JPH01128968A - 置換ｎ−（１−アルキル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許出願第４０３．６０３号に対応するヨーロッパ
特許第７６．５３０号において、Ｎ−（１−アルキル−
３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド誘導
体が記載されており、該化合物は胃腸系の運動の刺激剤
として有用である。

本発明の化合物は、ピペリジニル部分がこれまで開示さ
れていない方法で置換されており、その好ましい胃腸運
動の刺激特性及び殊に胃を空にすることを促進するその
改善された効力によって、従来のものとは異なる。

本発明は式 式中、Ｒ’は水素、Ｃ１〜、アルキル、アリールＣ１〜
６アルキル、Ｃ１〜、アルキルカルボニル、Ｃ１〜、ア
ルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、
アミノ０１〜６アルキル、七ノーもしくはジ（Ｃ＋〜６
アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、アミノカルボニル
、モノ−もしくはジ（Ｃ＋〜６アルキル）アミノカルボ
ニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカル
ボニルであり； Ｒ２は水素または０１〜６アルキルであり；Ｒ３、Ｒ４
及びＲ５は各々独立して、水素、Ｃ８〜６アルキル％Ｃ
１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニ
トロ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−もしくはジ
（Ｃ２〜。

アルキル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボ
ニルアミノ％Ｃ１〜６フルキルカルポニルアミノ、Ｃ１
〜６アルキルカルポニル、０１〜．アルキルカルボニル
オキシ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノス
ルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜、ア
ルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、メルカプト
、アリールＣ１〜６アルキルオキシまたはアリールオキ
シであり； Ｒ６は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、０１〜６
アルキルオキシ、ハロまたはアミノであり； Ｌは式 ％式％（） の基であり；ここで、 ＡｌｋはＣＩ〜６アルカンジイルまたはＣ５〜、アルケ
ンジイルであり； ＹｌはＯ，ＳまたはＮＲ’であり；一方、Ｙは０、Ｓ、
ＮＲ’または直接結合であり；該Ｒ７は水素またはＣ１
〜６アルキルであり；Ｒａ及びＲ′は各々独立口で、水
素、０１〜６アルキル、ＣＩ〜６アルキルオキシ、アリ
ール、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールＣ１〜６アル
キルまたは（ＣＳ〜、シクロアルキル）Ｃ８〜、アルキ
ルであり；条件として、 Ｒ７が水素である場合、Ｒ８及びＲ″は水素以外のもの
であるものとし； ＲＩＧはＣ１〜６アルキルＮＣ３〜、シクロアルキル、
アリールＣ＋＋Ｓアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシま
たは（ＣＳ〜、シクロアルキル）０１〜６アルキルであ
り； Ｒ”はアリール、アリールＣ１〜、アルキル、Ｃ＋＋ａ
アルキルオキシまたは（Ｃ３〜６シクロアルキル）０１
〜６アルキルであり； Ｒ１２はＣ１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ
１〜、アルキルであり； Ｒ１３はＣ＋−ｓアルキル、０３〜６シクロアルキル、
アリール、アリールＣ１〜、アルキルまたは（Ｃ８〜６
シクロアルキル）０１〜６アルキルであり： Ｒ”＋１アリールＣ１〜６アルキルであり、該Ｃ１〜６
アルキル部分はヒドロキシまたはＣ１〜。

アルキルカルボニルオキシで置換され：Ｒ１５及びＲＩ
Ｍは各々独立して、水素、０１〜。

アルキル、ヒドロキシ、０１〜．アルキルオキシ、アミ
ノ、七ノーもしくはジ（Ｃ２〜６アルキル）アミノ、ヒ
ドロキシＣ１〜６アルキル、０１〜６アルキルカルポニ
ル、０１〜６アルキルオキシカルポニル もしくはジ（Ｃ＋〜６アルキル）アミノカルボニルまた
は２−０１〜６アルキルー１．３−ジオキソラン−２−
イルであるか；或いはＲ１５及びＨＩＭは該ＲＩ５及び
Ｒ′６をもつ炭素原子と結合してカルボニルまたは１．
３−ジオキソラン−２−イリデン基を形成することがで
き：Ｓは整数１，２または３でありよ ＡはＯＳＳまたはＮ　Ｒ　Ｉ　Ｓであり８該Ｒ１うは水
素、Ｃｌ〜６アルキル、アリール、ピリジニル、ピリミ
ジニル、Ｃｌ〜６アルキルカルポニル、０１〜，アルキ
ルオキシカルボニルまたはアリールＣ１〜６アルキルで
あり； Ｒ１７及びＲ１１１は各々独立して、水素または０１〜
，アルキルであるか、或いはＡがＮＲ目である場合、Ｒ
”及びＲ１８は一緒になって、随時ハロまたはＣ１〜６
アルキルで置換されていてもよい融合したベンゼン残基
を形成することができ； ｔは整数ｌまたは２であり； Ｒ２°は水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｂは式−
Ｃ　Ｈ　２　　Ｃ　Ｈ　２　　−　−　Ｃ　（−　０　
）　　Ｃ　Ｈ　ｚ−または−Ｃ　Ｈ　２　　Ｃ　Ｈ　２
　−　Ｃ　Ｈ　２−の２価の基であり、ここで、各水素
原子は独立して、Ｃｌ〜６アルキル置換基で置換されて
いてもよく、或いは Ｒ２°がＣ１〜６アルキルである場合、該２価の基はま
たハロまたはＣｌ〜６アルキルで随時置換されていても
よい１．２−ベンゼンジイルであることができ： Ｅは式−ＣＨ２−ＣＨ２−１−ＣＨ，−Ｎ（Ｒ２＋）−
または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−の２価の基であり、ここ
で、各水素原子は独立して、ＣＩ〜６アルキルで置換さ
れていてもよく、或いは該２価の基は随時ハロまたは０
１〜６アルキルで置換されていてもよい１．２−ベンゼ
ンジイル基であることができ；該Ｒ”は水素または ０１〜６アルキルであり； Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は各々独立して、水素または
０１〜６アルキルであり； ｎ及びｍは双方独立して、０またはｌであり；Ｇはカル
ボニル、カルボキシメチレン、Ｃ３〜６アルキルオキシ
カルポニルメチレン、０１〜６アルキルカルポニルメチ
レン、５．５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イ
リデンまたは１．３−ジオキソラン−２−イリデンであ
り、そして アリールはハロ、ヒドロキシ、ｃ、〜、アルキル、Ｃ８
，アルキルオキシ、アミノスルボニル、Ｃ１〜、アルキ
ルカルボニル リフルオロメチル、アミノ、アミノカルボニル及びフェ
ニルカルボニルから各々独立に選ばれる１，２または３
個の置換基で随時置換されていてもよいフェニルである
、 を有する新規なＮ−（４−ピペリジニル）ベーンズアミ
ド、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容し得る酸付加
塩まｔ；は立体異性体型に関する。

上記の定義に用いた如きハロなる用語は一般にフルオロ
、クロロ、ブロモ及びヨードである；Ｃｌ〜６アルキル
なる用語には炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び分枝
鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、■ーメ
チルエチル、１．１−’ジメチルエチル、プロピル、２
−メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含
まれることを意味する；Ｃ，〜６シクロアルキルなる用
語は一般にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル及びシクロヘキシルである；ｃＩ〜６アルカンジイ
ルなる用語には炭素原子１〜６個を有する２価の直鎖状
または分枝鎖状アルカンジイル基、例えばメチレン、１
．２−エタンジイル、１．３−プロパンジイル、■，４
−ブタンジイル、ｌ，５−ペンタンジイル、ヘキサンジ
イル及びその分枝鎖状異性体が含まれることを意味する
＋Ｃ３〜６アルケンジイルなる用語には炭素原子３〜６
個を有する２価の直鎖状または分枝鎖状アルケンジイル
基が含まれることを意味する。

式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、１個または数個の
窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）
の化合物、殊にピペリジン−窒素がＮ−酸化されたＮ−
オキシドからなることを意味する。

上記の如き酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成し得る
治療的に活性な無毒性の酸付加塩からなることを意味す
る。酸付加塩は酸基型を適当な酸、例えば無機酸、例え
ばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸等
、硫酸、硝酸、リン酸等；または有機酸、例えば酢酸、
プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピ
オン酸、２−オキソプロピオン酸、シュウ酸、プロパン
ジオイック酸、ブタンジオイック酸、２，３−ジヒドロ
キシブタンジオイック酸、２−ヒドロキシ−１、２．３
−７’ロパントリカルポン酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼ
ンスルホン スルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ
−２−ヒドロキシ安息香酸等で処理して有利に得られる
。逆に、塩型をアルカリで処理して遊離塩基型に変える
ことができる。また酸付加塩なる用語は式（Ｉ）の化合
物が生成し得る水和物型及び溶媒型からなる。かかる型
の例は゛例え、ば水和物、アルコレート等である。該溶
媒和物は本発明の範囲内に含まれることを意味する。

式（Ｉ）の化合物はその構造式中に少なくとも２個の不
斉炭素原子を有する、即ち、ピペリジン核の３−及び４
−位置に不斉炭素原子を有し、従って、ピペリジン核の
３−及び４−位置における置換基はトランスまたはシス
立体配置を有′する［カーノ（Ｓ　、　Ｃａｈｎ）　、
インボルド（　Ｃ　、　　Ｉ　ｎｇｏｌｄ）及びブレロ
グ（Ｖ、　Ｐｒｅｌｏｇ）　、アンゲバンテ・ヘミイ（
Ａ　ｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、、　Ｉ　ｎｔ、　Ｅ　ｄ、
　Ｅ　ｎｇｌ、）、５．３８５−５１１　（１９６６）
］。

本発明の範囲内で好ましい化合物は　Ｒ１が水素、０１
〜．・アルキル、アリールオキシカルボニル、七ノーも
しくはジ（ＣＩ−＊アルキル ボニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカ
ルボニルであり；そして／またはＲ２が水素であり；そ
して／またはＲ，、Ｒ，及びＲ，が各々独立して、水素
、ハロ、Ｃ，〜．アルキルオキシ、アミノ、モノ−もし
くはジ（　ｃ　ｒ〜６アルキル）アミノ、Ｃｌ〜６アル
キルカルボニルアミノ、ニトロ、アミノスルホニル、Ｃ
．〜．アルキルアミノスルホニルまたはＣ，〜．アルキ
ルスルホニルである式（Ｉ）の化合物である。

本発明の範囲内で殊に好ましい化合物はピペリジン環の
３−及び４−位置における置換基がシス立体配置を有す
る式（Ｉ）の好ましい化合物である。

本発明の範囲内で殊に更に好ましい化合物は、アリール
がハロ、ヒドロキシ、０１〜４アルキル及びＣｌ〜，ア
ルキルオキシから各々独立に選ばれる１、２または３個
の置換基で随時置換されていてもよいフェニルであり．
’ＡｌｋがＣ１〜４アルカンジイル基であり；Ｌが式 （ａ）但し、ＹＩはＮＲ’であり、該Ｒ７は水素または
Ｃ　＋＋ａアルキルであり、そしてＲ１及びＲ９は双方
Ｃ１−、アルキルであるか；（ｂ）但し、Ｒ１０は０１
〜，アルキルであり、そしてＲ１１はアリールまたはＣ
１〜，アルキルオキシであるか： （ｃ）但し、ＹＩはＮＲ’であり、該Ｒ７は水素または
Ｃ　Ｉ−４アルキルであり、そしてＲ１２はＣ，〜，ア
ルキルであるか； （ｄ）但し、ＲＩ３は０１〜，アルキル、Ｃ，〜６シク
ロアルキルまたはアリールであるか； （ｅ）但し、ＹＩはＮＲ’であり、該Ｒ７は水素または
ＣＩ−４アルキルであるか； （ｆ）但し、ＹはＯ，ＮＲ’または直接結合であ７す、
Ｒ１６は水素、０１〜，アルキル、ヒドロキシＣヨー４
アルキル ニル またはアミノカルボニルであり、モしてＲＩ＠は水素ま
たはＣ　Ｉ−４アルキルであるか、或いはＨｉｓ及びＲ
目は該Ｒ”及びＲ′６をもつ炭素原子と結合してカルボ
ニルまたは１．３−ジオキソラン−２−イリデン基を形
成するか； （ｇ）但し、Ｙは０１ＮＲ’または直接結合であり、そ
してＡは０またはＮ　Ｒ　ｌ　＊であり、該ＲＩ＠は水
素、０１〜．アルキル、アリール、ピリジニル、ピリミ
ジニル、Ｃｌ〜．アルキルカルボニル ボニルまたはアリールＣ，〜．アルキルであるか； （ｈ）但し、Ｂは１．２−エタンジイルであるか、或い
はＲ１！０がＣｌ〜．アルキルである場合、またＢはハ
ロまたはＣｌ〜，アルキルで随時置換されていてもよい
１．２−ベンゼンジイルであることができるか； （ｉ）但し、Ｅは０１〜．アルキルで随時置換されてい
てもよい１．３−プロパンジイル、ハロまたはＣ，〜，
アルキルで随時置換されていてもよい１．２−ベンゼン
ジイル或いは式−ＣＨ．−ＮＣＲ”）−の２価の基であ
り、該Ｒ１１は水素またはＣ，〜，アルキルであるか； （Ｄ但し、Ｒ１３及びＲ″′が双方水素であるか；或い
は （ｋ）但し、Ｇはカルボニル、０１〜，アルキルオキシ
カルボニルメチレン、０１〜４アルキルカルボニルメチ
レン、５．５−ジメチル−１、３−ジオキサン−２−イ
リデンまたは１、３−ジオキソラン−２−イリデンであ
る、 の基である式（Ｉ）の化合物である。

本発明の範囲内で殊に更に好ましい化合物は、ベンズア
ミド部分がパラ位置においてクロロ、ブロモ、０１〜．
アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルまたはＣ
，〜４アルキルスルホニルであるＲ３で、パラ位置にお
いてアミノであるＲ４で、そしてオルト位置においてヒ
ドロキシまたはＣＩ〜、アルキルオキシであるＲ６で置
換される式（Ｉ）の殊に更に好ましい化合物である。

本発明の範囲内で殊に好ましい化合物は　Ｒ１が水素ま
たはメチルであり、そしてＲ３、Ｒ６及びＲ５がそれぞ
れ２−メトキシ、４−アミノ及び５−クロロである式（
Ｉ）の殊に更に好ましい化合物である。

式（Ｉ）の化合物の興味ある亜群は、Ｌが式（ａ）、（
ｄ）または（ｅ）の基である化合物、好ましい、殊に好
ましい、殊に更に好ましい及び特に好ましい化合物から
なる。

式（Ｉ）の化合物の他の興味ある亜群は、Ｌが式（ｋ）
の基である化合物、好ましい、殊に好ましい、殊に更に
好ましい化合物からなる。

更に式（Ｉ）の化合物の他の興味ある亜群は、Ｌが式（
ｆ）、（ｇ）、（ｈ）または（ｉ）である化合物、好ま
しい、殊に好ましい、殊に更に好ましい及び特に好まし
い化合物からなる。

式（Ｉ）の化合物並びにある出発物質及びその中間体の
構造式表示を簡単にするために、以下に基 を記号りによって表わす。

式（１）の化合物は式（ＩＩ）のピペリジンを式（Ｉ［
［）の中間体でＮ−アルキル化して製造することができ
る。

（Ｉ［［）と（Ｉ［）との反応及び次の反応式に用いた
如きＷは適当な離脱性基、例えばハロ、好ましくはクロ
ロ、ブロモもしくはヨード、またはスルホニルオキシ基
、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼン
久ルホニルオキシ等の離脱性基である。

（ＩＩ）の（ＩＩＩ）によるＮ−アルキル化反応は反応
に不活性な溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等；アルカノー
ル、例えばメタノール、エタノール、■−ブタノール等
；ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペ
ンタノン等；エーテル、例えば１．４−ジオキサン、１
．１’−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン等；有
極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルホスホルトリアミド、１．３
−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロー２．（Ｉ
Ｈ）ピリミジノン、１．３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノン、ニトロベンゼン、ｌ−メチル−２−ピロリジノ
ン等、または力）力）る溶媒の混合物中で有利に行われ
る。

反応過程中に遊離する酸を採り入れるために適当な塩基
、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、
重炭酸塩、水酸化物、アルコレートまたは水素化物、例
えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチレート、水素化
ナトリウム等、或いは有機塩基、例えばアミン、例えば
Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プ
ロパンアミン、４−エチルモルホリン等の添加を利用す
ることができる。ある場合には、アイオダイド塩、好ま
しくはアルカリ金属アイオダイドの添加が適当である。

いくぶん昇温によって反応速度を高めることができる°
。

この及び状下の製造において、反応生成物を反応混合物
から単離することができ、そして必要に応じて、当該分
野において一般に公知の方法、例えば抽出、蒸留、結晶
化、砕解及びクロマトグラフィーによって更に精製する
ことができる。　　　゛また式（Ｉ）の化合物は式 ＯＲ’ のアミンと式 のカルボン酸またはその官能性誘導体、例えばハライド
、対称性または混成無水物或いは活性化されたエステル
とのアミノ化反応によって製造することもできる。該官
能性誘導体をその場で生成させるか、または必要に応じ
て、式ＣＮ）のアミンとの反応前に、単離し、そして更
に精製することができる。官能性誘導体を当該分野にお
いて公知の方法に従って、例えば式（Ｖ）のカルボン酸
と塩化チオニル、三塩化リン、ポリリン酸、塩化ホスホ
リル等との反応によって、或いは式（Ｖ）のカルボン酸
とアシルハライド、例えば塩化アセチル、エチルカルボ
ックロリデート等との反応によって製造することができ
る。或いは中間体（ＩＶ）及び（Ｖ）を、アミドを生成
し得る適当な試薬、例えばジシクロへキシルカルボジイ
ミド、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム等の
存在下においてカップリングさせることができる。

該アミノ化反応は反応体を適当な反応に不活性な溶媒、
例えばハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタ
ン、トリクロロメタン等、芳香族炭化水素、例えばメチ
ルベンゼン等、エーテル、例えばｌ、１′−オキシビス
エタン、テトラヒドロ７ラン等、または双極性の非プロ
トン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド等中で撹拌することによっ
て有利に行うことができる。適当な塩基、殊に第三アミ
ン、例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミンの添加が適当
である。反応過程中に遊離する水、アルコールまたは酸
を一般に当該分野において公知の方法に従って、例えば
共沸蒸留、錯体形成及び塩生成によって反応混合物から
除去することができる。ある場合には、反応混合物を冷
却することが有利である。更に、望ましくない副反応を
避けるために、反応中にアミノまたはヒドロキシ基を保
護することが有利である。適当な保護基は容易に除去し
得る基、例えばＣ１−、アルキルカルボニル、Ｃ１〜、
アルキルオキシカルボニル、アリールＣ１〜、アルキル
等の保護基である。

またＬが式（ａ）、（ｂ）、（Ｃ）、（ｆ）または（ｇ
）の基である式（Ｉ）の化合物、該化合物を式（Ｉ−ａ
−１）によって表わす、は式（Ｖｌ）のピペリジンを式
（■）のアルコールまたはアミンと反応させて製造する
ことができる。

（■）　　　　　（Ｖｌ）　　　　　　　　（１−ａ−
１）（■）と（Ｖｌ）との反応において、ＴＩ−は式％
式％ の意味を有し、そしてＹ２はＬの定義に従って、０、Ｓ
、ＮＲ’または直接結合を表わす。

Ｌが式（ａ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）である式（
Ｉ）の化合物及びＬが式（「）または（ｇ）、但し、Ｙ
は直接結合以外のものである、の基である式（１）の化
合物、該化合物を（Ｉ−ａ−２）によって表わす、は式
（■）のアルコール、チオールまたはアミンを式（■）
の試薬と反応させて製造することができる。

（■）（■）　　　　　　（Ｉ　−ａ−２）（ＩＩ）と
（■）との反応において、Ｔ２−は式％式％ の基を表わし、ここで、Ｒ１１ＳＲ−Ｒ１２、Ｒ１３、
Ｒ１４、ＲＩＳ、Ｒ凰−Ｒ”、Ｒｌｇ、Ｓ及びｔは上記
の意味を有し、そしてＹ３はＬの定義に従って、０、Ｓ
またはＮＲ’を表わす。

（■）と（Ｖｌ）及び（■）と（Ｉ［）との反応は適当
な反応に不活性な溶媒、例えば炭化水素、例えばベンゼ
ン、ケトン、例えばアセトン、ハロゲン化されＩ；炭化
水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、エー
テル、例えば１．１′−オキシビスエタン、テトラヒド
ロフラン等中で有利に行われる。反応過程中に遊離する
酸を採り入れるために、適当な塩基、例えばアルカリ金
属炭酸塩、水素化ナトリウムまたは有機塩基、例えばＮ
。

Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（１−メチルエチ
ル）−２−プロパンアミンを用いることができる。いく
ぶん昇温により反応速度を高めることができる。

Ｌが式（ａ）、（Ｃ）、（ｆ）または（ｇ）、但し、Ｙ
ｌまたはＹはＮＨである、の基である式（Ｉ）の化合物
、該化杏物を（ｒ−ａ−３）によって表わす、は式（Ｘ
）のインシアネートを式（ＸＩ）のアルコールまたはア
ミンと反応させて製造することができる。

Ｔ’−Ｈ＋　　０−Ｃ＝Ｎ−Ａｌｋ−Ｄ　　−Ｔ３−Ｃ
−ＮＨ−Ａｌｋ−Ｄ（Ｘ　Ｉ）　　　　　（Ｘ）　　　
　　　（Ｉ−ａ−３）（１−ａ−３）及び（ＸＩ）にお
イテ、Ｔ３−は式％式％ ＲＩＪ、ＲＩ７、ＲＬａ、ｓ及びｔは上記の意味を有す
る。

Ｌが式（ａ）、但し、Ｒ８は水素である、の基である式
（Ｉ）の化合物、該化合物を式（Ｉ−ａ−４）によって
表わす、は式（ｘ　ｎ）のイソシアネートを式（■）の
アルコール、チオールマタハアミンと反応させて製造す
ることができる。

（ＸＩＩ）　　　　　　　　　　　　（１−ａ−４）（
ＸＩ）と（Ｘ）または（ＸＩ［）と（■）との反応は一
般に適当な反応に不活性な溶媒、例えばニーチル、例え
ばテトラヒドロフラン等中で行われる。

昇温により反応速度を高めることが適当である。

Ｌが式（ｄ）または（ｅ）の基である式（１）の化合物
、該化合物を式（Ｉ−ａ−５）によって表わす、は式（
ＸＩ）のカルボン酸またはその官能性誘導体を式（■）
のアミン、アルコールまたはチオールと反応させて製造
することができる。

（Ｘ　ＩＩ［）　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ
　−ａ−５）（１−ａ−５）及び（ｘｍ）におイテ、Ｔ
　’　−ハ上記同様の意味を有する式Ｒ１３−またはＲ
１４−の双方の基を表わす。一般に（ＸＩＩＩ）と（■
）との反応は当該分野において公知のエステル化または
アミノ化反応法に従って行うことができる。例えばカル
ボン酸を反応性誘導体、例えば無水物またはカルボン酸
ハライドに転化し、次にこのものを（■）と反応させる
か；或いは（ＸＩ［［）及び（■）を、アミドまたはエ
ステルを生成し得る適当な試薬、例えばジシクロへキシ
ルカルボジイミド、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリ
ジニウム等と共に反応させることによる。該反応は適当
な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、
ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン、ト
リクロロメタンまたは双極性の非プロトン性溶媒、例え
ばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で最も有利に行われ
る。塩基、例えばＮ、Ｎ−ジエチルエクンアミンの添加
が適当である。

Ｌが式（ｈ）または（ｉ）の基である式（Ｉ）の化合物
、該化合物を式（Ｉ−ａ−５）によって表わす、は式（
Ｘ　Ｖ）のアミンを式（ＸＩＶ）のピペリジン誘導体で
Ｎ−アルキル化して製造することができる。

（Ｉ−ａ−５）及び（Ｘ　Ｖ）において、Ｔ５−は式 の基を表わし、ここで、Ｒ２０、ＢおよびＥは上記同様
の意味を有する。

一般に、該Ｎ−アルキル化反応は、（■）及び（ＩＩ［
）から出発して（Ｉ）を製造するために上に述べた方法
に従って行われる。

Ｌが式（１）の基である式（Ｉ）の化合物、該化合物を
式（Ｉ−ａ−７）によって表わす、はまた式（ＸＶＩ）
の適当な無水物を式（Ｘ■）のアミンと反応させて製造
す払ことができる。

（ＸＶＩ）　　　　　（Ｘ■）　　　　　　　（Ｉ　−
ａ−７）一般に該アミノ化反応は、（ＩＶ）及び（Ｖ）
から出発して（１）を製造するために上に述べた方法に
従って行われる。

Ｌが式（Ｄの基である式（Ｉ）の化合物、該化合物を式
（Ｉ−ａ−８）によって表わす、はヒダントイン系を製
造するために当該分野において公知の多くの環形成反応
によって製造することができる。例えばＲ２３及びＲ２
４が双方水素である式（Ｉ−ａ−８）の化合物、該化合
物を式（Ｉ−ａ−８−ａ）によって表わす、はシアン化
カリウム及び炭酸アンモニウムの存在下において式（Ｘ
■）のアルデヒドまたはケトンの環形成反応によって製
造することができる。

（Ｘ■）　　　　　　　　　（Ｉ　−ａ−８−ａ）また
式（１）の化合物は式Ｌ’＝Ｏ（Ｘ［）、該Ｌ’＝○は
該Ｃ１〜６アルカンジイルまたはＣ１〜６シクロアルカ
ンジイルにおける２対の水素原子が＝０によって置換さ
れる式Ｌ−Ｈの化合物である、の適当なケトンまたはア
ルデヒドと式Ｈ−Ｄ　（Ｉ［）のピペリジンとの還元的
Ｎ−アルキル化反応によって製造することができる。

該還元的Ｎ−アルキル化反応は当該分野において公知の
触媒的水素添加法に従って、反応体の混合物を適当な反
応に不活性な有機溶媒中で触媒的に水素添加することに
よって有利に行うことができる。適当な溶媒は例えば水
；アルカノール、例えばメタノール、エタノール、２−
グロパノール：環式エーテル、例えば１．４−ジオキサ
ン；ハロゲン化された炭化水素、例えばトリクロロメタ
ン；双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド；またはかかる
溶媒の混合物である。「当該分野において公知の触媒的
水素添加法」なる用語は反応を適当な触媒、例えば木炭
に担持させたパラジウム、木炭に担持させた白金等の存
在下において水素雰囲気下で行うことを意味する。反応
体及び反応生成物におけるある官能基の望ましくないそ
れ以上の水素添加を防止するために、反応混合物に適当
な触媒毒、例えばチオフェン等を加えることが有利であ
る。

Ｒ１が水素であり、そしてピペリジン環の３−及び４−
位置における置換基がトランス立体配置を有する式（Ｉ
）の化合物、該化合物を式（Ｉ−ｂ−１）によって表わ
す、はまた式（Ｘ　Ｘ）の７−オキサ−３−アザビシク
ロ［４，１，０］へブタンを式（ＸＸＩ）のアミドと反
応させて製造することができる。更に式（Ｉ−ｂ−１）
の化合物を当該分野において公知の方法に従って０−ア
ルキル化または０−アシル化することができ、かくして
、ピペリジン環の３−及び４−位置における置換基がト
ランス立体配置を有し、モしてＲ１が水素以外のもので
ある、該Ｒ１をＲ１−ａによって表わす、対応する式（
Ｉ−ｂ−２）の化合物を製造する。

（Ｉ　−ｂ−２） （Ｉ−ｂ−１）及び（ｘ−ｂ−２）において、「（」は
ピペリジン環の３−及び４−位置における置換基がトラ
ンス立体配置を有することを示す。

（Ｘ　Ｘ）と（ＸＸＩ）との反応は反応体を適当な反応
に不活性な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール
、エタノール等中で撹拌し、そして必要に応じて、加熱
することによって行うことができる。

Ｏ−アルキル化または０−アシル化反応は不活性有機溶
媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベ
ンゼン、ジメチルベンゼン、等；ケトン、例えば２−プ
ロパノン、４−メチル−２−ペンタノン等；エーテル、
例えば１．４−ジオキサン、ｌ、ｌ’−オキシビスエタ
ン、テトラヒドロ７ラン等；まｔ；は双極性の非プロト
ン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルミアミド、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ｌ
−メチル−２−ピロリジノン等中で有利に行われる。反
応過程中に遊離する酸を採り入れるために、適当な塩基
例えばアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム或いは有
機塩基、例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ
−（１−メチルエチル−２−プロパンアミンを用いるこ
とができる。

いくぶん昇温により反応速度を高めることができる。　
ピペリジン環の３−及び４−位置における置換基がシス
立体配置を有する式（１）の化合物、該化合物を式（Ｉ
−ｃ）によって表わす、はまた式（ＸＸＩ［Ｉ）のピペ
リドンの式（ｘｘＤのアミドによる還元的Ｎ−アルキル
化によって製造することができる。

（Ｉ−ｃ） （Ｉ−ｃ）において、「Ｃ」はピペリジン環の３−及び
４−位置における置換基がシス立体配置を有することを
示す。該還元的Ｎ−アルキル化は、式（ＸＵ）及び（Ｉ
Ｉ）から（Ｉ）を製造するために上に述べた当該分野に
おいて公知の触媒的水素添加法に従って、反応体の混合
物を適当な反応に不活性な溶媒中で触媒的に水素添加す
ることによって行うことができる。

また式（Ｉ）の化合物を、官能基転換に対する当該分野
において公知の方法に従って、相互に転化することがで
きる。かかる方法のある例を以下に述べる。

ニトロ置換基を有する式（Ｉ）の化合物を、適、当な溶
媒の存在下において適当な触媒の適量の存在下において
、含水素媒質中で出発ニトロ化合物を撹拌し、そして必
要に応じて、加熱することにより、対応するアミンに転
化することができる。

適当な触媒は例えば木炭に担持した白金、木炭に担持し
たパラジウム、ラネーニッケル等である。

適当な溶媒は例えば比較的有極性の溶媒、例えばメタノ
ール、エタノール等である。

式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基（複数）の水素原子を
当該分野において公知の方法、例えばＮ−アルキル化、
Ｎ−アシル化、還元的Ｎ−アルキル化等の方法に従って
置換することができる。

ｌ）　アルキルカルボニル、アリールカルボニル等の基
を、適当な溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン、双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、またはかかる溶媒の混合物中で出発ア
ミンを適当なカルボン酸またはその誘導体、例えば酸ハ
ロゲン化物、酸無水物等と反応させて、窒素原子上に導
入することができる。

２）　アルキル基を、適当な溶媒、例えばメタノール、
エタノール等中で適当な触媒、例えば木炭に担持させた
パラジウム、木炭に担持させた白金等の存在下において
、出発アミンを水素雰囲気下でアルカナールまたはアル
カノンと反応させることによって導入することができる
。反応体及び反応生成物におけるある官能基のそれ以上
の望ましくない水素添加を防止するために、反応混合物
に適当な触媒毒、例えばチオフェン等を加えることが有
利である。

置換されたアミンを含む式（Ｉ）の化合物を、ＮＨ基を
生成するための当該分野において公知の方法に従って、
該窒素が水素をもつ対応する式（Ｉ）の化合物に転化す
ることができる。例えば該窒素が０１〜６アルキルカル
ポニルで置換される場合、出発物質を随時有機溶媒との
混合物として水性の酸または塩基性溶液で処理すること
による。

ヒドロキシ官能基を含む式（Ｉ）の化合物を当該分野に
おいて公知の方法に従って、例えば該化合物を必要に応
じて、水素化ナトリウムの存在下において、適当なアシ
ル化剤、例えば酸無水物または適当なアルキル化剤と共
に撹拌して、０−アルキル化またはＯ−アシル化するこ
とができる。

アリールメトキシ置換基を含む式（Ｉ）の化合物を、当
該分野において公知の触媒的水添分解法に従って、ヒド
ロキシ官能基を含む対応する式（１）の化合物に転化す
ることができる。

保護的ジオキソラン環をもつ式（Ｉ）の化合物を脱アセ
タール化し、対応するオキソ化合物を生成させることが
できる。該脱アセタール化を当該分野において広く知ら
れた方法に従って、例えば出発物質を酸性水性媒質中で
反応させることによって行うことができる。

また式（Ｉ）の化合物を、３価の窒素をそのＮ−オキシ
ド型に転化するための当該分野において公知の方法に従
って、対応するＮ−オキシド型に転化することができる
。一般に、該Ｎ−酸化反応を、式（１）の出発物質を適
当な有機または無機過酸化物と反応させることによって
行うことができる。適当な無機過酸化物は、例えば過酸
化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過酸化物
、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム、過酸化バ
リウム等からなる；適当な有機過酸化物はパーオキシ酸
、例えばベンゼンカルボパーオキソイック酸またはハロ
置換されたベンゼンカルボパーオキソイック酸、例えば
３−クロロベンゼンカルボパーオキソイック酸等、パー
オキソアルカン酸、例えばパーオキソ酢酸等、アルキル
ヒドロパーオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキ
シドからなることができる。該Ｎ−酸を適当な溶媒、例
えば水、低級アルカノール、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパツール、ブタノール等、炭化水素、例えば
ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルヘンゼン等、ケト
ン例えば２−プロパノン、２−ブタノン等、ハロゲン化
された炭化水素１２例えばジクロロメタン、トリクロロ
メタン等、及びかかる溶媒の混合物中で行うことができ
る。反応速度を高めるために、反応混合物を加熱するこ
とが適当である。

上記の製造における中間体及び出発物質のあるものは公
知の化合物であり、一方、他のものは新規なものである
。これらの化合物は該公知のまたは同様に公知の化合物
を製造する当該分野において公知の方法に従って製造す
ることができる。かかる中間体を製造するある方法を以
下に更に詳細に説明する。

式（Ｉ［）の中間体は式（ＸＸＩＶ）の適当に置換され
たピペリジンから、（■）及び（Ｖ）から出発して（Ｉ
）を製造するために述べたアミノ化法に従って、該ピペ
リジンを式（Ｖ）の試薬またはその官能性誘導体と反応
させ、次に、当該分野において公知の方法に従って、か
くして得られた中間体（Ｘ　Ｘ　Ｖ）における保護基Ｐ
を例えば酸またはアルカリ性水性媒質中で加水分解する
か、或いはＰの性質に応じて、触媒的水素添加によって
誘導することができる。

（Ｘ　ＸＩＶ）　　　　　　　　（Ｘ　Ｘ　Ｖ）（ｎ） （ＸＸＩＶ）と（Ｖ）との反応及び以下の反応式におい
て、Ｐは水素添加または加水分解によって容易に除去し
得る適当な保護基を表わす。好ましい保護基は例えば水
添分解し得る基、例えばフェニルメチル等、及び加水分
解し得る基例えばＣ０〜、アルキルオキシカ゛ルポニル
であることができる。

式ＣｒＶ＞の中間体は式（ＸＸＶＴ）の適当に置換され
たピペリジンから、ＣＩり及び（Ｉ［Ｉ）から出発して
（１）を製造する際に述べたアルキル化法に従って、該
ピペリジンを適当な試薬でアルキル化し、次に前記の如
き当該分野において公知の方法に従って、かくして得ら
れた中間体における保護基Ｐを除去することによって誘
導することができる。

（ＸＸＶＴ）　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＸ■
）（ＩＶ） 式（ＸＸＩＶ）の中細体を例えばエキソ環式アミン官能
基に保護基Ｐ１を導入し、エンド環式アミン官能基にお
ける保護基ｐ２を除去するこきによって、式（ＸＸＶＩ
）の中間体に容易に転化することができる。

（Ｘ　Ｘ　ＩＶ−ａ）　　　　　　　（Ｘ　Ｘ■）　　
　　　　（ＸＸＶＩ−ａ’。

Ｐ′及びＰ２は容易に導入され、そして除去される上記
の如き適当な保護基を表わす。適当な保護基は例えばＰ
１基として水添分解し得る基、例えばフェニルメチル基
等、及びＰ２基として加水分解し得る基、例えば０１〜
６アルキルオキシカルポニル、０１〜６アルキルカルポ
ニル等である。一般に、出発物質として用いたピペリジ
ン（■）、（ｘｘｒｖ）及び（ＸＸＶＩ）はドラッグ・
デベロップメント・リサーチ（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏ
ｐｍｅｎｔ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　８　。

２２５−２３２　（１９８６）及び米国特許出願第４０
３．６０３号に対応するヨーロッパ特許公告第０．０７
６．５３０号に記載された方法と同様にして製造するこ
とができ、これらの文献を本明ｍ書に参照として加える
。

式（Ｉ）から、本発明の化合物及びある中間体はその構
造式中に少なくとも２個の不斉炭素原子を有することが
明白である。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体型を当該分
野において公知の方法を適用して得ることができる。ジ
アステレオマーを物理的分離法、例えば分別結晶及びク
ロマトグラフ法、例えば向流分配によって分離すること
ができ、そしてエナンチオマーは光学的活性酸またはそ
の光学的に活性化された誘導体を用いて、そのジアステ
レオマー塩の分別結晶によって相互に分離することがで
きる。

シス及びトランスジアステレオマー性ラセミ体を当該分
野に精通せる者にとっては公知の方法を適用してその光
学異性体、シス（＋）、シス（−）、トランス（＋）及
びトランスＣ−）Ｉこ分割し得ることは明白である。

また純粋な立体化学的異性体型を、反応が立体特異的に
起こるならば、適当な出発物質の対応する純粋な立体化
学的異性体型から誘導することもできる。

アルケン部分を含む式（Ｉ）の化合物は「Ｅ」または「
Ｚ」型として存在することができ、該Ｅ及びＺ表示はジ
ャーナル・オプ・オーガニック・ケミストリイ（Ｊ　、
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、３５　、　２８４９−２８６
８　（１９７０）に記載された意味を有する。

式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体型は当然本発明の
範囲内に含まれるものとする。

式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許
容し得る酸付加塩及びその可能な立体異性体型は好まし
い胃腸管運動刺激特性を有している。殊にこれらの化合
物は促進的に胃を空にする特性を示す。後者の特性は後
記の「ラットにおける流動食の胃を空にする」−試験（
Ｇａｓｔｒｉｃｅｍｐｔｙｉｎｇ　ｏｆ　ａ　１ｉｑｕ
ｉｄ　ｍｅａｌ　ｉｎ　ｒａｔｓ”−ｔｅｓｔ）におい
て得られた結果によって明白である。

胃腸系の運動における本化合物の刺激効果は双方後記の
ザ・ジャーナル・オブ・７アーマコロジイ・アンド・イ
クスペリメンタル・セラビューティクス（Ｔｈｅ　Ｊ　
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａ
ｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃｓ）　、２３４　＋　７’７５−７８３（１９８５）
’に記載された「モルモット回腸の最大下の経壁刺激に
よって誘発された収縮の拡大」−試験（“Ａｍｐｌｉｆ
ｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｎＬｒａｃｔｉｏｎｓ　１
ｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ　ｔｒａｎ
ｓｍｕｒａｌ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｇｕｉ
ｎｅａ　ｐｉｇ　ｉｌｅｕｍ″−ｔｅｓｔ）及び［モル
モットの回腸の超最大の経壁刺激によって誘発された収
縮の拡大」−試験（”Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏ
ｆ　ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ　１ｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ
　ｓｕｐｒａｍａｘｉｍａｌｔｒａｎｓｍｕｒａｌ　ｓ
ｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｇｕｉｎｅａ　ｐｉｇ　
ｉｌｅｕｍｌｌ−ｔｅｓｔ）によって明白にすることが
できる。

同様の実験により、式（Ｉ）のある化合物、そのＮ−オ
キシド型、製薬学的に許容し得る酸付加塩及びその可能
な立体異性体型は数種の外因性アゴニスト（ａｇｏｎｉ
ｓｔ）によって誘発された如き胃腸弛緩に拮抗作用する
ことがわかった。

その有用な胃腸運動増強特性にかんがみて、本化合物を
投与目的に対して種々な形態に調製することができる。

本発明の製薬学的組成物を、製造するｔ；めに、活性成
分として塩基または酸付加塩型における特定の化合物の
有効量を製薬学的に許容し得る担体と十分な混合物とし
て配合し、この担体は投与に望ましい調製物の形態に応
じて、広く種々な形態をとることができる。これらの製
薬学的組成物は好ましくは経口、肛門部、経皮投与、ま
たは非経腸注射に適する一体となった投与形態が望まし
い。

例えば経口投与形態における組成物を製造する際に、普
通の製薬学的媒質、例えば経口用液体調製物、例えば懸
濁液、シロップ、エリキシル及び溶液の場合には水、グ
リコール、油、アルコール等；或いは粉剤、丸剤、カプ
セル剤及び錠剤の場合には固体の担体、例えば殿粉、糖
、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等を用いるこ
とができる。

投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤が最も有利
な経口投与単位形態であり、この場合に固体の製薬学的
担体を用いることは明白である。非経腸用組成物に対し
ては、担体は通常少なくとも大部分が無菌の水からなる
が、例えば溶解を助けるために他の成分を含ませること
ができる。例えば注射溶液は塩水溶液、グルコース溶液
または塩水及びグルコース溶液の混合物からなる担体に
よって製造することができる。また注射可能な懸濁液を
製造することができ、この場合、適当な液体担体、懸濁
剤等を用いることができる。経皮投与に適する組成物に
おいては、担体は随時少割合におけるあらゆる種類の適
当な添加物と配合した浸透増加剤及び／または適当な湿
潤剤からなっていてもよく、この添加物は皮膚に顕著な
有害作用をもたらさぬものである。該添加物は皮膚への
投与を促進させることができ、そして／または所望の組
成物の製造を助成することができる。これらの組成物は
種々な方法において、例えば経皮防剤、点滴、軟膏とし
て投与することができる。式（Ｉ）の酸付加塩は、対応
する塩基型よりもその水に対する溶解度が増加するため
に、水性組成物の製造において明らかにより適している
。

投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となった投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分のあ
らかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含む）、
カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウェハース、注射溶液ま
たは懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、及びその
分けた倍量である。

胃腸系の運動を刺激するその能力及び、殊に、促進的に
胃を空にするその能力にかんがみて、本化合物は食道及
び／または胃及び／または小腸及び／または大腸の運動
障害、例えば螺動減少にかかった患者の胃及び腸を空に
することを正常化または改善するために有用である。

本発明の化合物の実用性を考慮して、胃腸系の運動障害
、例えば食道炎、軽症胃アトニー、鼓膜性消化不良、非
潰瘍性消化不良、偽閉鎖症、そこなわれた結腸走行等に
かかった常温動物を処置する方法が提供される。該方法
は式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許
容し得る酸付加塩またはその可能な立体異性体型の胃腸
運動−刺激有効量を常温動物に全身的に投与することか
らなる。

当該分野に精通せる者は後記の試験結果から有効運動−
刺激量を容易に決定することができる。

一般に、有効量は０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ
／ｋｇ体重、そして更に好ましくは０６０１ｍｇ／ｋｇ
体重〜ｌ　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ体重であろうと考えられ
る。

以下の実施例は本発明を説明するものであって、決して
本発明の範囲を限定するものではない。特記せぬ限り、
全ての部は重量部である。

Ａ、中間体の製造 実施例１ 石油エーテル２１０部中のどロワ２フフ１．１２部の撹
拌し且つ冷却した（水浴）溶液に１５°Ｃ以下の温度で
塩化４−クロロブタノイル７０．５部を滴下した。添加
終了後、撹拌を室温で一夜続けた。水を加えた。生成物
をジクロロメタンで抽出した。抽出液を分離し、乾燥し
、濾過し、そして蒸発させた。残渣を蒸留し、沸点１３
７°Ｃ／２６６Ｐａの１−（４−クロロ−１−オキソブ
チル）ピロリジン４５部（５１％）を得た（中間体ｌ）
。

同様の方法において、また次のものを製造した：及び８
−（４−クロロ−■−オキツブチル）−１゜４−ジオキ
サ−８−アザスピロ［４，５］デカン；沸点１２０°Ｃ
１５，３２Ｐａ（中間体２４）。

実施例２ ａ）２−メチル−４−（フェニルメチル）ピペラジン２
０部、炭酸ナトリウム１１．１３部及び２−プロパノン
１２０部の撹拌された混合物に塩化４−クロロ−２−メ
≠ルブタノイル１６．２８部を滴下した。添加終了後、
撹拌を４５分間続けた。沈殿した生成物を濾別し、ジク
ロロメタンに採り入れた。水及び炭酸ナトリウムを加え
た。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣を２−プロパツール中で塩酸塩に変えた。

この塩を濾別し、真空下にて４０’Ｃで乾燥し、１−（
４−クロロ−２−メチル−１−オキツブチル）−２−メ
チル−４−（フェニルメチル）ピペラジン−塩酸塩１６
．５部（４５，５％）を得た（中間体２５）。

ｂ）ｌ−（４−クロロ−２−メチル−■−オキソブチル
）−２−メチル−４−（フェニルメチル）ピペラジン−
塩酸塩１６部、メタノール２００部及び４０％ホルムア
ルデヒド溶液７部の混合物を、木炭に担持させた１０％
パラジウム触媒２部を用いて、常圧及びａｏ’ｃで水素
添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾別し、
濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤とし
てトリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノー
ルの混合物（９８：２容量比）を用いてカラムクロマト
グラフィーによって精製した。純粋なフラクションを捕
集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパツール及
び２．２′−オキシビスプロパン中で塩酸塩に変え、１
−（４−クロロ−２−メチル−１−オキツブチル）−２
，４−ジメチルピペラジン−塩酸塩９部（７２，６％）
を得た（中間体２６）。

実施例３ ａ）３−メトキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジノン２４．２部、Ｎ−メチルメタンアミン１６部、
メタノール中のチオフェン溶液１部及びメタノール５２
０部の混合物を、木炭に担持させた１０％パラジウム触
媒３部を用いて、常圧及び５０°Ｃで水素添加した。計
算量の水素を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発さ
せ、シス−３−メトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（）
工ニルメチル）−４−ピペリジンアミン２７．３部（１
００％）を得た（中間体２７）。

ｂ）シス−３−メトキシーＮ、Ｎ−ジメチル−１−（フ
ェニルメチル）−４、−ピペリジンアミンの混合物を、
木炭に担持させた１０％パラジウム触媒５部を用いて、
常圧及び室温で水素添加した。

計算量の水素を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発
させ、シス−３−メトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピ
ペリジンアミン１７部（１００％）を得た（中間体２８
）。

Ｃ）シス−３−メトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペ
リジンアミン７．９部、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン
７部及びジクロロメタン１９５部の撹拌され且つ冷却し
た（水浴）混合物に塩化４−クロロブタノイル６．１６
部を滴下した（温度く５°ｃ）。添加終了後、撹拌を３
０分間続けた。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で２回
洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ
ノールの混合物（９０：ｔｏ容量比）を用いて力ラムク
ロマトグラフィーによって精製した。純粋な７ラクシヨ
ンを捕集し、溶離剤を蒸発させ、シス−１−（４−クロ
ロ−１−オキソブチル）−３−メトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−４−ピペリジンアミン１３．７部（１００％）を
得た（中間体２９）。

実施例４ ａ）トリクロロメタン７５部中の２−（メチルアミノ）
エタノール７．５部の撹拌された溶液に水浴中で冷却し
ながら、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン９．８部を加え
た。トリクロロメタン５２゜５部中の塩化ｌ−ピロリジ
ンカルボニル１３．４部の溶液を滴下した（発熱反応、
温度が一１Ｏ°Ｃから〜０°Ｃに上昇した）。添加終了
後、撹拌を室温で６時間続けた。更に２−（メチルアミ
ノ）エタノール１．５部を加え、撹拌を室温で週末にわ
たって続けた。分離した有機層を５％塩酸溶液及び水で
洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣として、Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１−ピロリジ
ンカルボキシドアミド７部（４０，１％）を得た（中間
体３０）。

ｂ）メチルベンゼン２２．５部中のＮ−（２−ヒドロキ
シエチル）−Ｎ−メチル−１−ピロリジンカルボキシア
ミド４部め撹拌された溶液に塩化チオニル２．９部を加
えた。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴の添加後、反
応混合物を徐々に還流温度に加熱した。この温度で２時
間撹拌した後、混合物を冷却し、全体を蒸発させ、残渣
として、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル−１−
ピロリジンカルボキシドアミド４．５部　（１００％）
を得た（中間体３１）。

同様の方法において、また次のものを製造した： ■−ピロリジンカルボン酸（２−クロロエチル）、残渣
として（中間体３２）。

実施例５ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１９８部中の３−メチル
−２，４−イミダゾリジンジオン２５部の撹拌された溶
液に窒素雰囲気下で、５０％水素化ナトリウム分散体１
．６部を一部づつ加えた（発熱反応、冷却）。添加終了
後、撹拌を室温で１時間続けた。１．２−ジブロモエタ
ン４５．５部を滴下した。添加終了後、全体を室温で２
日間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水及びジ
クロロメタンの混合物に採り入れた。分離した有機層を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル
上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの
混合物（９５：５容量比）を用いてカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。

純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣
として、３−（２−ブロモエチル）−１−メチル−２，
４−イミダゾリジンジオン３５．８部（７３，６％）を
得た（中間体３３）。

同様の方法において、また次のものを製造しｔ二： １−（３−クロロプロピル）−２−イミダゾリジノン、
残渣として（中間体３４）： １−（４−クロロブチル）−３−エチル−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾルー２−オン（中間体３５
）；及び ■−（４−クロロブチル）−３−エチル−２−イミダゾ
リジノン、残渣として（中間体３６）。

実施例６ ａ）トリクロロメタン３７５部中のビス（１，１−ジメ
チルエチル）ジカルポネート１０９部中の溶液をトリク
ロロメタン７５０部中の４−Ｃ）チルアミノ）−１−ブ
タノール４０部の溶液に滴下した（やや発熱反応）。反
応混合物を蒸発させ、残渣を２６．６０Ｐａで蒸留し、
（ｌ、１−ジメチルエチル）（４−ヒドロキシブチル）
メチルカルバメート５０部（５７，２％）を得た（中間
体３７）。

ｂ）ジクｏｏメタン９１部中の（１，１−ジメチルエチ
ル）（４−ヒドロキシブチル）メチルカルバメート５０
部の溶液を重クロム酸ピリジニウム１５０部、分子ふる
い１１２部及びジクロロメタン１３００部の混合物に約
１０００で滴下した。添加終了後、撹拌を室温で３時間
続けた。反応混合物を濾過し、１．１’−オキシヒスエ
タンで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてジクロロメタンを用いてカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを
捕集し、溶離剤をメチルベンゼンと共に蒸発させ、残渣
として、（１，１−ジメチルエチル）メチル（４−オキ
ツブチル）カルバメート３５部（７０％）を得た（中間
体３８）。

同様の方法において、また次のものを製造しＩこ　： （１，１−ジメチルエチル）メチル（３−オキソプロピ
ル）−２−カルバメート、残渣として（中間体３９）；
及び （１，１−ジメチルエチル）メチル（２−オキソエチル
）、残渣として（中間体４０）。

実施例７ 濃塩酸６３部及び水５２５部中の２−アミノ−３，４，
５−１−リメトキシ安息香酸８３部の溶液にガス状テト
ラクロロエチレンを３時間にわたって吹き込んだ（温度
が４０’０に上昇した）。沈殿した生成物を濾別し、水
で洗浄し、真空下で乾燥し、６．７．８−トリメトキシ
−２Ｈ−３，１−ベンズオキサシアー２．４（ＩＨ）−
ジオン６０．５部（７５％）を得た：融点２４７．３°
Ｃ（中間体４１）。

実施例８ ａ）ｌ−（４−クロロ′−１−才キツブチル）ピロリジ
ン４３．９部、シス−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジンアミン５５゜１部、Ｎ、Ｎ−ジ
エチルエタンアミン３７．８部及びＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド９００部の混合物を７０’Ｏで一夜撹拌した
。更に１−（４〜クロロ−１−オキソブチル）ピロリジ
ン４．４部を加え、撹拌を７０°Ｃで一夜続けた。反応
混合物を蒸発させ、残渣を水及び炭酸ナトリウムめ混合
物に採り入れた。生成物をジクロロメタンで抽出した。

抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びアンモニアで飽和したメタノールの混合物（９
５：５容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を
蒸発′させ、残渣としてシス−１−［４−（３−メトキ
／−４−［（フェニルメチル）アミノ１−■−ピペリジ
ニル］−１−オキソブチル１　ピロリジン５３．１部（
５９゜０％）を得た（中間体４２）。

ｂ）ンスー１−４−［（３−メトキシ−４−［（フェニ
ルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル］−１−オキツ
ブチル］　ピロリジン５３部及びメタノール２００部の
混合物を、木炭に担持させたｌＯ％パラジウム触媒３部
を用いて、常圧及び室温で水素添加した。計算量の水素
を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及び
アンモニアで飽和したメタノールの混合物（９５：５容
量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製
した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ
、残渣としてシス−１−［４−（４−アミノ−３−メト
キシ−１−ピペリジニル）−１−オキソブチル１　ピロ
リジン２８．３部（７１゜４％）を得た（中間体４３）
。

同様の方法において、また次のものを製造しＩこ　： シス−Ｎ−［２−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−
ピペリジニル）エチル１−Ｎ−メチル−１−ピロリジン
カルボキシアミド、残渣として（中間体４４）。

ンスー１−［２−（４−アミノ−３−メトキン−１−ピ
ペリジニル）エチル］−３−エチルー２−イミダゾリジ
ノン、残液として（中間体４５）。

実施例９ ａ）シス−３−メトキシ−４−［（フェニルメチル）ア
ミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル１８３．４ｆ
ｆｉ、（クロロメチル）ベンゼン１４４部、炭酸ナトリ
ウム８５部及びメチルベンゼン７２０部の混合物を還流
温度で１０日間撹拌した。

反応混合物を濾過し、濾液を水４００部で３回洗浄し、
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。石油エーテルを加
えた。全体を冷却し、その際、生成物が固化した。これ
を濾別し、石油エーテルから結晶させた。生成物を濾別
し、真空下にて４０°Ｃで乾燥し、シス−４−−［ヒス
（フェニルメチル）アミノ１−３−メトキシ−１−ピペ
リジン力ルポン酸エチル１５５部（６４％）を得た；融
点９５゜２℃（中間体４６）。

ｂ）水酸化カリウム２３０部及び２−プロパノール１６
００部の撹拌された混合物にシス−４−［ビス（フェニ
ルメチル）アミノ］−３−メトキシー１−ピペリジンカ
ルボン酸エチル１５５部を加えた。全体を撹拌し、そし
て７日間還流させた。

反応混合物を蒸発させた。水を加え、混合物を、微量の
２−プロパツールか全て除去されるまで、蒸発させた。

生成物をジクロロメタンで抽出した。

抽出液を水中の塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽和
したメタノールの混合物（９５：５容量比）を用いてカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な７ラ
クシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をジクロ
ロメタンに採り入れた。この溶液を５％水酸化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣とし
てンスー３−メトキシーＮ、Ｎ−ビス（フェニルメチル
）−４−ピペリジンアミン７０部（５５％）を得た（中
間体４７）。

Ｃ）エタノール３６８部及び水４６０部中のシス−３−
メトキシ−Ｎ　、’Ｎ−ヒス（フェニルメチル）−４−
ピペリジンアミン７０部の撹拌された溶液に室温で１．
５時間ガス状オキシランを吹き込んだ。全体を室温で一
夜撹拌した。生成物を濾別し、エタノール及び水の混合
物（５０：５０容量比）で洗浄し、アセトニトリルから
結晶させた。

生成物を濾別し、真空下にて４０°Ｃで乾燥し、シス−
４−［ヒス（フェニルメチル）アミノ］−３＝メトキシ
ー１−ピペリジンエタノール５０部（６１，３％）を得
た（中間体４８）。

ｄ）シス−４−［ビス（フェニルメチル）アミノ１−３
−メトキン−１−ピペリジンエタノール５．３２部及び
ジクロロメタン９６部の撹拌された混合物に冷却しなが
ら、フェニルカルボックロリゾ−）３．６３部を加えた
。全体を室温で３５時間撹拌した。反応混合物を蒸発さ
せた。残渣を２．２′−オキ／ヒスプロパン中で固化さ
せた。生成物を濾別し、乾燥し、シス−［２−［４−［
ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−メトキシー１−
ピペリジニル］エチル１フェニルカルボネート−塩酸塩
６．４部（８３，４％）を得た（中間体４９）。

ｅ）１．１’−オキシビスエタン１０５部中のシス−［
２−［４−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−メ
トキシー１−ピペリジニル１エチル１フェニルカルボネ
ート−塩酸塩６．４部の撹拌された懸濁液にアンモニア
２００部を加えた。４８時間後、１．１’−オキシビス
エタン層を５％水酸化ナトリウム溶液で処理した。反応
混合物を水に注いだ。生成物を濾別し、アセトニトリル
から結晶させた。生成物を濾別し、真空下にて５０℃で
乾燥し、ンスー　［２−［４−［ビス（フェニルメチル
）アミノ］−３−メトキシー１−ピペリジニル１エチル
１カルバメート２．１３部（３８，２％）を得た；融点
１６２．２°Ｃ（中間体５０）。

ｆ）シス−［２−［４−［ビス（フェニルメチル）アミ
ノ１−３−メトキシ−１−ピペリジニル］エチル１カル
バメート１６．３部及びメタノール２００部の混合物を
、木炭に担持させたｌＯ％パラジウム触媒２部を用いて
、常圧及び５０°Ｃで水素添加した。計算量の水素を吸
収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣として
シス−［２−（４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリ
ジニル）エチル］カルバメート８．５部（９５，４％）
を得た（中間体５１）。

Ｂ、目的化合物の製造 実施例１０ １−（２−クロロエチル）−３−エチル−２−イミダゾ
リジノン２．２１部、シス−４−ア、ミノー５−クロロ
ー２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキン−４−ピペリジニ
ル）ベンズアミド３．１３部、炭酸ナトリウム１．５８
部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９０部の混合物を
撹拌し、そして７０°Ｃに４８時間加熱した。反応混合
物を蒸発させた。

水を加え、生成物をジクロロメタンで２回抽出した。合
液した抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸
発させた。残渣をンリカゲル上で、溶離剤としてトリク
ロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノールの混合
物（９５：５容量比）を用いてカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。最初の７ラクシヨンを捕集し、溶
離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させ
た。

生成物を濾別し、乾燥し、シス−４−アミノ−５−クロ
ローＮ−［１−［２−（３−エチル−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル）エチル］　−３−メトキシ−４−ピ
ペリジニル１−２−メトキシベンズアミド３，０８部（
６７，８％）を得た；融点１５２．８°Ｃ（化合物ｌ）
。

同様の方法において、また次のものを製造しｔこ： 実施例１１ ■−（３−クロロプロピル）−３−エチル−２−イミダ
ゾリジノン６．３部、シス−４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキ・／−４−ピペリジニ
ル）ベンズアミド４．７６部、炭酸ナトリウム２．３部
、ヨウ化カリウム０．１部及びＮ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド９０部の混合物を７０°Ｃで週末にわたって撹拌
した。冷却後、反応混合物を蒸発させた。残渣をジクロ
ロメタン及び水に採り入れた。有機層を分離し、水で２
回洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を
シリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメ
タノールの混合物（９６：４容量比）を用いてカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。純粋な７ラクンヨ
ンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリ
ル及び数滴の水から０°Ｃで結晶させた。生成物を濾別
し、真空下にて４０°Ｃで乾燥し、シス−４−アミノ−
５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（３−エチル−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル）プロピル］−３−メトキシ
ー４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド２．
８３部（８６，６％）を得た；融点１１２．９℃（化合
物１２）。

同様の方法において、また次のものを製造しｔこ　： シスー４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［４（３−
エチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ブチル］
−３−メトキシー４−ピペリジニル］−２−メトキシベ
ンズアミド；融点８４．２℃（化合物１３）；及び シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［３−エトキシ−
１−［２−（３−エチル−２−オキソ、−１−イミダゾ
リジニル）エチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキ
シベンズアミド：融点１６１゜８°Ｃ（化合物１４）。

実施例１２ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６７．５部中の１−（４
−クロロ−１−オキソブチル）ピロリジン３．００部の
撹拌された溶液にトランス−４−アミノ−５−クロロ−
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−２−メト
キシベンズアミド１゜９３部及びＮ、Ｎ−ジエチルエタ
ンアミン１．５部を加え、全体を７０℃で１８時間撹拌
した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中の炭酸ナトリ
ウム溶液に採り入れた。生成物をジクロロメタンで抽出
した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸
発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリク
ロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノールの混合
物（９０：１０容量比）を用いてカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。純粋なフラクションを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶さ
せた。

生成物を濾別し、乾燥し、トランス−４−アミノ−５−
クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−［４−オキソ−４
−（ｌ−ピロリジニル）ブチル］−４−ピペリジニル］
−２−メトキシベンズアミド２．１部（４７，８％）を
得た；融点１７４．７℃（化合物１５）。

同様の方法において、また次のものを製造した：シスー
４−アミノー５−クロローＮ−［１−［２−（２。

５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−３−
メトキシー４−ピペリジ°ニル１−２−メトキシベンズ
アミド−水和物；融点２２０．４°Ｃ（化合物１６）； シス−［２−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンゾイル）アミノ１−３−メトキシ−１−ピ
ペリジニル］エチル１１−ピロリジンカルボキシレート
；融点１７０．６°Ｃ（化合物１７）；トランス−４−
アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキ
シ−１−［４−オキソ−４−（ｌ−ピロリジニル）ブチ
ル］−４−ピペリジニル１ベンズアミド−水利物；融点
１０１．１℃（化合物１８）；シス−４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［２
−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）エチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド−水
和物；融点１２１．０°Ｃ（化合物１９）； シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［
３−メトキシ−１−［４−（４−メチル−■−ピペラジ
ニル）−４−オキソブチル］−４−ピペリジニル］ベン
ズアミド；融点１７５．９°Ｃ（化合物２０）；ンスー
４−アミノー５−クロロ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−
［４−オキソ−４−（ｌ−ピロリジニル）ブチル１−４
−ピペリジニルコー２−メトキシベンズアミド、残渣と
して（化合物２１）；及び ンスー４−アミノー５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［
３−メトキシ−１−［２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］ベン
ズアミド半水和物；　（化合物２２）。

実施例１３ ４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルブタンアミド２
．５４部、シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリジニル）ベンズア
ミド３．１４部、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン２．４
５部、ヨウ化カリウム０．１部及びＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド９０部哨混合物を８０°Ｃで
２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。

残渣を水及び炭酸ナトリウムに採り入れた。生成物をジ
クロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させた。残渣をシリカゲル上で溶離剤としてト
リクロロメタン及びメタノールの混合物（９５：５容量
比）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。純粋な７ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた
。残渣をアセトニトリル及び少量の水から結晶させた。

生′載物を濾別し、乾燥し、シス−１−［（４−アミノ
−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３
−メトキシーＮ−メチル−Ｎ−フェニル−１−ピペリジ
ンブタンアミド−水和物２．０５部（４０，４％）を得
た；融点９７．４℃（化合物２３）。

同様の方法において、また次のものを製造した：同様の
方法において、また次のものを製造した：シスー４−ア
ミノ〜５−クロローＮ−〔３−ニドキシ−１−［２−［
メチル（１−ピロリジニルカルボニル）アミノ１エチル
］−４−ピペリジニル１−２−メトキシベンズアミド半
水和物：融点８２．７°Ｃ（化合物４５）。

同様の方法において、また次のものを製造した：シスー
４−アミノ〜５−クロローＮ−［＋−［４−（ヘキサヒ
ドロ−４−メチル−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−１−イ
ル）−４−オキンブチル］−３−メトキシ−４−ピペリ
ジニル１−２−メトキシベンズアミド（化合物４６）。

　　　　　　　。

実施例１４ シス−４＝アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（
３−メトキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド４．５
部、炭酸ナトリウム２．１２部、ヨウ化カリウム０．１
部及び４−メチル−２−ペンタノン１２０部の混合物を
撹拌し、水分離器を用いて１５分間還流させた。次に１
〜（４−クロロ−１−オキソブチル）−２，６−シメチ
ルピペリジン３．９２部を加え、撹拌を還流温度で３時
間、そして室温で一夜続けた。

水を加えた。生成物を濾別し、シリカゲル上で溶離剤と
してトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９０：
１０容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸
発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させた。生成
物を濾別し、乾燥し、ンスー４−アミノー５−クロロ−
Ｎ−［ｌ−［４−（２，６−シメチルー１−ピペリジニ
ル）−４−オキソブチル１−３−メトキシ−４−ピペリ
ジニル］−２−メトキシベンズアミド５．２５部（７０
，７％）を得た；融点２０２．１’Ｏ（化合物４７）。

同様の方法において、また次のものを製造した：シスー
４−アミノー５−クロローＮ−［３−メトキシｌ−［４
−オキソ−４−（ｌ−ピペリジニル）ブチル］−４−ピ
ペリジニル］−２−メトキシベンズアミド；融点１４８
．６°Ｃ（化合物５９）； シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［
３−メドキシーｌ−［３−オキソ−１−（１−ピペリジ
ニル）プロピル１−４−ピペリジニルコペンズアミド；
融点１９４．７°Ｃ（化合物６０）； シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［
３−メトキシ−１−［３−メチル−４−オキソ−４−（
１ピペリジニル）ブチル］−４−ピペリジニルＪベンズ
アミド；融点１８１．２°Ｃ（化合物６１）：ンスー４
−アミノー５−クロロー２−メトキシ−Ｎ−［３−メト
キシ−１−［５−オキソ−５−（１−ピペリジニル）ペ
ンチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド；融点７０
．９℃（化合物６２）； （Ｅ）シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ〜
Ｎ−［３−メトキ／−１−［４−オキソ−４−（ｌ−ピ
ペリジニル）−２−ブテニル］−４−ピペリジニル］ベ
ンズアミド；融点１６２．８℃（化合物６３）；シス−
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［３−メ
トキ／−１−［３−メチル−４−（２−メチル−１−ピ
ペリジニル）−オキツブチル］−４−ピペリジニルｊベ
ンズアミドエタンジオエート（１：１）、半水和物；融
点１８２．７°Ｃ（化合物６４）；シス−４−アミノ−
５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（３−エチル−２，３−
ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ベンズイミダゾルー１−
イル）プロピル］−３−メトキシー４−ピペリジニル１
−２−メトキシベンズアミド−水和物；融点１０３．４
°Ｃ（化合物６５）；及びンスー４−アミノー５−クロ
ロ−Ｎ−［１−［４−（３−エチル−２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾルーｌ−イル）ブ
チル１−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メト
キシベンズアミド半水和物；融点１０３．４°Ｃ（化合
物６６）。

実施例Ｉ５ トリクロロメタン２２５部中のシス−１−［４−（４−
アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジニル）−１−オキ
ソブチル］　ピロリジン４．０４部の撹拌された溶液に
トリクロロメタン中の塩化３−クロロ−５−エチル−６
−ヒドロキシ−２−メトキシベンゾイル４．１５部の溶
液を加えた。室温で１５分間撹拌した後、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルエタンアミン１．９部を加え、全体を室温で一夜撹
拌した。反応混合物をアンモニウムで飽和した水及び水
で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及
びアンモニアで飽和したメタノールの混合物（９０：ｌ
Ｏ容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによって
精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発
させた。残渣を２．２′−オキシビスプロパンから結晶
させた。生成物を濾別し、乾燥し、シス−３−クロロ−
５−エチル−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［３
−メトキシ−１−［４−オキンー４−（１−ピロリジニ
ル）ブチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド５．２
部（７１，９％）を得た；融点９０．８°Ｃ（化合物６
７）。

同様の方法において、また次のものを製造した：シスー
３−ブロモー２−ヒドロキシ−６−メドキシーＮ−［３
−メトキシ−１−［４−オキソ−４−（ｌ−ピロリジニ
ル）ブチル１−４−ピペリジニル］ベンズアミド；融点
１３４．５°Ｃ（化合物６８）；シス−３−ブロモ−５
−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メドキシーＮ−［３−
メトキン−１−［４−オキソ−４−（ｌ−ピロリジニル
）ブチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド；融点１
２７．７°Ｃ（化合物６９）；シス−２，５−ジクロロ
−Ｎ−［３−メトキシ−１−［４−オキソ−４−（ｌ−
ピロリジニル）ブチル］−４−ピペリジニル］ベンズア
ミド半水和物；融点１５６゜２°Ｃ（化合物７０）； シス−５−（１，１−ジメチルエチル）−２−”ｔニト
ロキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［４−オキソ−４−
（ｌ−ピロリジニル）−４−ピペリジニル］ベンズアミ
ド；融点１００．０°Ｃ（化合物７’　ｌ　）　ｉ及び
シス−Ｎ−［３−メトキシ−１−［４−オキソ−４−（
１−ピロリジニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−３
−（トリフルオロメチル）ベンズアミドエタンジオエー
ト（１：　ｌ）ｉ融点１８３．６℃（化合物７２）。

実施例１６ トリクロロメタン９０部中の４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシ安息香酸４．８４部の撹拌され且つ冷却し
た（〈５°Ｃ）懸濁液にまずＮ、Ｎ−ジエチルエタンア
ミン２．３４部、次にく５°Ｃでエチルカルボックロリ
デート２．５６部を滴下した。添加終了後、撹拌を水浴
中で４５分間続けたみこの溶液をトリクロロメタン６０
部中のシス−［２−（４−アミノ−３−メトキシ−１−
ピペリジニル）エチル】カルバメート４．３５部の溶液
に５°Ｃ以下の温度で加えた。混合物を室温で５時間撹
拌した。生成物を濾別しく別にして置く）、濾液を水中
の炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層から、沈殿し
た生成物を濾別し、別にして置いた生成物（上記）と−
緒にし、アセトニトリルから結晶させた。生成物をｄ■
別し、真空下にて４０°Ｃで乾燥し、シス−［２−［４
−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ル）アミノ］−３−メトキシー１−ピペリジニル１エチ
ル］カルバメート−水和物３．６７部（４３，８％）を
得た；融点１６６．８℃（化合物７３）。

同様の方法において、また次のものを製造した：シスー
４−アミノー２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−
【４−オキンー４−（１−ピロリジニル）ブチル］−４
−ピペリジニル］−５−［（メチルアミノ）スルホニル
１ベンズアミド−水和物；融点２１７．２°Ｃ（化合物
７４）； シス−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ
−１−［４−オキソ−４−（ｌ−ピロリジニル）ブチル
］−４−ピペリジニル］−４−（メチルアミン）ベンズ
アミド；融点１７０．４°Ｃ（化合物７５）；シス−４
−アミノ−２−エトキシ−Ｎ−［３−メトキシ＝Ｌ−［
４−オキソ−４１（１−ピロリジニル）ブチル〕−４−
ピペリジニル１−５−二トロペンズアミド：融点１７０
．７°Ｃ（化合物７６）； シス−Ｎ−［２−［４−アミノル５−クロロ−２−メト
キシベンゾイル）アミジ］−３−ヒドロキシー１−ピペ
リジニル］−Ｎ−メチル−１−ピロリジンカルボキシア
ミド（化合物７７）；及び シス−４−アミノ−Ｎ−［１［２−（３−エチル−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−３−メトキ
シー４−ピペリジニル］−２−メトキシ−５−［（メチ
ルアミノ）スルホニル１ベンズアミド；融点２２４．４
℃（化合物７８）。

実施例１７ メチルベンゼン４５部及びＮ、Ｎ−ジメチル、ホルムア
ミド７？す中リシスー１−［４−（４−アミノ−３−メ
トキシ−１−ピペリジニル）−１−オキソブチル］ピロ
リジン２．６９部の撹拌された溶液に６．７゜８−トリ
メトキシ−２Ｈ−３、ｌ−ベンズオキサジン−２，４（
ＩＨ）−ジオン２．７９部を懸濁させた。室温で一夜撹
拌した後、反応混合物を蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びアンモニアで飽和したメタノールの混金物（９５：
５容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによって
精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発
させた。残渣を２−プロパツール中で塩酸塩に変えた。

全体を蒸発乾固させ、残渣をアセトニトリルから結晶さ
せた。生成物を濾別し、乾燥し、シス−２−アミノ−３
，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［
４−オキソ−４−（１−ピロリジニル）ブチル］−４−
ピペリジニル］ペンズアミドニ塩酸塩−水和物３．４８
部（７２，８％）を得た；融点１７６．５°Ｃ（化合物
７９）。

実施例１８ トリクロロメタン９０部中のシス−４−アミノ−Ｎ−［
１−（２−アミノエチル）−３−メトキシ−４−ピペリ
ジニル１−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド３．
９９部の撹拌され且つ冷却した溶液（５°Ｃ）にＮ、Ｎ
−ジエチルエタンアミン１．３２部を加えた。次にトリ
クロロメタン６０部中の塩化ジメチルカルバミル１．１
８部を５°Ｃ以下の温度で滴下した。添加終了後、撹拌
をまず水浴中で冷却しながら１時間、更に室温で４０時
間続けた。反応混合物を順次水、水中の炭酸ナトリウム
溶液及び水で洗浄し、濾過し、そして蒸発させた。生成
物を濾別し、アセトニトリルから結晶させ、シス−４−
アミノ−５−クロロ−Ｎ−１１−［２−［（ジメチルア
ミノ）カルボニルアミノ］エチル］−３−メトキシ−４
−ピペリジニル１−２−メトキシベンズアミド３゜１２
部（７３％）を得た：融点２０６．５℃（化合物８０）
。

同様の方法において、また次のものを製造した：エチル
シスー［２−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシー１−ピ
ペリジニル］′エチル１カルバメート；融点１６４．７
°Ｃ（化合物８１）； シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１［２−［（ジ
ブチルアミノ）カルボニルアミノ］エチル１−３−メト
キシ−４−ピペリジニル１−２−メトキシベンズアミド
；融点１３９．５°Ｃ（化合物８２）；シス−ａ−［［
２−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
ベンゾイル）アミノコ−３−メトキシ−１−ピペリジニ
ル］エチル］アミノカルボニル］ベンゼンメタノールア
セテート（エステル）；８点１００．３°Ｃ（化合物８
３）； ンスーＮ−［２−［４−［（４−アミ・、ノー５−クロ
ロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ１−３−メトキシ
−ｉ−ピペリジニル］エチル］−４−メチル−１−ピペ
ラジンカルボキシアミド；融点２２０．５°Ｃ（化合物
８４）； ／スーＮ−［２−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンゾイル）アミノ１−３−メトキシ−１
−ピペリジニル１エチル］−Ｎ、４−ジメチル−１−ピ
ペラジンカルボキシアミド；融点１３５．１００（化合
物８５）；及び シス−Ｎ−［４−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキンベンゾイル）アミノ］−３−メトキシー１
−ピペリジニル］　ブチル］　−Ｎ−メチル−１−ピロ
リジンカルボキシアミド−水和物；融点１０６．７°Ｃ
（化合物８６）。

実施例Ｉ９ トリクロロメタン６０部中のσ−（ヒドロキシメチル）
ベンゼン酢酸２，９９部の撹拌された懸濁液に！ｆＮ、
Ｎ−ジエチルエタンアミン１．８２部、次にエチルカル
ボクロリデート１．９５部を５℃以下の温度で滴下した
。添加終了後、撹拌をこの低温で４５分間続けた６かく
して得られた溶液を、温度を１０’Ｏ以下に保持しなが
ら、トリクロロメタン４５部中のシス−４−アミノ−Ｎ
−［１−（２−アミノエチル）−３−メトキシ−４−ピ
ペリジニル１−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
５．３５部の溶液に滴下した。添加終了後、全体を室温
で２０時間撹拌した。有機層を水中の炭酸ナトリウム溶
液及び水で洗浄し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を
シリカゲル上で、溶離剤としてトリクロ、ロメタン及び
アンモニアで飽和したメタノールの混合物（９８：２容
量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製
した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣をアセトニトリル及び数滴の水から結晶させた
。生成物を濾別し、真空下にて３０℃で乾燥し、シス−
Ｎ−［２−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−１−ピペ
リジニル］エチル］−ａ−（ヒドロキシメチル）ベンゼ
ンアセトアミド０．７６部（１０，０％）を得ｔ；；融
点１１４゜０℃（化合物８７）。

実施例２０ １．３−イソベンゾ７ランジオン１．８５部、シス−４
−アミノ−Ｎ−［１−［３−アミノプロピル）−３−メ
トキシ−４−ピペリジニル］−５−クロロー２−メトキ
シベンズアミド４．４部及び、メチルベンゼン４５部の
混合物を、水分離器を用いて、還流温度で３時間撹拌し
た。反応混合物を蒸発させた。残渣をトリクロロメタン
に採り入れた。有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリ
カゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモ
ニアで飽和したメタノールの混合物（９７：３容量比）
を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。

純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣をアセトニトリルから結晶させた。生成物を濾別し、
乾燥し、シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［
３−（１゜３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イ
ソインドルー２−イル）プロピル］−３−メトキシー４
−ピペリジニル］　−２−メトキシベンズアミド２．５
部（４２，４％）番得た；融点２０８．２°Ｃ（化合物
８８）。

同様の方法において、また次のものを製造しＩ；： シスー４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［２−（１
，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド
ルー２−イル）エチル］−３−メトキシー４−ピペリジ
ニル］−２−メトキシベンズアミド半水和物；融点１１
３．２°Ｃ（化合物８９）。

実施例２１ エタノール１９．２部中のシス−４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−（４−オ
キソペンチル）−４−ピペリシバニル］ベンズアミド３
．９７部の撹拌された懸濁液に、まず、水１２部中のシ
アン化カリウム０．７２部の溶液、次に炭酸アンモニウ
ム２．８８部を加えた。全体を約５５°Ｃで一夜撹拌し
た。冷却後、反応混合物を水に注いだ。エタノールを蒸
発させ、沈殿物を生じた。これを濾別し、水で洗浄し、
アセトニトリル中で２回沸騰させた。生成物を濾別し、
４−メチル−２−ペンタノンか１４晶させ、シス−４−
アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキ
シ−１−［３−（４−メチル−２，５−ジオキソ−４−
イミダゾリジニル）プロピル１−４−ピペリジニル１ベ
ンズアミド１．２５部（２６，７％）を得た；融点２３
５．８℃（゛化合物９０）。

同様の方法において、また次のものを製造しｔ二　ニ ジ゛スー４−アミノー５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（
２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）プロピル］
−３−メトキシー４−ピペリジニル１−２−メトキシベ
ンズアミド；融点１５０．１℃（化合物９１）。

実施例２２ ３．３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５，５］
　ウンデカン−９−オンｌＯ部、シス−４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピ
ペリジニル）ベンズアミド９．４２部、メタノール中の
４％チオフェン溶液１部及びメタノール２００部の混合
物を、木炭に担持させた５％白金触媒２部を用いて、常
圧及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸収した後
、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣をアセトニト
リルから結晶させた。生成物を濾別し、真空下にて６０
°Ｃで乾燥し、シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［
１−（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５
，５］　ウンデク−９−イル）−３−メトキシ−４−ピ
ペリジニル］−２−メトキシベンズアミド９．３３部（
６２，６％）を得た；融点１８７．５°Ｃ（化合物９２
）。

同様の方法において、また次のものを製造した： シスー４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［（ｌ、４
−ジオキサスピロ［４，５］　デク−８−イル）メチル
１−３−メトキシ−４−ピペリジニル１−２−メトキシ
ベンズアミド；融点１８９．４°Ｃ（化合物９３）： エチルトランス−［４−［４−［（４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキンベンゾイル）アミノコ−３−メトキ
シ−１−ピペリジニル］　シクロヘキサンカルボキシレ
ート；融点１５３．０°Ｃ（化合物９４）； エチルシス−４−［４，−［（４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンゾイル）アミノ］　−３−メトキシ
−１−ピペリジニルコシクロヘキサンカルボキシレート
；融点１６５．９°Ｃ（化合物９５）；（±）−［１（
シス）、３ａ、４αｌ　　　Ｎ−Ｎ−（４−アセチルシ
クロヘキシル）−３−メトキシ−４−ピペリジニル１−
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
融点２０５．２℃（化合物９６）； （±）−［（１−ランス）、３α、４α］　　−Ｎ−［
１−（４−アセチルシクロヘキシル）−３−メトキシ−
４−ピペリジニル］−４−アミノー５−クロロ−２−メ
トキンベンズアミド；融点１９８．０℃（化合物９７）
； （１，１−ジメチルエチル）シス−［２−［４−［（４
−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミ
ノ］−３−メトキシー１−ピペリジニル］エチル］メチ
ルカルバメート、残渣として（化合物９８）； （１，１−ジメチルエチル）シス−［３−［４−［（４
−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミ
ノ１−３−メトキシ−１−ピペリジニル１ブチル］メチ
ルカルバメート：融点１４３．３°Ｃ（化合物９９）；
及び （１，ｌ−ジメチルエチル）シス−［４−［４−［（４
−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミ
ノ１−３−メトキシ−１−ピペリジニル１ブチル］メチ
ルカルバメート、残渣として（化合物１００）。

実施例２３ シス−α−［［２−［４−［（４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシー
１−ピペリジニル］エチル］アミノカルボニル］ベンゼ
ンメタノールアセテート（エステル）２．８部、濃塩酸
１．１部及びメタノール２８部の混合物を還流温度で２
０時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を水に
採り入れた。この溶液をアンモニアで処理した。水相を
ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をメタノールから
結晶させた。生成物を濾別し、真空下にて５０°Ｃで乾
燥し、シス−Ｎ−［２−［４−［（４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキ
シー■−ピペリジニル１エチル］−α−ヒドロキシベン
ゼンアセトアミド０．６７部（２５，７％）を得た；融
点２２７．６°Ｃ（化合物１０１）。

実施例２４ テトラヒドロ７ラン３１．５部中のシス−４−アミノ−
５−クロロ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−［４−オキソ
−４−（ｌ−ピペリジニル）ブチル１−４−ピペリジニ
ル］−２−メトキシベンズアミド２部の撹拌された溶液
にＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミン０．７部を加えた。全
体を水浴中で冷却し、かくして得られた溶液に、テトラ
ヒドロフラン１３．５部中のフェニルカルボックロリゾ
−４０，７２部の溶液を滴下した（やや発熱反応）。添
加終了後、テトラヒドロフラン９部中のフェニルカルボ
ックロリデートを加えた。水浴中で３０分間撹拌した後
、テトラヒドロフラン９部中のフェニルカルボックロリ
デート０．０７部の溶液を加えた。全体を水浴中で更に
３０分間撹拌し、反応混合物を水に注いだ。生成物をジ
クロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させた
。０°Ｃに冷却後、生成物を濾別し、真空下にて５０°
Ｃで乾燥し、シス−［４−［（４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンゾイル）アミノ］　−１−［４−オ
キソ−４−（ｌ−ピロリジニル）フチル］−３−ピペリ
ジニル］フェニルカルボネート１．３部（５０，５％）
を得た（化合物１０２）。

同様の方法において、また次のものを製造した： シス−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シベンゾイル）アミノコｒｌ　　　［２（３−エチル−
２−オキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−３−ピ
ペリジニル］フェニルカルボネート（化合物１０３）ｉ
及び ンスー［４−［（４−アミノ−５−クロロ−２＝メトキ
シベンゾイル）アミン］−１−［２−’［メチル（ｌ−
ピロリジニルカルボニル）アミノ］エチル］−３−ピペ
リジニル］フェニルカルボネート（化合物１０４）。

実施例２５ テトラヒドロフラン１３５部中のシス−［４−［（４−
アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ
］　−１−［２−（３−エチル−２＝オキソ−１−イミ
ダゾリジニル）エチル］−３−ピペリジニル］フェニル
カルボネート３部の撹拌され且つ冷却した（氷浴）溶液
にテトラヒドロフラン２７部中のピロリジン６．４部の
溶液を加えた。添加終了後、撹拌を室温で１時間続けた
。

反応混合物を水に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽
出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残渣を２．２′−オキシビスプロパン及び
数滴のアセトニトリル中で沸騰させた。生成物を濾ｇ１
１シ、アセトニトリルから０°Ｃで結晶させた。これを
再び濾別し、真空下にて５０℃で乾燥し、シス−［４−
［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル
）アミノ］−１−［２−（３−エチル−２−オキソ−１
−イミダゾリジニル）エチル］−３−ピペリジニル］ｌ
−ピロリジンカルボキシレート１．９５部（６６％）を
得た；融点２１４．５°Ｃ（化合物１０５）。

同様の方法において、また次のものを製造した： シス−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シベンゾイル）アミノ］　−１−［４−オキソ−４−（
ｌ−ピロリジニル）ブチル１−３−ピペリジニル１ジメ
チルカルバメート：融点２１４．０℃（化合物１０６）
。

シス−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シベンゾイル）アミノ］　−１−［２−（３−エチル−
２−オキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−３−ピ
ペリジツール］ジメチルカルバメート；融点１１１．７
°Ｃ（化合物１０７）；及び シス−［４−［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シベンゾイル）アミノ］−１−［２−’［メチル（１−
ピロリジニルカルボニル）アミノ］エチル］−３−ピペ
リジニル１ジメチルカルボネート−水利物；融点１７０
−１’ｃ（化合物１０８）。

実施例２６ シスー４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［４−（１
，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デク−８−
イル）−４−オキソブチル］−３−メトキシ−４−ピペ
リジニル］−２−メトキシベンズアミド２．１部、硫酸
０．７４部及び水４０部の混合物を還流温度で２時間撹
拌した。冷却後、反応混合物を冷却しながら炭酸ナトリ
ウムでアルカリ性にした。生成物をジクロロメタンで抽
出した。

抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をアセトニトリルから結晶させた。

生成物を濾別し、真空下にて６０°Ｃで乾燥し、シス−
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［３−メ
トキシ＝１−［４−オキソ−４−（４−オキソ−１−ピ
ペリジニル）ブチル１−４−ピペリジニル１ベンズアミ
ド１部（５１，９％）を得た；融点１５６．９°Ｃ（化
合物１０９）。

同様の方法において、また次のものを製造しｊ二　： シスー４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［
３−メトキシ−１−（４−・オキソシクロヘキシル）−
４−ピペリジニル１ベンズアミド；融点２０９．５°Ｃ
（化合物１１０）； シス−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［
３−メトキシ−１−［（４−オキソシクロヘキシル）メ
チル〕−４−ピペリジニル］ベンズアミド；融点２１１
．６°Ｃ（化・合物１ｌｌ）；及び シス−Ｎ−［１−［４−（４−アセチル−１−ピペリジ
ニル）−４−オキソブチル］−３−メトキシー４−ピペ
リジニル］−４−アミノー５−クロロ−２−メトキシベ
ンズアミド；融点２０８．５’Ｏ（化合物１１２）。

実施例２７ トリクロロメタン２２５部中のシス−４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［４
−オキンー４−（ｌ−ピロリジニル）ブチル］−４−ピ
ペリジニル］ベンズアミド３．３０部の撹拌し且つ冷却
した（水浴）溶液に３−クロロベンゼンカルボパーオキ
ソイック酸１．５５部を加えた。温度を室温にし、全体
を一夜撹拌した。混合物を濃縮した。濃縮物をシリカゲ
ル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニア
で飽和したメタノールの混合物（９０：ｌＯ容量比）を
用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。純
粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣
をアセトニトリルに採り入れ、全体を再び蒸発させた。

晶出した生成物を濾別し、乾燥し、シス−４−アミノ−
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ＝１−
［４−オキソ−４−（ｌ−ピロリジニル）ブチル］−４
−ピペリジニル］ベンズアミド、Ｎ−オキシド２．４５
部（６９，６％）を得た；融点１４０．０’ｃ　（化合
物１１３）。

実施例２８ 酢酸２０部中のシス−４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［４−オキソ−４−
（ｌ−ピロリジニル）ブチル］−４−ピペリジニル］ベ
ンズアミド４部の撹拌された溶液に無水酢酸０．８９部
を加えた。添加終了後、撹拌を室温で一夜続けた。反応
混合物を水に注ぎ、冷却しながら全体を水酸化アンモニ
ウムで処理した。生成物をジクロロメタンで抽出した。

抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣を２．２′−オキシビスプロパン及び数滴のア
セトニトリルの混合物中で固化させた。固体生成物を濾
別し、アセトニトリルから結晶させた。０℃に冷却した
後、生成物を濾別し、真空下にて４０°Ｃで乾燥し、シ
ス−４−（アセチルアミノ）−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［４−オキソ−４−（１
−ピロリジニル）ブチル］−４−ピペリジニル］ペンス
アミド半水和物１．９部（４２，８％）を得た；融点１
４９．７°Ｃ（化合物１１４）。

Ｃ１薬理学的実施例 本発明の化合物の有用な胃腸運動刺激特性及び胃を空に
することを促進するその能力を次の試験において立証す
ることができる。

モルモットの末端でない回腸セグメントを１００　＋Ｊ
タイロード（Ｔｙｒｏｄｅ）浴（３７，５℃）中に予備
荷重１２で垂直につるし、９５％０２及び５％ＣＯ２の
混合物を通気した。収縮を等尺的に測定した。２本の白
金電極（直径０　、５　ｍｍ）によって、回腸細片の全
体の長さにわたって経壁興奮を加え、陽極を回腸の管腔
に通し、陰極を浴液中に浸漬した。組織を１ミリ秒間の
単一直角刺激及び６回／分の周期で最大下強さで興奮さ
せ、該刺激は壁内の神経末端からアセチルコリンを放出
させることが知られている。３０分間の安定化期間後、
試験物質の１回の投薬量を浴液に加え、その効果を更に
３０分間監視した。薬剤効果を薬剤投与前の初期収縮値
の百分率として表わした。第１表は、薬剤投与前の初期
収縮よりも２０％増加が認められる試験物質の最少有効
濃度を示している。

文献：　Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、　２３４．７７５−７８３　
（１９８５）。

第　　１　　表 実施例３０：モルモットの回腸の超最大の経壁刺モルモ
ットの末端でない回腸セグメントを１００　ｍｌタイロ
ード浴（３７，５°Ｃ）中に予備荷重１２で垂直につる
し、９５％０□及び５％ＣＯ２の混合物を通気した。収
縮を等尺的に測定した。

２本の白金電極（直径０　、５　ｍｍ）によって、回腸
細片の全体の長さにわたって経壁與奮を加え、陽極を回
腸の管腔に通し、陰極を浴液中に浸漬した。

組織を１ミリ゛秒間の単一直角刺激及び６回／分の周期
で超最大強さ（最大強さ＋２０ｍＡ）で興奮させた。３
０分間の安定化期間後、試験物質の１回の投薬量を浴液
に加え、目的濃度０　’、　ＯＬ　Ｉｆ１ｇ／　Ｉｔに
した。５分後、更に薬剤を加え舵口的濃度０．１６ｍｇ
／ｊ！にした。薬剤効果を薬剤投与前の初期収縮値の百
分率として表わした。第２表は０、Ｏ１＋ｎｇ／ｌ及び
Ｏ，１６【Ｉ＋ｇ／ｌの濃度で初期収縮よりも増加した
％を示す。

第　　２　　表 実施例３１：ラットにおける流動食の胃を空にする試験 レイネル（１？ｅｙｎｅｌｌ）及びスプレィ（５ｐｒａ
ｙ）［ジャーナル・オブ・フィジオロジイ（Ｊ、Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ、）１３１：４５２−４５６　（１９５６）］
によって最初に計画された方法の変法に従って、胃を空
にすることをラットにおいて測定した。ラットを２４時
間断食させ、そして個々のかごに分離した。

実験の開始時に水を取り上げた。蒸留水４０社中のフェ
ノールレッド２００ｍｇの温懸濁液からなる試験食を、
式（Ｉ）の化合物０．１６．０．６３．２．５、ｌＯま
たは４０ｍｇ／ｋｇ或いは塩水の皮下投与して３０分後
、経口挿管によって与えた（　０　、４　ｍβ／ラット
）。次に胃を開腹術によってさらし、すみやかに幽門及
び噴量で結紮し、そして除去した。胃を切り、その内容
物を０．１Ｎ水酸化ナトリウムｌｏｏｍｇで抽出した。

この抽出液の７エノールレツド含有量を分光光度計にお
いて５５８ｎｍで比色的に分析した。１．４１吸光単位
の平均値が塩水−処置した動物から得られた。第３表は
試験化合物０．１６．０．６３．２．５．１０または４
０ｍｇ／ｋｇの注射による平均吸光単位を示す。

Ｄ９組成物実施例 次の調製物は本発明に従って動物及び人間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
な製薬学的組成物に例示するものである。

これらの実施例に用いた如き「活性成分」（Ａ。

１、）は式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシドを、製薬
学的に許容し得る酸付加塩またはその立体化学的異性体
型に関する。

実施例３２：経口用ドロップ Ａ、Ｔ、５００２を２−ヒドロキシプロピオン酸０．５
１及びポリエチレングリコール１．５Ａに６０〜８０°
Ｃで溶解した。３０〜４０°Ｃに冷却後、ポリエチレン
グリコール３５βを加え、この混合物を十分に撹拌した
。次に精製水２．５２中のナトリウムサッカリンｌ　７
５０７の溶液を加え、撹拌しながら、ココア風味剤２．
５１及び容量５０２にするために十分な量のポリエチレ
ングリコールを加え、ｌ−当たりＡ、１．０．Ｏｌｉか
らなる経口用ドロップ溶液を製造した。生じた溶液を適
当な容器に充填した。

実施例３３：経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９２及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル１２を沸騰している精製水４２に溶解
した。この溶液３１中にまず２゜３−ジヒドロキシブタ
ンジオイック酸ｌＯ，？、その後、Ａ、１．２０．？を
溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合液
し、これに１，２゜３−プロパントリオール１２ｊ２及
び７０％ソルビトール溶液３１を加えた。ナトリウムサ
ッカリン４０．９　を水０．５１に溶解し、きいちごエ
ツセンス２−及びグーズベリーエッセンス２ｍβを加え
た。

後者の溶液を前者と合液し、十分な量を水を加えて容量
２０１にし、茶さじ一杯（５ｍβ）当たり活性成分０．
００５＆からなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を
適当な容器に充填した。

実施例３４：カプセル剤 Ａ、１．２０？、ラウリル硫酸ナトリウム６．９、殿粉
５６．？、ラクトース５６２、コロイド状二酸化ケイ素
０．８．？及びステアリン酸マグネシウム１．２２を共
にはげしく撹拌した。次に生じた混合物を活性成分各０
．０２．？からなる１０００個の適当な硬質ゼラチンカ
プセルに充填した。

実施例３５：フィルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 Ａ、１．１００．？、ラクトース５７０Ｉ及び殿粉２０
０２の混合物を十分に混合し、その後、水約２００ｍＪ
２中のドデシル硫酸ナトリウム５２及びポリビニルピロ
リドン　［コリトン−Ｋ　（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−Ｋ）９
０■１１０９の溶液で湿らせＩ；。湿った粉末混合物を
ふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次に微結
晶性セルロース［アビセル（Ａｖｉｃｅｌ＠）　］　　
１００９及び水素添加した植物脂［ステロテックス（５
ｔｅｒｏｔｅｘ■）］１５Ｉを加えた。全体を十分に混
合し、錠剤に圧縮し、各々活性成分ｏ、ｏｔｙを含有す
る１０，０００個の錠剤を得た。

変性エタノ−ＪＶ７５　＋ｎβ中のメチルセルロース［
メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）　６０　　ＨＧｏｌ　　
ｌ　０９の溶液に、ジクロロメタン１５０ｍβ中のエチ
ルセルロース［エトセル（Ｅｔｈｏｃｅｌ）　２２　ｃ
ｐｓ’］　５．９の溶液を加えた。次にジクロロメタン
７５＋ｎβ及び１．２．３−プロパントリオール２　、
５　ｍｌを加えた。

ポリエチレングリコール１０．？を溶融し、そしてジク
ロロメタン７５＋ｎβに溶解した。後者の溶液を前者に
加え、次にオクタデカン酸マグネシウム２．５１ポリビ
ニルピロリドン５２及び濃色素懸濁液［オパスプレイ（
Ｏｐａｓｐ’ｒａｙ）　Ｋ　　ｌ−２１０９＠］３０ｍ
１を加え、全体を均質化した。

被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被覆
した。

実施例３６：注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８２及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル０．２２を注射用の沸騰水約０．
５Ｃに溶解した。約５０°Ｃに冷却後、撹拌しながら乳
酸４９．プロピレングリコール０．０５．？及びＡ、！
、４．？を加えた。この溶液を室温に冷却し、十分な量
の注射用水を補足して容量１１にし、１ｍ４２当たりＡ
、１．Ｏ，ＯＯＬ？の溶液を得た。この溶液を濾過によ
って減菌しくＵ。

Ｓ、Ｐ、ＸＷ　ｐ、８１１）　、無菌の容器に充填した
。

実施例３７：生薬 Ａ、１．３１をポリエチレングリコール４００２５１ｎ
β中の２．３−ジヒドロキシブタンジオイック酸３１の
溶液に溶解した。表面活性剤［スパン（ＳＰＡＮ■）１
１２．？及び３００Ｉにするために十分な量のトリグリ
セリド［ワイテプゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏ＋）５５５■１
を共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十分に混
合した。かくして得られた混合物を３７〜３８°Ｃの温
度で型に注ぎ、各々活性成分０．０３．Ｓｔを含有する
１００個の生薬を製造しｌこ　。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、式 式中、Ｒ１は水素、０１〜６アルキル、アリールＣ１〜
６アルキル、Ｃ□〜６アルキルカルポニル、Ｃ１〜６ア
ルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、
アミノＣ１〜、アルキル、七ノーもしくはジ（Ｃ＋’−
ｓアルキル）アミノＣ３〜６アルキル、アミノカルボニ
ル、七ノーもしくはジ（Ｃｉ−ａアルキル）アミノカル
ボニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカ
ルボニルであり； Ｒ２は水素または０１〜．アルキルであり；Ｒ１、Ｒ′
及びＲ′は各々独立して、水素、０１〜．アルキル、０
１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニ
トロ、アミノ、トリフルオロメチル、七ノーもしくはジ
（ＣＩ〜。

アルキル）アミン、アミノカルボニル、アリールカルボ
ニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１
〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜、アルキルカルボニル
オキシ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノス
ルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜、ア
ルキルスルホニル、Ｃ３１アルキルチオ、メルカプト、
アリールＣ３〜６アルキルオキシまたはアリールオキシ
であり； Ｒ６は水素、ヒドロキシ、Ｃ８〜、アルキル、０１〜６
アルキルオキシ、ハロまたはアミノであり； Ｌは式 ］ ％式％（） ： ＡｌｋはＣ３−、アルカンジイルまたはＣ１〜６アルケ
ンジイルであり； ＹｌはＯ，ＳまたはＮＲ’でありニ一方、Ｙは０、Ｓ、
ＮＲ’または直接結合であり；該Ｒ７は水素またはＣ１
〜６アルキルであり；Ｒａ及びＲｅは各々独立して、水
素、Ｃ１〜、アルキル、Ｃｔ−ｓアルキルオキシ、アリ
ール、０３〜６シクロアルキル、アリールＣ１〜６アル
キルまたは（Ｃ３〜６シクロアルキル）０１〜６アルキ
ルであり；条件として、 Ｒ７が水素である場合、Ｒ８及びＲ″は水素以外のもの
であるものとし； ＲｌｏはＣ１〜６アルキル、０３〜６シクロアルキル、
アリールＣ１〜６アルキル、ｃＩ〜６アルキルオキシま
たは（Ｃ１，シクロアルキル）０１〜．アルキルであり
： Ｒ１１はアリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜
６アルキルオキシまたはＣｃｓ〜６シクロアルキル）０
１〜６アルキルであり； Ｒ１２は０１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ
３〜、アルキルであり： Ｒ１３はＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキル、
アリール、アリールＣ２〜６アルキルまたは（Ｃ’３〜
６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであり　　； Ｒ１４はアリール０１〜．アルキルであり、該ＣＩ〜６
アルキル部分はヒドロキシまたは０１〜６アルキルカル
ポニルオキシで置換され；Ｒ１６及びＲＩＢは各々独立
して、水素、０１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６
アルキルオキシ、アミハモノーもり、＜はジ（Ｃ＋〜６
アルキル）アミン、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、０１
〜６アルキルカルボニル、０１〜６アルキルオキシカル
ポニル、アミノカルボニル、七ノーもしくはジ（ｃ　ｒ
〜６アルキル）アミノカルボニルまたは２−Ｃ７〜６ア
ルキルー１．３−ジオキソラン−２−イルであるか；或
いはＲＩＳ及びＲ１６は該ＲＩＢ及びＲ１６をもつ炭素
原子と結合してカルボニルまたは１．３−ジオキソラン
−２−イリデン基を形成することができ；Ｓは整数１，
２または３であり； ＡはＯ，ＳまたはＮ　Ｒｌ　９であり；該Ｒ”は水素、
Ｃ３〜６アルキル、アリ−Ｊｂ、　ピリジニル、ピリミ
ジニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、０１〜６アルキ
ルオキシカルポニルまたはアリールＣ３〜６アルキルで
あり； Ｒ１７及びＲｌＳは各々独立して、水素またはＣ３〜６
アルキルであるか、或いはＡがＮ　ＲＩ　Ｉである場合
　Ｒ１７及びＲｌｇは一緒になって、随時ハロまたはＣ
３〜、アルキルで置換されていてもよい融合したベンゼ
ン残基を形成することかでき； しは整数ｌまたは２であり； Ｒ２°は水素または０１〜６アルキルであり−Ｂ　ハ式
−ＣＨ２−ＣＨｘ　　−Ｃ（＝　Ｏ）　　ＣＨｘ−また
は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｚ−の２価の基であり、ここで、
各水素原子は独立して、Ｃ３〜。アルキル置換基で置換
されていてもよく、或いは Ｒ２°が０１〜６アルキルである場合、該２価の基はま
たハロまたはＣ１〜６アルキルで随時置換されていても
よい１．２−ベンゼンジイルであることができ； Ｅは式−ＣＨ２−ＣＨ，−１ＣＨ２Ｎ　（Ｒ”）−また
は−ＣＨｚ　　ＣＨ２ＣＨ２−の２価の基であり、ここ
で、各水素原子は独立して、Ｃ３〜６アルキルで置換さ
れていてもよく、或いは該２価の基は随時ハロまたはＣ
１〜６アルキルで置換されていてもよい１．２−ベンゼ
ンジイル基であることができ；該Ｒ２１は水素または Ｃ，〜６アルキルであり； Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は各々独立して、水素または
Ｃ，〜、アルキルであり； ｎ及びｍは双方独立して、０またはｌであり；Ｇはカル
ボニル、カルボキシメチレン、０１〜６アルキルオキシ
カルポニルメチレン、０１〜６アルキルカルポニルメチ
レン、５．５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イ
リデンまたは１，３−ジオキソラン−２−イリデンであ
り、そして アリールはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１
〜６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ３〜６アル
キルカルポニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ
、アミノカルボニル及びフェニルカルボニルから各々独
立に選ばれるｌ、２または３個の置換基で随時置換され
ていてもよいフェニルでアル、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
し得る酸付加塩または立体異性体型。

２、Ｒ１が水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールオキシカ
ルボニル、七ノーもしくはジ（０１〜６アルキル）アミ
ノカルボニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジ
ニルカルボニルであり、Ｒｚが水素であり：そしてＲ３
、Ｒ４及びＲ６が各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６
アルキルオキシ、アミン、七ノーもしくはジ（Ｃ，〜６
アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルキルカルボニルアミノ
、ニトロ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ
スルホニルまたはＣ１〜６アルキルスルホニルである上
記ｌに記載の化合物。

３、ピペリジン環の３−及び４−位置における置換基が
シス立体配置を有する上記２に記載の化合物。

４、アリールがハロ、ヒドロキシ、Ｃ工〜、アルキル及
びＣ３〜、アルキルオキシから各々独立に選ばれるｌ、
２または３個の置換基で随時置換されていでもよいフェ
ニルであり、Ａｌｋが０１〜．アルカンジイル基であり
；Ｌが式 （ａ）但し、ＹｌはＮＲ’であり、該Ｒ７は水素または
ＣＩ〜、アルキルであり、そして Ｒ８及びＲ９は双方Ｃ３〜、アルキルであるか；（ｂ）
但し、ＲＩｏはＣ３〜、アルキルであり、そしてＲ１１
はアリールまたはＣ１〜、アルキルオキシであるか； （ｃ）但し、ＹｌはＮＲ’であり、該Ｒ７は水素または
Ｃ８〜、アルキルであり、そして Ｒｚ２は０１〜４アルキルであるか： （ｄ）但し、Ｒ１３はＣ０〜４アルキル、Ｃ１〜６シク
ロアルキルまたはアリールであるか； （ｅ）但し、ＹｌはＮＲ’であり、該Ｒ７は水素または
Ｃ３−４アルキルであるか： （「）但し、ＹはＯ，ＮＲ’または直接結合であり、Ｒ
ｌｆｉは水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣＩ〜、
アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ，〜、アル
キルオキシカルボニルまｔ；はアミノカルボニルであり
、そしてＲ１６は水素またはＣＩ〜、アル°キルである
か、或ｕ’ＬｔＲ”及びＲ′６は該Ｒ１１及びＲ１６ヲ
もつ炭素原子と結合してカルボニルまたは１．３−ジオ
キソラン−２−イリデン基を形成するか； （ｇ）但し、Ｙは０ＳＮＲ’または直接結合であり、そ
してＡはＯまたはＮ　Ｒ１％であり、該Ｒ１′は水素、
Ｃ３〜６アルキル、アリール、ピリジニル、ピリミジニ
ル、Ｃｌ−４アルキルカルボニル、０１〜４アルキルオ
キシカルボニルまたはアリールＣ３−４アルキルである
か； （ｈ）但し、Ｂは１．２−エタンジイルであるか、或い
はＲ２０が０１〜．アルキルである場合、またＢはハロ
またはＣｔ−ｔアルキルで随時置換されていてもよい１
．２−ベンゼンジイルであることができるか； （ｉ）但し、ＥはＣ５〜、アルキルで随時置換されてい
てもよい１．３−プロパンジイル、ハロまたはＣ＋＋ａ
アルキルで随時置換されていてもよい１．２−ベンゼン
ジイル或いは式−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ”）−の２価の基であ
り、該Ｒ”は水素またはＣ８−４アルキルであるか： （Ｄ但し、Ｒｚ３及びＲ２４が双方水素であるか；或い
は （ｋ）但し°、Ｇはカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキ
シカルボニルメチレン、Ｃ１〜、アルキルカルボニルメ
チレン １、３−ジオキサン−２−イリデンまたは１、３−ジオ
キソラン−２−イリデンである、 の基である上記３に記載の化合物。

５、ベンズアミド部分がパラ位置においてクロロ、ブロ
モ、Ｃ，〜，アルキルアミノスルホニル、アミノスルホ
ニルまたはＣ１〜，アルキルスルホニルであるＲ３で、
パラ位置においてアミノであるＲ４で、そしてオルト位
置においてヒドロキシまたは０１〜，アルキルオキシで
置換される上記４に記載の化合物。

６、Ｌが式（ａ）、（ｄ）または（ｅ）の基である上記
１に記載の化合物。

７、Ｌが式（ｋ）の基である上記ｌに記載の化合物。

８、Ｌが式（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）または（ｉ）である
上記ｌに記載の化合物。

９．１種またはそれ以上の不活性担体及び活性成分とし
て上記ｌに記載の如き化合物の胃腸運動刺激量からなる
製薬学的組成物。

１０、Ｒ’が水素、ＣＩ〜６アルキル、アリールオキシ
カルボニル、七ノーもしくはジ（Ｃ４〜、アルキル）ア
ミノカルボニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリ
ジニルカルボニルであり、Ｒｚが水素であり：そしてＲ
３、Ｒ４及びＲ５が各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜
６アルキルオキシ、アミノ、七ノーもしくはジ（Ｃ＋〜
６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルポニルアミ
ノ、ニトロ、アミノスルホニル、ＣＩ〜６アルキルアミ
ノスルホニルまたはＣ１〜６アルキルスルホニルである
上記９に記載の製薬学的組成物。

１１、ピペリジン環の３−及び４−位置における置換基
がシス立体配置を有する上記ｌＯに記載の製薬学的組成
物。

１２、アリールがハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜、アルキル
及びＣ１〜４アルキルオキシから各々独立に選ばれる１
、２または３個の置換基で随時置換されていてもよいフ
ェニルであり；ＡｌｋがＣ１〜、アルカンジイル基であ
り；Ｌが式 （ａ）但し、ＹｌはＮＲ’であり、該Ｒ７は水素または
Ｃ１〜、アルキルであり、そして Ｒ８及びＲＩは双方０１〜４アルキルであるか；（ｂ）
但し、ＲＩＧはＣｌ−４アルキルであり、そしてＲ１１
はアリールまたはＣ□〜、アルキルオキシであるか； （ｃ）但し、ＹｌはＮＲ’であり、該Ｒ７は水素または
０１〜４アルキルであり、そして ＲＩ１は０１〜４アルキルであるか； （ｄ）但し、Ｒ１３はＣ０〜４アルキル、０３〜６シク
ロアルキルまたはアリールであるか； （ｅ）但し、ＹＩはＮＲ’であり、該Ｒ７は水素または
Ｃ１〜４アルキルであるか； （ｆ）但し、Ｙは０、ＮＲ’または直接結合であり　Ｒ
Ｉ５は水素、ＣＩ〜、アルキル、ヒドロキシＣ１〜、ア
ルキル、０１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキ
ルオキシカルボニルまたはアミノカルボニルであり、モ
してＲ１６は水素またはＣ、−、アルキルであるか、或
いはＲ１５及びＲ”は該Ｒ１！及びＨａｓをもつ炭素原
子と結合してカルボニルまたは１．３−ジオキソラン−
２−イリデン基を形成するか； （ｇ）但し、ＹはＯ，ＮＲ’または直接結合であり、そ
してＡは０まにはＮ　ＲＩ　ｔであり、該Ｒ１９は水素
、０１〜６アルキル、アリール、ピリジニル、ピリミジ
ニル、ｃｌ〜４アルキルカルボニル、Ｃ１□アルキルオ
キシカルボニルまたはアリール０１〜．アルキルである
か； （ｈ）但し、Ｂは１，２−エタンジイルであるか、或い
はＲ２ｏがＣ１〜、アルキルである場合、またＢはハロ
またはＣ１〜、アルキルでＵＮ置換されていてもよい１
．２−ベンゼンジイルであることができるか： （ｉ）但し、Ｅは０１〜．アルキルで随時置換されてい
てもよい１．３−プロパンジイル、ハロまたはＣ１〜、
アルキルで随時置換されていてもよい１，２−ベンゼン
ジイル或いは式−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ”リーの２価の基であ
り、該Ｒ２１は水素または０１〜．アルキルであるか； （Ｄ但し、Ｒ２３及びＲ２４が双方水素であるか；或い
は （ｋ）但し、Ｇはカルボニル、Ｃｌ−４アルキルオキシ
カルボニルメチレン、０１〜．アルキルカルボニルメチ
レン、５．５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イ
リデンまたは１．３−ジオキソラン−２−イリデンであ
る、 の基である上記１１に記載の製薬学的組成物。

１３、ベンズアミド部分がパラ位置においてりコロ、ブ
ロモ、Ｃ１〜、アルキルアミノスルホニル、アミノスル
ホニルまたはＣ２〜、アルキルスルホニルであるＲ３で
、パラ位置においてアミンであるＲ４で、そしてオルト
位置においてヒドロキシまたは０１〜４アルキルオキシ
であるＲ５で置換される上記１２に記載の製薬学的組成
物。

１４、Ｌが式（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）または（ｉ）であ
る上記９に記載の製薬学的組成物。

１５、上記ｌに記載の如き化合物の胃腸管刺激有効量を
定温動物に全身的に投与することからなる胃腸管系の固
有運動障害にかかった該定温動物の処置方法。

１（３，Ｒ’が水素、Ｃ５〜６アルキル、アリールオキ
シカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ＋〜６アルキル）
アミ７カルポニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペ
リジニルカルボニルであり；Ｒ２が水素であり；そして
Ｒ１、Ｒ４及びＲ６が各々独立して、水素、ハロ、ｃｌ
〜６アルキルオキシ、アミン、モノ−もしくはジ（Ｃ＋
〜６アルキル）アミノ、Ｃ＋＋ａアルキルカルボニルア
ミノ、ニトロ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルア
ミノスルホニルまたはＣ８〜、アルキルスルホニルであ
る上記１５に記載の方法。

１７、ピペリジン環め３−及び４−位置における置換基
がシス立体配置を有する上記１６に記載の方法。

１８、アリールがハロ、ヒドロキシ、ＣＩ−、アルキル
及び０１〜．アルキルオキシから各々独立に選ばれる１
、２または３個の置換基で随時置換されていてもよいフ
ェニルであり；Ａｌｋがｃ　ｌ＋４アルカンジイル基で
あり；Ｌが式 （ａ）但し、ＹｌはＮＲ’であり、該Ｒ７は水素または
Ｃ２−４アルキルであり、そして Ｒ８及びＲ９は双方Ｃ１−４アルキルであるか；（ｂ）
但し、Ｒ１０は０１〜４アルキルであり、モしてＲ１１
はアリールまたはＣ１−４アルキルオキシであるか； （Ｃ）但し、ＹｌはＮＲ’であり、該Ｒ７は水素または
Ｃ４〜、アルキルであり、そして Ｒ＋ｚはＣ１〜、アルキルであるか； （ｄ）但し、Ｒ′３はＣ１〜、アルキル、Ｃ１〜、シク
ロアルキルまたはアリールであるか； （ｅ）但し、ＹｌはＮＲ’であり、該Ｒ７は水素または
Ｃ１〜、アルキルであるか； ＣＤ但し、ＹはＯ，ＮＲ’または直接結合であり、Ｒ１
５は水素、Ｃ□〜、アルキル、ヒドロキシ０１〜．アル
キル、Ｃ３−４アルキルカルボニル、Ｃｌ−４アルキル
オキシカルボニルまたはアミノカルボニルであり、モし
てＲ１６は水素またはＣｌ−４アルキルであるか、或い
はＲ１６及びＲｌＢは該Ｒ１５及びＲ１６をもつ炭素原
子と結合してカルボ゛ニルまたは１．３−ジオキソラン
−２−イリデン基を形成するか； （ｇ）但し、ＹはＯ，ＮＲ’または直接結合であり、そ
してＡは０またはＮ　Ｒｌ　９であり、該Ｒ”は水素、
ｃｒ〜６アルキル、アリール、ピリジニル、ピリミジニ
ル、Ｃ１〜、アルキルカルボニル、Ｃ，−、アルキルオ
キシカルボニルまたはアリール０１〜．アルキルである
か； （ｈ）　ｆｆｉし、Ｂは１．２−エタンジイルであるか
、或いはＲ２０がＣ３〜、アルキルである場合、またＢ
はハロまたはＣ３〜、アルキルで随時置換されていても
よい１．２−ベンゼンジイルであることができるか； （ｉ）但し、ＥはＣ３〜４アルキルで随時置換されてい
てもよい１，３−プロパンジイル、ハロまたはＣＩ〜、
アルキルで随時置換されていてもよい１．２−ベンゼン
ジイル或いは式−〇Ｈｚ　　Ｎ（Ｒ”）−の２価の基で
あり、該Ｒ２１は水素または０１〜４アルキルであるか
： ＣＤ但し、Ｒ２３及びＲ１が双方水素であるか；或いは （ｋ）但し、Ｇはカルボニル、ＣＩ〜、アルキルオキシ
カルボニルメチレン ルボニルメチレン １、３−ジオキサン−２−イリデンまたは１、３−ジオ
キソラン−２−イリデンである、 の基である上記１７に記載の方法。

１９、ベンズアミド部分がパラ位置においてクロロ、ブ
ロモ、０１〜．アルキルアミノスルホニル、アミノカル
ボニルまたはＣＩ〜、アルキルスルホニルであるＲ３で
、パラ位置においてアミノであるＲ４で、モしてオルト
位置においてヒドロキシまたは０１〜．アルキルオキシ
であるＲ８で置換される上記１８に記載の方法。

２０、Ｌが式（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）または（ｉ）であ
る上記１５に記載の方法。

２１、式 式中　Ｒ１は水素、Ｃ１〜、アルキル、アリール０１〜
６アルキル、ｃｌ〜６アルキルカルポニル、０１〜６ア
ルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、
アミノＣ３〜、アルキル、七ノーもしくはジ（Ｃ＋〜６
アルキル）アミノ０１〜．アルキル、アミノカルボニル
、七ノーもしくはジ（Ｃ＋〜６アルキル）アミノカルボ
ニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカル
ボニルであ６： Ｒ１は水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ３、Ｒ１
及びＲ６は各々独立して、水素、Ｃ＋＋Ｓアルキル、Ｃ
１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニ
トロ、アミノ、トリフルオロメチル、七ノーもしくはジ
（ｃ　１〜６アルキル ールカルボニルアミノ、０１〜，アルキルカルボニルア
ミノ、Ｃｌ〜６アルキルカルボニル、Ｃｌ−，アルキル
カルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃｌ〜６アルキ
ルアミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、
Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃｌ〜６アルキルチオ、
メルカプト、アリール０１〜，アルキルオキシまたはア
リールオキシであり； Ｒ１は水素、ヒドロキシ、Ｃｌ〜６アルキル、Ｃｌ〜６
アルキルオキシ、ハロまたはアミンであり； Ｌは式 ％式％（） Ａｌｋは０１〜，アルカンジイルまたはｃ３〜６アルケ
ンジイルであり； ＹｌはＯ，ＳまたはＮＲ’であり；一方、ＹはＯ１Ｓ％
ＮＲ’または直接結合であり：該Ｒ７は水素またはＣｌ
〜６アルキルであり；Ｒ８及びＲ９は各々独立して、水
素、Ｃ，〜６アルキル、０１〜６アルキル、０１〜６ア
ルキルオキシ、アリール、０３〜６シクロアルキル、ア
リール０１〜６アルキルまたは（Ｃ，〜，シクロアルキ
ル）０１〜６アルキルであり；条件とシテ、Ｒ７が水素
である場合、Ｒ８及びＲ９は水素以外のものであるとし
； ＲＩＧは０１〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキル、
アリールＣ３〜６アルキル、ＣＩ〜６アルキルオキシま
たは（Ｃ３〜６シクロアルキル）０１〜６アルキルであ
り； Ｒ１１はアリール、アリールＣ１〜６アルキル、０１〜
６アルキルオキシまたは（ＣＳ〜６シクロアルキル）Ｃ
８〜６アルキルでアリ； Ｒ１２はＣＩ〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ
１〜６アルキルであり； Ｒ１３は０１〜６アルキルｓｃ３〜６シクロアルキル、
アリール、アリールＣ１〜６アルキルまたは（Ｃ３〜６
シクロアルキル）０１〜．アルキルであり　　； Ｒ目はアリールＣ１〜６アルキルであり、該０１〜６ア
ルキル部分はヒドロキシまたはＣ１〜６アルキルカルポ
ニルオキシで置換され；Ｒ１６及びＲ１６は各々独立し
て、水素、Ｃ１〜。

アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミ
ノ、七ノーもしくはジ（Ｃ＋〜６アルキル）アミノ、ヒ
ドロキシＣ，〜６アルキル、０１〜６アルキルカルボニ
ル キシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ
（Ｃｔ〜．アルキル）アミノカルボニルまたは２−Ｃｌ
〜６アルキルー１．３−ジオキソラン−２−イルである
か；或いはＲＩ！及びＲ１６は該ＲＩＳ及びＲ１８をも
つ炭素原子と結合してカルボニルまたは１．３−ジオキ
ソラン−２−イリデン基を形成することができ：Ｓは整
数１，２または３であり； ＡはｏＳＳまたはＮ　Ｒ　”テあり：該Ｒ１１は水素、
Ｃ　Ｉ−１アルキル、アリール、ピリジニル、ピリミジ
ニル、ＣＩ−、アルキルカルボニル、０１〜６アルキル
オキシカルボニルまたはアリールＣヨー６アルキルであ
り； Ｒ１７及びＲ１１は各々独立して、水素または０１〜．
アルキルであるか、或いはＡがＮ　Ｒ１　９である場合
、Ｒ凰７及びＲＩ８は一緒になって、随時ハロまたはＣ
１〜６アルキルで置換されていてもよい融合したベンゼ
ン残基を形成することができ； しは整数ｌまたは２であり； Ｒ２°は水素またはＣ１〜，アルキルであり；Ｂは式−
ＣＨ２　　ＣＨ２−、　Ｃ（−〇）　　ＣＨｚ−または
−ＣＨ２　　ＣＨ２　　ＣＨ２−の２価の基であり、こ
こで、各水素原子は独立して、Ｃｌ〜６アルキル置換基
で置換されていてもよく、或いは Ｒ２０が０１〜６アルキルである場合、該２価の基はま
たハロまたはＣ１〜６アルキルで随時置換されていても
よい１．２−ベンゼンジイルであることができ； Ｅは式−ＣＨ．−ＣＨ２−、　　Ｃ　Ｈ　２　　Ｎ　（
Ｒ　”）−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の２価の
基であり、ここで、各水素原子は独立して、Ｃ１〜６ア
ルキルで置換されていてもよく、或いは該２価の基は随
時ハロまたはＣ１〜６アルキルでは換されていてもよい
１．２−ベンゼンジイル基であることができ；該Ｒ２１
は水素または Ｃ，〜６アルキルであり； Ｒ２２、Ｒ２Ｓ及びＲ１は各々独立して、水素またはＣ
．〜６アルキルであり： ｎ及びｍは双方独立して、０または１であり；Ｇはカル
ボニル、カルボキシメチレン、０１〜６アルキルオキシ
カルボニルメチレンＣ，〜，アルキルカルボニルメチレ
ン ジメチル−１．３−ジオキサン−２−イリデンまたは１
．３−ジオキソラン−２−イリデンであり、そして アリールはハロ、ヒドロキシ、Ｃｌ〜６アルキル、Ｃｌ
〜６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ，〜，アル
キルカルボニル リフルオロメチル、アミノ、アミノカルボニル及びフェ
ニルカルボニルから各々独立に選ばれるｌ，２または３
個の置換基で随時置換されていてもよいフェニルである
、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
し得る酸付加塩または立体異性体型を製造するにあたり
、 ａ）式 ％式％（［） 式中、Ｄは式 の基を表わし、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ｒ１及
びＲ６はすでに述べた意味を有する、のピペリジンを、
随時塩基及び／またはアイオダイド塩の存在下において
、反応に不活性な溶媒中にて、式 ％式％（［） 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、の中間体でＮ−
アルキル化するが、 のピペリジンを、随時アミドを生成し得る試薬の存在下
において、反応に不活性な媒質中にて、式のカルボン酸
またはその官能性誘導体と反応させるか； Ｃ）式Ｗ−Ｃ（０）−Ｙ”−Ａｌｋ−Ｄ　（Ｖｌ）、但
し、Ｗは反応性の離脱性基である、のピペリジンを反応
に不活性な溶媒中にて式Ｔ’Ｈ（■）のアルコールまた
はアミンと反応させ、かくして、式％式％） し、Ｔ１−は式 の基を表わし、そしてＴ２はＯ，Ｓ、ＮＲ’または直接
結合を表わす、の化合物を製造するか；ｄ）式　Ｈ−Ｔ
３−Ａｌｋ−Ｄ　　（■）のピペリジンを、反応に不活
性な溶媒中にて、式　Ｔ”−Ｃ（０）−Ｗ　　（ＩＩ）
、但し、Ｗは反応性の離脱性基である、の試薬と反応さ
せ、かくして、式　Ｔ”−Ｃ（０）−ＹＳ−Ａｌｋ−Ｄ
　　（１−ａ−２）、但し、Ｔ！は式％式％ 表わす、の化合物を製造するか； ｅ）弐　〇＝Ｃ−Ｎ−Ａｌｋ−Ｄ　　（Ｘ）のイソシア
ネートを、反応に不活性な溶媒中にて、式Ｔ’−Ｈ（Ｕ
）のアルコールまたはアミンと反応させ、かくして、式
　Ｔ３−Ｃ（０）−ＮＨ−Ａｌｋ−Ｄ　　（Ｉ−ａ−３
）、但し、Ｔ３は式の基を表わす、の化合物を製造する
か、ｒ）式　Ｒ’−Ｎ−Ｃ−０（ＸＩ［）　ツインシア
ネートを、反応に不活性な溶媒中にて、弐　Ｈ−Ｙ’−
Ａｌｋ−Ｄ　　（ＶＩＩ［）のピペリジンと反応させ、
かくして、式　Ｒ’−ＮＨ−Ｃ（０）−Ｙ’−Ａｌｋ−
Ｄ（Ｉ−ａ−４）、但し、Ｔ３はＯ，ＳまたはＮＲ’を
表わす、の化合物を製造するか； ｇ）式　Ｔ’−Ｃ（０）−０Ｈのカルボン酸またはその
官能性誘導体を、反応に不活性な溶媒中Ｉコて、式　Ｈ
−Ｔ３−Ａｌｋ−Ｄ　　（Ｖ［）（７）ピペリジン誘導
体させ、かくして、式Ｔ’−Ｃ（０）−Ｙ”−Ａｌｋ−
Ｄ（Ｉ−ａ−５）、但し、Ｔ′−は式Ｒ１３−またはＲ
１４−の基を表わし、そしてＴ３は０、ＳまたはＮＲ’
である、の化合物を製造するか、ｈ）式Ｔ’　−Ｈ（Ｘ
Ｖ）　（７）７　ミ７を式Ｗ　−Ａ　ｌｋ−Ｄ（Ｘ！■
）、但し、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、のピペリジ
ン誘導体でＮ−アルキル化し、かくして、式　Ｔ’−Ａ
ｌｋ−Ｄ　（１−ａ−６）　、但し、Ｔ　Ｓ　−は式 の基を表わす、の化合物を製造するか；ｌ）式 の無水物を反応に不活性な溶媒中で式 Ｈ２Ｎ　−Ａ　ｌｋ−Ｄ　　　　　　（ＸＶＩＩ）のア
ミンと反応させ、かくして、式 ％式％） の化合物を製造するか： ｊ）式　Ｒ”−Ｃ（０）−Ａｌｋ−Ｄ　（ＸＶＩＩＩ）
　（７）試薬をンアン化カリウム及び炭酸アンモニウム
の存在下において環形成させ、かくして、式のヒダント
イン誘導体を製造するか：　′ｋ）式　Ｈ−Ｄ　（ＩＦ
）の化合物を反応に不活性な溶媒中ニテ式Ｌ’＝Ｏ（Ｘ
ＩＸ）　、但し、Ｌ’＝０は、該Ｃ１−，アルカンジイ
ルまたはＣ１〜６シクロアルカンジイルにおける２対の
水素原子が一〇によって置換される式Ｌ−Ｈめ化合物で
ある、のケトンまたはアルデヒドで還元的にＮ−アルキ
ル化し、かくして、式（Ｉ）の化合物を製造するか；ｌ
）式 の７−オキサ−３−アザビシクロ［４，１，０］へブタ
ンを反応に不活性な媒質中にて式 のベンズアミドと反応させ、かくして、式式中、ピペリ
ジン環の３−及び４−位置Ｉこおける置換基はトランス
立体配置である、の化合物を製造し、そして随時試薬Ｒ
’−”Ｗ　（ＸＸ１１）、但し、Ｗは反応性の離脱性基
を表わす、で０−アルキル化または０−アシル化（Ｉ−
ｂ−１）し、かくして、式 式中、Ｒ１−“はＲ１として定義したとおりであるが、
但し、水素以外のものであるものとする、 の化合物を製造するか、 ｍ）式 のピペリドンを式（ＸＸＩ）のアミドと反応させ、かく
して、式 式中、ピペリジン環の３−及び４−位置における置換基
はシス立体配置である、 の化合物を製造するか；或いは 随時式（Ｉ）の化合物を当該分野において公知の基転換
法に従って相互に転化し、必要に応じて、式（１）の化
合物を適当な処理して治療的に活性な無毒性の酸付加塩
型に転化するか、または逆に、酸付加塩をアルカリによ
って遊離塩基に型に転化し；そして／またはその立体化
学的異性体型を製造し；そして／またはそのＮ−オキシ
ド型を製造する ことからなる上記式（ｒ）を有する化合物、そのＮ−オ
キシド型、製薬学的に許容し得る酸付加塩または立異性
体型の製造方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、アリー
   ルＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカ
   ルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシカルボニル、
   アリールオキシカルボニル、アミノＣ＿１＿〜＿６アル
   キル、モノ−もしくはジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）ア
   ミノＣ＿１＿〜＿６アルキル、アミノカルボニル、モノ
   −もしくはジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノカルボ
   ニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカル
   ボニルであり； Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ
   ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は各々独立して、水素、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ハ
   ロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオ
   ロメチル、モノ−もしくはジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   ）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミ
   ノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   カルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキルアミノスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルス
   ルフィニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホニル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルチオ、メルカプト、アリールＣ＿１
   ＿〜＿６アルキルオキシまたはアリールオキシであり； Ｒ＾６は水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ハロまたはアミノであ
   り； Ｌは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｊ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ｋ） の基であり；ここで、 ＡｌｋはＣ＿１＿〜＿６アルカンジイルまたはＣ＿３＿
   〜＿６アルケンジイルであり； Ｙ＾１はＯ、ＳまたはＮＲ＾７であり；一方、ＹはＯ、
   Ｓ、ＮＲ＾７または直接結合であり；該Ｒ＾７は水素ま
   たはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ＾８及びＲ＾９
   は各々独立して、水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルオキシ、アリール、Ｃ＿３＿〜＿６
   シクロアルキル、アリールＣ＿１＿〜＿６アルキルまた
   は（Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキル）Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキルであり；条件として、 Ｒ＾７が水素である場合、Ｒ＾８及びＲ＾９は水素以外
   のものであるものとし； Ｒ＾１＾０はＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６
   シクロアルキル、アリールＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキルオキシまたは（Ｃ＿３＿〜＿６シ
   クロアルキル）Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであり； Ｒ＾１＾１はアリール、アリールＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシまたは（Ｃ＿３＿〜
   ＿６シクロアルキル）Ｃ＿１＿〜＿６、アルキルであり
   ；Ｒ＾１＾２はＣ＿１＿〜＿６アルキル、アリールまた
   はアリールＣ＿１＿〜＿６アルキルであり； Ｒ＾１＾３はＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６
   シクロアルキル、アリール、アリールＣ＿１＿〜＿６ア
   ルキルまたは（Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキル）Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキルであり； Ｒ＾１＾４はアリールＣ＿１＿〜＿６アルキルであり、
   該Ｃ＿１＿〜＿６アルキル部分はヒドロキシまたはＣ＿
   １＿〜＿６アルキルカルボニルオキシで置換され； Ｒ＾１＾５及びＲ＾１＾６は各々独立して、水素、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ
   −もしくはジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノカルボ
   ニルまたは２−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル−１，３−ジオ
   キソラン−２−イルであるか；或いはＲ＾１＾５及びＲ
   ＾１＾６は該Ｒ＾１＾５及びＲ＾１＾６をもつ炭素原子
   と結合してカルボニルまたは１，３−ジオキソラン−２
   −イリデン基を形成することができ；ｓは整数１、２ま
   たは３であり； ＡはＯ、ＳまたはＮＲ＾１＾９であり；該Ｒ＾１＾９は
   水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、アリール、ピリジニル
   、ピリミジニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシカルボニルまたはアリー
   ルＣ＿１＿〜＿６アルキルであり； Ｒ＾１＾７及びＲ＾１＾８は各々独立して、水素または
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであるか、或いはＡがＮＲ＾１
   ＾９である場合、Ｒ＾１＾７及びＲ＾１＾８は一緒にな
   って、随時ハロまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルで置換さ
   れていてもよい融合したベンゼン残基を形成することが
   でき； ｔは整数１または２であり； Ｒ＾２＾０は水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり
   ；Ｂは式−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＿２−の２価の基であり、ここで、
   各水素原子は独立して、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル置換基
   で置換されていてもよく、或いは Ｒ＾２＾０がＣ＿１＿〜＿６アルキルである場合、該２
   価の基はまたはハロまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルで随
   時置換されていてもよい１，２−ベンゼンジイルである
   ことができ； Ｅは式−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−Ｎ（Ｒ＾
   ２＾１）−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−の
   ２価の基であり、ここで、各水素原子は独立して、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルで置換されていてもよく、或いは該
   ２価の基は随時ハロまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルで置
   換されていてもよい１，２−ベンゼンジイル基であるこ
   とができ；該Ｒ＾２＾１は水素またはＣ＿１＿〜＿６ア
   ルキルであり； Ｒ＾２＾２、Ｒ＾２＾３及びＲ＾２＾４は各々独立して
   、水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり； ｎ及びｍは双方独立して、０または１であり；Ｇはカル
   ボニル、カルボキシメチレン、 Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシカルボニルメチレン、Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルメチレン、５，５−ジ
   メチル−１，３−ジオキサン−２−イリデンまたは１，
   ３−ジオキソラン−２−イリデンであり、そして アリールはハロ、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、アミノスルホニル、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル、ニトロ、トリフル
   オロメチル、アミノ、アミノカルボニル及びフェニルカ
   ルボニルから各々独立に選ばれる１、２または３個の置
   換基で随時置換されていてもよいフェニルである、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
   し得る酸付加塩または立体異性体型。 ２、１種またはそれ以上の不活性担体及び活性成分とし
   て特許請求の範囲第１項記載の化合物の胃腸運動刺激量
   を含有してなることを特徴とする製薬学的組成物。 ３、特許請求の範囲第１項記載の化合物の胃腸刺激有効
   量を定温動物に全身的に投与することを特徴とする胃腸
   系の運動障害にかかった該定温動物の処置方法。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、アリー
   ルＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカ
   ルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシカルボニル、
   アリールオキシカルボニル、アミノＣ＿１＿〜＿６アル
   キル、モノ−もしくはジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）ア
   ミノＣ＿１＿〜＿６アルキル、アミノカルボニル、モノ
   −もしくはジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノカルボ
   ニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカル
   ボニルであり； Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ
   ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は各々独立して、水素、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ハ
   ロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオ
   ロメチル、モノ−もしくはジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   ）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミ
   ノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   カルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキルアミノスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルス
   ルフィニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホニル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルチオ、メルカプト、アリールＣ＿１
   ＿〜＿６アルキルオキシまたはアリールオキシであり； Ｒ＾６は水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ハロまたはアミノであ
   り； Ｌは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｊ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ｋ） の基であり；ここで、 ＡｌｋはＣ＿１＿〜＿６アルカンジイルまたはＣ＿３＿
   〜＿６アルケンジイルであり； Ｙ＾１はＯ、ＳまたはＮＲ＾７であり；一方、ＹはＯ、
   Ｓ、ＮＲ＾７または直接結合であり；該Ｒ＾７は水素ま
   たはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ＾８及びＲ＾９
   は各々独立して、水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルオキシ、アリール、Ｃ＿３＿〜＿６
   シクロアルキル、アリールＣ＿１＿〜＿６アルキルまた
   は（Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキル）Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキルであり；条件として、 Ｒ＾７が水素である場合、Ｒ＾８及びＲ＾９は水素以外
   のものであるものとし； Ｒ＾１＾０はＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６
   シクロアルキル、アリールＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキルオキシまたは（Ｃ＿３＿〜＿６シ
   クロアルキル）Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであり； Ｒ＾１＾１はアリール、アリールＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシまたは（Ｃ＿３＿〜
   ＿６シクロアルキル）Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであり； Ｒ＾１＾２はＣ＿１＿〜＿６アルキル、アリールまたは
   アリールＣ＿１＿〜＿６アルキルであり； Ｒ＾１＾３はＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６
   シクロアルキル、アリール、アリールＣ＿１＿〜＿６ア
   ルキルまたは（Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキル）Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキルであり； Ｒ＾１＾４はアリールＣ＿１＿〜＿６アルキルであり、
   該Ｃ＿１＿〜＿６アルキル部分はヒドロキシまたはＣ＿
   １＿〜＿６アルキルカルボニルオキシで置換され； Ｒ＾１＾５及びＲ＾１＾６は各々独立して、水素、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ
   −もしくはジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノカルボ
   ニルまたは２−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル−１，３−ジオ
   キソラン−２−イルであるか；或いはＲ＾１＾５及びＲ
   ＾１＾６は該Ｒ＾１＾５及びＲ＾１＾６をもつ炭素原子
   と結合してカルボニルまたは１，３−ジオキソラン−２
   −イリデン基を形成することができ；ｓは整数１、２ま
   たは３であり； ＡはＯ、ＳまたはＮＲ＾１＾９であり；該Ｒ＾１＾９は
   水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、アリール、ピリジニル
   、ピリミジニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシカルボニルまたはアリー
   ルＣ＿１＿〜＿６アルキルであり； Ｒ＾１＾７及びＲ＾１＾８は各々独立して、水素または
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであるか、或いはＡがＮＲ＾１
   ＾９である場合、Ｒ＾１＾７及びＲ＾１＾８は一緒にな
   って、随時ハロまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルで置換さ
   れていてもよい融合したベンゼン残基を形成することが
   でき； ｔは整数１または２であり； Ｒ＾２＾０は水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり
   ；Ｂは式−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ
   ＿２−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−の２価
   の基であり、ここで、各水素原子は独立して、Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキル置換基で置換されていてもよく、或いは Ｒ＾２＾０がＣ＿１＿〜＿６アルキルである場合、該２
   価の基はまたハロまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルで随時
   置換されていてもよい１，２−ベンゼンジイルであるこ
   とができ； Ｅは式−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−Ｎ（Ｒ＾
   ２＾１）−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−の
   ２価の基であり、ここで、各水素原子は独立して、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルで置換されていてもよく、或いは該
   ２価の基は随時ハロまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルで置
   換されていてもよい１，２−ベンゼンジイル基であるこ
   とができ；該Ｒ＾２＾１は水素またはＣ＿１＿〜＿６ア
   ルキルであり； Ｒ＾２＾２、Ｒ＾２＾３及びＲ＾２＾４は各々独立して
   、水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり； ｎ及びｍは双方独立して、０または１であり；Ｇはカル
   ボニル、カルボキシメチレン、 Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシカルボニルメチレン、Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルメチレン、５，５−ジ
   メチル−１，３−ジオキサン−２−イリデンまたは１，
   ３−ジオキソラン−２−イリデンであり、そして アリールはハロ、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、アミノスルホニル、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル、ニトロ、トリフル
   オロメチル、アミノ、アミノカルボニル及びフェニルカ
   ルボニルから各々独立に選ばれる１、２または３個の置
   換基で随時置換されていてもよいフエニルである、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
   し得る酸付加塩または立体異性体型を製造する方法であ
   って、 ａ）式 Ｈ−Ｄ（II） 式中、Ｄは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４Ｒ＾５及びＲ＾６はすでに述べた意味を有する、のピ
   ペリジンを、随時塩基及び／またはアイオダイド塩の存
   在下において、反応に不活性な溶媒中にて、式 Ｌ−Ｗ（III） 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、 の中間体でＮ−アルキル化するか、 ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） のピペリジンを、随時アミドを生成し得る試薬の存在下
   において、反応に不活性な溶媒中にて、式▲数式、化学
   式、表等があります▼（Ｖ） のカルボン酸またはその官能性誘導体と反応させるか； ｃ）式Ｗ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ＾２−Ａｌｋ−Ｄ（VI）、但し
   、Ｗは反応性の離脱性基である、のピペリジンを反応に
   不活性な溶媒中にて式Ｔ＾１Ｈ（VII）のアルコールま
   たはアミンと反応させ、かくして、式Ｔ＾１−Ｃ（Ｏ）
   −Ｙ＾２−Ａｌｋ−Ｄ（ I −ａ−１）、但し、Ｔ＾１
   −は式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、Ｒ＾１＾２−Ｏ− ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ の基を表わし、そしてＹ＾２はＯ、Ｓ、ＮＲ＾７または
   直接結合を表わす、の化合物を製造するか；ｄ）式Ｈ−
   Ｙ＾３−Ａｌｋ−Ｄ（VIII）のピペリジンを、反応に不
   活性な溶媒中にて、式　Ｔ＾２−Ｃ（Ｏ）−Ｗ（IX）、
   但し、Ｗは反応性の離脱性基である、の試薬と反応させ
   、かくして、式　Ｔ＾２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ＾３−Ａｌｋ−
   Ｄ（ I −ａ−２）、但し、Ｔ＾２は式▲数式、化学式
   、表等があります▼、Ｒ＾１＾２−Ｏ−、Ｒ＾１＾３−
   、Ｒ＾１＾４−、▲数式、化学式、表等があります▼ま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、そしてＹ＾３はＯ、ＳまたはＮＲ＾７を
   表わす、の化合物を製造するか； ｅ）式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ａｌｋ−Ｄ（Ｘ）のイソシアネート
   を、反応に不活性な溶媒中にて、式Ｔ＾３−Ｈ（Ｘ I
   ）のアルコールまたはアミンと反応させ、かくして、式
   Ｔ＾３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａｌｋ−Ｄ（ I −ａ−３）
   、但し、Ｔ＾３は式 ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＾１＾２−Ｏ−
   、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化
   学式、表等があります▼の基を表わす、の化合物を製造
   するか、 ｆ）式Ｒ＾９−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＸII）のイソシアネートを
   、反応に不活性な溶媒中にて、式Ｈ−Ｙ＾３−Ａｌｋ−
   Ｄ（VIII）のピペリジンと反応させ、かくして、式Ｒ＾
   ９−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ＾３−Ａｌｋ−Ｄ（ I −ａ−
   ４）、但し、Ｙ＾３はＯ、ＳまたはＮＲ＾７を表わす、
   の化合物を製造するか； ｇ）式Ｔ＾４−Ｃ（Ｏ）−ＯＨのカルボン酸またはその
   官能性誘導体を、反応に不活性な溶媒中にて、式Ｈ−Ｙ
   ＾３−Ａｌｋ−Ｄ（VIII）のピペリジンと反応させ、か
   くして、式Ｔ＾４−Ｃ（Ｏ）−Ｙ＾３−Ａｌｋ−Ｄ（
   I −ａ−５）、但し、Ｔ＾４−は式Ｒ＾１＾３−または
   Ｒ＾１＾４−の基を表わし、そしてＹ＾３はＯ、Ｓまた
   はＮＲ＾７である、の化合物を製造するか、 ｈ）式Ｔ＾５−Ｈ（ＸＶ）のアミンを式Ｗ−Ａｌｋ−Ｄ
   （ＸIV）、但し、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、のピ
   ペリジン誘導体でＮ−アルキル化し、かくして、式Ｔ＾
   ５−Ａｌｋ−Ｄ（ I −ａ−６）、但し、Ｔ＾５−は式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ の基を表わす、の化合物を製造するか； ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） の無水物を反応に不活性な溶媒中で式 Ｈ＿２Ｎ−Ａｌｋ−Ｄ（ＸVII） のアミンと反応させ、かくして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−７） の化合物を製造するか； ｊ）式Ｒ＾２＾２−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−Ｄ（ＸVIII）の
   試薬をシアン化カリウム及び炭酸アンモニウムの存在下
   において環形成させ、かくして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−８−ａ
   ） のヒダントイン誘導体を製造するか； ｋ）式Ｈ−Ｄ（II）の化合物を反応に不活性な溶媒中に
   て式Ｌ′＝Ｏ（ＸIX）、但し、Ｌ′＝Ｏは、該Ｃ＿１＿
   〜＿６アルカンジイルまたはＣ＿５＿〜＿６シクロアル
   カンジイルにおける２対の水素原子が＝Ｏによって置換
   される式Ｌ−Ｈの化合物である、のケトンまたはアルデ
   ヒドで還元的にＮ−アルキル化し、かくして、式（ I
   ）の化合物を製造するか；ｌ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ） の７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ
   ンを反応に不活性な媒質中にて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ I ） のベンズアミドと反応させ、かくして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ−１） 式中、ピペリジン環の３−及び４−位置における置換基
   はトランス立体配置である、 の化合物を製造し、そして随時試薬Ｒ＾１＾−＾ａＷ（
   ＸＸII）、但し、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、でＯ
   −アルキル化またはＯ−アシル化（ I −ｂ−１）し、
   かくして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ−２） 式中、Ｒ＾１＾−＾ａはＲ＾１として定義したとおりで
   あるが、但し、水素以外のものであるものとする、 の化合物を製造するか、 ｍ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIII） のピペリドンを式（ＸＸ I ）のアミドと反応させ、か
   くして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ） 式中、ピペリジン環の３−及び４−位置における置換基
   はシス立体配置である、 の化合物を製造するか；或いは 随時式（ I ）の化合物を当該分野において公知の基転
   換法に従って相互に転化し、必要に応じて、式（ I ）
   の化合物を適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性の
   酸付加塩型に転化するか、または逆に、酸付加塩をアル
   カリによって遊離塩基型に転化し；そして／またはその
   立体化学的異性体型を製造し；そして／またはそのＮ−
   オキシド型を製造する ことを特徴とする方法。