点に対する感度のために、ＨＲＩが、組織の種類の分化
と、組織の電子密度の相異点にだけ敏感なＸ−線または
ＣＴにより検知できない物理化学的変化をひき起こす疾
病の検知とに能力があると考えられている。ＨＲＩ　ｌ
術で得られる映像はまた、内科医に０丁で検知できるも
のよりも小さい組織の検知を可能にさせ、それによって
同等あるいはそれ以上の空間分解能を提供する。

様々な診断結像技術、たとえば超音波、磁気共鳴、放射
線写真法および断層写真法に対するペルフルオロカーボ
ンの使用を、ロバートＦ、マツトレー　（Ｒｏｂｅｒｔ
　Ｆ、Ｈａｔｔｒｅｙ）が５ＰＩＥ第６２６巻（１９８
６年）ＸＩＶ／ＰＡＣ３ＩＶ号第１８乃至２３ヘージに
掲載の論文に詳述した。

ペルフルオロケミカル乳濁液を利用するねずみの肝腫瘍
の磁気共鳴結像を、Ｈ，Ｅ、ロングメイド３世ほか（Ｈ
，Ｅ、Ｌｏｎｇｍａｉｄ　Ｉ［ｌ　ｅｔ　ａｌ）が１９
８５年版インベスティゲーティブ、レイディオロジイ（
Ｉｎ−ｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｒａｃｌｉｏｌｏｇｙ
）第２０巻３／４月号第１４１乃至１４４ページに掲載
の論文「インビボ１９Ｆ　Ｎ）ＩＲイメージングオブリ
バティー、ティユーマーアンドアブセスインラッツ（Ｉ
ｎ　Ｖｉｖｏ　１９Ｆ　ＮＨＲＩｍａｇｉ−ｎｇ　ｏｆ
　Ｌｉｖｅｒ　Ｔｕｍｏｒ　ａｎｄ　Ａｂｃｅｓｓ　ｉ
ｎ　Ｒａｔｓ）で報告した。利用の化合物は繰返しビー
クＮＨＲスペクトルを示した。

脳腫瘍のペルフルオロオクチル臭化物での結像を、医学
博士二コラスｊ、パトロナスほか（ＮｉｃｈＯ−Ｉａｓ
Ｊ、Ｐａｔｒｏｎａｓ　、　）１．Ｄ、ｅｔ　ａｔ）が
、１９８３年５月ジャーナルオブニュアロサージャリ（
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ　）
第５８巻第６５０乃至第６５３ページに掲載の論文「ブ
レインーティエマ−。イメージング。

ユージング、レイディオペイク、ペルフルオロカーボン
（Ｂｒａｉｎ−丁ｕｍｏｒ　Ｉｍａｇｉｎｇ　Ｕｓｉｎ
ｇ　Ｒａｄｉｏｐａ−ｑｕｅ　Ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｃａ
ｒｂｏｎ）　Ｊに詳述した。

臓器の超音波結像を、医学博士ロバートＦ、マツトレー
ほかが、１９８７年５月レイデしオロジ−（Ｒａｄｉｏ
ｌｏｇｙ）第１６３巻第２号第３３９乃至３４３ページ
に掲載の「ベルフルオロケミカルズ、アズ、　ＵＳ。

コントラスト、エージェンツ、フォア、チューマー、イ
メージング、アンド、ヘプトスプレノグラフィ：ブレリ
ミナリクリニカル、リゾルツ（ｐｅｒ−ｆｌｕｏｒｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌｓ　ａｓ　ＵＳ　Ｃｏｎｔｒａｓｔ　Ａ
ｇｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｔｕ−ｍｏｒ　ａｎｄ　Ｈｅｐａｔ
ｏｓｐｌｅｎｏｇｒａｐｈｙ　：　Ｐｒｅｌ　１ｍ１ｎ
ａｒｙ　Ｃｌ　１−ｎｉ＜：ａｌ　Ｒｅ５ｕｌｔＳ）Ｊ
に報告の通り、ＴＬ［ＪＯ８ＱＬ　−０Ａ（ペルフルオ
ロデカリンとペルフルオロトリプロピルアミン）により
強調した。

１９８４年９月１２日公告のヨーロッパ公開特許出願第
０１１８２８１号において、動物体内のガス検知の技術
を、種々のフルオロケミカル剤を具体化する核磁気共鳴
技術を用いて詳説する。このフルオロケミカル剤の中に
、フルオロエーテル重合体（フォムプリンｙ１０１）が
含まれている。

米国特許第４．５２３．０３９号では、種々の構造のフ
ルオロカーボンエーテルの生産を詳説し、その中で結果
としてできるフルオロカーボンエーテルが非環状構造を
つくっている。

米国特許第４．５７０．００４号は、ペルフルオロ１５
−クラウン−５エーテルを含む物質の生産方法と組成物
を説明する。この特許は、一般にクラウンエーテルが酸
素キャリヤーおよび種々の生物医学的生成品として有用
なものとなり得ることを明らかにしている。

米国特許第４．６３９．３６４号は、種々の弗素含有化
合物の磁気共鳴結像への利用を開示する。

（発明が解決しようとする課題） 磁気共鳴結像を医療ならびに生物診断目的に利用する先
行技術の示唆および、種々の弗素含有化合物を核磁気共
鳴結像に薬剤として使用する先行技術の示唆にもかかわ
らず、その先行技術は、特に敏感な弗素薬剤を、深層組
織構造の精密診断と微細分解の必要条件に十分な高ＳＮ
比を備える核磁気共鳴結像に対して提供できなかっな。

この発明は、哺乳動物にその体臓器または組織の弗素磁
気共鳴映像を提供するに十分な量の弗素含有薬剤を投与
しまた、改良がペルフルオロ１５−クラウン−５エーテ
ルを弗素含有薬剤として使用することから成る前記臓器
と組織を結像させることにより体臓器または組織の弗素
磁気共鳴映像を得る方法に関する。

好ましくは、前記ペルフルオロ１５−クラウン−５エー
テルを、５乃至２５重量％のフルオロケミカル濃度範囲
の水性等張乳濁液にして投与する。

（課題を解決するための手段） この発明の特定実施態様は、乳濁液の形で前記ペルフル
オロ１５−クラウン−５エーテルを哺乳動物の脳脊髄液
仕切りに投与して診断の目的のなめ脳脊髄構造の結像を
させる。

前記ペルフルオロ１５−クラウン−５エーテル乳濁液を
体部分、体仕切りや血流に直接注射の技術によるかまた
は吸入によって投与できる。

二者択−に、この発明の方法は、前記ペルフルオロ１５
−クラウン−５エーテルを哺乳動物に投与して、選択臓
器または体組織の生検を行ったうえ、その試験管内の生
検組織を結像させて遂行できる。

［作用］ 弗素原子１９Ｆは、明瞭な核磁気共鳴信号を示し、それ
によって、化学的に適切な形をとって結合した時、核磁
気共鳴結像に適切な消息子として機能できる。１９Ｆの
使用から生まれる特有の利点は次の通り： （１）体の柔組織中におけるその低固有濃度と、（２）
その高核磁気共鳴感度、および （３）酸素のそれに近いその磁気回転比、それによって
１９Ｆの観察を既存の結像装置と両立させ得ること、 しかし、種々の化合物中での１９Ｆの単なる使用は、ペ
ルフルオロ１５−クラウン−５エーテルの使用が、全く
同様に電子的または（および）磁気的に位置する２０の
弗素原子の多様な効果を提供するこの発明によって達成
される突発強化を提供しない。弗素のこのような特有の
化学構造は、生物学的適合性のある弗素含有薬剤に核磁
気共鳴結像を用いる時、唯一の鋭い信号を提供する。ペ
ルフルオロクラウンエーテルは、生物医学的応用に有用
性をもつものとして一般に容認された。しかし、この発
明は、ペルフルオロ１２−クラウン−４エーテルが、あ
まりにも揮発性のため、塞栓症を起こす傾向があるので
血流中には入れられないことがわかった。他方、ペルフ
ルオロ１８−クラウン−６エーテルは、分子量があまり
にも高いので生物医学応用には向かないし、また、適度
に安定した乳濁液中の乳化にかかわらず、この薬剤を哺
乳動物に投与する時、前記エーテルは、固体として沈澱
してしまい、著しい毒性を示す。

意外なことであるが、ペルフルオロ１５−クラウン−５
エーテルは、塞栓症を起こさないし、また、突発的高Ｓ
Ｎ応答比に十分な、特に臓器内のオーブンスペース、特
に脳組織を取り囲み、脳組織にかかわる空間の測定に必
要な診断技術であるシスターノグラフィに十分な有効濃
度で哺乳動物に投与する時、乳濁液から沈澱しない。

ペルフルオロクラウンエーテル中の弗素原子の独特の位
置と会合は、磁気共鳴結像に用いられる時、すべての弗
素核の磁気等価のため最大ＳＮ比の単一鋭共鳴線を提供
する。これはシスターノグラフィ内での困難な診断を可
能にしまた医学的に容認できるものとするペルフルオロ
クラウンエーテルの独特の非嵌入診断能力を提供する。

ペルフルオロクラウンエーテルを用いるこの発明の方法
は、放射性同位元素の使用またはＸ−光線検知を必要と
しないが、あるいはコントラスト強調剤の投与なしの脳
脊髄診断技術の必要性を満たし、そこにおいて、この発
明の方法は、この技術と比較して還元神経毒を提供する
。

この発明は、適当なペルフルオロ１５−クラウン−５エ
ーテルミクロエマルジヨンを生物学的適合性等張液相で
調製し、脳脊髄液（ＣＳＦ）仕切りに注入して実施でき
る。この仕切りは、右および左脳室と、モンロー（ＨＯ
ｎｒＯｅ）の脳室内小孔と、第三脳室と、シルヴイアス
（Ｓｉ　Ｉｖｉｕｓ）の大脳水管と、第四脳室と、マゲ
ンディー（ＨａＯｅｎｄ　ｉ　ｅ　）の中線小孔と、ル
スチカ（Ｌｕ５ｃｈｋａ）の側部小孔と、大脳蜘蛛股下
空間とその関連槽（小脳髄の［マグナ（ｍａｇｎａ）ま
たはアンビエンス（ａｍｂｉｅｎｓ）上位の、終板の、
交叉の、脳脚間の、そして脳橋の、槽）と、脊髄蜘蛛膜
下空間および腰椎槽から成る。

Ｃ３Ｆは前記側脳室および第四脳室の脈絡膜動脈で生成
される。前記脈絡膜動脈から誘導されたこの液体は、能
動輸送機構を必要とする分泌生成物であると考えられて
いる。Ｃ３Ｆは前記側脳室からモンローの小孔を通って
第三脳室に流れる。前記大脳木管はその後前記液を第四
脳室に運び戻すとそれが前記マゲンディーおよびルスチ
カの小孔を経由して小脳髄槽に流出する。その後、Ｃ３
Ｆはこの部位から流れ、蜘蛛膜下空間と脳の関連槽およ
び脊髄を通って循環する。この液体はその後蜘蛛膜絨毛
を介して動脈系に受動的に戻される。人のＣ３Ｆ形成速
度は１日当り６００乃至７００ｍＡと診断されている。

人の蜘蛛膜下空間と脳室の総体積は約１４０ｍ、Ｑであ
るので、１日当りの流速は測定できる。

前記ペルフルオロ−１５−クラウン−５工−テル乳濁液
調製品は、前記側脳室か、小脳髄槽または脊髄膜上空間
の腰椎槽のいずれかに神経定位的に注入できる。注入後
約１時間して、１９Ｆ磁気共鳴映像が前記投与哺乳動物
の頭部および頭部あるいは脊髄域から得られる。この得
られた磁気共鳴映像は弗素核に特異性があり、問題の脳
脊髄液仕切りの独特の写像を提供する。前記側脳室の注
入後の映像は、側脳室腔、モンローの小孔、第三脳室、
大脳木管および第四脳室を描写する。小脳髄槽と腰椎槽
への注入は、それぞれ大脳ならびに脊髄蜘蛛膜下腔の映
像を準備する。

（発明の効果） 従って、前記ペルフルオロ−１５−クラウン−５エーテ
ル乳濁液は、体部への直接注入、体腔（胸部、胸膜）へ
の直接注入、体仕切り（ＣＳＦ）への直接注入、空間（
蜘蛛膜下）への直接注入、間接嚢への直接注入、血流へ
の直接注入あるいは吸入によって投与できる。

脳脊髄診断への特殊応用にもかかわらず、この発明のペ
ルフルオロクラウンエーテルはさらに、哺乳動物の酸素
濃度の生体での測定に利用でき、そこでは、ペルフルオ
ロクラウンエーテルを乳濁液の形で前記哺乳動物の維管
束系に投与される。

前記ペルフルオロ１５−クラウン−５エーテル乳濁液形
は、核磁気共鳴結像に有用で、脳脊髄液仕切りに隣接す
る腫瘍、蜘蛛膜嚢胞、脳脊髄液鼻漏と耳漏、乳頭腫、松
果体腫、蜘蛛脱炎および内部的脳水腫の診断に必要な脳
脊髄液と脳および脊髄の間のコントラストを強調するも
のと考えられている。前記ペルフルオロ１５−クラウン
−５エーテルは、上に詳説したように特定の生物学的機
能不全を強調する能力がある。これ以外関心のある診断
域には、部位封鎖の観察ができる心臓血管輸送、輪郭の
描ける胃腸狭窄、場所を突き止められる肺容量と組織変
性および、増大した前記特定のペルフルオロクラウンエ
ーテルの感度のため腫瘍の初期発育段階中の測定検知が
できる腫瘍が含まれる。

ペルフルオロ１５−クラウン−５エーテルは、米国特許
第４．５７０．００４号（この方法でこの明細書でば倒
として具体化している）で認められ、非イオン界面活性
剤系を有する無菌塩水中で５乃至２５重量％の濃度で安
定水性乳濁液を形成し、さらに生物学的適合性を提供す
るペルフルオロクラウンエーテル類材料の唯一の要素で
あった。このペルフルオロクラウンエーテルは、次掲の
実施例に詳説される適合乳濁液に配合された。

（実施例） 実施伝上 ペルフルオロ１５−クラウン−５エーテルの乳濁液を無
菌塩水に調製した。１ｇのペルフルオロ１５−クラウン
−５エーテルを５分間２０℃の温度で、４．５ｇの標準
塩水中で臨界超過して抽出した０、２７ｇの卵黄レシチ
ンを用いて、超音波処理した。

実施透λ 代表的対象標準実験において、体重約２９０　ｇの標準
雌スプレーグ・ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌ
ｅｙ）種ねずみを、ケタミン塩酸塩で麻酔をかけた。そ
の後、５マイクロリツトルアリコートのＰＦ　１５Ｃ−
５Ｅ乳濁液（１８％フルオロケミカル蝉Ｏ）を５分毎に
、合計５０マイクロリツトルを注入するまで、第四脳室
に直接した。その後、このねずみを隔離した。

ねずみは見たところ正常で３０日間生存できた。試′験
全体をみてもなんらの異常も示さなかった。結論として
、フルオロケミカル乳濁液は、ＣＮＳ　　（中枢神経系
）に対しては有毒ではなかった。

実施泗旦 代表的実験において、体重約３００　ｇの標準ウィスタ
ー（Ｗｉｓｔａｒ）種ねずみを、ケタミン塩酸塩で麻酔
にかけた。鎮静後、このねずみの第四脳室に５マイクロ
リツトルの前記ＰＦ　１５Ｃ−５Ｅ乳濁液（１８％フル
オロケミカルＷ１０）を５分毎に、合計５０マイクロリ
ツトルを注入するまで直接注入した。１時間４５分の後
、０．１３ｃｃの追加ケタミンを注入して１９Ｆ　Ｎ）
ＩＲ結像中、一定の鎮静作用を保持させた。

前記１９Ｆ結像を、１３０マイクロセカンドのパルス速
度で、１時間３０分にわたり、１．４ガウスの超伝導ソ
レノイドを用いて行った。最終映像を１２８×１２８と
クセル分解能で処理した。分光計の部品を変えて１９Ｆ
分光学に適合させると、高分解能１９Ｆスペクトルが得
られ、単一鋭線共鳴信号を確認できた。

特許出願人　　エアー、プロダクツ、アンド、ケミカル
ス８インコー 自発手続補正書

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）哺乳動物に、その体臓器または組織の弗素磁気共
   鳴映像を提供するに十分な量の弗素含有薬剤を投与し、
   前記臓器および組織を結像させて、臓器または組織の弗
   素磁気共鳴映像を入手する方法において、前記弗素含有
   薬剤としてペルフルオロ１５−クラウン−５エーテルを
   使用することから成ることを特徴とする弗素磁気共鳴結
   像法。
2. （２）前記ペルフルオロ１５−クラウン−５エーテルを
   水性等張性乳濁液に投与することを特徴とする請求項１
   による弗素磁気共鳴結像法。
3. （３）前記乳濁液濃度は、前記ペルフルオロ１５−クラ
   ウン−５エーテルの５乃至２５重量％の範囲であること
   を特徴とする請求項２による弗素磁気共鳴結像法。
4. （４）前記弗素含有薬剤を哺乳動物の脳脊髄液仕切りに
   投与することを特徴とする請求項１による弗素磁気共鳴
   結像法。
5. （５）前記弗素含有薬剤を、体部への直接注入、体腔（
   胸部、腹膜）への直接注入、体仕切（ＣＳＦ）への直接
   注入、空間（蜘蛛膜下）への直接注入、間接嚢への直接
   注入、血流への直接注入によるかあるいは、吸入による
   ことから成るグループのうちから選択した方法で投与す
   ることを特徴とする請求項１による弗素磁気共鳴結像法
   。
6. （６）前記薬剤の哺乳動物への投入後、所望の組織を生
   検にかけ、その生検および抽出した組織を結像させるこ
   とを特徴とする請求項１による弗素磁気共鳴結像法。
7. （７）前記結像は脊髄シスターノグラフィによることを
   特徴とする請求項１による弗素磁気共鳴結像法。
8. （８）前記結像は大脳シスターノグラフィによることを
   特徴とする請求項１による弗素磁気共鳴結像法。