JPH0114239B2 - - Google Patents

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JPH0114239B2
JPH0114239B2 JP50105546A JP10554675A JPH0114239B2 JP H0114239 B2 JPH0114239 B2 JP H0114239B2 JP 50105546 A JP50105546 A JP 50105546A JP 10554675 A JP10554675 A JP 10554675A JP H0114239 B2 JPH0114239 B2 JP H0114239B2
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JP
Japan
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mixture
reaction
solvent
acid
tetrazole
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JP50105546A
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JPS5148688A (en
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Jii Jakuson Birii
Daburyuu Raian Chaarusu
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPS5148688A publication Critical patent/JPS5148688A/ja
Publication of JPH0114239B2 publication Critical patent/JPH0114239B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、７―（1H―テトラゾール―１―
イル）アセトアミド―３―（２―メチル―１，
３，４―チアジアゾール―５―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸（セフアゾリ
ン；Cefa―zolin）の製法に関する。その要旨は、
７―アミノ―３―（２―メチル―１，３，４―チ
アジアゾール―５―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸・塩酸塩とＮ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミドの溶媒和物を、溶媒としてのＮ，
Ｎ―ジメチルアセトアミドの存在下に1H―テト
ラゾール―１―アセチルクロリドと反応させてセ
フアゾリンを得る点にある。
セフアゾリンは、米国特許第3516997号に記載
され、請求されている。この米国特許に記載され
たセフアゾリンおよびそこに述べられている他の
一連の化合物の一般的製法のひとつとして、対応
する７―アミノセフアロスポリンと適当な酸また
はその反応性誘導体を反応させて当該セフアロス
ポリンの７位におけるアミノ官能基をアシル化す
る方法が含まれている。この米国特許が指摘する
ところによると、このアシル化反応は不活性溶媒
の存在下に実施されることになつており、不活性
溶媒の例としてアセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、ピリジンなど、これ
らの混合物、これらの水溶液、水あるいは他の適
当な稀釈剤が挙げられている。セフアロスポリン
化合物を両性イオンの形で反応させるときは、反
応を塩基の存在下に行うべきことも指示されてい
る。
アシル化剤は、遊離酸の形でもよいとされ、こ
の場合にはＮ，N′―ジエチルカルボジイミドの
ような縮合剤が使用される。また、アシル化剤は
対応する酸塩化物への変換によつて得られてもよ
く、酸塩化物は直接的にアシル化剤として使用さ
れ得る。これらはすべて、７―アミノセフアロス
ポリン化合物のアシル化を行う際の一般に認識さ
れた技法である。
米国特許第3502665号は、特に７―アミノセフ
アロスポラン酸（７―ACA）またはその３位の
アセトキシ基を他のよく知られた求核基で置換し
た７―ACA誘導体のアシル化方法に関する。こ
の特許方法の説明によると、７―アシルアミドセ
フアロスポラン酸は、実質的に無水の条件で、不
活性な液状ルイス塩基中において、７―アミノセ
フアロスポラン酸またはその酸付加塩をアシルハ
ライドでアシル化することにより製造されること
になつており、この場合のルイス塩基はその反応
条件のもとで15以上の比誘電率を有し、かつハロ
ゲン化水素挿捉剤（ルイス塩基自体が捕捉剤であ
つてもよい）を含んでいるものとされている。
米国特許第3502665号の方法に従つて使用され
ることになつておりかつルイス塩基と考えられる
化合物の中には、ある種のＮ，Ｎ―ジアルキルア
ミド類が含まれている。特に具体的に述べられて
いるものとして、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ―ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジ
プロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジブチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ
―ジエチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルバレ
ロアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルプロピオンアミド、
Ｎ―ホルミルピペリジンおよびＮ―ホルミルモル
ホリンがある。そして、この群の中でＮ，Ｎ―ジ
メチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミドを使用するのが好ましいとされている。
本発明は、上記特許の課題に多少関係があり、
セフアゾリンの７―アミノセフアロスポリン核を
アシル化してセフアゾリンを製造するに際して
Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド溶媒の存在下にテ
トラゾールアセチルクロリドを用いて反応を行う
のが特に好ましいという発見にかかるものであ
る。この発見は、技術上よく認識され、近い類縁
関係にあり、かつ当然予期される均等物である
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに比べて、Ｎ，Ｎ
―ジメチルアセトアミドが溶媒として遥かに好ま
しいという新知見を含むものである。
一方、日本特許第969993号（特公昭46−35751
号）は、７―アミノセフアロスポリン核のアシル
化によるセフアゾリンの製法を開示しているが、
反応溶媒としてＮ―アルキルアシルアミド類を使
用することについては、該特許中に全く示唆され
ていない。さらに、明細書の記載で見る限り、該
方法はセフアゾリンの単離のために溶媒抽出法を
必要とし、当然に収率も不良である。本発明方法
によれば、極めて高収率でセフアゾリンを製造す
ることが可能であり、かつ生成したセフアゾリン
は直接反応混液から高純度の結晶として析出する
ので、生産物の回収を極めて容易に行うことがで
きる。
概括的にいえば、この発明は、 式 で表わされる７―アミノセフアロスポリン化合物
の塩酸塩とＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドとから
なる溶媒和物を、 式 で表わされるテトラゾールアセチルクロリドと反
応させて、 式 で表わされる化合物を製造するにあたり、反応を
Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド溶媒の存在下に実
施するという改良製法にかかわるものである。
前述の通り、この発明は、1H―テトラゾール
―１―アセチルクロリドを用いて７―アミノ―３
―（２―メチル―１，３，４―チアジアゾール―
５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸（セフアゾリン核）塩酸塩のＮ，Ｎ―ジメ
チルホルムアミド溶媒和物をアシル化してセフア
ゾリンを得る工程は、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトア
ミドを含む溶媒中で実施することにより極めて容
易に目的を達成し得るという新知見に基くもので
ある。
本発明方法で使用するアシル化剤は1H―テト
ラゾール―１―アセチルクロリドである。この酸
クロリドアシル化剤は、対応する1H―テトラゾ
ール―酢酸から製造され得る。1H―テトラゾー
ル―１―アセチルクロリドは単離が困難であるだ
けでなく、比較的不安定であるため保存も困難で
あるから、この酸クロリドはその使用の直前に製
造するのが好ましい。
さらにまた、この酸クロリドの単離に伴う種々
の問題を回避するために、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセ
トアミド溶媒中で対応する酸から酸クロリドを製
造し、ついでこの全反応混合物をそのままアシル
化反応に使用するのが好ましい。さらにまた、
1H―テトラゾール―１―酢酸から酸クロリドを
製造する場合に、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド
に加えて補助溶媒が使用されるのが好ましい。適
当な補助溶媒としては、たとえばアセトニトリ
ル、アセトン、塩化炭化水素類（たとえば塩化メ
チレン、クロロホルム）などがある。好ましい補
助溶媒はアセトニトリルである。このような補助
溶媒の存在は、あとで行うアシル化反応において
酸クロリド反応混合物を使用するうえで、いかな
る障害にもならない。
1H―テトラゾール―１―アセチルクロリドは
通常の技法で酸から製造される。通常の技法とし
ては、たとえば1H―テトラゾール―１―酢酸を
ホスゲン、塩化チオニル、三塩化リンまたは五塩
化リンで処理することが挙げられるが、特に1H
―テトラゾール―１―酢酸をホスゲンで処理する
のが好ましい。この反応は適当な溶媒または混合
溶媒中で実施される。さらに念のため、たとえば
酸クロリドの製造を窒素気流中で実施するなど、
反応雰囲気を不活性にする注意がなされてもよ
い。
好ましいセフアゾリン核の反応体は次の式で示
される。
本発明方法原料物質であるセフアゾリン核は、
その塩酸塩のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶媒
和物の形で使用される。この溶媒和物は、上に示
したように核塩酸塩とＮ，Ｎ―ジメチルホルムア
ミドとが１：１のモル比で結合したものが好まし
い。
酸クロリドによる溶媒和物のアシル化は等モル
で行われる。しかしながら、僅かにまたはやゝ過
剰の、具体的には約10％ないし約25％過剰の酸ク
ロリドを使用するのが好ましい。その理由はそう
することによつて反応する両成分がより容易に反
応に関与し得るし、またこのように酸クロリドが
やゝ過剰に存在することによつてより入手しにく
いセフアゾリン核の至適アシル化を実現できるか
らである。また酸クロリドの過剰分が反応系の水
分と反応してこれを無水状態にするという点でも
好都合である。
アシル化は、通常約−10℃から約＋25℃、好ま
しくは約−５℃から約＋10℃の温度で行われる。
アシル化は速やかに進行し、通常約15分ないし約
２時間で完結する。
先に述べたように、本発明の骨子はアシル化を
行う際に使用する特別の溶媒にある。殊に、少く
とも主成分としての溶媒はＮ，Ｎ―ジメチルアセ
トアミドでなければならない。しかし、Ｎ，Ｎ―
ジメチルアセトアミドが、反応系に存在する唯一
の溶媒である必要はない。本質的なことは、それ
が混合物中の主溶媒でなければならないことと、
共存する他の物質がアシル化反応の進行を阻害し
てはならないことである。
従つて、混合溶媒が使用されてもよい。このこ
とはセフアゾリン核のＮ，Ｎ―ジメチルホルムア
ミド溶媒和物が原料物質として使用されているこ
とから明らかである。この溶媒和物のアシル化に
際しては、必然的にＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ドの遊離が起る。こうして遊離したＮ，Ｎ―ジメ
チルホルムアミドは反応混合物中で溶媒として関
与し、既に存在するＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミ
ドと共に混合溶媒を形成する。
他の溶媒もＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミドと組
合せて使用され、この場合の唯一の条件はそれら
が両反応成分に対して不活性であることである。
このような溶媒の具体例として、たとえばアセト
ニトリル、アセトン、塩化炭化水素類（たとえば
塩化メチレン、クロロホルム）などがある。しか
しながら、“反応当初の溶媒”はＮ，Ｎ―ジメチ
ルアセトアミドだけであることが望ましい。ここ
で“反応当初の溶媒”とは、アシル化工程の開始
にあたり、溶媒として作用させる目的で特に加え
る物質または混合物質を意味する。それ故に、
1H―テトラゾール―アセチルクロリドを製造し
た反応混合物をそのまゝ使用するためにアシル化
反応混合物中に存在することになる溶媒または混
合溶媒は、上記の定義により“反応当初の溶媒”
から除外される。
他の物質もまた重大な阻害がなければ反応混合
物中に存在してもよい。たとえば、1H―テトラ
ゾール―１―アセチルクロリドを対応する酸のホ
スゲンによる処理によつて製造する場合、生成す
る副産物は炭酸ガスと塩化水素である。先に述べ
たように、酸クロリドを製造した反応混合液は、
それ自体でアシル化反応に使用され得る。この方
法を採用した場合、これら副産物の大部分はガス
として反応混合物から逃げるが、残部はアシル化
反応混合物中に残存する。しかし、これらは何ら
の障害も起さない。同様に、セフアゾリン核の塩
酸塩が原料として使用されるので、アシル化反応
に際して塩化水素が遊離し、反応混合物中に存在
することになるが、阻害作用はない。
本アシル化反応は、無水または実質的に無水の
雰囲気で実施するのが殊に好ましい。湿気の存在
は1H―テトラゾール―１―アセチルクロリドに
有害であり、その存在の程度に応じて、生成物の
収量が低下する。従つて、アシル化反応の実施に
先立つて常法により反応雰囲気を乾燥させるのが
よい。また、アシル化を妨げない限り反応混合物
中で適当な乾燥剤を使用することも可能である。
たとえば、反応媒質中に存在する水の量に対して
充分なトリメチルクロルシランをＮ，Ｎ―ジメチ
ルアセトアミドに加えることができる。こうする
ことによつて、存在するかもしれない水分を捕捉
することができる。しかしながら過剰のトリメチ
ルクロルシランは原料セフアゾリン核と反応し得
るので、反応系中に存在する水分に対して必要と
される量以上にそそれを存在させないように注意
すべきである。
７―（1Hテトラゾール―１―イル）アセトア
ミド―３―（２―メチル―１，３，４―チアジア
ゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸（セフアゾリン）は、反応混合物
に水を加え、そのPHを約０ないし約３の強酸性領
域に低下させることにより極めて簡単に採取され
得る。採取は、反応副産物としての塩化水素が必
要なPH領域を与えるのに充分な量だけ存在するの
で、単に水を加えるだけで実施され得る。生産物
は、その後反応混合物から過によつて採取され
得る。
もしセフアゾリン核（未反応原料）が残存し、
これを別に回収する必要があるときは、水を加え
た反応混合物を約4.5ないし約6.5の弱酸性PH領域
に保つことにより実施され得る。反応生成物はこ
の領域では溶解しているが、セフアゾリン核は両
性イオンであるため混合物中で沈澱する。水を加
えた反応混合物は強酸性であるため、セフアゾリ
ン核の分別沈澱は混合物のPHを上記の領域に上昇
させることにより実施される。このためには、た
とえば弱酸性と強塩基の塩、好ましくは酢酸アル
カリ金属、さらに好ましくは酢酸ナトリウムを加
えればよい。セフアゾリン核を回収した後、反応
生成物は、水性混合物のPHを強酸性領域、すなわ
ち約０ないし約３に低下させることにより採取さ
れ得る。
下記の実施例は、本発明を説明し、その利点を
明らかにするためのものであり、本発明の範囲を
限定しようとするものではない。
実施例１ Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドを溶媒
として使用するアシル化―。
窒素気流中で1H―テトラゾール―１―酢酸7.9
ｇを乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド63mlに加
えた。このＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドは、使
用前に水素化カルシウムを用いて蒸留により乾燥
し、分析の結果で0.09％の水を含有していた。こ
の溶液を２℃に冷却し、液体ホスゲン5.4mlから
発生させたホスゲンガスを38分間で加えた。この
添加の末期には反応液は明黄色となつたが、沈澱
は生じなかつた。
別に、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド63mlにト
リメチルクロルシラン0.80mlを加えた混液を調製
した。この混液に７―アミノ―３―（２―メチル
―１，３，４―チアジアゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸塩酸塩と
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドとの１：１溶媒和
物24.0ｇを加えた。この溶媒和物は以下の如くし
て調製することができる。
７―アミノ―３―（２―メチル―１，３，４―
チアゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸10.0ｇをDMF45mlと共に25
℃で撹拌する。濃塩酸5.76mlを加えると、出発物
質の一部が溶解する。撹拌を続けると出発物質が
完全に溶解する。次いで酢酸メチル45mlを加え
る。室温で５分間撹拌すると沈澱が生じる。氷浴
に入れて2.5時間撹拌を続けた後、沈澱を濾取し、
DMF／酢酸メチル混液（１：１）、次いで酢酸メ
チルで洗浄する。得られた生成物を減圧下、50℃
で乾燥すると所望の溶媒和物11.4ｇ（87％）が得
られる。この溶媒和物は以下のスペクトル特性を
有する。
IR（KBr）：1788，1778，1697，1618，1597，
1587，1568，1526，1420，1383，
1364，1299，1276，1248，1231，1191
cm-1 NMR（DMSO）：δ2.68（ｓ，3H，DMF），2.72
（ｓ，3H，DMF），2.89（ｓ，3H，―
CH3），3.75（qab，2H），4.42（qab，
4H），5.16（qab，2H） この溶液を窒素気流中で４℃に冷却し、先に製
造した1H―テトラゾール―１―アセチルクロリ
ド混液を加えた。反応混合物の温度は５℃に上昇
した後、30分間冷却下に撹拌するうちに３℃に下
降した。この混合物を氷浴から離し、水250mlを
加えた後、酢酸ナトリウム25.0ｇを加えた。生成
した沈澱を取し、75mlの水で洗い、乾燥してア
シル化されていない７―アミノ―３―（２―メチ
ル―１，３，４―チアジアゾール―５―イル）チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸3.75ｇ
を得た。
液を30℃に加温し、濃塩酸を加えてPH1.9に
調整した。この混液を15分間撹拌し、結晶種を加
えたが沈澱は起らなかつた。混液が白濁するまで
水（15ml）を加えた（29℃）。この混液を17分間
撹拌したが結晶化は起らなかつた。さらに、水
（235ml）を55分間で滴下したところ油状物が析出
した。この混合物を氷浴中で冷却し、１時間撹拌
した。析出物を取し、約200mlの水で洗い、50
℃で真空乾燥して７―（1H―テトラゾール―１
―イル）アセトアミド―３―（２―メチル―１，
３，４―チアジアゾール―５―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸10.0ｇを得た。
純度92.7％ UVλ＝268mμ（ε＝278） 実施例２ Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミドを溶媒
として使用するアシル化―。
窒素気流中で、1H―テトラゾール―１―酢酸
7.9ｇをＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド63mlに加
えた。この溶液を氷浴中で冷却し、撹拌しながら
液体ホスゲン5.3mlから発生させたホスゲンガス
を30分間を要して加えた。混液の温度は10℃まで
上昇した後７℃に下がつた。
別に、トリメチルクロルシラン0.62mlとＮ，Ｎ
―ジメチルアセトアミド63mlからなる混液を調製
し、窒素気流中氷浴で冷却した。この混液に７―
アミノ―３（２―メチル―１，３，４―チアジア
ゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸塩酸塩とＮ，Ｎ―ジメチルホルム
アミドとの１：１溶媒和物24.0ｇを加えた。この
混合物に、先に調製した1H―テトラゾール―１
―アセチルクロリドの反応混合物を加えた。冷却
撹拌した混合物の温度は12℃に上昇し、５分後に
４℃に下がつた。撹拌をさらに25分間続けた後冷
却を中止した。水250ml、ついで酢酸ナトリウム
25ｇを加え、撹拌して酢酸ナトリウムを溶解させ
た。このときのPHは約4.6であつた。生成した少
量の沈澱を取し、25mlの水で洗つた。固形物を
乾燥してアシル化されていない７―アミノ―３―
（２―メチル―１，３，４―チアジアゾール―５
―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸0.105ｇを得た。
液を30℃に加温し、濃塩酸を加えてPHを1.9
とした。20分後この混液に結晶種を植えて放置す
るとに結晶化が始つた。この混合物を28〜31℃で
35分間撹拌した。次に、25分間をかけて水250ml
を滴下し、氷浴で冷却しながら５℃またはそれ以
下で１時間撹拌した。生成した沈澱を取し、水
約300mlで洗い、真空下50℃で乾燥して、７―
（1H―テトラゾール―１―イル）アセトアミド―
３―（２―メチル―１，３，４―チアジアゾール
―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸21.2ｇを得た。純度95.7％ UVλ＝
270mμ（ε＝28） 実施例３ 混合溶媒を使用するアシル化―。
窒素気流中で、1H―テトラゾール―１―酢酸
7.5ｇをアセトニトリル40mlとＮ，Ｎ―ジメチル
アセトアミド5.4mlの混液に加えた。この混液を
約２℃まで氷浴で冷却し、撹拌しながら液体ホス
ゲン5.0mlから発生させたホスゲンガスを28分間
で加えた。この混合物を４分間撹拌した後、Ｎ，
Ｎ―ジメチルアセトアミド25mlを10分間で加え
た。
別に、トリメチルクロルシラン1.34ml、７―ア
ミノ―３―（２―メチル―１，３，４―チアジア
ゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸塩酸塩とＮ，Ｎ―ジメチルホルム
アミドとの１：１溶媒和物24.0ｇおよびＮ，Ｎ―
ジメチルアセトアミド63mlの混液を調製し、窒素
気流中氷浴で冷却した。この混液を１℃に保ちな
がら、先に調製した1H―テトラゾール―１―ア
セチルクロリドの反応混合物を加えた。酸クロリ
ドの添加により、混合物の温度は１℃から11.5℃
まで上昇した。この混合物を、窒素気流中氷浴で
冷却しながら30分間撹拌した。冷却を中止し、水
170mlを加えると混合物の温度は26℃まで上昇し
た。この混合物に、予め製造した製品の結晶種を
加えると、１分以内に結晶が生成した。この混合
物を10分間撹拌した後水350mlを33分間で加え、
氷浴で５℃以下に冷却し、冷却しながら1.5時間
撹拌した。析出物を取し、水洗した後室温で真
空乾燥して、７―（1H―テトラゾール―１―イ
ル）アセトアミド―３―（２―メチル―１，３，
４―チアジアゾール―５―イル）チオメチル―３
―セフエム―４―カルボン酸21.5ｇを得た。純度
95.3％ UVλ＝268mμ（ε＝286）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 溶媒としてのＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド
    の存在下に、 式 で示される７―アミノセフアロスポリン化合物塩
    酸塩とＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドとからなる
    溶媒和物を1H―テトラゾール―１―アセチルク
    ロリドと反応させて、 式 で示される化合物を得ることを特徴とするセフア
    ゾリンの製法。
JP50105546A 1974-09-12 1975-08-29 Sefuazorinno seiho Granted JPS5148688A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/505,304 US3954745A (en) 1974-09-12 1974-09-12 Process for preparing cefazolin

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