JPH01128985A - 薬物動態学的に改良されたセファロスポリン誘導体、その製法、それを含む医薬組成物、及び成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬物動態学的に改良されたセファロスポリン
誘導体、その製造方法及びそれを含む薬学組成物に関す
る。更に１本発明は該セファロスポリン誘導体の合成用
の新規中間体に関する。

［従来の技術、・発明が解決しようとする課題］フラン
ス特許出願第８４１４８７８号［１９８８年０３月２８
日に公開番号２５７０７０２として公開］では２本出願
人はダラム陰性菌及びダラム陽性菌の両者に対して広い
活性を有する１群のセファロスポリン誘導体を説明した
。

これらの誘導体には、特に３−位置が次の基で置換され
た化合物が含まれる。

式中、　Ａｌｋは置換される場合もある低級アルキレン
基を示し、置換基ＮＨ−Ｃｏ−Ａｌｋ　−ＮＨ２は３−
位置又は４−位置に存在する。

本発明によれば、驚くべきことに、３−位置の置換基の
性質を僅か変えることによって、該先行技術に示された
化合物の良好な活性を保持すると共に、さらに改良され
た薬物動態学的［ｐｈａｒｆｆｌａｃｏｌｃｌｎｅｔｉ
ｃ　］特性が極めて改良され、特に極めて長期間持続す
る極めて高いプラズマ濃度を有する化合物を得ることが
見出された。

このように薬物動態学的特性を改良することは。

同一の治療効果に必要な製品の投与量及び投与の数を減
少させる可能性を開くので重要である。

［課題を解決するための手段］ 本発明の化合物は１次の一般式を有する。

式中。

Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子を示すか、又
はＲ１及びＲ２はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し
及びＲ３はカルボキシル基を示すか、又はＲ１及びＲ２
は結合する炭素原子と一緒にシクロブチル環を形成し茗
びＲ３はカルボキシル基を示す、及び。

−２の基Ａは異なるものであり、一方は水酸基を示し他
は基−ＮＨＳＯ２−Ａｌｋ　−ＮＨ２［ＡＩｋはＣ２−
Ｃ４低級アルキレン基を示す］を示す。

この式にはオキシム基が存在するため、化合物（１）は
２の互変異性体：　　ｓｙｎ及びａｒｒｔｔが存在する
。このｓｙｎ異性体は治療活性が高く好ましい化合物で
ある。

下記の化合物（１）は。

式（Ｉ）で示される形態又は 互変異性体（■′）の形態で存在し得ることが理解され
る。

式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３及びＡは前に定義した通りであ
る。

式Ｉ　（又はＩ−）の化合物の塩は本発明の一部である
。

これらは９分子のアミノ基で形成することができる薬学
的に受容性酸との塩、又はアルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩、又はアミノ酸又はアミン、例えばトリエチル
アミン又はエタノールアミンの塩であることができる。

これは化合物（Ｉ）の４−位置又は、存在する場合には
オキシムの置換基に存在するカルボキシル基又はこれら
のカルボキシル基と形成することができる。

これらは、また１分子の有するカルボキシル基と、一方
では置換基Ａ、他方ではチアゾール基において分子に存
在する第一アミン基との間で形成することができる内部
塩であることができる。

同様のことは１分子に存在することがあるカルボキシル
基の一方又は他方又は両者に由来する加水分解し易い又
は代謝的易変性エステルにも適用される。

これらのエステルの内で特に次のものを指摘することか
できる。

フタリジルエステル： ■−アセトキシエチル　　ＣＨ３ エステル：　　　　　−ＣＨ−０−ＣＯＣＨ３１−エト
キシカルボニルオキシエチル 及び （４−メチル−２−オキソジオキソ−ルー４−エン−５
−イル）メチル　エステル： δ 本発明は、さらに次の反応式で表わされる式Ｉ（又はＩ
”）の化合物の製造方法にも関する。

−一一一や一＋――〉 これらの式において、Ｔｒはアミン基の保護基。

好ましくはトリチル基を表わし、ｔＢｕはｔｅｒｔ　−
ブチル基を表わし、Ｒ゛３は水素又は容易に５変性Ｎａ
、ｂｉｌｅ］のエステル基、好ましくはＣ００ｔＢｕを
表わす。

２の基Ａ′は異なるものであり、その一方はＯＨ基を示
し他は基−ＮＨＳＯ２Ａｌｋ　ＮＨ２基からそのアミノ
基を５変性基で封鎖することによって誘導される基を表
わす。

また、Ｊ、Ｒ２及びＡｌｋは前に定義した通りである。

沃素化合物ｌは、アミン基が予め保護された酸２　［又
はその活性誘導体］と、　ｔａｒｔ−ブトキシカルボニ
ル又はトリクロロエトキシカルボニルのような基によっ
て既知の方法で反応する。

一般に、この反応は適当な溶媒［非プロトン性。

極性］、好ましくはジメチルフォルムアミドの溶液中で
重炭酸カリウム又はジイソプロピルエチルアミンのよう
な低求核性の第３アミンの存在下で行われる。

この反応は低温、０〜２０℃で行われる。

生成保護化合物３は、既知方法により、特に。

トリフルオロ酢酸又は、塩酸又はメタンスルフォン酸の
ような強酸と義酸との混合物を用いる酸媒体中での加水
分解により、アミン又はエステルの保持する保護基の除
去による化合物（Ｉ）の製造に用いられる。

これらの条件下で、化合物（Ｉ）は脱保護に用いた強酸
とアミノ基の塩の形態で、即ちトリフルオロアセテート
、塩酸塩、メタンスルフォネート等の形態で直接単離さ
れる。

所望の場合、これらの塩は弱酸の塩［例えば義酸塩又は
酢酸塩］め形態の塩基性イオン交換樹脂上にこの塩の溶
液を通すことによって他の強酸の塩に変えることができ
る。

塩を得ようとする強酸は生成溶液に加え、得られる塩を
例えば凍結乾燥によって単離する。

内部塩は、無水媒体中での塩基との反応又はイオン交換
樹脂カラムの通過による。脱保護で得られた強酸の塩の
脱塩化［ｄｅｓａ１１ｎｉｆ’１ｃａｔｌｏｎ］によっ
て製造される。

出発原料として用いられる沃素誘導体１は、既知である
か、又は既知の方法特に西独特許出願第３３１１３００
号に示されたような方法で製造することができる。

保護アミノ酸２は１次の式によって対応ヒドロキシアミ
ノ酸から製造される。

丘　　　　　　　　　：Ｌｌ 式中、基Ｂは異なるものであり、一方はＯＨを表わし他
方はＮＨ２を表わし、基へ−は異なるもので′あり、一
方はＯＨを表わし他方はＲ４ＮＨ−Ａｌｋ−８Ｏ２ＮＨ
−［Ｒ４はアミン基の保護基を表わし、　Ａｌｋは前に
定義した通りである］を表わす、この反応は溶液中１例
えば塩化メチレン中で。

酸受容体及びアミン基を活性化すると同時にカルボン酸
基を保護する試薬の存在下で行なう、これは好ましくは
トリメチルクロロシランを用いて行われる。

Ｒ４が所定の保護基である化合物２は、酸加水分解によ
ってＲ４が水素である生成物２に変換することができ２
次いでアミン基が当初の保護基とは異なる保護基で保護
された化合物２を既知の方法で得ることができる。

次の式の化合物は新規であり、その点で本発明の詳細な
説明 式中、２の基Ｂ′は、その一方はＯＨ基を表わし他方は
Ｒ４ＮＨ−Ａｌｋ−３ｏ２ＮＨ−［Ｘは水素又はアミン
基の保護基を表わし、　Ａｌｋは前に定義した通りであ
る］を表わす。

本発明の化合物（Ｉ）のカルボン酸エステル及び塩は、
それ自体既知の反応によって化合物（Ｉ）から得られる
。

即ち、無機塩は化合物（１）を無機塩基１例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム又は重炭酸ナトリウムとを
等分子量反応させることによって得られる。塩化反応は
水又はエタノールのような溶媒中で行われ溶液の蒸発に
よって得られる塩を単離する。

有機塩基の塩は酸■の溶液と等分子量の有機塩基とを溶
媒又は適当な溶媒混合物中で反応させることによって得
られる。塩はエーテルで沈澱することによって単離する
８エステルは既知のエステル化方法で得られる・０例え
ばナトリウム塩のような酸の塩とハロゲン誘導体との反
応が有利に用いられる１反応は好ましくは出発酸誘導体
を溶解することかできる溶媒２例えばジメチルフォルム
アミド中で行われる。

ｓｙｎ及びａｎｔ　１異性体形は試薬を適当に選択する
ことによって得られる。

［実施例］ 次の例は本発明の範囲の理解を明白にするためのもので
あるが、限定のためのものではない。

この群の化合物に通常のように１本発明の生成物は明確
な融点を有せず１分解点のみを有するが。

特徴付けることはできない。

従って、生成物は核磁気共鳴スペクトルで特徴付けられ
る６特に断わらない限りスペクトルは内部標準としてヘ
キサメチルジシロキサンで２５０ＭＨｚにおいて行なっ
た。

スペクトルはジューチリウム化［ｄｃｕｔｏｒａｔｅｄ
ｌジメチルスルフオキシド中で行なった。　　１．　５
ＴＬＩ！中１Ｏｎ。

化学シフトは±０．０１ｐｐａ＋まで測定し、カップリ
ング定数は±０．５Ｈｚまで測定した。

次の略称を用いる。

Ｓニー重項 Ｄ；二重項 ＤｏｆＤ：二重項の二重項 ｓ、ｂ、　　三鷹がった一重項 Ｍ：多重項 Ｑ：四重項 Ｔ：三重項 ＡＢ　：　ＡＢシステム Ｊ：カップリング定数 元素ミクロ分析も、それぞれの場合に行なったか、指摘
した式に一致した。

例１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］　　−３−［［４−（２
−アミノエチルスルフォンアミド）−３−ヒドロキシベ
ンゾイル］−オキシメチル］−３−セフェム−４−カル
ボン酸　ピストルフルオロアセテート、　ｓｙｎ異性体
（Ｓ　Ｒ４４３３７） （１）　Ｒ１＝Ｒ２−Ｒ３−Ｈ；　Ａ−ＯＨ（３）　　
；Ａ■−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ Ａ）　　３−ヒドロキシ−４−［（２−１ｇｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノエチル）スルフォンアミド］安息
香酸 １−３−ヒドロキシ−４−［（２−ベンジロキシカルボ
ニルアミノエチル）スルフォンアミド］安息香酸 ８４ｇの４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸を１．８
ノの塩化メチレンに懸濁し１次いで２２８．５１１１！
’のトリエチルアミンを窒素雰囲気下で加え、混合物を
１０℃に冷却する。

２２８．５９のトリメチルクロロシランを１時間撹拌し
ながら加える。

温度を２０℃に戻らせ、混合物をこの温度で２時間３０
分撹拌する。

次いで１６８ｇの２−ベンゾイロキシカルボニルアミノ
エタン　スルフオクロライドを光から保護して加え１反
応混合物を室温で６時間撹拌する。

これをｐＨ２の硫酸塩緩衝液２１！及び酢酸エチル２１
！に注ぐ、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。溶媒を蒸発乾燥し。

残留物を５００１１１１’のエーテルにとる。固体を漏
別し、イソプロピル　エーテルで濯いだ後乾燥する。

重量６４．５ｇ。

同一生成物の第２の部分［５４ｇコを母液の濃縮によっ
て乾燥し、少量のエーテルを加えたイソプロピルエーテ
ルで残留物を処理して単離する。

２つの部分を一緒にし４７０ばのエタノールに溶解する
。１．５）の水を徐々に加え、溶液を室温で３０分間撹
拌した後氷で冷却する。

生成物を漏別し、水で濯ぎ、５酸化燐上で真空乾燥する
９重量：１０２．２ｇ、融点＝１９４℃。

２−３−ヒドロキシ−４−（２−アミノエチルスルフォ
ンアミド）安息香酸トリフルオロメチルスルフォネート １０２ｇのＡ）で得られた生成物を１ノのトリフルオロ
酢酸、１１０ｍ１！のトリフルオロメタンスルフォン酸
及び１５０ｍ＋７のチオアニソールの１０℃に冷却した
混合物に撹拌しながら加える。

温度は２０℃に上昇し、混合物はこの温度で１時間撹拌
する。

生成物は結晶し、混合物は４．Ｉ７の塩化メチレンで希
釈する。撹拌を１５分間継続した後、固体を漏別し、塩
化メチレンで濯いだ後、真空乾燥する。

重ｆｆｉ：１０３．８ｇ、融点：２４０℃［分解１゜３
−３−ヒドロキシ−４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノエチル）スルフォンアミド］安息香酸 １００ｇの上で得られたトリフルオロメタンスルフォネ
ートを１ノの水に溶解し、　　ｐＨを水酸化ナトリウム
濃溶液の添加で７，５に調節し。

５０ＯＮのジオキサンを次いで加える。

３００Ｉ１１１のジオキサン中６５９のジｔｅｒｔブチ
ルジカーボネートの溶液を１５分間で添加し、　　ｐＨ
を水酸化ナトリウムの添加によって７．５に維持する。

３０分後ｐＨは安定にとどまる１反応混合物を２．５ノ
のエーテルで洗浄した後、水′他相をｐＨ２の硫酸塩緩
衝液２．５ノに注ぐ。

重炭酸カリウム溶液の添加によってｐＨを２に調整した
後、抽出を２ノの酢酸エチルで行なう。

第２の抽出を１ノの酢酸エチルで行ない、有機抽出物を
一緒にする。−緒にした抽出物を１ノの塩化ナトリウム
飽和溶液で洗浄し、有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾
燥する。蒸発乾燥し、固体残留物を１ノのアセトニトリ
ルにとる。溶液を１５時間室温で撹拌した後、氷で冷却
し、固体を漏別し、イソプロピルエーテルで洗浄し乾燥
する１重量ニア８ｇ、融点＝２２８〜２３０℃［分解コ
ロＢ）　　ｔｅｒｔ−ブチル　７−　［２−（２−）リ
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セタミド］３−　［［４−（２−ｔａｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノエチルスルフォンアミド）−３−ヒドロ
キシベンゾイル］オキシメチル］−３−セフェムカルボ
キシレート、ｓｙｎ異性体 ３７．５９のＡ）で製造した保護酸及び１５．ｍｉのイ
ソプロピルエチルアミンを２００１１１ｊ７のジメチル
フォルムアミドに溶解する。混合物を０及び＋５℃の間
の温度に冷却し、６０ｇのｔｇｒｔ−ブチル７−［２−
（２−トリチルアミノチア・ゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセタミド］−３−イオドメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート、　ｓｙｎ異性体を加
える。

反応混合物を０〜５℃で５時間撹拌した後２ノの氷水に
注ぐ、沈澱を漏別し水で濯ぐ、固体を塩化メチレンに溶
解し、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し溶媒を蒸発乾
燥する。残留物をシリカＨ（ＩＫｇ）のカラムでクロマ
トグラフする。不純物を塩化メチレンとメタノールの９
９．１１０．９容量／容量混合物で溶出し９次いで所望
の生成物を９８／２容量／容量の同一溶媒混合物で得る
。

３０．７ｇが溶媒の蒸発及びイソプロピルエーテルで洗
浄後に得られる６ Ｃ）　　ＳＲ４４３７ ３５ｇの上記Ｂ）で製造した保護生成物を、水浴で冷却
した３３０ｍ１のトリフルオロ酢酸と３３ｇのアニソー
ルとの混合物に撹拌しながら添加する。

温度を上昇させて２０℃とし混合物をこの温度で１時間
撹拌する。

これを１．　５．ｆｌ’の０℃に冷却したイソプロピル
エーテルに注ぐ。

沈澱を層別し、エーテルで洗浄した後５酸化燐上で真空
乾燥する。

２６．８ｇの所望の生成物が得られる。

これを１００Ｉ１１１のメタノールに溶解し溶液を１．
２５．ｆｆのエーテルに注ぐ、沈澱を層別し、エーテル
で濯ぎ、真空乾燥し、最終的に２２ｇに表記の生成物を
得る。

ＮＭＲスペクトル ＩＨ１０，７ｐｐｒｎ　　（Ｓ、　　ｂ、、Ｎ旦−５Ｏ
２）−ＩＨ９，６ｐｐｍ　　（Ｄ、　　Ｊ−８Ｈｚ、　
　Ｎ旦−Ｃｏ−）−１Ｈ９，５ｐｐｍ　　（Ｓ、ｂ、、
０Ｈ）−９Ｈ７及び８．２ｐｐｍの間（Ｍ、３Ｈ芳香族
及び２ＮＨ３）−１Ｈ６，７ｐｐｍ　　（Ｓ、旦　チア
ゾール）　−１Ｈ５，７５ｐｐｍ　　（Ｄ　ｏｆ’　Ｄ
。

Ｊｚ−８Ｈｚ、Ｊｚ−４Ｈｚ、Ｈ７）、　　ＩＨ５、１
’ｓｐｐｍ　　（Ｄ、Ｊ−４Ｈｚ、Ｈ６）−２Ｈ４，９
及び５−　２ｐｐＩＩｌ　（ＡＢ、ＪＡ　ａ　＝１４Ｈ
ｚ。

Ｃ旦２　０ＣＯ）−３Ｈ３，８ｐｐｍ　　（Ｓ。

ＮＯＣ旦３）　　６Ｈ３，１及び３．７５ｐｐｍの間（
Ｍ、Ｃ旦２ＮＨ２，Ｃ旦２　Ｓ　ｏ２１ＣＨ２Ｓ）。

例２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセタミド］　−３−［［４−（２−ア
ミノエチルスルフォンアミド）−３−ヒドロキシベンゾ
イル］オキシメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸
ビスハイドロクロライド、　ｓｙｎ異性体１０．５３ｇ
の例ＩＢで得た保護生成物を６ＯＮの９８％義酸に溶解
し、溶液を２時間２０℃で撹拌する。５０１ｎＩ！のＩ
ＯＮ塩酸水溶液を加え混合物をさらに２時間２０℃で撹
拌する。

反応混合物を５００ｇのエチル　エーテルに注ぐ、ビス
−ハイドロクロライドを層別しエーテルで洗浄し真空乾
燥する。

７ｇの所望の生成物が得られる。融点＝１４５℃［分解
］。

ＮＭＲスペクトル ＩＨ９，８ｐｐｔｎ　　（Ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＮＨＣＯ）
−６Ｈ８，２ｐｐａ＋　　（Ｍ、”２Ｎ旦３＋）−３Ｈ
７，２及び７．６ｐｐｍの間（Ｍ、Ｈ芳香族）−ＩＨ６
，９ｐｐｍ　　（Ｓ、Ｈチアゾール）−ＩＨ５，８ｐｐ
ｍ　　（Ｄ　　ｏｒ　Ｄ、　　Ｊｔ　　−８Ｈｚ。

Ｊｚ　　−４Ｈｚ、　　Ｈ７）　　　　　ＩＨ５，２ｐ
ｐｍ（Ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｈ６）　　　２Ｈ４，９及び５
．２ｐｐｍの間（ＡＢ、ＪＡ　ａ　＝１４Ｈｚ。

ＣＨ２０ＣＯ）　　−３Ｈ３，９ｐｐＩＩ　（Ｓ、　　
−Ｎ−ｏｃ旦３　）　−２Ｈ３，７ｐｐｍ　　（Ｍ、　
Ｃ旦２−５）−４Ｈ３，２及び３．５ｐｐｍの間（Ｍ。

−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）。

例３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセタミド］　−３−［［４−（２−ア
ミノエチルスルフォンアミド）−３−ヒドロキシベンゾ
イル］オキシメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸
の内部塩、　ｓｙｎ異性体 １ｇの例ＩＣで得たとスートリフルオロアセテートを１
０ばあ無水ジメチルフォルムアミドに溶解し、溶液を５
℃に冷却し１次いで２Ｉｌｉメタノール中０．２４９の
ジェタノールアミンの溶液を加える。この混合物を１５
分間５℃で撹拌した後。

５℃に冷却した１００ＩＩＩＩ！のエーテルに注ぐ、固
体を層別し５酸化燐の存在下で真空乾燥する。

０．８００９の内部塩が得られる。

ＮＭＲスペクトル ＬＨ９，５ｐｐｍ　　（Ｄ、　　Ｊ−８Ｈｚ、　　ＮＨ
ＣＯ）−１Ｈ７，５及び１１ｐｐＩＩＩの間（Ｓ、ｂ、
。

０Ｈ）−３Ｈ７及び７．５ｐｐｍの間（Ｍ、　Ｈ芳香族
）−１Ｈ６，７ｐｐｍ　　（Ｓ、Ｈチアゾール）　−１
Ｈ５，６ｐｐｍ　　（Ｄ　ｏｆ’　Ｄ、　　Ｊｔ　−８
Ｈｚ、Ｊｚ　＝４Ｈｚ、Ｈ７）　　　　ＩＨ５，Ｏ５ｐ
ｐｍ　　（Ｄ、　　Ｊ＝４Ｈｚ、　　Ｈ６）−’　　２
Ｈ４，８５及び５．１５ｐｐａ＋の間（ＡＢ、ＪＡＳ−
１４Ｈｚ、　　Ｃ旦２０ＣＯ）−３Ｈ３，８０ｐｐｍ　
　（Ｓ、ＮＯＣ旦３）−２Ｈ３，６ｐｐｍ（Ｍ、　　Ｃ
旦２　Ｓ）−２Ｈ３，１２ｐｐｍ　　（Ｍ。

−Ｃ旦２ＳＯ３ＮＨ）−２Ｈ２，９５ｐｐｍ（Ｍ、ＣＨ
２ＮＨ２）。

例４ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−カルボキシプロピ−２−イルオキシイミノ）アセ
タミド］　−３−［［４−（２−アミノエチルスルフォ
ンアミド）−３−ヒドロキシベンゾイル］オキシメチル
］−３−セフェム−４−カルボン酸ビス−トリフルオロ
アセテート、　ｓｙｎ異性体（ＳＲ（１）　　Ｒ１−Ｒ
２−ＣＨ３、Ｒ３−Ｃ０ＯＨ。

Ａ−ＯＨ（３）； Ａ−−ＮＨ８Ｏ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（４）この生成物
は、　ｔｅｒｔ−ブチル　７−［２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
タミドコー３−イオドメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート、　ｓｙｎ異性体を工程Ｂで均等量のｔｅ
ｒｔ−ブチル　７−　［２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）　−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルプロピ−２−イルオキシイミノ）アセタミド
］−３−イオドメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レートで置換えて１例１の生成物と同様に製造する、 生成物５Ｒ４４３３８は例ＩＣに示されたように脱保護
して得られる。

ＮＭＲスペクトル ＩＨ９，４ｐｐｍ　　（Ｄ、　　Ｊ−８Ｈｚ、　　ＣＯ
Ｎ旦）−ＩＩＨ７及び１１　ｐｐＩｌｌの間（Ｍ、３旦
芳香族、Ｎ旦ＳＯ２，０旦、２ＮＨ３）−１Ｈ６、７ｐ
ｐｍ　　（Ｓ、基チアゾール）−１Ｈ５，８ｐｐｍ　　
（Ｄ　　ｏｆ’　Ｄ、Ｊｌ−８Ｈｚ、Ｊ２−４Ｈ２，Ｈ
７）　　　　ＩＨ５，２ｐｐｍ　　（Ｄ、Ｊ−４Ｈｚ、
Ｈ６）　　　２Ｈ４，９及び５．２５ｐｐ１１１の間（
ＡＢＩ　　ＪＡ　［１＝１４Ｈｚ。

ＣＨ２０ＣＯ）−６Ｈ３，１及び３．７５ｐｐＩＩｌの
間（Ｍ、Ｃ旦２ＮＨ２，ＣＨ２５ｏ２゜Ｃ旦２Ｓ）−６
Ｈ１，４及び１．４２ｐｐｍの間（２Ｓ。

０−　Ｃ−）　。

本発明の生成物の薬学的特性を検討した。

静菌作用は希釈法によってイン　ビトロで測定した。こ
の検討はグラム陰性菌及びグラム陰性菌の両者について
行なった。

結果は最小抑制濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ−μｇ／ｘｉ！’）で
表わす。

例として５Ｒ４４３３７［例１］で得られた結果を表１
に示す。

表　　１ 株　　　　　　　　　　　　　　　　Ｓ　Ｒ４４３３７
黄色ブドウ球菌スミス　　　　　　　０，２５［５ｔａ
ｐｈ、　ａｕｒｅｕｓ　Ｓｍ１ｔｈ　］大腸菌　　　　
　　　　　　　　　　０．０６ＣＩ／Ｃｏ１ Ｅｌ　：　：Ｔｎ３ 大腸菌　ＳＱＬ　　ＲＬ９０　　　　　０．５肺炎かん
菌Ｒ３０４ ［ｋｌｏｂｓｌｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｏ　］プ
ロテウス　ブルガリス　　　　　　ＩＧＮ　　７６／Ｃ
−１ ［Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕ１ｇａｒｉｓ］プロビデンシア
１１５　　　　　　１ ［Ｐｒｏｖｉｄｃｎｃｌａコ 緑１儂菌　Ｎ　ＣＴ　Ｃ８２０３２ ［Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｌｎｏｓａ］こ
れらの結果は１本発明の生成物が活性の広いスペクトル
を有し、極めて良好な固有特性を有することを示す。

さらに１本発明の生成物の薬物動態学的挙動を静脈注射
による２０１１Ｇ／ＫＨの投与量の投与後にヒヒについ
て検討を行なった。

生成物のブラスマ濃度の検討は投与後の種々の時間にと
った血液試料を用いた微生物学検定によって測定した。

これは時間の関数としてプラズマ濃度を示す曲線を引き
、検討化合物の各種の薬物動態学的因子を測定すること
を可能にする。

消失半減期［ｔ　　β］は式Ｉｎ　　２／β［β１／２ は消失スロープを表わすコによって測定する。

曲線下領域（ＡＵＣ）は台形法で測定する。

さらに蛋白質結合は、一方はヒヒ　プラズマ中で行われ
、他方は燐酸塩緩衝液［ｐＨ７゜０．０３Ｍ］中で行わ
れる２の標準シリーズを比較して得られる。

例１の生成物で得られるプラズマ濃度は表２に示す、こ
れらはμｇ／ｍ／で表わす。

比較のため、この表には次の式の類似生成物で得られた
結果も含まれている。

化合物　Ａ 表　　２ μｇ／１１１１ 時　　間　　　　　　　　　Ｓ　Ｒ４４３３７［時］　
　　　　　［例１］　　　　化合物ＡＯ，０８２６５，
５２３２，８ ０，１６２５０，９２１２，６ ０，２５２３７，５１８９，７ ０，３Ｂ　　　　２０６．１　　　１７０．４０．５　
　　　１９４．３　　　１２４．２０．７５　　　１９
０．０　　　１２０．７１　　　　　　１８２．５　　
　１１９．８１．５　　　　１６３．８　　　１１２．
４２　　　　　　１５２．７　　　　９８．４Ｂ　　　
　　　　１５１．７　　　　７２．９４　　　　　　１
４６．７　　　　６８．７５　　　　　　１４１．１　
　　　６２．１６　　　　　　１２０．１　　　　５４
．４２４　　　　　　　Ｂ９．Ｏ７，７ ４８１４，４０，６ 次の表３は例１の生成物及び比較生成物について、同様
の実験で測定した薬物動態学内子を示す。

表　　３ 生成物 Ｓ　Ｒ４４３３７ 因　子　　　　　　　［例１］　化合物Ａ最大プラズマ
濃度　　　　　２Ｂ５．５　　２３２．８［μ　ｇ／厭
コ プラズマ濃度［μｇ／舷］ ２４時間　　３９．０　　　　７．７ ４８時間　　１４．４　　　　０．６ ｔ１／２β［時］　　　　　　　１３．９　　　６．３
ＡＵＣＯ−ｏｏ［μ９／ｍＸ時］　　３３１０　　　１
２１０尿への排出［％投与量］ ６時間　　１４１８ 表２及び３に示す結果は本発明の生成物のプラズマ濃度
が極めて高く長期に持続することを示している。

参照生成物Ａと比較すると１例１の化合物で得られる２
４時間及び４８時間のプラズマ濃度はそれぞれ５及び２
４倍高い、同様に曲線下領域に関しては増加は参照生成
物に対して２．７倍である。

従って１本発明の化合物は極めて価値ある薬物動態学内
子を有し、使用する活性成分の量及び所定の治療効果の
ために必要な毎日の投与数を減らすことが可能である。

さらに１本発明の生成物の毒性は治療に用いることを可
能にする程度に充分低い。

従って１本発明の生成物はヒトに対する抗生物質及び動
物医薬として用いることができる。これらは広いスペク
トルを有し、感受性徴韮物によって起される全ての細菌
感染に対して用いることができる。

本生成物は一般の経路［非経口、経口、直腸］で又は局
所的に投与できる。

薬学組成物は、その酸基又はアミン基の少なくとも１の
塩化によって得られる可溶形の化合物（１）から調製さ
れる。

活性成分として本発明の抗生物質を薬学的に受容性のビ
ヒクルと共に含む薬学組成物は固体又は液体であること
ができ２例えば注射調剤１錠剤。

ゼラチン　カプセル、果粒、軟膏、クリーム、ゲル又は
座薬の形態をとることもできる。投与量は。

広い範囲内で特に処置する感染のタイプ及び程度及び投
与の態様によって変り得る。

成人投与量は、注射によって投与して日に０．２５０９
及び４ｇの間にあることが極めて多い。

薬学調剤の例として、各アンプルに次の成分を含む注射
溶液を調製する−ことができる。

５Ｒ４４３３，７１ｇ 注射調剤用水　　　　　５ＩＩＬＩ！ 炭酸ナトリウム　　ｐＨ−５，３にするに必要な量 出願人代理人　弁理士　鈴江武彦

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次の一般式を有するセファロスポリン誘導体、及び
   内部塩を含む薬学的に受容性塩、及び該誘導体の薬学的
   に受容性エステル。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 −Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は、それぞれ水素原子を示
   すか、又はＲ＿１及びＲ＿２はそれぞれ水素原子又はメ
   チル基を示し及びＲ＿３はカルボキシル基を示すか、又
   はＲ＿１及びＲ＿２は結合する炭素原子と一緒にシクロ
   ブチル環を形成し及びＲ＿３はカルボキシル基を示す、
   及び、 −２の基Ａは異なるものであり、一方は水酸基を示し他
   は基−ＮＨ−ＳＯ＿２−Ａｌｋ−ＮＨ＿２［ＡｌｋはＣ
   ＿２−Ｃ＿４低級アルキレン基を示す］を示す。 ２　オキシムがｓｙｎ形である一般式（ I ）の請求項
   １に記載のセファロスポリン誘導体。 ３　７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−メトキシイミノアセタミド］−３−［［４−（２−
   アミノエチルフルフォンアミド）−３−ヒドロキシベン
   ゾイル］オキシメチル］−３−セフェム−４−カルボン
   酸からなる請求項２に記載のセファロスポリン誘導体又
   はその薬学的に受容性塩又はエステル。 ４　極性非プロトン性溶媒溶液中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は請求項１で定義した通りで
   あり、Ｒ′＿３は水素又は容易に易変性エステル基であ
   り、Ｔｒはアミン基の保護基を示す］で表わされる化合
   物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （又はその反応性誘導体の一） ［式中、２の基Ａ′は異なるものであり、一方は水酸基
   を示し他は基−ＮＨ−ＳＯ＿２−Ａｌｋ−ＮＨ＿２［Ａ
   ｌｋは請求項１で定義した通りである］を示し、該アミ
   ノ基は易変性基で保護されている］で表わされる酸と反
   応させ、 強酸媒体中で加水分解によってアミン基及びカルボキシ
   ル基に存在する保護基を除去し、 生成化合物（ I ）を分子内に存在するアミノ基の塩の
   形で単離し、 所望により、該塩を内部塩又はアミノ基の他の塩に変換
   し、 所望により、アミン塩から対応化合物 I を塩基の形で
   単離し、及び所望により後者を既知の方法で分子内に存
   在するカルボキシル基の一方又は両者から誘導される塩
   又はエステルに変換する、請求項１に記載の誘導体の製
   造方法。 ６　式（ I ）の化合物を合成するための中間体として
   、次の式で表わされる新規物質。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、２の基Ｂ′は異なるものであり、一方はＯＨ基を
   示し他は基Ｘ−ＮＨ−Ａｌｋ−ＳＯ＿２−ＮＨ−［Ｘは
   水素又はアミン基の保護基を示し、ＡｌｋはＣ＿２−Ｃ
   ＿４低級アルキレン基を示す］を示す。