JPH01121284A - トコフェロール ｎ，ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン酸エステルの胆汁酸塩 - Google Patents
トコフェロール ｎ，ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン酸エステルの胆汁酸塩Info
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、医薬品として優れた作用を有するトコフェロ
ール Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン酸エ
ステルの胆汁酸塩に関する。
ール Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン酸エ
ステルの胆汁酸塩に関する。
トコフェロール製剤としては、酸化に安定な酢酸エステ
ルや、ニコチン酸エステルなどのトコフェロールエステ
ル類が医療用として用いられている。これらのエステル
類は遊離型トコフェロールと同様に水に不溶性の油状ま
たは固形状の化合物である。
ルや、ニコチン酸エステルなどのトコフェロールエステ
ル類が医療用として用いられている。これらのエステル
類は遊離型トコフェロールと同様に水に不溶性の油状ま
たは固形状の化合物である。
従って、トコフェロールまたはそのエステルの水溶性製
剤の調製には、大量の非イオン性界面活性剤の添加によ
る可溶化の方法が通常用いられている。しかし、大量の
界面活性剤の使用は、シラツクまたは溶血性などの好ま
しくない問題があり、注射剤、点眼剤としては適さない
。
剤の調製には、大量の非イオン性界面活性剤の添加によ
る可溶化の方法が通常用いられている。しかし、大量の
界面活性剤の使用は、シラツクまたは溶血性などの好ま
しくない問題があり、注射剤、点眼剤としては適さない
。
そこで、プロドラッグによる可溶化が検討されている。
すなわち、一般にプロモイエティー（ｐｒｏ＋ｗｏｉｅ
ｔｙ）として極性基の導入が種々試みられているが、高
溶解度を得るためには、非常に解離度の高いｐｒｏｍｏ
ｉｅｔｙが必要である。ところが、トコフェロールの場
合はその化学構造から、クロマン骨核２位に極めて大き
な疎水性基（イソプレン鎖）を有するためにエステル化
による極性基の導入は、カチオン性基であれ、アニオン
性基であれ、水溶性は改善できるが、トコフェロール自
体にイオン性界面活性剤機能を付与する結果となる。こ
の物理化学的性質は、注射投与において致命的な溶血、
痛みなどを引き起こす可能性がある。
ｔｙ）として極性基の導入が種々試みられているが、高
溶解度を得るためには、非常に解離度の高いｐｒｏｍｏ
ｉｅｔｙが必要である。ところが、トコフェロールの場
合はその化学構造から、クロマン骨核２位に極めて大き
な疎水性基（イソプレン鎖）を有するためにエステル化
による極性基の導入は、カチオン性基であれ、アニオン
性基であれ、水溶性は改善できるが、トコフェロール自
体にイオン性界面活性剤機能を付与する結果となる。こ
の物理化学的性質は、注射投与において致命的な溶血、
痛みなどを引き起こす可能性がある。
従って、溶血性を克服したトコフェロールの水溶性製剤
の開発が急務であり、種々の方面から研究開発が進めら
れている。
の開発が急務であり、種々の方面から研究開発が進めら
れている。
従来、トコフェロールのアミノアルキルカルボン酸エス
テルとしては、例えばトコフェロールのアミノ酸エステ
ルが知られている（特開昭５８−２０３９８２）。しか
しながら、これらの化合物は、室温で油状あるいはワッ
クス状であり、前述の見地から、医療としての注射剤の
目的にはあわない。
テルとしては、例えばトコフェロールのアミノ酸エステ
ルが知られている（特開昭５８−２０３９８２）。しか
しながら、これらの化合物は、室温で油状あるいはワッ
クス状であり、前述の見地から、医療としての注射剤の
目的にはあわない。
また、トコフェロールニコチン酸エステルの胆汁酸塩も
知られているが（特開昭５９−２２５１８４）、これら
の化合物は水溶性の点はそれほど問題はないが、低濃度
で溶血を引き起こすという欠点がある。
知られているが（特開昭５９−２２５１８４）、これら
の化合物は水溶性の点はそれほど問題はないが、低濃度
で溶血を引き起こすという欠点がある。
そこで、本発明者等は、低溶血性で、かつ水溶性のトコ
フェロール誘導体の開発を目的として、長年にわたり種
々探索研究を重ねた結果、ようやく上記の目的を満足す
る新規なトコフェロール誘導体を見い出し、本発明を完
成した。
フェロール誘導体の開発を目的として、長年にわたり種
々探索研究を重ねた結果、ようやく上記の目的を満足す
る新規なトコフェロール誘導体を見い出し、本発明を完
成した。
本発明の目的化合物は、次の一般式（１）で表されるト
コフェロール Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカル
ボン酸エステルの胆汁酸塩である。
コフェロール Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカル
ボン酸エステルの胆汁酸塩である。
（式中Ｒ１，Ｒ２は同一または相異なる低級アルキル基
を意味する。Ｒ３，Ｒ４は、水素原子またはメチル基を
意味する。ｎはＯ〜３の整数を意味する。ＢＡは胆汁酸
を意味する。） 一般式（Ｉ）におけるＲ１． Ｒ２の定義にみられる低
級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖若しくは分
校状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチ
ルプロピル、ｔｅｒ ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−
エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを挙げ
ることができるが、最も好ましいものは、メチル基、エ
チル基である。
を意味する。Ｒ３，Ｒ４は、水素原子またはメチル基を
意味する。ｎはＯ〜３の整数を意味する。ＢＡは胆汁酸
を意味する。） 一般式（Ｉ）におけるＲ１． Ｒ２の定義にみられる低
級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖若しくは分
校状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチ
ルプロピル、ｔｅｒ ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−
エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを挙げ
ることができるが、最も好ましいものは、メチル基、エ
チル基である。
胆汁酸としては、具体的には、例えばタウロコール酸、
グリココール酸、コール酸、タウロデオキシコール酸、
グリコデオキシコール酸、デオキシコール酸、タウロケ
ノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、ウ
ルソデオキシコール酸などを挙げることができる。
グリココール酸、コール酸、タウロデオキシコール酸、
グリコデオキシコール酸、デオキシコール酸、タウロケ
ノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、ウ
ルソデオキシコール酸などを挙げることができる。
−数式（’Ｉ）で表されるトコフェロール誘導体は、ク
ロマノール環の２位に不整炭素を有するので、ｄ、Ｒ１
体などの立体異性体が存在するが、本発明は、これらの
異性体の何れをも含むことはいうまでもない。
ロマノール環の２位に不整炭素を有するので、ｄ、Ｒ１
体などの立体異性体が存在するが、本発明は、これらの
異性体の何れをも含むことはいうまでもない。
本発明化合物の製造方法は種々考えられるが、代表的な
方法を述べれば以下の通りである。
方法を述べれば以下の通りである。
（式中Ｈ１，ＲＺ、 ｐｚ、 Ｒ，ａおよびｎは前記の
意味を有する） （，１） すなわち、−数式（ＩＩ）で表されるトコフェロール
Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン酸エステル
と、胆汁酸を反応させて胆汁酸塩（Ｉ）を得る。本方法
は常法によるが、例えばメタノール、エタノール、プロ
パツールなどの低級アルコール系の溶媒を用いて反応を
行い、反応終了後、溶媒を減圧下で留去して目的物質を
得ることができる。
意味を有する） （，１） すなわち、−数式（ＩＩ）で表されるトコフェロール
Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン酸エステル
と、胆汁酸を反応させて胆汁酸塩（Ｉ）を得る。本方法
は常法によるが、例えばメタノール、エタノール、プロ
パツールなどの低級アルコール系の溶媒を用いて反応を
行い、反応終了後、溶媒を減圧下で留去して目的物質を
得ることができる。
ｌ遺方広叢
（式中Ｒ１，＋ｐ、 Ｒ３，Ｒ４およびｎは前記の意味
を有し、Ｘはハロゲン化水素を意味する。）↓胆汁酸の
アルカリ金属塩 すなわち、本方法は、−数式（Ｉ［Ｉ）で表されるトコ
フェロール Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボ
ン酸エステルのハロゲン化水素酸塩と胆汁酸のアルカリ
金属塩を存在させて、胆汁酸塩（１）を得る。本方法は
常法によるが、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ツールなどの低級アルコール系溶媒中で反応を行い、反
応終了後脱塩し、次いで溶媒を留去して目的物質を得る
ことができる。
を有し、Ｘはハロゲン化水素を意味する。）↓胆汁酸の
アルカリ金属塩 すなわち、本方法は、−数式（Ｉ［Ｉ）で表されるトコ
フェロール Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボ
ン酸エステルのハロゲン化水素酸塩と胆汁酸のアルカリ
金属塩を存在させて、胆汁酸塩（１）を得る。本方法は
常法によるが、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ツールなどの低級アルコール系溶媒中で反応を行い、反
応終了後脱塩し、次いで溶媒を留去して目的物質を得る
ことができる。
ハロゲン化水素は具体的には、ＨＣＩ 、 ）ＩＢｒを
意味する。
意味する。
胆汁酸のアルカリ金属塩としては胆汁酸のナトリウム塩
、カリウム塩、カルシウム塩などを挙げることができる
が、ナトリウム塩が最も好ましい。具体的には、タウロ
コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、コー
ル酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、
グリコデオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸
ナトリウム、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム、
グリコケノデオキシコール酸ナトリウム、ウルソデオキ
シコール酸ナトリウムなどを挙げることができる。
、カリウム塩、カルシウム塩などを挙げることができる
が、ナトリウム塩が最も好ましい。具体的には、タウロ
コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、コー
ル酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、
グリコデオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸
ナトリウム、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム、
グリコケノデオキシコール酸ナトリウム、ウルソデオキ
シコール酸ナトリウムなどを挙げることができる。
粂理叉腋鍔
次に、本発明の目的化合物の有用性を証するための溶血
性実験および動物実験の方法と結果を示す。
性実験および動物実験の方法と結果を示す。
産腹血爽狡
ｉ）聾
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットの赤血球を用い等張リン酸緩
衝液（ｐＨ７，４，０，１５Ｍ）で１０％（ｖ／ｖ）赤
血球液とした。ｄｉ−α−トコフェロール Ｎ。
衝液（ｐＨ７，４，０，１５Ｍ）で１０％（ｖ／ｖ）赤
血球液とした。ｄｉ−α−トコフェロール Ｎ。
Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステル タウロコール酸塩（
ｄｌ−ａ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ Ｎ、Ｎ−ｄｉｍｅｔ
ｈｙｌ−ａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ ｔａｕｒｏｃｈｏ
ｉａｔｅ、以下ｄｌ−ｒｘ−ＴＤＭＡＡＴＣと略記する
２は蒸留水に溶解して試験液とした。試験液０．２ ｍ
７に等張リン酸緩衝液０．４ｍｌを加え３７°Ｃで５分
間放置後１０％赤血球液０．２ｍ７を加え３７°Ｃ１３
０分間振盪した後３０００ｒｐｍ 、 １０分間遠心す
る。上滑を蒸留水で６倍希釈し５４０ｎｍの吸光度を測
定した。対照は等張リン酸緩衝液０．６−に１０％赤血
球液を加えたものを、１００％溶血標品は蒸留水０．６
−に１０％赤血球液０．２ｍ／を加えたものを用い、上
記方法に従って吸光度を測定した。
ｄｌ−ａ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ Ｎ、Ｎ−ｄｉｍｅｔ
ｈｙｌ−ａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ ｔａｕｒｏｃｈｏ
ｉａｔｅ、以下ｄｌ−ｒｘ−ＴＤＭＡＡＴＣと略記する
２は蒸留水に溶解して試験液とした。試験液０．２ ｍ
７に等張リン酸緩衝液０．４ｍｌを加え３７°Ｃで５分
間放置後１０％赤血球液０．２ｍ７を加え３７°Ｃ１３
０分間振盪した後３０００ｒｐｍ 、 １０分間遠心す
る。上滑を蒸留水で６倍希釈し５４０ｎｍの吸光度を測
定した。対照は等張リン酸緩衝液０．６−に１０％赤血
球液を加えたものを、１００％溶血標品は蒸留水０．６
−に１０％赤血球液０．２ｍ／を加えたものを用い、上
記方法に従って吸光度を測定した。
ｉｉ）！ｆＪＬ
結果を第１図に示す。
尚、第１図は、ｄｉ−α−ＴＤＭＡＡＴＣのラット赤血
球に対する溶血性を示し、横軸は、ｄｌ−ｔｘ −ＴＤ
ＭＡＡＴＣの濃度（ｍｏｌ／ ｌ ）を表し、縦軸は、
溶血率（％）を表す。
球に対する溶血性を示し、横軸は、ｄｌ−ｔｘ −ＴＤ
ＭＡＡＴＣの濃度（ｍｏｌ／ ｌ ）を表し、縦軸は、
溶血率（％）を表す。
第１図より明らかな如く、本発明化合物であるｄｉ−α
−ＴＤＭＡＡＴＣの溶血性は極めて低く、ｄｌ −α−
ＴＤＭＡＡＴＣ濃度が０．１５〜７．６ｍＭの範囲で溶
血率は５％以下である。
−ＴＤＭＡＡＴＣの溶血性は極めて低く、ｄｌ −α−
ＴＤＭＡＡＴＣ濃度が０．１５〜７．６ｍＭの範囲で溶
血率は５％以下である。
ｉｉｉ ）尚、本発明化合物であるｄｌ−α−ＴＤＭＡ
ＡＴＣのほか、本出願前に知られている３−ｄｉ−α−
トコフェリルカカルニルー１−メチルピリジニウムエス
テルのタウロコレート（特開昭５９−２２５１８４ ＞
について同様の実験を行ったところ、０．２ｍＭ濃度で
すでに１００％溶血を起こした。しかしながら、驚くべ
きことに第１図で明らかな如く、本発明化合物は、０．
１〜１０ｍＭ濃度の範囲で変化はなく、低溶血性を示し
た。
ＡＴＣのほか、本出願前に知られている３−ｄｉ−α−
トコフェリルカカルニルー１−メチルピリジニウムエス
テルのタウロコレート（特開昭５９−２２５１８４ ＞
について同様の実験を行ったところ、０．２ｍＭ濃度で
すでに１００％溶血を起こした。しかしながら、驚くべ
きことに第１図で明らかな如く、本発明化合物は、０．
１〜１０ｍＭ濃度の範囲で変化はなく、低溶血性を示し
た。
動［狭
ｉ）方法
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット体重３６０−３８０ ｇを３
匹１群で用い、エーテル麻酔下うット左大腿静脈にｄｌ
−α−ＴＤＭＡＡＴＣ水溶液（９０ｍＭ）を単回投与す
る。投与量はα−トコフェロールの５゜ｎａｇ等量とし
た。投与後０．２５，１，２，４，８゜２４時間に人外
頚静脈より採血し、血清中のトコフェロール量とｄｉ−
α−トコフェロールＮ、Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステ
ル（ｄｉ−α−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ Ｎ、Ｎ−ｄｉＩ
Ｉｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ。
匹１群で用い、エーテル麻酔下うット左大腿静脈にｄｌ
−α−ＴＤＭＡＡＴＣ水溶液（９０ｍＭ）を単回投与す
る。投与量はα−トコフェロールの５゜ｎａｇ等量とし
た。投与後０．２５，１，２，４，８゜２４時間に人外
頚静脈より採血し、血清中のトコフェロール量とｄｉ−
α−トコフェロールＮ、Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステ
ル（ｄｉ−α−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ Ｎ、Ｎ−ｄｉＩ
Ｉｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ。
（以下ｄｌ−α−ＴＤＭＡＡと略記する）量を高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で定量した。
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で定量した。
ＨＰＬＣ条件：カラムはｓｈｉｍｐａｃｋ ＣＮ 、溶
媒はアセトニトリル／酢酸緩衝液（ｐＨ５，０，１Ｍ）
、６５ ： ３５、流速ｌ、５ ｍＺ／ｍｉｎ 、検出
は２８３ ｎｍで行った。
媒はアセトニトリル／酢酸緩衝液（ｐＨ５，０，１Ｍ）
、６５ ： ３５、流速ｌ、５ ｍＺ／ｍｉｎ 、検出
は２８３ ｎｍで行った。
ｉ）！！！
結果を第２図に示す。
尚、第２図は、本発明化合物とα−トコフェロールの血
中動態を検討した結果を示し、横軸は、ｄｉ−α−ＴＤ
ＭＡＡＴＣ投与後の時間を表し、縦軸は、血清中のトコ
フェノール及びｄｌ−α−ＴＤＭＡＡの量を表す。
中動態を検討した結果を示し、横軸は、ｄｉ−α−ＴＤ
ＭＡＡＴＣ投与後の時間を表し、縦軸は、血清中のトコ
フェノール及びｄｌ−α−ＴＤＭＡＡの量を表す。
Ｏ印は、ｄｉ−α−ＴＤＭＡＡを示し、・印はα−トコ
フェロールを示す。
フェロールを示す。
第２図から明らかな如く、投与後速やかに血中の遊離型
トコフェロール濃度が高くなり投与後４時間で約１０倍
に達する。ｄｉ−α−ＴＤＭＡＡは二相性の消失を示し
た。従って、ｄｉ−α−ＴＤＭ＾Ａは、投与後速やかに
ラット体内で加水分解して遊離のα−トコフェロールを
生成することが明らかである。
トコフェロール濃度が高くなり投与後４時間で約１０倍
に達する。ｄｉ−α−ＴＤＭＡＡは二相性の消失を示し
た。従って、ｄｉ−α−ＴＤＭ＾Ａは、投与後速やかに
ラット体内で加水分解して遊離のα−トコフェロールを
生成することが明らかである。
本発明化合物は、水に易溶で、１００ｎ＋Ｍ以上の溶液
調製が可能であり、溶血性が極めて低いという特徴を有
しており、トコフェロール誘導体としては極めて価値が
高い。更にこの胆汁酸塩は、ラットを用いた動物実験で
は、静脈内投与ラット体内で速やかに加水分解され、血
漿中の遊離型トコフェロール濃度を増加させる。
調製が可能であり、溶血性が極めて低いという特徴を有
しており、トコフェロール誘導体としては極めて価値が
高い。更にこの胆汁酸塩は、ラットを用いた動物実験で
は、静脈内投与ラット体内で速やかに加水分解され、血
漿中の遊離型トコフェロール濃度を増加させる。
従って、静脈内投与が可能なトコフェロール水性注射剤
あるいは点眼剤として有用であり、また粉末性であるの
で、製剤技術上取り扱いが容易かつ簡便である。
あるいは点眼剤として有用であり、また粉末性であるの
で、製剤技術上取り扱いが容易かつ簡便である。
本発明化合物を主剤として注射剤、点滴剤、点眼剤、シ
ロップ剤などを調製する場合、常法により必要ならば、
ｐＨ調製剤、緩衝剤などを添加し、常法により非経口製
剤とし、１日１〜数回投与する。
ロップ剤などを調製する場合、常法により必要ならば、
ｐＨ調製剤、緩衝剤などを添加し、常法により非経口製
剤とし、１日１〜数回投与する。
次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定
されることがないことはいうまでもない。
されることがないことはいうまでもない。
実施例１〜１１
下記の製造方法Ａ、Ｂに示す方法により表１に示す各種
トコフェロール Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカ
ルボン酸エステル 胆汁酸塩を製造した。
トコフェロール Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカ
ルボン酸エステル 胆汁酸塩を製造した。
又、得られた物質の’Ｈ−ＮＭＲスペクトルを表２に示
す。
す。
トコフェロール Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカ
ルボン酸エステルｌｌｌ１ｌＩｌｏｌと遊離型胆汁酸ｌ
ｌｌ１ｌｌｌｏ１をメタノール１００−に溶解し、減圧
上溶媒を留去して白色粉末のトコフェロール Ｎ、Ｎ−
ジアルキルアミノアルキルカルボン酸エステルの胆汁酸
塩を得る。
ルボン酸エステルｌｌｌ１ｌＩｌｏｌと遊離型胆汁酸ｌ
ｌｌ１ｌｌｌｏ１をメタノール１００−に溶解し、減圧
上溶媒を留去して白色粉末のトコフェロール Ｎ、Ｎ−
ジアルキルアミノアルキルカルボン酸エステルの胆汁酸
塩を得る。
製１法旦
トコフェロール Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカ
ルボン酸エステルの塩酸塩ＩＩＩＩＩＩｌｏｌと胆汁酸
ナトリウム１ ｍｍｏｌを少量のメタノールに溶解し、
減圧上溶媒を留去し、残渣に少量のエタノールを加え不
溶性のＮａＣ１をメンブランフィルタ−（０，４５Ｊ！
ｍ）で濾去した後溶媒を減圧留去して白色粉末のトコフ
ェロール Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン
酸エステルの胆汁酸塩を得る。
ルボン酸エステルの塩酸塩ＩＩＩＩＩＩｌｏｌと胆汁酸
ナトリウム１ ｍｍｏｌを少量のメタノールに溶解し、
減圧上溶媒を留去し、残渣に少量のエタノールを加え不
溶性のＮａＣ１をメンブランフィルタ−（０，４５Ｊ！
ｍ）で濾去した後溶媒を減圧留去して白色粉末のトコフ
ェロール Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン
酸エステルの胆汁酸塩を得る。
表 ２
表 ２ （続き）
第１図は、ｄｌ−α−ＴＤＭＡＡＴＣのラット赤血球に
対する溶血性を示すグラフ、第２図は、ｄｌ−α−ＴＤ
ＭＡＡＴＣ水溶液をラットに静注した後の血清中のｄｌ
−α−ＴＤＭＡ＾と遊離型α−トコフェロール濃度の経
時変化を示す。図中、○はｄｌ−α−ＴＤＭＡＡを、・
はα−トコフェロールを示す。 出願人代理人 古 谷 馨 第 １ 図 ０．１ ０．５ １
５ １０α−α−ＴＤＭＡＡＴ
Ｃの濃度（刈０−５ＩＩＸ：ｌｌ／ｌ）１、事件の表示 特願昭６１２８０４７４号 ２、発明の名称 トコフェロールＮ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカル
ボン酸エステルの胆汁酸塩 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 （０２１）エーザイ株式会社 ４、代理人 ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明及び図面の ６、補正の内容 （１）明細書１０頁末行、１１頁下から６行、１８百４
〜５行「血清」を「血漿」とそれぞれ訂正（１）第２図
を別紙の如く訂正 ７、添付書類の目録 〔１）図 面 １通
対する溶血性を示すグラフ、第２図は、ｄｌ−α−ＴＤ
ＭＡＡＴＣ水溶液をラットに静注した後の血清中のｄｌ
−α−ＴＤＭＡ＾と遊離型α−トコフェロール濃度の経
時変化を示す。図中、○はｄｌ−α−ＴＤＭＡＡを、・
はα−トコフェロールを示す。 出願人代理人 古 谷 馨 第 １ 図 ０．１ ０．５ １
５ １０α−α−ＴＤＭＡＡＴ
Ｃの濃度（刈０−５ＩＩＸ：ｌｌ／ｌ）１、事件の表示 特願昭６１２８０４７４号 ２、発明の名称 トコフェロールＮ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカル
ボン酸エステルの胆汁酸塩 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 （０２１）エーザイ株式会社 ４、代理人 ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明及び図面の ６、補正の内容 （１）明細書１０頁末行、１１頁下から６行、１８百４
〜５行「血清」を「血漿」とそれぞれ訂正（１）第２図
を別紙の如く訂正 ７、添付書類の目録 〔１）図 面 １通
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または相異なる低級アルキ
ル基を意味する。Ｒ＾３、Ｒ＾４は、水素原子またはメ
チル基を意味する。ｎは０〜３の整数を意味する。ＢＡ
は胆汁酸を意味する。） で表されるトコフェロールＮ，Ｎ−ジアルキルアミノア
ルキルカルボン酸エステルの胆汁酸塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28047487A JPH01121284A (ja) | 1987-11-06 | 1987-11-06 | トコフェロール ｎ，ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン酸エステルの胆汁酸塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28047487A JPH01121284A (ja) | 1987-11-06 | 1987-11-06 | トコフェロール ｎ，ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン酸エステルの胆汁酸塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01121284A true JPH01121284A (ja) | 1989-05-12 |
Family
ID=17625580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28047487A Pending JPH01121284A (ja) | 1987-11-06 | 1987-11-06 | トコフェロール ｎ，ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン酸エステルの胆汁酸塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01121284A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002255809A (ja) * | 2001-02-27 | 2002-09-11 | Jiro Takada | 水溶性６−クロマノールカルボン酸エステル誘導体を含む経口投与剤 |
| JP2002332231A (ja) * | 2001-03-06 | 2002-11-22 | Jiro Takada | γ−ＣＥＨＣ送達剤 |
| WO2003037290A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Showa Denko K.K. | Skin preparation comprising a tocopherol derivative for external application |
| US10683274B2 (en) | 2014-02-07 | 2020-06-16 | Boston Biomedical, Inc. | 3-substituted carbonyl-naphtho[2,3-B]furane derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US10851075B2 (en) | 2007-09-10 | 2020-12-01 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Stat3 pathway inhibitors and cancer stem cell inhibitors |
| US10934309B2 (en) | 2014-03-31 | 2021-03-02 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tricyclic quinone derivative |
-
1987
- 1987-11-06 JP JP28047487A patent/JPH01121284A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002255809A (ja) * | 2001-02-27 | 2002-09-11 | Jiro Takada | 水溶性６−クロマノールカルボン酸エステル誘導体を含む経口投与剤 |
| JP2002332231A (ja) * | 2001-03-06 | 2002-11-22 | Jiro Takada | γ−ＣＥＨＣ送達剤 |
| WO2003037290A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Showa Denko K.K. | Skin preparation comprising a tocopherol derivative for external application |
| US10851075B2 (en) | 2007-09-10 | 2020-12-01 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Stat3 pathway inhibitors and cancer stem cell inhibitors |
| US10683274B2 (en) | 2014-02-07 | 2020-06-16 | Boston Biomedical, Inc. | 3-substituted carbonyl-naphtho[2,3-B]furane derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US10934309B2 (en) | 2014-03-31 | 2021-03-02 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tricyclic quinone derivative |
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