JPH01135762A - ロイコトリエン拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はロイコＩ−ＩＪエン拮抗物質に関する。

発明の背景 「アナフィラキシ−の遅反応性物質Ｊ（ＳＲ５−Ａ）は
抗原攻撃に際し主として肥満細胞および好塩基球から放
出される、高い気管支収縮作用能を持つ物質であること
が示されている。５Ｒ３−Ａはヒトの喘息における主た
る伝達物質として提案されてきた。肺組織に対するその
顕著な効果に加え、５Ｒ３−Ａは皮膚における浸透性の
変性もひき起こし、急性皮膚アレルギー性反応に関与し
うるとされている。さらに、５ＲＳ−Ａは心室収縮の抑
制およびヒスタミンの心血管効果の増強に影響すること
が示されている。

自然界で生じるロイコトリエンの発見およびその５ＲＳ
−Ａに対する関係は、５Ｒ３−Ａおよび他のアラキトネ
ート代謝産物についての興味を増大させている。マウス
、ラット、モルモットおよびヒト由来の５ＲＳ−Ａは、
いずれも次Ｅこ示す構造のロイコトリエン−Ｃ４（ＬＴ
Ｃ４Ｊ　、ロイコトリエン−Ｄ４（ＬＴＤ４）およびロ
イコトリエン−Ｒ４（ＬＴＥ４　）の混合物として特徴
づけられている。

ＬＴＥ４Ｒ”＝　Ｃｙ　ｓ ロイコトリエンはりポキシゲナーゼ経路を介するアラキ
ドン酸代謝から生成される一群のエイコサｌイドである
。これらの脂質誘導体はＬＴＡ４に起源を有し、（１）
スルフィドペプチド側鎖を有するもの（ＬＴＣ４、ＬＴ
Ｄ４およびＬＴＥ４）詞よび（２）非ペプチド性のもの
（ＬＴＢ４）のｉつの型がある。ロイコトリエンは、種
々の炎症および虚血性疾病の病原論（こ大いに関与する
可能性を有している天然物の−群を構成する。ロイコ）
　ＩＪエンの病理生理学的役割が、最近、盛んに研究さ
れている。

し７アー、エイ・エム、「バイオケミカル・ファーマコ
ロジーＪ　（Ｌｅｆｅｒ、　Ａ、Ｍ、、　Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　）　、　３５　
、２．１２３〜１２７　（１９８６）により総括されて
いるとと（、ペプチドおよび非ペプチドロイコトリエン
共に微小循環作用を発揮し、はとんどの型の血管床にお
ける毛細管内皮膜を横ぎる液体の漏洩を促進する。ＬＴ
Ｄ４は強力な走化性を有し、運動清掃細胞の内皮膜に対
する漸増および付着に関与する。ＬＴＣ４、ＬＴＤ４お
よびＬＴＥ４は種々の筋肉を興奮させる。ＬＴＣ４およ
びＬＴＤ４は強力な気管支収縮剤であり血管平滑筋の有
効な興奮剤である。この血管収縮作用は肺、冠、脳、腎
および腸間膜血管系で起ることが証明されている。

ロイコトリエンは多くの肺疾患に関係している。

ロイコトリエンはヒトにおける強力な気管支収縮剤であ
ることが知られている。ＬＴＣおよびＬＴＤは強力な、
かつ、選択的な末梢気道作用剤で、ヒスタミンより活性
であることが証明されている〔ドラゼン、ジエイ・エム
ら、プロシーデインゲス・オブ・ナショナル・アカデミ
−・サイエンス・１−・ニス・エイ（Ｄｒａｚｅｎ、Ｊ
　、Ｍ、　ｅｔ　ａｔ　、Ｐｒｏｃ。

Ｎａ白、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　）７７．７．
４３５４〜４３５８（１９８０）参照〕。ＬＴＣ４およ
びＬＴＤ４はｉｎ　ｖｉｔｒ。

においてヒト気道からの粘液の放出を増加させることが
証明されている〔マロム、ゼットら、アメリカン・レビ
ュー・オブ・レスピレイトリー・デイシーズ（Ｍａｒｏ
ｍ、　Ｚ、　ｅｔ　ａｔ、　Ａｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５
ｐｉｒ。

Ｄｉｓ、　）１２６．４４９〜４５１（１９８２）　参
照〕。本発明のロイコトリエン拮抗物質はアレルギー性
または非アレルギー性気管支喘息または肺アナフィラキ
シ−の治療に有用である。嚢胞性線維症、慢性気管支炎
および気管支拡張症の患者の痰における病理生理学的影
響を生じつるレベルのロイコトリ。

エンの存在はザクレツキーら〔ザクレツキー、ジエイ・
ティら、プロスタグランジンズ（Ｚａｋｒｚｅｗｓｋｉ
。

Ｊ、Ｔ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
ｓ　）　２８．５．６４１（１９８４）〕により示され
ている。これらの病気の治療がロイコ）　ＩＪエン拮抗
物質についてのさらに可能性のある有用性を構成する。

ロイコトリエンは、特異的な抗原でｉｎ　ｖｉｖｏ　で
攻撃されたアレルギー性患者の鼻分泌物中で同定されて
いる。ロイコトリエンの放出は典型的なアレルギー徴候
および症候と相関する〔クレチコス。

ピー・ニスら、ニュー・イングランド・ジャーナ／Ｌ／
−オブ・メデイシン（Ｃｒｅｔｉｃｏｓ、　Ｐ、Ｓ、　
ｅｔ　ａｌ、。

Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ、ｏｆ　Ｍｅｄ、　Ｊ３１
０．２５．１６２６〜１６２９（１９８ｊ）参照〕。こ
れはアレルギー性鼻炎がロイコトリエン拮抗物質にとっ
てもう１つの有用な分野であることを示唆している。

ロイコトリエンの役割および成人呼吸困難症候群の動物
モデルにおける個々のロイコトリエン拮抗物質の特異性
および選択性はスナツパ−ら〔スナツパ−、ジエイ・ア
ールら、アブストラクツ・オブ・インターナショナル・
フローセンス・オン・プロスタグランジンズ・アンド・
リレイテツド・コンパウンダ（５ｎａｐｐｅｒ、　Ｊ、
Ｒ，ｅｔ　ａｌ、　Ａｂｓｔｒａｃｔｓｏｆ　Ｉｎｔ’
ｌ　Ｃｏｎｆ、　ｏｎ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
　ａｎｄ　ＲｅｌａｔｅｄＣＯｍｐ、）、フローセンス
、イタリア、４９５頁（１９８６年６月）〕によって調
査された。高濃度のＬＴＤ４が成人呼吸困難症候群の患
者の肺浮腫液中で示された〔マタイ、エムら、ジャーナ
ル・オブ・クリ二カＪＶ−イムノロシイ（Ｍａｔｔｈａ
ｙ　、　Ｍ　ｅｔ　ａｔ、。

Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　　〕４．４７
９〜４８３（１９８４）　参照〕。心肺バイパス後の肺
浮腫患者の浮）匝液中で著しく高いロイコトリエン濃度
が示された〔スワードロウ、ビー・ニスら、アネステシ
ア・アンド・アナルゲシア（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ、ｅｔ　
ａｔ、、　Ａｎｅｓｔｈ。

Ａｎａｌｇ、　）６５，３０６〜３０８（１９８６Ｊ参
照）　。ＬＴＣおよびＬＴＤはまた、直接全身性動脈低
血圧作用を有し、血管収縮を生じ、血管透過性を増加さ
せることも示されている（ドラインら、前掲参照几これ
はロイコトリエン拮抗物質がまた、成人呼吸困難症候群
、肺浮腫および高血圧の分野でも有用なことを示してい
る。

ロイコトリエンはまた、二目、皮膚、心臓血管、腎、外
傷、炎症、癌、その他の分野のごとき種々の非肺疾患に
も直接あるいは間接的に関与している。

さらに、ロイコトリエンがアレルギー反応ノメデイエイ
タであるとの証拠は、結膜刺激テスト後の被験者の汲お
よび、アレルギー皮膚病および結膜粘膜のアレルゲン攻
撃後の皮膚水痘液中でのロイコトリエンの同定によって
提供される〔ビスガード、エイチら、アレルギー（Ｂ　
ｉｓｇａａｒｄ、　Ｈｅｔ　ａｌ、　。

Ａｌｌｅｒｇｙ　）４０．４１７〜４２３（１９８５）
参照〕。ロイコトリエン免疫反応性がブドウ膜炎のある
、またはないヒト患者の水性体液中に存在することも証
明された。ロイコトリエンの濃度は、このようなメゾイ
エイタが組織応答に有意に関与すると期待されるに充分
なものであった〔パーカー・ジエイ・エイラ、アーカイ
ブス・オブ・オフタルモロジ＝（Ｐａｒｋｅｒ、　Ｊ、
Ａ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｒｃｈ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ
ｌ　）　１０４゜７２２〜７２４（１９８Ｌ）参照〕。

乾罫の皮膚は高濃度のロイコトリエンを有していること
も示されている〔フォードーハツチンンン、ジャーナル
・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジ
ー（Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ　、　Ｊ、　Ａｌ
ｌｅｒｇｙ　Ｃ１１ｎ　。

Ｉｍｍｕｎｏｌ、　）７４．４３７〜４４０（１９８４
）参照〕。ヒト皮膚における合成ロイコトリエンの皮内
注射による局所作用はソーターらによって示された〔ソ
ーターら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベステ
イゲーション・ダーマトロ’；　　（５ｏｔｅｒｅｔ　
ａｔ、、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｄｅｒ
ｍａｔｏｌ　）８０　、１１５〜１１９（１９８３）〕
。浮腫形成および好中球浸潤を伴なう皮膚血管拡張が誘
発された。ロイコ）　ＩＪエン合成阻害剤またはロイコ
トリエン拮抗物質はまたアレルギー結膜炎、ブドウ膜炎
、アレルギー性皮膚炎または乾舒のような目または皮膚
病の治療にも有用でありうる。。

ロイコトリエン拮抗剤の用途のもう１つの分野は、心血
管疾患の治療にある。ペプチドロイコトリエンは、強力
な冠動脈血管収縮剤であるので、それらは、不整脈、伝
導ブロックおよび心臓機能低下を包含する種々の心臓疾
患に関係する。合成ロイコトリエンは、それらの作用が
収縮力および冠動脈流の減少からなる強力な心筋抑制剤
であることが示されている。ＬＴＣ４およびＬＴＤ４の
心臓作用は、特定のロイコトリエン拮抗剤により拮抗さ
れることが判明しており、したがって、心筋抑制および
心臓アナフィラキシ−の分野におけるロイコトリエン拮
抗剤の有用性が示唆されている［パーク、ジエイ・１−
ら、ジャーナル・オブｆファーマコロジー・アンド・エ
クスペリメンタル゛セラビューティックス（Ｂｕｒｋｅ
、　Ｊ、Ａ、、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅ
ｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　）　。

２２１．１．２３５〜２４１（１づ８２）参照」。

ＬＴＣ４およびＬＴＤ４が、エンドトキシンショックに
おけるラットの体液中に測定されるが、血液から胆汁中
に迅速に除去される。すなわち、ロイコトリエンは、虚
血およびショック時に形成される。ロイコトリエン生合
成の特定の抑制剤は、ロイコトリエンの濃度を減少させ
、したがって、外傷性ショック、エンドトキシンショッ
クおよび急性心筋虚血の顕在化を減少させる。ロイコｌ
＝　ＩＪエン受容体拮抗剤は、また、エンドトキシンシ
ョックの顕在化を減少させ、かつ、梗塞の大きさの拡張
を減少させることが判明している。ペプチドロイコトリ
エンの投与は、顕著な虚血またはショックを生じること
が判明している「レファー、１−・エム、バイオケミカ
ル・ファーマコロジー（Ｌｅｆｅｒ、　Ａ、Ｍ、　、　
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　
）　、　３５　。

２．１２３〜１２７（１９８６Ｊ参照」。したがって、
ロイコトリエン拮抗剤の用途のもう１つの分野は、心筋
虚血、急性心筋梗塞、虚血性心筋の救助、アンギナ、心
臓不整脈、ショックおよびアテローム性動脈硬化症の治
療でありうる。

ロイコトリエン拮抗剤は、また、腎臓虚血または腎臓機
能不全の分野に有用でありうる。パッドら（Ｂａｄｒ　
ｅｔ　ａｌ、　）は、ＬＴＣ４が平均動脈圧を顕著に上
昇させ、かつ、心臓出力および腎臓血流を顕著に減少さ
せるということ、および、そのような作用は、特定のロ
イコトリエン拮抗剤によって破壊できるということを見
出した「パッド、ケー・エフラ、サーキュレーション・
リサーチ（Ｂａｄｒ。

Ｋ、Ｆ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　
Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）　、　５４　、５．４９２〜４９
９（１９８４）参照」。ロイコトリエンは、また、エン
ドトキシン誘発腎臓機能不全においてある役割を有する
ことが示されており、ロイコトリエンの該効果は、腎臓
損傷のこのモデルにおいて選択的に拮抗作用した「バッ
ド、ケー・エフら。

キド１−・インターナショナｗ　（Ｂａｄｒ”、　Ｋ、
Ｆ、、　ｅｔａｌ、、　Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ　）　、　３０　、４７４〜４８０　　（
１９８６）参照」。ＬＴＤ４は、ロイコトリエン拮抗剤
にて処置することにより抑制される局所腎糸球体収縮作
用を生じることが判明している「パッド。

ケー・エフら、キド１−・インターナショナル（Ｂａｄ
ｒ　、　Ｋ、Ｆ、　ｅｔ　ａｔ、、　Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　）　、　２９　。

１．３２８（１９８６）参照」つＬＴＣ４は、培養中の
ラット腎糸球体メサンギウム細胞を収縮させ、その結果
、腎糸球体内反応を生じさせ表面領域のｐ過作用を老゛
じることが明らかになっている。［ダン。

エム・ジエイラ、キド１−・インターナショナル（Ｄｕ
ｎｎ、　Ｍ、　Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｋｉｄｎｅｙ　
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　）　、　２７゜１．２５
６（１９８５）参照」。したがって、ロイコトリエン拮
抗剤の用途のもう１つの分野は、糸球体腎炎の治療１ζ
ありうる。

ロイコトリエンは、移植拒絶の分野においても指摘され
ている。ロイコ）　ＩＪエン受容体拮抗剤の存在下にお
ける心臓および腎臓同種移植片生存の増加がフェーダら
（Ｆｏｅｇｈ　ｅｔ　ａｌ、　）により報告されていル
「フェーダ。エム・エルら、アトバーンシーズ・イン・
プロスタグランジン、トロンボキサン・アンド・ロイコ
トリエン・リサーチ（Ｆｏｅｇｈ。

Ｍ、Ｌ、ｅｔ　ａｌ、、　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐ
ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ。

Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ、　ａｎｄ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉ
ｅｎｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈハ１３゜２０９〜２１７（１
９８５）参照」。ラット腎臓同種移植片の拒絶は、ＬＴ
Ｃ４の量を増加させることが判明している「コフマン、
ティー・エムら、キド１−・インターナショナ／Ｌ／　
（Ｃｏｆｆｍａｎ、　Ｔ、Ｍ、　ｅｔ　ａｌ、。

Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　）　、　
２９　、１　、３３２　（１９８６）参照」。

ロイコ）　ＩＪエン拮抗剤の用途のもう１つの分野は、
組織外傷、火傷または骨折の治療Ｃζありうる。

システイニルロイコトリエンの産生の顕著な増加が、組
織浮腫ならびに循環および呼吸機能不全を誘発するのに
充分な物理的または熱的外傷後に見られた「インツリン
ガー、シーら、サイエンス（Ｄｅｎｚｌｉｎｇｅｒ、　
Ｃ，ｅｔ　ａｌ、、　５ｃｉｅｎｃｅ　）　、２３０．
３３０〜３３２（１９８５Ｊ参照」。

ロイコトリエンはまた、急性炎症作用における役割を有
していることが示された。ＬＴＣ４およびＬＴＤ４は血
管口径および透過性に強い影響を有し、ＬＴＢ４は内皮
への白血球の付着を増加させる。小動脈の収縮、血漿漏
洩および白血球付着は急性炎症反応における初期の事象
に酷似している〔ダーレン、ニス・イーラ、フロシーデ
インゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・サイエンス
・１−・ニス・エイ（Ｄａｈｌｅｎ、Ｓ、Ｅ、ｅｔ　ａ
ｌ、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。

Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、Ｌ］５Ａ）７Ｂ　、６．３８８７
−３８９１（１９８１）参照〕。ロイコトリエンおよび
他の肥満細胞依存性化合物の局所ホメオスタシスおよび
炎症における介在はルイスらによっても調査された〔ル
イス、アール・エイら、ネイチャー（Ｌｅｗｉｓ＋Ｒ，
Ａ、　ｅｔ　ａｔ、Ｎａｔｕｒｅ）２９３．１０３−１
０８　（１９８１）参照〕。従って、ロイコトリエン拮
抗物質はりウマチ様関節炎および痛風を含む炎症疾患の
治療に有用でありうる。

システイニルロイコトリエンはまた、腸肝循環を受ける
ことが証明され、従って、炎症性肝疾患の分野に存在す
ることが示されている〔デンズリンガー、シイら、プロ
スタグランリング・ロイコトリエンズ・アンド・メディ
シン（Ｄｅ’ｎｚ　ｌ　ｉ　ｎｇｅ　ｒ　＋Ｃ，ｅｔ　
ａｌ−、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　Ｌｅｕｋｏｔ
ｒｉｅｎｅｓａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）　２１　、３
２１−３２２（１９８６）参照〕。ロイコトリエンはま
た、炎症性腸疾患の炎症の重要なメゾイエイタでもあり
うる〔ペスカー、ビー・エムら、エージエンツ・アンド
・アクションズ（Ｐｅｓｋａｒ、Ｂ、Ｍ、ｅｔ　ａｌ、
Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄＡｃｔｉｏｎｓ）１８，３８１−
３８３（１９８６）参照上従って、ロイコトリエン拮抗
物質は炎症性肝および腸疾患の治療にも有用でありうる
。

ロイコトリエンはヒト単球によるＩＬ−１生産を調節す
ることが証明されている〔ローラープレスチンスキー・
エムら、ジャーナル・オン・イムノロジー（Ｒｏｌａ−
Ｐｌｅｓｚｃｚｙｎｓｋｉ、Ｍ＋ｅｔ　ａＬ、。

Ｊ　ｏｆ　Ｉｒｒｍｕｎ、）１３５　、６　、３９５８
−３９６　ｔ（１９８５）参照〕。このことは、ロイコ
トリエン拮抗物質が炎症および免疫反応における単球の
ＩＬ−１介在機能である役割を果しうることを示唆して
いる０ ＬＴＡ４は発ｍ性腫瘍に含まれる因子であることが証明
されており、急性免疫防御反応と発癌の間のリンクと考
えられている。従って、ロイコトリエン拮抗物質は、多
分、ある種の発１市性腫瘍の治療に有用でありうる〔ラ
イシュニラスキー・ジー・ジーら、アンチカンサー・リ
サーチ（Ｗｉ　ｓｃｈｎｅｗｓｋｙ　。

Ｇ、Ｇ、６ｔ　ａｌ、　Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ
、）５　、６　、６３９（１９８’５）参照〕。

ロイコトリエンは腎細胞破壊および胃潰瘍に関与してい
る。強力な血管収縮および血流静止による胃腸粘膜の損
傷はＬＴ０４　レベルの増加と相関している。ロイコト
リエン作用の機能的拮抗は粘膜損傷の治療の別法となり
うる〔ドレイリング・ケイ・ダブリユウら、ブリティッ
シュ・ジャーナル・オン・ファーマコロジイ（Ｄｒｅｙ
ｌ　ｉｎｇ、に、Ｗ、ｅｔａｌ、、Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｊ
　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）８８　、２３６　ｆ
（１９８６）およびペスカー・ビー・エムら、プロスタ
グランリング（Ｐｅｓｋａｒ、Ｂ、Ｍ、ｅｔ　ａｌ、。

Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）　３１　、２．２８３
−２９３　（１９８６）参照〕。ロイコトリエン拮抗物
質はラットにおけるストレス誘発胃潰傷に対する防御を
与えることが証明されている〔オグレ・シー・ダブリユ
ウら、アイ・アール・シー・ニス・メディカル・サイエ
ンス（Ｏｇｌｅ、Ｃ，Ｗ、ｅｔ　ａｌ、、　ＩＲＣ３Ｍ
ｅｄ。

Ｓｃｉ、）　　１±、１１４〜１１５（１９８６）参照
〕。

ロイコトリエンがメゾイエイタとして示されているとこ
ろからロイコトリエン拮抗物質が有用性を有しつる他の
分野には早産の防止〔クレイトン・ジエイ・ケイら、プ
ロシーデインゲス・オン・ザ・ビー・ビー−ニス（Ｃ１
ａｙｔｏｎ、Ｊ、に、ｅｔ　ａｌ＋Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎ
ｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＢＰＳ）　５７３Ｐ　、　１９８
４年１２月１７〜１９日参照〕、片頭痛の治療〔ガツツ
ァニガ、ピ・ピら（Ｇａｚｚａｎｉｇａ、Ｐ、Ｐ、　ｅ
ｔ　ａｌ）前記アブストラクツ・インターナショナル・
コンファレンス・オン・プロスタグランリング・アンド
・リレイテツド・コンパワンズ参照〕および胆石の治療
〔ドーテイ、ジエイ・イーら、アメリカン・ジャーナル
・オン・サージエリイ（Ｄｏｔｙ、］。

Ｅ、ｅｔ　ａｔ、、Ａｍｅｒ、Ｊ、ｏｆ　Ｓｕｒｇｅｒ
ｙ）よ４５，５４−＋１；１（１９８３）およびマロー
ム・ゼットら、アメリカン・レビュー・オン・レスピレ
イトリーデイジーズ（Ｍａｒｏｍ、Ｚ、　ｅｔ　ａｌ　
、　Ａｍｅｒ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｉｒ。

Ｄｉｓ、）　　１２６，４４９−４５１（１９８２）参
照〕が泣含される。

終末器官、例えば気道平滑筋において、ＬＴＣ４、ＬＴ
Ｄ　　およびＬＴＥ４または他の薬理学的に活性なメゾ
イエイタの作用に拮抗することにより、本発明の化合物
および医薬組成物は、喘息のようなロイコトリエンがキ
イ・ファクターであるヒトおよび動物を含めた患者の疾
患の治療に有用である。

本発明の化合物は以下の一般構造式は）：〔式中、ｑは
１または２； １１−ドデシニル、フェニルが所望によりブロモ、クロ
ロ、トリフルオロメチル、　炭ｉａｘ　−４のアルコキ
シ、メチルチオもしくはトリフルオロメチルチオでモノ
置換されていてよいフェニル−炭素ａ４−１０のアルキ
ル、フェニル−炭素数３−９のアルコキシ、フリル−炭
素数４−１０のアルキル、トリフルオロメチル−炭素ａ
７〜１２（７）フルキルまたはシクロへキシル−炭素数
４〜ｌＯのアルキル： Ｒ２は水素、ブロモ、クロロ、メチル、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、炭Ｚ　ａ　１−４　（７）　７　／
Ｌ／　：１キシまたはニトロ；あるいはＲ１は水素であ
ってＲ２は炭素数８〜１３のアルキル、炭敢数７−１２
のアルコキシ、炭素数１０−１２の１−アルキニル、１
０−ランデシニルオキシ、１１−ドデシニル、フェニル
が所望によりブロモ、クロロ、トリフルオロメチル、炭
素数１９４のアルコキシ、メチルチオもしくはトリフル
オロメチルチオでモノ置換されていてよいフェニル−炭
素数４〜１０のアルキル、フェニル−炭素数３〜９のア
ルコキシ、フ！ｊ　／ｌ／−／ＱＸｆｉ４−１０のアル
キル、トリフルオロメチル−炭素数７〜１２のアルキル
またはシクロへキシル−炭素数４−１０のアルキル；Ｃ
−テトラゾリル； Ｒ３はヒドロキシ、アミノ、または炭素数１−６のアル
コキシ； Ｒ４は水素、メチノペ炭素数１〜４のアルコキシ、フル
オａまたはヒドロキシ： ｍは０．１、または２゜ Ｒは（ＣＨ２）ｎＣＨＣＯＲ６、ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ
２ＣＯ２Ｈ１ＣＨ２ＣＨ２Ｚまたは ｎはθ−６； 弓は水素、アミノ、またはＮＨＣＨＣ０２Ｈ２ＣＨ（Ｎ
Ｈ２）−ＣＯ２Ｈ； 希はヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣＨ２Ｃ０２Ｈ、または
炭素数１−６のアルコキシ； Ｚは５Ｏ３Ｈ１ＳＯ２ＮＨ２またはＣＮ：Ｒ７は水素、
炭素数１−４のアルキルまたは炭素数３−４のアルケニ
ル： 〜は水素、炭素数１−４のアルキル、カルボキシルまた
はカルボキシアミド、あるいはＲ７およびへが水素また
は炭素数１〜４のアルキルである場合、ｐが１または２
、Ｒ１２が炭素数１〜６のアルキル、または水素である
　（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１゜末よびへは水素、炭素数１
−４のアルキルまたはＲ工３が炭素数１−６のアルキル
、もしくは水素であるＣＨ２Ｃ０２Ｒ０３、ただし、ｎ
がＯである場合、へは水素であり、さらにＲ７、Ｒ８お
よび〜はすべてが水素ではない〕 またはその医薬上許容される塩で表わされる。

さらに、式＋Ｉｌのエステルおよびジエステル化合物は
Ｒ３およびへは共にはヒドロキシでないかあるいはＲ１
２およびＲ１３が共に水素である場合、Ｒ３はヒドロキ
シではないという制限をうける。

本発明の化合物の特別の群は、ｑ、Ｒ１、Ｒ２によって
表わされる式（１）の置換アルカン酸同族体である。

この群の化合物の特別の群員は、Ｒが（ＣＨ２）１−３
ＣＯ□Ｈまたは であってＲ１、Ｒｇ　Ｒ７，ＲＦＰよび殉が前記したも
のである構造式（ＩＩ）によって表わされるものである
。

これらの化合物の下位群は、ｑ、Ｒ１およびＲ，Ｊ前記
したものであり、特にＲ１がフェニルアル＋　／Ｉ／で
ある以下の一般構造式（ＩＩＩ）　：式（ｒｒ）の化合
物の第２の下位群は、ｑ、Ｒ１およびＲ２が前記したも
のであり、特にＲ１がフェニルアルキルである以下の構
造式（ＩＶ）　：によって表わされる二酸誘導体である
。

式（ＩＩ）の化合物の第３の下位群は、ｑ、　Ｒユ、Ｒ
２、Ｒ７、Ｒ８および〜が前記したものである以下の一
般によって表わされる複素環誘導体である。

さらに本発明の化合物の特別の群は、ｑ、Ｒ１おヨヒＲ
２が前記したものであり、特にＲ１がフェニルアルキル
である構造式（ＶＩ）　： 裏体である。

式（ＶＩ）の化合物は以下の化合物： （１＋２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−カルボ
キシエチルスルフィニル）　−３−１：２−（８−フェ
ニルオフナル）フェニル〕プロピオン酸；および＋２）
　２　（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−カルレボ
キシエチル長ルホニル）−３−［：２−（８−フェニル
オクナル］フェニル〕プロピオン酸 によって例示される。

本発明の化合物のさらなる群は、ｑ、Ｒ１およびＲ２が
前記のものである構造式（ＶＩＩ）　：体である。

式ｔＩ）の化合物のいくつかは、Ｒ４がメチル、メトキ
シ、フルオロまたはヒドロキシであるか、あるいｌｉＲ
がＣＨ（Ｃｏ２Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈテアル場合ノヨウニ
２個の不斉中心・Ｐ含有する。これによりかかる各化合
物について４種の立体異性体の可能性が生じる。事実、
これらの化合物は２種の立体異性体の混合物として調製
される。例えば光学活性アミンを用いる分割方法は分離
したエナンナオフーヲ供給する。

当該分野でよく知られた方法により、本発明の化合物は
それらの構造に応じて医薬上許容される酸および塩基と
で塩を形成することができる。かかる許容される酸は塩
酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸および酢酸の如き無機酸および有
機酸を包含する。かかる許容される塩基はアンモニア、
アルギニン、を機アミン、アルカリ金属塩基およびアル
カリ土類金属塩基の如き有機および無機塩基を包含する
。特に用いられるのは式（Ｉ）の二酸化合物のニカリウ
ム、ニナトリウム、ニマグネシウム、ニアンモニウム、
およびニカルシウム塩である。

ＹがＣｏ２Ｈである式（Ｉ）の化合物は、都合よくは、
Ｒ工およびＲ２が前記したものである以下の構造式（Ｖ
ｌｌり　： のアルデヒド前駆体から調製される。不活性溶媒中低温
にて、ヨウ化亜鉛の存在において式（ｌ■）の化合物を
トリメチルシリルシアニドで処理してトリメチルシリル
−保護シアノヒドリンヲｆｌル。

メタノール中、塩化水素ガスでこれを処理して２−ヒド
ロキシ酢酸メチル誘導体を得、これを塩化チオニルで２
−クロロ酢酸エステルに変換する。

次いでこの価値ある中間体を選択した置換チオールと反
応させて、エステル保護基の除去後、式（Ｉ）のスルフ
ィド同族体を４６゜ ＹがＣＨ２Ｃ０２Ｈである式（Ｉ）の化合物は、不活性
溶媒中で低温にて式（■）の適当なアルデヒドおよびエ
ステル化ブロモ酢酸エステル、都合よくはブロモ酢酸ｔ
−ブチルを塩化ジエチルアルミニウム、亜鉛ダストおよ
び触媒量の臭化第一銅の混合物と反応させてエステル化
３−ヒドロキシプロピオン酸エステル誘導体を得、これ
をトリフルオロ酢酸中で置換チオールと直接反応させる
ことにより調製される。別法として、テトラヒドロフラ
ン中のホウ酸トリメチルおよび亜鉛の混合物を用いて３
−ヒドロキシプロピオン酸エステルＭＷ体を調製するこ
とができる。前記アルデヒド（■）との反応においてエ
ステル化２−ブロモプロピオン酸エステルを用いること
によって、ＹがＣＨ（ＣＨ３）Ｃｏ２Ｈであるスルフィ
ド化合物が得られ゛る。

ｑが１または２である式（Ｉ）の所望の化合物を調製す
るには、適当なチオ生成物を都合よくは過ヨウ素酸ナト
リウムまたはメタクロロ過安息香酸で酸化してスルホキ
シドもしくはスルホン生成物を得る。

式（■）のアルデヒドは公知であるか、あるいはＩＪ、
’Ｆに記載する一般法を用いて容易に調製される。

Ｒｏが例えば８〜１３個の炭素原子を含有するアルキル
基である式ｆＩ）の化合物に対するアルデヒド前駆体は
適当な２−メトキシフェニル−４，４−ジメチルオキサ
ゾリンから調製される〔〆イヤーズら（Ｍｅｙｅｒｓ　
ａｔ、）、ジャーナル・オン・オーガ＾ ニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）
、４３．１３７２（１９７８）　　参照〕。

Ｒ工が例えば７〜１２個の炭素原子を含有するアルコキ
シ基である式（Ｉ）の化合物のアルデヒド前駆体は適当
な２−ヒドロキシベンズアルデヒドの対応するアルキル
化剤でのＯ−アルキル化によって調製される。

Ｒ工が１０〜１２個の炭素原子を含有する１−アルキニ
ル基である式（Ｉｌの化合物に対するアルデヒド前駆体
はヨウ化第−銅および（ＰＯ３）２ＰｄＣ１２ノ存在に
２いて２−ハローベンズアルデヒドを適当ｔ１−アルキ
ンでカップリングすることによって調製される〔ハギハ
ラら（Ｈａｇｉｈａｒａ、　ｅｔ　ａｌ、）、シンセシ
ス（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、６２７、（１９８０）参
照〕。標準的な条件下でのこれらのアルキニル含有前駆
体の接触還元により、Ｒｏがアルキルもしくはフェニル
アルキル基である式（Ｉ）の化合物のアルデヒド前駆体
が得られる。

別法として、ＹがＣＨ２Ｃ０２Ｈである式（Ｉ）の化合
やはＲおよびＲ２が前記したものであってＲｌｏがｔ−
ブチルの如きエステル保護基である以下の構造式（ＩＸ
）： のプロペン酸エステル前駆体から調製される。式（ＩＸ
）の化合物をナトリウムメトキシドの如きアルカリ金属
アルコキシド、および置換チオールと反応させて、エス
テル保護基の除去後、式（Ｉｌのスルフィド同族体を得
る。これらを前記の如く酸化して式（Ｉ）の所望の生成
物を得る。

式（ＩＸ）のプロペン酸エステル＠駆体はアルキル（ト
リフェニルホスホル、アニリデン）アセテートと反応さ
せあるいは前記の如くアルデヒドを３−ヒドロキシプロ
ピオン酸エステル誘導体へ変換し、ひき続き脱離反応を
行って二屯結合を形成する如き一般法によって式（ＶＷ
）　　の対応するアルデヒドから調製される。加えて、
プロピオン酸エステル前駆体はトリエチルアミンでの処
理によって３−メタンスルホニル−オキシプロピオネー
ト誘導体から得られる。

ＹがＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍｃＯ２Ｈである式ば）の
化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびｍが前記したものであって
、Ｒ１１がメチルもしくはエチルの如き低級アルキルで
ある以下の構造式（Ｘ）： のエポキシド前駆体から調製される。式（Ｘ）の化合物
を不活性溶媒中でトリエチルアミンおよび選択した置換
チオールと反応させて、エステル保護基の除去および酸
化の後、式（Ｉ）の生成物を得る。

ｍが２である式（Ｘ）のエポキシド前駆体は式（Ｘ　Ｉ
　）、　： のブロモベンゼン化合物のグリニヤール誘導体とアクロ
レインとを反応させて対応するエノール誘導体を碍、こ
れをトリアルキルオルトアセテートで処理し、続いてメ
タクロロ過安息香酸を用いてエポキシ化することによっ
て調製される。

ｍがＯである式（Ｘ）のエポキシド前駆体は式（■）の
アルデヒドをクロロ酢酸低級アルキルおよびナトリウム
メトキシドの如きアルカリ金属アルコキシドと反応させ
ることによって調製される。

別法として、ＹがＣＨ（ＯＨ）ＣＯＲ３である式（Ｉ）
の化合物はＲｌｏが低級アルキルである式（ＩＸ）のプ
ロペン酸エステル前駆体から調製される。

Ｙが（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物はＲ
工およびＲ２が前記したものである以下の構造式（％式
％）： のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−オン前駆体から調
製される。式（ＸＩｆ、）の化合物を不活性溶媒中のヨ
ウ化【巨船および置換チオールの混合物あるいはトリフ
ルオロ酢酸中の置換チオールと反応させて、いずれのエ
ステル保護基も除去しおよび酸化した後、式（Ｉ）の生
成物を得る。

式（■）のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−オン前駆
体は式（ＸＩ）　　のブロモベンゼン化合物ノクリニャ
ール誘導体とクロロチタントリーイソプロポキシドを反
応させ、ひき続いて５−オキソ吉草酸アルキルエステル
と反応させることによって調製される。

式ｆＩｌのＲ−複素環誘導体を調製するのに必要な２−
チオイミダゾールは公知の化合物であるか、あるいは都
合よくは標準的な化学反応を用いて調製される。好まし
くは、Ｒ８およびＲ９において前記した如きカルボキシ
ルもしくはカルボキシメチル置換基を有するこれらの反
応体をアルコキシ基が１〜６個の炭素原子を含有する対
応するカルボアルコ牛シ誘導体として用いる。存在する
場合。

アルコキシ置換基をひき続いて加水分解して遊離カルボ
キシルもしくはカルボキシメチル置換生成物を得る。

開示する一般法の適当な変法は式ＣＩ＋により定義され
る各種化合物を提供する。

本発明の化合物のロイコトリエン拮抗活性は、ロイコト
リエンにより誘発されたモルモットの気管組織の収縮を
ｉｎ　　ｖｉｔｒｏにおいて抑制する化合物の能力およ
びロイコトリエンにより誘発されたモルモットにおける
気管支収縮をｉｎ　ｖｉｖｏ　において抑制する化合物
の能力により測定する。以下の方法を用いる。

ｉｎ　　ｖｉｔｒ。

概略の大きさが断面幅２〜３　ｒｒｔｒｎ、長さ３．５
　ａｍであるモルモット（成長した雄のアルピノ・ハー
トレイ系統）の気管のらせん状ストリップをジャケット
付きの１０ｍｅの組織浴中の修飾タレブス緩衝液に浸漬
し、９５％０２１５％ＣＯ２で継続して通気する。該組
織を絹製の縫合糸を介して、カー変換トランスデユーサ
−に接続し、等尺性張力を記載する。該組織を１時間平
衡にし、メクロフナミン酸（１μＭ）で１５分間前処理
して固有プロスタグランジン応答を除去し、次いでテス
ト化合物またはビヒクル・コントロールのいずれかでさ
らに３０分間前処理する。３つの同じ組織についてのＬ
ＴＤ４　に対する累積濃度一応答曲線を、ＬＴＤ４の浴
濃度を連続的に増加させることにより作成する。組織間
の変動を最小にするために、ＬＴＤ４によって誘起され
る収縮を、対照作用物質、カルバコール（１０１１Ｍ）
に対する得られた最大応答の百分率として標準化する。

計算 テスト化合物が存在する場合２よび存在しない場合の両
方について、３つの同じＬＴＤ４ａ度一応答曲線の平均
を対数グラフ用紙上にプロットする。

カルバコールにより誘起される濃度の３０％を誘起する
のに必要なＬＴＤ　の濃度を測定し、ＥＣ３゜と定義す
る。テスト化合物に対する一１ｏｇＫＢ　　値を次式に
より決定する。

ＥＣ３Ｑ（ビヒクル・コントロールが存在）＝用量比＝
Ｘ ２、ＫＢ＝テスト化合物の濃度／（Ｘ−，１）ｉｎ　　
ｖｉｖ。

麻酔した、自然に呼吸しているモルモット（成長した雄
のアルピノ・ハートレイ系統）ヲバクスコ肺機構コンピ
ューター（Ｂｕｘｃｏ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙｍｅｃｈａ
ｎｉｃｓ　ｃｏｍｐｕｔｅｒ　）でモニターする。微分
圧カドランスデューサーを用いて気流および経肺圧力を
測定する信号から、等体積点にて、気道抵抗（ＲＬ）の
変化を一呼吸一呼吸に基づいてコンピューターで計算す
る。動物をプロプラノロール１ｗ９／ＫＩｉの静脈投与
で前処理し、続いてモナグハン（Ｍｏｎａｇｈａｎ）噴
霧器からのエアロゾルにより、テスト化合物またはビヒ
クル・コントロールの水性溶液の１００吹きによって処
理する。次いでＬＴＤ４をエアロゾル化して気道に入れ
る。ひき起こされた気管支収縮は、テスト化合物または
ビヒクル・コントロールの注射前に得たベースライン値
に対する気道抵抗の％変化に反映する。各モルモットは
ビヒクル・コントロールまたはテスト化合物を受ける。

計算 コントロールおよびテスト化合物で処理した動物につい
ての肺のパラメーターにおける％変化を用いて処理あた
り３〜６匹の動物の平均値を計算する。テスト化合物に
よる平均％抑制は次式から計算する。

％抑制＝ ＲＬ（ビヒクル・コントロール） 本発明の化合物はロイコトリエン、主としてロイコトリ
エンＤ４に対して生物学的に重要な拮抗活性を持つ。本
発明の代表的な化合物の拮抗活性を以下の表に示す（他
のデータは実施例に示す）。

−１ｏｇＫＢ値およびＲＬ（ｉｉは前記のテスト方法か
ら計算した。化合物を２回以上テストした場合は、−１
ｏｇＫＢ値は平均データである。

式（Ｖ［）の化合物 −Ｃ８Ｈ１６フエニル　　Ｈ１７，６ −Ｃ３Ｈ１６フエニル　　Ｈ２７，７ 本発明の多数の化合物の拮抗物質活性特異性は、塩化カ
リウム、カルバコール、ヒスタミンおヨヒＰＧＦ２のよ
うな作用物質に対する拮抗作用の比較的低レベルによっ
て証明される。

本発明の医薬組成物は医薬担体または希釈剤、およびロ
イコトリエン効果の抑制を生じるのに充分なｍの火（１
）の化合物またはそのアルカリ金属塩のような医薬上許
容される塩より成る。

該医薬組成物を溶液または懸澗液の形態で用いる場合、
適当な医薬担体または希釈剤の例には、水性系として水
；非水系としてエタノール、グリセリン、プロピレング
リコール、コーンｍ　−ｆ＜％　実油、ピーナツ油、胡
麻油、流動パラフィンおよびそれらと水との混合物；固
体系としては、ラクトース、カオリンおよびマンニトー
ル１およびエアロゾル系としてはジクロロジフルオロメ
タン、クロロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素
が包含される。また、医薬担体または希釈剤に加えて、
本発明の組成物は安定剤、酸化防止剤、保存剤、潤滑剤
、＠副剤、粘度調節剤のような他の成分を含有してもよ
いが、但し他の成分は本発明の組成物の治療作用につい
て有害な効果を持たないものとする。

該組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろ
ん、意図する投与経路、すなわち非経口投与、局所投与
または吸入に依存する。

一般には、特に喘息の予防処置に対しては該組成物は吸
入による投与用に適した形態とされる。

すなわち１通常の噴霧器による投与については、該組成
物は水中の活性成分の溶液または懸濁液から成る。また
、該組成物は加圧エアロゾル容器から投与されるべき通
常の液化プロペラントまたは圧縮ガス中の活性成分の懸
濁液または溶液から成る。粉末吸入装置からの投与に対
しては、該組成物は固体希釈剤入の固体活性成分から成
ってもよい。前記の組成物では担体または希釈剤の量は
変化するが、好ましくは活性成分の懸濁液または溶液の
大部分とする。該希釈剤が固体の場合は、それは固体活
性成分より少量、と同量またはより多量で存在してもよ
い。

非経口投与用には、医薬組成物はアンプルまたは水性ま
たは非水性の液体懸濁液のような滅菌した注射可能な液
体の形態とする。

局所投与用には、医薬組成物はクリーム、軟膏、リニメ
ント、ローション、ペースト、および目、耳または島へ
の投与に適当な点滴剤の形態とする。

経口投与用には、医薬組成物は錠剤、カプセル、粉末、
ペレット、トローチ、ロゼンジ、シロップ、液体、また
はエマルジョンの形態とする。

通常、式Ｉの化合物はロイコトリエンが要因である病気
の徴候の抑制を生じるのに十分な非毒性潰よりなる組成
物で患者に投与する。このようにして用いる場合、組成
物の投与量は各投与について３５０■〜１０００ｍ９の
範囲の活性成分から選択される。ＩＩＪＡ宜には、毎日
の投与法が約３５０　ｍ９〜約５０００ηから選択され
る１日１〜５回で等投与量を投与する。

かくして、記載した医薬調製物は所望の目的生成物に適
する製薬化学者の常法に従って製造される。

本開示の範囲内には、好ましくは医薬組成物の形態で式
■の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することよ
りなるロイコトリエンが要因である肺もしくは非肺病を
治療する方法が包含される。例えば、式Ｉの化合物の有
効量の投与による、メデイエータ放出からのアレルギー
性応答の徴候の抑制は本開示の範囲内に包含される。該
投与は必要に応じ適当な間隔であるいは単一投与量で投
与単位にて行う。通常、この方法は徴候の除去が特に必
要とされる場合に実施する。しかし、該方法は通常、継
続的もしくは予防的治療として行う。

治療されるべき疾患または病気のひどさの程度などの如
き要因を考慮して前記投与量範囲から投与されるべき有
効な投与量を日常の実験によって決定するのは当業者の
技量内のものである。

本発明の化合物は単独でまたはヒスタミンＨ１−レセプ
ター拮抗物質と組み合せて単離した感作モルモット気管
支の抗原誘発収縮を抑制する（呼吸系アナフィラキシ−
のモデル）。本発明の化合物の例は２（Ｓ）−ヒドロキ
シ−３（Ｒ）−（２−カルボキシエチルスルフィニル）
−３−（２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−７
’ロパン酸ｔａ６る。

ルフエニラミン、および２−（４−（５−−７’ロモー
３−メチル−ピリジン−２−イル）ブチルアミノ］−５
−［（６−メチル−ピリジン−３−イル）メチル〕−４
−ピリミドンおよび他の公知Ｈ１−レセプター拮抗物質
である。

本明細書に記載した如く、本発明の医薬組成物は、また
、医薬担体もしくは希釈剤および抗原誘発呼吸系アナフ
ィラキシ−を抑制するのに十分な量の式（Ｉ）の化合物
またはその医薬上許容される塩、およびヒスタミンＨ１
−レセプター拮抗物質の組合せよりなる。都合よくは、
式■の化合物の前記投与量をこの目的に用い、公知有効
投与量をヒスタミンＨ１−レセプター拮抗物質に用いる
。単一活性成分について前記した投与方法をヒスタミン
Ｈ１−レセプター拮抗物質と組合せて同様に用いること
ができる。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、
これに限定されるものではない。

実施例 実施例１ ２−ヒドロキシ−３−（２−カルボキシエチルチオ）　
−３−Ｃ２−（８−フェニルオクチル）フェニル〕プロ
ピオン酸の製造 （ａｌ２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒド シーブ乾燥したテトラヒドロ７ラン５−中、８−フェニ
ルオクタン酸１９．８ミリモルの溶液を、テトラヒドロ
フラン中のジポラン３Ｏ−ｆ（２９，１ミリモル）で、
０℃にて４時間還元し、８−フェニルオクタツールを得
た。塩化メチレン５０ｆ中、該オクタノ−、ル約１９．
８ミｌＪモルおよび四臭化炭素２１．９８ミＩＪモルの
氷冷溶液に、塩化メチレン５０ｄ中のトリフェニルホス
フィン２２．３０ミリモルを加え、得られた溶液を２．
５時間攪拌した。

揮発性物質を蒸発させ、残渣をエーテル１００ｓｄに溶
かし、水中で冷却し、濾過した。炉液を一発させ、留去
し、油として臭化８−フェニルオクチルを得た。

蒸留テトラヒドロフラン４０ｄ中の臭化８−フェニルオ
クチルマグネシウム（臭化８−フェニルオクチル２４．
２５ミリモルおよびマグネシウム２１．２７ミリモルよ
り）に、テトラヒドロ７ラン２０、Ｚ中の２−（２−メ
トキシフェニル）−４，４−シメチルオキサゾリン１７
．１０ミリモル〔エイ。

アイ・メイヤーズら（Ａ、　１．　Ｍｅｙｅｒｓ　ｅｔ
　ａｌ　、　）　。

ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリイ（Ｊ、
　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）、４３．１３７２　（１９
７８）　〕を加えた。２４時間攪拌した後、反応混合物
を後処理し、油として２−Ｃ２−（８−フェニルオクチ
ル）フェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリンを得た
。ヨウ化メチル２０ｄ中、該オキサゾリン１１．５１３
ミリモルの溶液を、アルゴン雰囲気下で１８時間還流し
た。揮発性物質を除去し、白色固体として対応するヨウ
化３．４．４−トリメチル−オキサゾリニウムを得た。

融点７６．５〜７８℃。

メタノール３５．１中、該ヨウ化物９．４６ミリモルの
水冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム９．２０ミリモル
を少しづつ加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、つい
で５％水酸化ナトリウム５０．Ｚでクエンチした。反応
混合物をジエチルエーテル（２Ｘ５０．／）で抽出し、
抽出物をブライン５〇−で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過した。を液を蒸発させて油を得、その
油をアセトン５０−に溶かし、３Ｎ塩酸１０ｍを加えた
。混合物をアルゴンガスで充満させ、室温にて１６時間
攪拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をジエチルエ
ーテル５０．ｆおよび水５０−の間に分配した。水相を
さらにジエチルエーテル５０ｄで抽出した。合した有機
相をブライン５０ｄで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。有機相を蒸発させて油を得、その油をシリカ
ゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、溶出液
としてヘキサンの２％酢酸エチルで溶出して精製し、無
色消として所望の生成物を得た。

元素分析−Ｃ２□Ｈ２６０として 計算値（ロ）：　Ｃ，８５，６７、Ｈ，８，９０測定値
（＠：Ｃ，８５，１２，８５，２２；Ｈ，８，９４，８
，９６（ｂ１２−（８−フェニルオクチル）ベンズアル
デヒドの別法 アルゴン雰囲気下、ピリジン１５０ｄ中、５−へキシニ
ルアルコール１０２ミリモルの溶液を、０℃に冷却し、
塩化ｐ−）ルエンスルホニル２０４ミリモルを加えた。

反応混合物を約４℃にて１８時間放置し、氷水中に注ぎ
、ついでエーテルに溶かした。エーテル抽出物を、冷１
０％塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥
し、真空下で濃縮し、ｐ−トルエンスルホン酸５−へキ
シニルを得た。微量のトリフェニルメタンを含有するテ
トラヒドロフラン２００ｄ中、フェニルアセチレン９７
ミリモルの溶液を０℃に冷却し、ついでｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中の２．６モルの３７．３ｍ）を滴下し
た。得られた溶液を０℃にて１０分間攪拌し、ヘキサメ
チルホスホルアミド２１ｄを滴下した。１０分間攪拌し
た後、テトラしドロフラン２００ＩＩＩ中のｐ−トルエ
ンスルホン酸５−へキシニル９７．１４１７モルの溶液
を加えた。反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、エー
テルで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄した。

乾燥した有機溶液を濃縮し、生成物をフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し、１−フェニルオクタ−１，７−
ジインを得た。トリエチルアミン１００ｄ中、該化合物
４３ミリモル、２−ブロモベンズアルデヒド３５．８ミ
リモル、ヨウ化第−１０，５ミリモルおよヒ塩化ビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウムＧＩ１０．７ミリ
モルの混合物を、油浴（９５℃）中において１時間加熱
した。反応混合物を０℃に冷却し、濾過し、炉液を濃縮
した。残渣をエーテルに溶かし、１０％塩酸、水および
ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して生成物
を得、その生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精
製して、２−（８−フェニル−１，７−オクタジイニル
）ベンズアルデヒドを得た。酢酸エチル１００ｄ中、該
化合物２４．１ミＩＪモルの溶液および炭素上１０％パ
ラジウム１ｇを、室温にて１５分間水素添加（４０ｐｓ
ｉの水素）した。触媒を沖去し、ρ液を濃縮して２−（
８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒドを得た。

（ｃ）トランス−３−〔２−（８−フェニルオクチル）
フェニル’］−２．３−エポキシプロピオン酸メチル 実施例１（ａ）または（ｂｌの化合物２．９４ｇ（１０
ミリモル）を、ジエチルエーテル２５−に溶かし、アル
ゴン雰囲気下、０℃にて該溶液を攪拌した。

クロロ酢酸メチル１．３２．７（１５ミリモル）を加え
、ついでナトリウムメトキシド８１０〜（１５ミリモル
）を添加した。混合物を、水浴温度にて２，５時間攪拌
した。小皿の水を加え、エーテル相を分離し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣を、シ
リカゲル２０ｙ上でフラッシュクロマトグラフィーに付
し、５〜３０％酢酸二チル／ヘキサンで溶出して生成物
を得た。

（ｄ）３−（２−カルボメトキンエチルチオ）−３−Ｃ
２−（８−フェニルオクチル）フェニル〕−２−ヒドロ
キシプロピオン酸メチル 実施例１（ｃ）の化合物１２　ｙ　（３，２８ミリモル
）を、２％トリエチルアミン含有のメタノール２〇−−
こ溶かし、アルゴン雰囲気下、室温にて攪拌した。３−
メルカプトプロピオン酸メチル０．６２３ｊｌ！（５，
４５ミリモル）およびトリエチ・ルアミン１．４５．ｆ
（９，８４ミリモル）を、メタノール１５ｄに溶かし、
滴下した。混合物を１８時間攪拌した。溶媒を除去し、
残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、所望の生
成物およびモの位置異性体である２−〔２−カルボメト
キシエチルチオ）−３−Ｃ２−（８−フェニルオクチル
）フェニル〕−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルの混
合物を得た。該混合物を、中性アルミナ１００ｉ上で再
度クロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。

（ｅｌエリトロ−３−（２−カルボキシエチルチオ）−
３−〔２−（８−フェニルオクチル）フェニルツー２−
ヒドロキシプロピオン酸 実施例１（ｄ）の所望の生成物３２０−１（０，６６ミ
リモル）を、メタノール１０．／に溶かし、アルゴン雰
囲気下、水浴温度にて攪拌した。水酸化ナトリウムのＩ
Ｎ溶液２．５　、ｔ　（，２，５ｉ　ＩＪモル）を滴下
し、水浴を取りはずし、混合物を室温にて２．５時間攪
拌し、ついで１８時間冷却した。室温にてさらに１時間
攪拌した後、メタノールを除去し、残渣を水で希釈し、
ｐＨを希塩酸で３．５に調整した。

酢酸エチルで抽出し、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、蒸発させて粗製生成物を得、その生成物を
シリカゲル２０ｙ上でフラッシュクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル：ヘキサン：ギ酸３０ニア０：０．５
で溶出し、遊離酸生成物を得た。

ｆｆ）３−（２−カルボキシエチルチオ）　−３−Ｃ２
−（８−フェニルオクチル）フェニル）−２−ヒドロキ
シプロピオン酸の分割 イソプロパツール７０〇−中の実施例１（ｅ）のラセミ
ジ酸６３．５ｙ（０，１３８モル）を、２５°Ｃにて、
インプロパツール２０　Ｑ　ｌｌｔ中、（Ｒ）−４−ブ
ロモ−ατフェネチルアミン５７．１４（０，２８６モ
ル）の溶液で処理した。得られた溶液を３時間攪拌シ、
２Ｓ、３Ｒジアミン塩の結晶化を生じさせた。ｖ！、ｆ
Ａ液を５℃に冷却し、濾過し、該塙をエタノールから２
回再結晶して、２Ｓ、３Ｒジアミン塩３７．７Ｐ（収率
７２％）を得た。融点１４６〜１４７℃。

〔α〕２４°０＝−１５，８°（ｃ＝１、ＣＨ３０Ｈ）
。

該ジアミン塩３７．７ｙ（０，０４９７モル）を、冷０
．５Ｎ水性塩酸４００ｄに少しづつ加えた。混合物を酢
酸エチルで抽出し、該酢酸エチル溶液を０．５Ｎ塩酸で
３回洗浄した。酢酸エチル溶液を、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して所望の２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｒ）　−（２−カルボキシエチルチオ）−
３−Ｃ２−（８−フェニルオクチル）フェニル〕−プロ
ピオン酸１９．５ノ（収率９７％）を得た。

〔α〕２４″Ｃ＝−４０，８°（ｃ＝１、ＣＨＣ／３　
）。

（ｇ１２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）　−（２−カル
ボキシエチルスルフィニル）−３−〔２−（８−フェニ
ルオクチル）フェニル〕プロピオン酸水１５−中、実施
例１（ｆ）の化合物８７０■（１，９ミリモル）の懸濁
液を、ＮａＯＨ１５２崎（３，８ミ！Ｊモル）で処理し
、完全に溶液となるまで攪拌し、０℃に冷却した。水８
−中のＮａ　■０４５００■の溶液を加えた。０℃にて
４５分間および２３℃にて１時間攪拌を続けた。反応物
を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、
溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィーに付し、生成物を酢酸エチル：ヘキサン：
酢酸（８０：２０：３）の混合物で溶出し、４７０ｇ（
収率５２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／３／　（ＣＨ３）２Ｃ０）、ジアステ
レオマー混合物：８．７２（ブロード、３Ｈ）、７．６
２　（ｄ）および７．９６（ｄｌ（共でＬＨ）、７．２
０（ｓ、８Ｈ）、５．１２（ｍ、ＩＨ）、４．８２（ｍ
、ＩＨ）、２．４８〜２．９２（ｍ、８Ｈ）、１．２０
〜１．８６（ｍ、１２Ｈ）。

実施例２ ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）　−（２−カルボキシ
エチルスルホニル）−３−〔２−（８−フェニルオクチ
ル）フェニル〕プロピオン酸 ＣＨＣｔ３７５　、ｚ中、実施例１（ｆ）の化合物９３
０ｓｙの溶液を、ｍ−クロロ過安息香酸、１　ｇで１５
分間にわたって処理した。２３℃にて１．５時間後、飽
和水性Ｎａ　ＨＳ　０３３−ｃｌを加えた。５分後、３
　Ｎ　ＨＣｔを加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、
乾燥し溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：クロロホルム：
酢酸（５０：５０二１）の混合物で溶出した。ｍ−クロ
ロ安息香酸を含有する初留の後、生成物を後フラクショ
ンにおいて採ｉＬ、７４０ｇ（収率７５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／３／（ＣＨ３）２ＣＯ）１０．０　（
ブロード、３Ｈ）、８．１０（ｄ、ＩＨ）、７．０３〜
７．３３（ｍ、８Ｈ）、５．２９（ｄ、ＬＨ）、５．０
３（ｄ、ＩＨ）、３、２４〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、２
．４６〜２．９２（ｍ。

６Ｈ）、１．１６〜１．８８（ｍ、１２Ｈ）。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ｑは１または２；Ｒ＿１は炭素数８〜１３のア
   ルキル、炭素数７〜１２のアルコキシ、炭素数１０〜１
   ２の１−アルキニル、１０−ウンデシニルオキシ、１１
   −ドデシニル、フェニル−炭素数４〜１０のアルキル、
   フェニル−炭素数３〜９のアルコキシ（該フェニルは、
   所望により、ブロモ、クロロ、トリフルオロメチル、炭
   素数１〜４のアルコキシ、メチルチオまたはトリフルオ
   ロメチルチオにてモノ置換される）、フリル−炭素数４
   〜１０のアルキル、トリフルオロメチル−炭素数７〜１
   ２のアルキルまたはシクロヘキシル−炭素数４〜１０の
   アルキル；Ｒ＿２は水素、ブロモ、クロロ、メチル、ト
   リフルオロメチル、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコ
   キシまたはニトロ；またはＲ＿１が水素、かつ、Ｒ＿２
   が炭素数８〜１３のアルキル、炭素数７〜１２のアルコ
   キシ、炭素数１０〜１２の１−アルキニル、１０−ウン
   デシニルオキシ、１１−ドデシニル、フエニル−炭素数
   ４〜１０のアルキル、フェニル−炭素数３〜９のアルコ
   キシ（該フェニルは、所望により、ブロモ、クロロ、ト
   リフルオロメチル、炭素数１〜４のアルコキシ、メチル
   チオまたはトリフルオロメチルチオにてモノ置換される
   ）、フリル−炭素数４〜１０のアルキル、トリフルオロ
   メチル−炭素数７〜１２のアルキルまたはシクロヘキシ
   ル−炭素数４〜１０のアルキル；ＹはＣＯＲ＿３、▲数
   式、化学式、表等があります▼または （ＣＨ＿２）＿０＿−＿１−Ｃ−テトラゾリル；Ｒ＿３
   はヒドロキシまたはアミノ；Ｒ＿４は水素、メチル、炭
   素数１〜４のアルコキシ、フルオロまたはヒドロキシ；
   ｍは０、１または２；Ｒは▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、ＣＨ（ＣＯ＿２Ｈ）−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ、Ｃ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２Ｚまたは▲数式、化学式、表等がありま
   す▼は０〜６；Ｒ＿５は水素、アミノまたはＮＨＣＯＣ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２−ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＯ＿２Ｈ；Ｒ＿６
   はヒドロキシ、アミノまたはＮＨＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ；
   ＺはＳＯ＿３Ｈ、ＳＯ＿２ＮＨ＿２またはＣＮ；Ｒ＿７
   は水素、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数３〜４の
   アルケニル；Ｒ＿８は水素、炭素数１〜４のアルキル、
   カルボキシルまたはカルボキサミド、またはＲ＿７およ
   びＲ＿９が水素または炭素数１〜４のアルキルの場合、
   （ＣＨ＿２）＿ｐＣＯ＿２Ｈ（ｐは１または２）；およ
   びＲ＿９は水素、炭素数１〜４のアルキルまたはＣＨ＿
   ２ＣＯ＿２Ｈを意味する；但し、ｎが０である場合、Ｒ
   ＿５は水素であり、かつ、さらに、Ｒ＿７、Ｒ＿８およ
   びＲ＿９が全て水素であることはない〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. （２）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒは（ＣＨ＿２）＿１＿−＿３ＣＯ＿２Ｈまた
   は▲数式、化学式、表等があります▼を意味する〕 または式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿１はフエニル−炭素数４〜１０のアルキル
   残基を意味する〕 または式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＿１はフェニル−炭素数４〜１０のアルキル
   残基を意味する〕 または式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） または式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｒ＿１はフェニル−炭素数４〜１０のアルキル
   残基を意味する〕 または式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で示される前記第（１）項の化合物またはその医薬上許
   容される塩。
3. （３）２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−カルボ
   キシエチルスルフイニル）−３−〔２−（８−フェニル
   オクチル）フエニル〕プロピオン酸、２（Ｓ）−ヒドロ
   キシ−３（Ｒ）−（２−カルボキシエチルスルホニル）
   −３−〔２−（８−フェニルオクチル）フエニル〕プロ
   ピオン酸またはそのジアルギニン塩、ジナトリウム塩、
   ジマグネシウム塩、ジカルシウム塩もしくはジアンモニ
   ウム塩。
4. （４）ロイコトリエンの作用の抑制を生じるのに充分な
   非毒性量の前記第（１）項の式（ I ）の化合物および
   医薬担体または希釈剤からなることを特徴とするロイコ
   トリエンの作用を抑制する医薬組成物。
5. （５）抗原誘発呼吸性アナフイラキシーの抑制を生じる
   のに充分な非毒性量の前記第（１）項の式（ I ）の化
   合物およびヒスタミンＨ＿１−受容体拮抗剤および医薬
   担体または希釈剤からなることを特徴とする抗原誘発呼
   吸性アナフイラキシーを抑制する医薬組成物。
6. （６）該活性成分が２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−
   （２−カルボキシエチルスルフィニル）−３−〔２−（
   ８−フェニルオクチル）フエニル〕プロピオン酸、２（
   Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−カルボキシエチル
   スルホニル）−３−〔２−（８−フェニルオクチル）フ
   ェニル〕プロピオン酸またはその医薬上許容される塩お
   よび２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリド−２−
   イル）ブチルアミノ〕−５−〔（６−メチルピリド−３
   −イル）メチル〕−４−ピリミドンである前記第（５）
   項の医薬組成物。
7. （７）ロイコトリエン拮抗剤としてまたはロイコトリエ
   ンを因子とする疾病の治療に用いる前記第（１）項の式
   （ I ）の化合物。
8. （８）ロイコトリエン拮抗剤活性を有する薬剤の製造に
   おける前記第（１）項の式（ I ）の化合物の使用。
9. （９）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ｑは１または２；Ｒ＿１は炭素数８〜１３のア
   ルキル、炭素数７〜１２のアルコキシ、炭素数１０〜１
   ２の１−アルキニル、１０−ウンデシニルオキシ、１１
   −ドデシニル、フェニル−炭素数４〜１０のアルキル、
   フェニル−炭素数３〜９のアルコキシ（該フエニルは、
   所望により、ブロモ、クロロ、トリフルオロメチル、炭
   素数１〜４のアルコキシ、メチルチオまたはトリフルオ
   ロメチルチオにてモノ置換される）、チエニル−炭素数
   ４〜１０のアルキル、フリル−炭素数４〜１０のアルキ
   ル、トリフルオロメチル−炭素数７〜１２のアルキルま
   たはシクロヘキシル−炭素数４〜１０のアルキル；Ｒ＿
   ２は水素、ブロモ、クロロ、メチル、トリフルオロメチ
   ル、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシまたはニト
   ロ；またはＲ＿１が水素、かつ、Ｒ＿２が炭素数８〜１
   ３のアルキル、炭素数７〜１２のアルコキシ、炭素数１
   ０〜１２の１−アルキニル、１０−ウンデシニルオキシ
   、１１−ドデシニル、フェニル−炭素数４〜１０のアル
   キル、フェニル−炭素数３〜９のアルコキシ（該フェニ
   ルは、所望により、ブロモ、クロロ、トリフルオロメチ
   ル、炭素数１〜４のアルコキシ、メチルチオまたはトリ
   フルオロメチルチオにてモノ置換される）、フリル−炭
   素数４〜１０のアルキル、トリフルオロメチル−炭素数
   ７〜１２のアルキルまたはシクロヘキシル−炭素数４〜
   １０のアルキル；ＹはＣＯＲ＿３、▲数式、化学式、表
   等があります▼または（ＣＨ＿２）＿０＿−＿１−Ｃ−
   テトラゾリル；Ｒ＿３は炭素数１〜６のアルコキシまた
   はヒドロキシ；Ｒ＿４は水素、メチル、炭素数１〜４の
   アルコキシ、フルオロまたはヒドロキシ；ｍは０、１ま
   たは２；Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼、 ＣＨ（ＣＯ＿２Ｈ）ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ、ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２Ｚまたは▲数式、化学式、表等があります▼；ｎは
   ０〜６；Ｒ＿５は水素、アミノまたはＮＨＣＯＣＨ＿２
   −ＣＨ＿２ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＯ＿２Ｈ；Ｒ＿６はヒド
   ロキシまたは炭素数１〜６のアルコキシ；ＺはＳＯ＿３
   Ｈ、ＳＯ＿２ＮＨ＿２またはＣＮ；Ｒ＿７は水素、炭素
   数１〜４のアルキルまたは炭素数３〜４のアルケニル；
   Ｒ＿８は水素、炭素数１〜４のアルキル、カルボキシル
   またはカルボキサミド、またはＲ＿７およびＲ＿９が水
   素または炭素数１〜４のアルキルの場合、（ＣＨ＿２）
   ＿ｐＣＯ＿２Ｒ＿１＿２（ｐは１または２、Ｒ＿１＿２
   は炭素数１〜６のアルキルまたは水素）；およびＲ＿９
   は水素、炭素数１〜４のアルキルまたはＣＨ＿２ＣＯ＿
   ２Ｒ＿１＿３（Ｒ＿１＿３は炭素数１〜６のアルキルま
   たは水素）を意味する；但し、（１）ｎが０である場合
   、Ｒ＿５は水素を意味し、（２）Ｒ＿７、Ｒ＿８および
   Ｒ＿９が全て水素であることはなく、（３）Ｒ＿３およ
   びＲ＿６が共にヒドロキシであることはなく、または（
   ４）Ｒ＿１＿２およびＲ＿１＿３が共に水素である場合
   、Ｒ＿３はヒドロキシではない〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
10. （１０）適当に保護した置換チオールＲＳＨ（Ｒは前記
    第（１）項と同意義）と（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記第（１）項と同意義
    、Ｌはクロロ、ブロモまたはヒドロキシから選択される
    脱離基、ＹはＣＯ＿２Ｒ＿１＿０またはＲ＿２がＣＦ＿
    ３でない場合、ＹはＣＨ（Ｒ＿１＿２）ＣＯ＿２Ｒ＿１
    ＿０（Ｒ＿１＿０はエステル保護基およびＲ＿１＿２は
    水素、メチルまたはフルオロ）を意味する〕 で示される化合物を反応させてＹがＣＯ＿２ＨまたはＣ
    Ｈ（Ｒ＿１＿２）ＣＯ＿２Ｈである化合物を形成し、（
    ｂ）式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびｍは前記第（１）項と同
    意義およびＲ＿１＿１は低級アルキルを意味する〕で示
    される化合物を反応させてＹがＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ＿２
    ）＿ｍＣＯ＿２Ｈである化合物を形成し、（ｃ）式：▲
    数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記第（１）項と同意義
    である〕で示される化合物を反応させてＹが（ＣＨ＿２
    ）＿３ＣＯ＿２Ｈである化合物を形成し、および（ｄ）
    式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記第（１）項と同意義
    およびＲ＿１＿０はエステル保護基を意味する〕 で示される化合物を反応させてＹがＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ
    である化合物を形成し、ついで、いずれもの基を脱保護
    し、所望により、該スルフィド基を酸化した化合物のい
    ずれものジアステレオマー混合物を分割し、および、所
    望により、医薬上許容される塩を形成することを特徴と
    する前記第（１）項の式（ I ）の化合物の製造法。