JPH01149754A - ハロゲン化プロテアーゼインヒビターの製造のための新規中間体 - Google Patents

ハロゲン化プロテアーゼインヒビターの製造のための新規中間体

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JPH01149754A
JPH01149754A JP63271108A JP27110888A JPH01149754A JP H01149754 A JPH01149754 A JP H01149754A JP 63271108 A JP63271108 A JP 63271108A JP 27110888 A JP27110888 A JP 27110888A JP H01149754 A JPH01149754 A JP H01149754A
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JP63271108A
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Richard A Mueller
リチャード　オーガスト　ミユーラー
Aren Paateisu Richiyaado
リチャード　アレン　パーティス
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GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C07C69/72—Acetoacetic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、その最も広い態様において、酵素阻害剤に関
する。特に、本発明は、哺乳動物エラスチンまたは他の
蛋白質に対するプロテアーゼまたは他の酵素の作用によ
って生じる疾病状態の予防または治療において有用であ
る式ｌの化合物の製造法に関する。従って、本発明は、
たとえば肺気騰、関節炎および動脈硬化症のようなエラ
スターゼまたはカテプシンＧの分解作用により生じる疾
病状態の予防ｌたは治療において有用なある種の化合物
に関する。特に１本発明は、式ｌの化合物の改良された
製造法の九めの式■の新規な中間体に関する。
エラスチンは、弾性繊維組織の機能的蛋白成分、結合組
織の機能的蛋白成分である。弾性組織は比較的エラスチ
ンに富み、そして顕著なゴム様性質を有する。更に特定
的には、項靭帯および声帯、椎骨黄色靭帯、大動脈およ
び若干の哺乳動物の肺動脈は、弾性組織と考えられる。
弾性軟骨組織、たとえば耳および喉頭蓋中に存在するも
のは、弾性組織の特定的形である。肺、気管および皮膚
はまた、エラスチン全含有し、そして弾性組織と考えら
れる。サンドバーブ（Ｓａｎｄｂｅｒｇ　）等、ｉと１
９８１年３月５日、５６６〜５７９゜エラスターゼは、
そのエラスチンに対する触媒活性により弾性繊維の分解
および断片化を生じるエラスチン分解酵素である。エラ
スターぜは多数の給源から生じ、そして微生物、蛇毒、
ならびに膵臓、多形核白血球およびマクロファージを包
含する多数の哺乳動物細胞および組織中に見出しうる。
正常に機能する哺乳動物において、エラスターぜは、結
合組織、損傷細胞のターンオーバ、およびある種の侵襲
細菌の消化のために必要とされる。エラスターゼ活性は
、エラスターゼと同様にまた多形核白血球により放出さ
れるカテプシンＧ。
により刺激される。プージエ（ＢＯｕａｔ６ｒ　）等、
ツー２５６：１０２５６〜１０２５８（１９８１）。
天然プロテアーゼインヒビターは、たとえば、α−１−
プロテアーゼインヒビター（α−１−Ｐ１１α−１−ア
ンチトリプシン）およびα−１−アンチキモトリプシン
である。α−１−アンチトリプシンの不足は、エラスチ
ン、グロテオグリカン、フィブロネクチン、コラーゲン
および基底膜の蛋白分解（分解）を生じて、結合組織疾
病および炎症を導く。有効なα−１−ＰＩの欠乏は、遺
伝的欠陥、α−１−アンチトリプシンの制御されない醸
化、天然酸化剤、または化学的酸化剤（たとえば、煙草
の煙）のいずれかにより生成しうる。
α−１−ＰＩ欠乏と酸化の組合せは、炎症性負担を増加
させる。
エラスターゼの蛋白分解生成物は、しばしば生物学的に
活性である。友とえば、補体のＣＳａ成分は、好中球の
ため、そして多分１几転移性腫瘍細胞のための強力な化
学定性剤である。補体のＣＳａ成分は、補体の０５成分
に対するエラスターゼのプロテア−ぜ作用により導かれ
る。Ｃ５ａの放出は、更にプロテアーゼ放出、酸化剤放
出、そしてたとえばＰＧＥ２、ＬＴＢ４、ＬＴＤ４、ジ
ＨＥＴＥＳ　、　）すＨＥＴＫ８等〔ワイス（Ｗｅｉｓ
ｓ　）等、ジャーナル−：　１２９７〜１３０３（１９
８４）、シャルキエク（８ｃｈａｌｋｗｉｊｋ　）等、
プリティッシュ・ジャー６８：８１〜８Ｂ（１９８７）
、クリ−シック６：１６１〜１６９（１９８６）、キャ
ンベルＤｉｓｅａｓｅｓ　）、１３４　：　４３５〜４
３７（１９８６））のようなアラキドン酸多段（ｃａｓ
ｃａｄｅ　）からの生成物の生合成、そしてまたα−１
−ＰＩの酸化的不活性化を導く。エラスチン断片は、化
学走性、抗原性であり、そして平滑筋細胞、フィブロプ
ラストおよび単核細胞中に、イオン異常流出を行う。
ジャコブ（Ｊａｃｏｂ　）等、グロシーディングズ・オ
ン・デ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンセズ
ーユーエスエイ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　Ｔｈ
ｅＮａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄａｍｙ　ｏｆ　５ｃｉｅ
ｎｃｅｓ　ＵＳＡ　）　、Ｆ３４　：９９５〜９９９（
１９８７）。
エラスターゼはｌｔ１サーぎン（８ｅｒｐｉｎｓ　）の
制御のために重要である。サービンは、たとえば凝固、
キニン放出、フイ°プリ／分解および補体活性化のよう
な炎症多段の引金を制御するセリンプロテアーゼインヒ
ビターである。この種の強力な制御生化学物質は、α−
１−アンチトリプシン、α−１−アンチキモトリプシン
、アンチトロン♂ンｌ１ｌＸＣ１インヒビター、α−２
−アンチプラスミン、ヘパリンコファクター１、ＰＣイ
ンヒビター、ＰＡインヒビターおよびアンギオテンシノ
ーｒンを包含する。炎症、心臓血管および炎症性の疾病
状態におけるそれら物質の重要性に、この技術分野にお
いて熟練している者恍よく知られている。エラスターゼ
は、それら蛋白質を不活性化しおよび（ｌたは）他の活
性物質へのそれらの開裂：１４’２７〜１４３１（１９
８６，）。九とえば、ア／ギオテンシノーｒン（不活性
）は、エラスターゼによりアンギオテンシンｌ（活性）
に直接変換され、かくしてアンギオテンシン変換酵素血
圧制御系を迂回する。本発明は、特に、セリンプロテア
ーゼとして知られているこの種のプロテアーゼに関する
。
工２スターゼによる過剰のエラスチン分解は、肺気腫、
成人呼吸器窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾病、関節炎、動
脈硬化症、ある種の皮膚疾病、および局在化蛋白破壊を
導くある種の炎症過程と結びつい几。ウェルズ（Ｖｅｒ
ｂ　）等、ジャーナル・オブ・インペステｒ−テイブ・
デルマトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｖｅｓｔ
ｉｇａｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ　）、７９　
：　１５４ｓ〜１５９８（１９８２）：リナルド（Ｒｌ
ｎａｌｄｏ　）等、ニュー・イングランド・ジャーナル
・オン・メデイシン（Ｎｅｖｒ　ＥｉｎｇｌａｎｄＪｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　）　、３０６　
：　９００　”　９０９（１９８２）。従って、エラス
ターゼを阻害することＫより、広範な疾病状態を緩解し
、除去し１ｆｔは治療することが可能である。
エラスターゼの多数のインヒビターが知られている。ペ
プチドクロロメチルケトンが、エラスターゼの不可逆的
インヒビターとして知られてき丸しかしながら、ペプチ
ドクロロメチルケトンのインビボ使用が意図されるとき
には、困難が考慮されなければならない。それら化合物
は、親電子的であり、そしてグルタチオンおよび各種蛋
白質のチオール基のようなよいインビボ好中球と反応し
うる。それらインヒーターでの任意の長期間処理の間に
、そのような非特異アルキル化は、新しい抗原決定因子
の産生、従って免疫応答を導きえ、および（または）知
られているナイトロジエンマスタート等と同様に撮舞い
うる。
ペプチド含有アゾ−アミノ酸残基（アゾ−ペプチド〕は
、他の揮類のインヒビターである。エラスターゼインヒ
ビターとしてのアゾ−ペプチドの有効性は、多くの場合
即時であるアシル化の速度、そしてＩ几脱アシル化の速
度に依存する。それ自体として、それら化合物は、エラ
スターゼのインビトロ性質の研究において有用な道具で
あるけれども、インビボ使用の几めにはなお非常に不適
当である。
アゾ−ペプチド箇たにペプチドクロロメチルケトンと異
って、本発明の化合物は、エラスターゼおよびカテプシ
ンＧの化学的に安定な経口活性インヒビターである。そ
れらは、単一活性部分として、あるいは、九とえはシク
ロオキシゲナーゼインヒビター、リポキシゲナーゼイン
ヒビター、抗酸化剤等との組合せにおいて調合または投
与できて、この技術分野において熟練している者により
限定されるが如きエラスターゼ／カテプシンＧ／酸化関
連疾病の有効な治療ｔ−提供する。
式Ｉの酵素阻害剤およびそれらの利点は、ミュラー（Ｍ
ｕｅｌｌｅｒ　）等に１９８４年９月４日に発行され九
米国特許第４，４６９，８８５号、およびミュラー（Ｍ
ｕｅｌｌｅｒ　）等に１９８５年２月２６日に発行され
た米国特許第４，５０１，８９５号中に開示式れている
。従来、それらハロゲン化プロテアーゼインヒビターの
製造は、最も好ましい出発物質が化学的に大量に入手し
えずそして高価格であるので、多くの合成工程を使用し
た。更に、製造はまた、２回のクロマトグラフィ精製工
程を必要とした。クロマトグラフィは、大規模に行うと
き費用がかさむ。更に、たとえば芳香族ジアゾ中間体を
経由する式ｌのプロテアーゼインヒビターの合成は、爆
発的分解の潜在性の故に、大規模では危険である。
その最も広い態様において、本方法は、式Ｔａのエラス
ターゼインヒビター（式１の下位屏）に容易に変換しう
る式ｎのベンゾイル酢酸エステルの領域特異性（ｒｅｇ
ｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ　）合成を許容する。
領域特異性（領域選択性）は、アルキルカルボン酸エス
テルと置換アリールジカルボン酸モノフたはジエステル
との縮合が妨害のより少い位置において生じること全意
味する。
発明の要約 本発明は、米国特許第４，４６９，８８５号の主題であ
るプロテアーゼインヒビターの製造における使用のため
の新規中間体に関し、該プロテアーゼインヒビターは、
次式ｌ に３ 〔式中、 Ｒ１は、 （ａ）　　水素；または、 （１：、）　　１ｉｆｆｉ素原子１から６細筒でのアル
キル；であり： Ｒ２は− （ａ）　　−ＣＪ、−Ｂｒ　ＭたはＩ　；　Ｖ　ｆｃは
、（ｂ）トリフルオロメチル： であり； Ｒ３は、 （ａ）　　−Ｃ（０）Ｒ４： （ｂ）　　−ＣＴ（（ＯＴ（）Ｒ，： （ｃ）　　−ＣＨ２Ｒ４；　’！たば、（ｄ）−Ｃ！（
ツＣＨ，Ｒ４； であり； そのＲ４は、炭素原子１６から２５個１でのアルキル、
そしてまたそれらの分枝鎖異性体である〕のものである
。
更に特定的には、本発明は、式Ｉのプロテア−ぜインヒ
ビターの下位群の製造における使用の次めの新規中間体
に関し、該下位群は、次Ｅｌａ〔式中、Ｒ１％Ｒ２、Ｒ
３およびＲ４は、式ｌのために限定した如くである〕の
ものである。
特に、本発明は、式１ａのプロテアーゼインヒビターの
製造に有用である新規中間体化合物を包含し、該新規中
間体化合物は、次式ｎ 〔式中、 Ｒ１は： （ａ）　　炭素原子１〜６個を有する直鎖Ｉたは分枝鎖
の低級アルキル：または、 （ｂ））（： であり； Ｒ６は、 （ａ）　　炭素原子１６〜２５個を有する直鎖または分
枝鎖の高級アルキル；または、 （ｂ）　　炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖
の高級アルケニル； であり； Ｒ５は、 （ａ）　　炭素原子１〜６個を有する直鎖またに分枝鎖
の低級アルキル；筐たけ、 （ｂ）　　ベンジル； であり； Ｒ７は、 （ａ）　　炭素原子１〜６個を有する直鎖贅たは分枝鎖
の低級アルキル；または、 （ｂ）　　水素； であり；そして、 Ｒ２は、 （ａ）　　−ｃＪ、、−Ｂｒ、　ｖたは一工；または、
（ｂ）　　−ＣＦ３　： である〕のものである。
米国特許第４．４６９，８８５号および第４．５０１，
８９５号中に開示された如く、式１の酵素阻害剤および
それらの合成様式は公知である。
本発明は、若干の式ｌの酵素阻害剤、特に式１ａに包含
されるそれら阻害剤の改善され次製造法を記載する。
本発明の目的は、式１ａの酵素団害剤を合成するのに必
要な工程の１３　ｋ最少とすることにある。
本発明の他の目的は、それらの合成の間に得られるプロ
テアーゼインヒビターの最少収率を高めることにある。
本発明のなお他の目的は、クロマトグラフィ精製１穆を
必要としない式１ａの酵素阻害剤の合成を提供すること
にある。
本発明の更に他の目的は、純粋な商業的に入手しうる試
薬を使用し、そして大規模で容易に満たされる式１ａの
酵素阻害剤の容易な合成を提供することにある。
詳細な記述 本発明は、米国特許第４，４６９，８８５号のノ１０ゲ
ン化プロテア−ぜインヒビターの下位群の新規製造法に
関し、該下位群のインヒビターは式１ａにより示される
。特に、本発明は、式ｎにより示される本方法における
中間体化合物に関する。本方法は反応式Ａ中に示され、
その中でＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式ｎに
ついて限定されている。
本方法は、容易に入手しうる出発物質、ノ１０−キシレ
ンを使用し、その７１０−は、芳香族環に直接結合する
モノ−クロロ、ブロモ、ヨウドまたはトリフルオロメチ
ルを意味する。ハ０　キシｔ／　７　ＦｌｌＨＢｒの存
在において、酸素および氷酢酸に溶かしたＣｏ（Ｉｆ）
アセテート・４Ｈ２０により、その対応のジカルボキシ
−ハロベンゼンに酸化される。好ましいジカルボキシ−
ハロベンゼン種は、１，４−ジカルポキシ−２−ハロベ
ンゼンＭおよび１゜３−ジカルボキシ−４−ハロベンゼ
ンである。
説明（反応式Ａ）のために、１．４−ジカルボキシ−２
−ハロベンゼン（ＸＩ）は、低級アルキルアルコール（
Ｒ１○Ｈ）との反応により、ジエステル（Ｘｍ）に直接
変換しうる。ここで低級アルキルは、炭素原子１〜６個
を有する直鎖１友は分岐鎖のアルキルを意味する。別途
に１ハロージカルボン酸（ＸＩ）は、たとえばオキサリ
ルクロライドとの反応により、ハロージアシルクロライ
ド（Ｘｌｌ）に直接変換しうる。低級アルキルアルコー
ルとの引続く■の反応は１７１：、ハロージエステル（
Ｘｌｌ）　？導く。
低級アルコールのＲ１ヲ変えることにより、特許請求す
る中間体ＸＶＩ中のＲ１の必要な多様性が達成しうる。
モノ酸−モノエステル（ＸＩＶ）は、Ｘｍの２つのエス
テル基の１方の加水分解によるか、溶媒として対応の低
級アルキルアルコール（Ｒ１０Ｈ）　ｔ”使用し、浸硫
Ｒ（Ｆ１２８０４　）の存在においてジ酸０ｆｆ）を還
流することによるかのいずれかにより達成しうる。酸加
水分解は、上記に限定し九ハロ基に対しオルトであるエ
ステル基土に優先的に生じる。酸触媒合成は、妨害され
ていないカルボン酸に優先的にキシて、ハロベンゼン−
モノ−エステル−モノ−カルボン酸（ＸＩＶ）　を導く
。たとえば水性水酸化カリウムＫＯＨ（示していない）
によるＸｍのアルカリ加水分解は、ハロ基が加水分解さ
れたエステル（カルボン酸）に対しオルトまたはメタの
いずれかであるモノ−カルボン酸の混合物を導く。
選択的結晶化は、オルトおよびメタ異性体を提供し；望
１しくない異性体は再循環できる。式ｎにより一般的に
、そして反応式Ａ中に化合物ＸＶＩにより更に特定的に
示される、本発明において特許請求される中間体化合物
は、ハロージエステル（ＸＴＩＩ）　ｖ　＊ｎハローモ
ノーエステルーモノーカルボン酸（ＸｒＶ）のいずれか
を、中穆度に強い非親核性の、ｌたは立体的に妨害され
た塩基、好１しくに、アプロチック溶媒好１しくにテト
ラヒドロフラン（ＴＥ（Ｆ　）中、ジインプロぎルアミ
ンのｎ−ブチルリチウム（ＬＤＡ　）での処理から得ら
れる生成物の存在において、エステル（ＸＶ）のエルレ
ートアニオンと縮合することにより製造される。非親核
性ｌたは立体的に妨害された塩基は、たとえばナトリウ
ムヒドリド、カリウムヒドリド、ＬＤＡ。
リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミン、カリウム
へキサメチルジシラデイド等のような塩基を意味し、そ
れらはエステルを脱プロトン化しうる。そのようなエス
テルの代表は、ジエ・アム・ケム・ソス（Ｊ、　Ａｍ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｅ、　）、鼾１．３４４４（１９５
９）中の方法に従い製造されるｔ−ブテルオクタデカノ
エートである。好ましい炭素原予約１３から約２５個１
でを有する直鎖１たは分枝鎖の高級アルキル、または炭
素原予約１３から約２５個までを有する直鎖または分枝
鎖の高級アルケニルのいずれかであり：Ｒ？は炭素原予
約１から６個１でを有する直鎖または分枝鎖の低級アル
キル、または水素であり：そしてＲ５は炭素原子１〜６
個を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル、またはベ
ンジルである。上記エステルにおいて、Ｒ５は好１しく
は立体的に妨害された基、爺も好１しくはｔ−ブチルで
ある。Ｒ５が立体的に妨害される基であるとき、自己縮
合が妨害され、そして不斉芳香族ジエステルまたはモノ
酸−モノエステルとの縮合の領域特異性が増加する。
β−ケト−エステル（ＸＶＩ）の加水分解およびその引
続く脱カルボキシル化は、単一工程で、ＣＦ３ＣＯＯＨ
により達成されて、米国特許第４．４６９，８８５号中
に特許請求されている１連の化合物の１つを導く。この
ハローエステル系列の化合物（Ｘ■）のアルカリ加水分
解は、ハローカルボン酸系列（■）を導く。更に、好１
しくはＮａＢＨ４または他の還元剤とのケト−基の選択
的反応は、ヒドロキシル系列化合物（ＸＩＸ）　ｆ：導
く。
Ｉｆｌハロージカルボン酸を、式Ｘの１．４−ジカルボ
キシ−２−ハロベンゼンから１．３−ジカルボキシ−４
−ハロベンゼンに変えることにヨ九対応の領域特異性縮
合生成物が得られ、その縮合は立体的に妨害されていな
いカルボキシル種、即ちそのオルトにハロ置換基を有し
ないカルボキシル捏上に生じる。
上記に開示した如＜　ＲＩＮ　　Ｒｉｍ　、Ｒ５、Ｒ６
およびＲ，を変化させることにより、必要な変化が達成
できて、本発明において特許請求する中間体化合物を導
く。
以下の実施例は、説明のみのために示したものであり、
そして物質および方法において多くの変形がこの技術分
野において熟練している者に、この開示から明らかであ
るので、精神または範囲において本発明を限定するもの
とはどのようにも考えられるべきでない。
好ましい態様の記述 例　　１ ２−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸コバルト０
）アセテート・４　Ｈ２Ｏ（１２，５ｇ）を、氷酢酸２
５０ｒｎｔに撹拌しつつ溶解し、引続いて酢酸中の４８
チ臭化水素１３．５　ｇを添加した。
採漿／青色が持続したとき、２−クロロ−ｐ−キシレン
５５．２５９　ｔ−加え九〇混合’＊ｖ、焼結ガラス配
送管ががスの通過を遮断するようにならない速度で酸素
ガスを連続的に添加しつつ約６時間加熱した。反応混合
物を室温（Ｒ，Ｔ、　）　Ｋ冷却し、ついで濾過した。
生成物の結晶を水（Ｈ２Ｏ）で３回洗滌し、そして空気
中で乾燥した。乾燥した後、生成物（３３，７Ｎ　）　
？その燃暁分析により特徴づけた（融点約６１３°Ｃ）
。
元素分析値：　Ｃ３Ｈ３Ｃｊ○４（分子量−２００，５
７７）として 計算値：Ｃ４７，９０Ｈ２，５１巳１７．６Ｂ測定＠：
ｃ４７．８１　　Ｉ（２，３２Ｃｊｌ　７．９９例　　
２ ジメチル２−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボキシレ
ート メタノール１５０ゴに懸濁した例１の生成物１５．３ｇ
に、濃硫酸１Ｍを加えた。反応混合物を２日間還流加熱
し、室温に冷却し、そして無水炭酸ナトリウム（Ｎａ２
ＣＯ３）　ｋ撹拌しつつ加えた。
メタノール溶液ｔ−＋ａ過し、そして水約５０ｍ１金加
えた。形成した結晶性生成物（１４，８ｇ）′！ｉｌ−
濾過し、そして乾燥した。結晶性生成物の融点は、約５
６°〜６０°Ｃであった。
元素分析値：Ｃ工。Ｈ００４Ｃ，！（分子量−２２８，
６２９）として 計ｔｌ：ｃ５２．５３　　Ｈ３，９７ｃｚ１５．５１測
定直：　Ｃ５２，４９Ｈ！ｌ−８４Ｃ１，１５，３８例
　　３ ２−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボニルシクロライ
ド ベンゼン１２５−に懸濁した例１の生成物２．ＤＩに、
オキサリルクロライド０．５４　ｒＩＬｔｋ加えた。
反応混合物上１夜還流し、そしてオキサリルクロライド
追加０−７　ｍｌ　ｋ　、継続還流しつつ加えた。８時
間後に、オキサリルクロライド追加１．ｏｍｔ＊加えた
。追加１８時間の還流の後に、回転蒸発機を使用して溶
媒を除去した。ついでベンゼン（５０ＷＬｌ）’ｉ加え
、そして蒸発を繰返して、生成物を淡黄電油として得た
。
例　　４ ２−クロロ−１，４−ベンジンジカルざン酸１−メチル
エステル七ノカリウム塩（Ａ）と２−クロロ−１，４−
ベンゼンジカルボン酸４−メチルエステルモノカリクム
塩（Ｂ）の混合物 トルエン１０ｄに溶かした例２の生成物０．５ｇに、Ｉ
ＮＫＯＨｏ、８５当量を加えた。反応混合物を室温で撹
拌し、ついで約６０℃に加温した。２時間後に、反応混
合物を室温に冷却し、そして沈澱を濾過し、トルエンで
２回洗滌し、そして５０°Ｃにおいて１．５市で２時間
乾燥した。生成’＋７１をそのＰＭＲスペクトルにより
同定した（融点約２６２°Ｃ）。
例　　５ １−メチル２−１０ロー１，４−ベンゼンジカルボキシ
レート（Ａ）および４−メチル２−クロロ−１，４−ベ
ンゼンジカルボキシレート（Ｂ）の混合物 １０係塩醗での例４の生成物の酸性化は、表題酸を与え
る。
例　　６ １．１−ジメテルエテルオクタデカノエートこの例の生
成物は、ジエ・アム・ケム・ンス（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、　）、８１．３４４４（１９５９）に開示
された方法により合成した（融点３５°Ｃ）。
元素分析値：Ｃ２２Ｈ４４０２（分子ｔ−３４０，４９
）として 計算＠：Ｃ７７，５９Ｈ１３，０２ 測定＠：Ｃ７７，９８Ｈ１３，２２ 例　　７ ビス（１−メチルエテル）２−クロロ−１，４−ベンゼ
ンジカルボキシレート イソプロぎルアルコール２５Ｍに懸濁し九個１の生成物
２．０ｇに、濃ａ、５ｏ４０．３　ｔｔｔ２を加え、そ
して反応混合ｖＩｊｔ＝約１８時間還流加熱した。濃Ｈ
２８０４（５滴）全ついで加え、そして加熱を追加２４
時間継続し友。反応混合物を室温に冷却した溶媒を除去
し、そして残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍおよ
び酢酸エチル５０ｒＩＬｔで処理した。
有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を窒素
下に除去した。ペンタン中への溶解、引続く溶媒の除去
は、上記生成物を与えた。
元素分析値：　Ｃ１４ｆ１１ｙＯ４Ｃｊ　（分子量−２
８４，７３）として 計算＠：　Ｃ５９，０５Ｈ６，０２Ｃ１ｉ　２．４５測
定稙：Ｃ５９，３Ｄ　　Ｈ５，８７（Ｊ１２．’３３例
　　８ ２−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸１−（１，
１−ジメチルエテル）エステル（Ａ）および２−クロロ
−１，４−ベンゼンジカルボン酸４−（１，１−ジメテ
ルエテルンエステルＣＢ）の混合物 例７の重炭酸ナトリウム抽出液を１０係塩酸で酸性化し
、そして酢酸エチルで抽出し次。有機抽出液を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を回転蒸発機で
除去し友。残渣をヘキサンに溶かし、そして冷蔵庫に入
れた。冷却したとき、白色固体を濾過し、そしてシリカ
ゲル上クロマトグラフィし、２０％酢酸エテル／ヘキサ
ン／１優酢酸で溶出した。得られた固体をエチルエーテ
ル／ヘキサンから再結晶し、濾過し、そして真空下、室
温で乾燥した。
元素分析値：Ｃ１１Ｈｘ１０＋Ｃｊ　（分子量−２４２
，６６）として 計算＠：ｃ５４．４５　　Ｈ４−５７ｃｔ１４−６１測
定ｆｉ：ｃ５４．０５　　Ｈ４，４Ｉ　　Ｃ１１４，４
７例　　９ １　、１−”’チルエチル３−１ｔ＝１０−α−ヘキサ
デシル−４−（１−メチルエトキシカルボニル〕−β−
オキソペンぜンプロパノエート テトラヒドロ７うｙ（ＴＨＦ）１０ｍｅ中ノ例６（１，
９９，ｌｉ’）の生成物を、アルビン下に、ジイソプロ
ピルアミノリチウムの冷却（約−７５°Ｃ）した溶液（
ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンから）
に、撹拌しつつ滴下し友。６時間撹拌した後、温度は約
−２０℃に上昇し、ついで約−５５℃に冷却した。つい
でＴＨＦ　ｉ　Ｑ　ｍｌに溶かした例７の生成’ａ１１
．６６．９ｔｌ”、約２０分間かかつて滴下した。反応
混合物全１一定の撹拌をしつつ、約１８時間かかつて室
温に加温し友。反応混合物を、水５ｒｎｌおよび１０チ
塩酸５　ｍｌで希釈した。有機層を分離し、そして乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）　した。溶媒の除去からの残渣をシリ
カゲル上クロマトグラフィし、２優および５チ酢酸エテ
ル／ヘキサンで溶出して、澄明な油を得、それは固体に
なりうる（融点約４４°Ｃ）。
元累分析眞：　Ｃ１３Ｈ５ｓＯａＣｊ　（分子量−５６
５，２３）として 計算＠：ｃ７０．１２　　Ｈ９，４５Ｃｌ３．２７測定
値：　Ｃ７０，１３Ｈ９，２８（４６，１７例１０ １−メチルエチル２−クロロ−４−（１−オキソオクタ
デシル）ベンゾエート 例９の生成物３３５１Ｎ９にメチレンクロライド１０１
に溶かし、そしてトリフルオロ酢酸１０ｍ１を加えた。
反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、そして水”ｌＱ
ｍｌに加えた。有機層を分離し、モして硫配ナトリウム
上で乾燥した。回転蒸発機を使用して溶媒を除去して、
表題生成物２７０〜を得た。
例１１ ２−クロロ−４−（１−オキソオクタデシル）安息香酸 例１０の生成物（２７０ｍ９）をイソプロピルアルコー
ル１０ｍｔに懸濁し、そして加温した。テトラヒドロフ
ラン２０ｍ１’を加えた。水３ＷＬｔ中の水酸化リテク
ムモノヒドレー）　２００ｍｇ’を加え、引続い゛〔水
追加５　ｍｌ　ｆ加えた。反応混合物全室温で約２０時
間撹拌し、そして１０チ塩酸２ＯＮを加えた。回転蒸発
機を使用して有機溶媒を除去し、そして残渣をエテルエ
ーテル５０ｍ１ずつで２回抽出し友。エーテル抽出液を
合せ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒
を窒素ガス気流下に除去した。生成物は、米国特許第４
，４６９，８８５号の例１５に開示された生成物に等し
い。
例１２ ２−１０ロー４−（１−ヒドロキシオクタデシル〕安息
香酸 ０℃において、エチルアルコール１０−に懸濁した例１
１の生成物１５９ｍ９に、ナトリウムボロヒドリド１３
１１！１ｉ”ｔ−加え友。エチルアルコール追加１０−
を加え、そして反応混合物街１夜撹拌し、その間に室温
に加温した。ナ）　ＩＪウムボロヒドリド追加４０１ｎ
９を加え、引続いて約２０時間でエタノール５０ｒＲｔ
およびナトリウムボロヒドリド１００■を加えた。撹拌
を２０時間継続し、ついで水２５ｍ１を加え、引続いて
１０チ塩酸２０ｍ？加え几。回転蒸発機を使用して有機
溶媒を除去し、そして水性残渣をエチルエーテル５０ｄ
ずつで２回抽出した。有機抽出液を合せ、水で洗滌し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過し友。回転蒸発
機を使用して溶媒を除去して、白色固体（１５０ｍ９　
）　’に得た。メタノール／ヘキサンからの固体の再結
晶は、米国特許筒４，４６９，８８５号の例１４に開示
され友ものと同一の生成物１３９ｍ９’ｔ”与え友。
例１３ １．１−ジメチルエテル３−クロロ−α−ヘキサデシル
−４−（１−メトキシカルボニル）−β−オキソベンゼ
ンプロパノエート 例２の生成物および例６の生成物を使用し、例９の方法
により、上記化合物が得られ友。融点約４３〜４６°Ｃ
０ 元素分析＠：Ｃ３□Ｈ４ｇＣ）５Ｃｊ　（分子１−−５
３７．１８）として 計算ｆｉｉ！：Ｃ６９，３１Ｈ９，１９ＣＪ６．６０測
定値：　Ｃ６９，０４）ｉ　９．０５　　Ｃ２６，８６
例１４ メチル２−クロロ−４−（１−オキソオクタデシル）ベ
ンゾエート 例１０の方法により、例１３の生成物４００ｍｇを、メ
チレンクロライド中、トリフルオロ酢酸１０ｄで処理し
て、米国特許筒４，４６９，８８５号に開示されそして
特許請求されている表題化合物６２０ダを得た。生成物
は、例１５において使用する。
例１５ ２−クロロ−４−（１−オキソオクタデシル）安息香酸 例１１の方法により、例１４の生成物３２０ηを水酸化
リチウムモノヒトレート２００　ｍ９で処理して、例１
１の生成物、表題化合物を得た。
例１６ １　、１−ジメチルエチル３−１０ローα−ヘキサデシ
ル−４−カルボキシ−β−オキソベンゼンプロパノエー
ト イソプロぎルシクロヘキシルアミン、Ｄ−ブチルリチウ
ム、例１８の生成物１．４４　ｇおよび例６の生成物２
．０２　ｇを使用し、例９の方法により、表題化合物が
得られｔｏ 元素分析値：Ｃ１゜Ｈ４ｔ０５Ｃｊ（分子量−５２３，
１３３）として 計算値：　ｃ　６８．８７　　Ｈ９，０６Ｃ２６，７９
測定晴：　ｃ　６８．５５　　Ｈ９，０１ＣＪ、　６．
８６例１７ ２−クロロ−４−（１−オキソオクタデシル）安息香酸 例１６の生成物４７５ダを例１０の方法により処理して
、例１１の生成物と同一である表題化合物を得ｔ０ 例１８ ２−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸４−（１−
メチルエテル〕エステル 例１の生成物（２０，８５ｇ）　ｖ！−、イソプロぎル
アルコールｌ［］［ｌｕｔおよび濃硫酸ｊ、Ｑｍｌと、
２０時間還流加熱した。溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液
２００＋１１ｔおよび水１５０就で希釈した。それをつ
いでエーテル２５０−ずつで２回抽出した。引続いて１
０係塩酸で酸性化し、水性贋金エーテル２５０　Ｍｌず
つで３回抽出した。エーテル抽出液を合せ、そして溶媒
を窒素下に除去して、白色結晶を得ｔ０結晶の１部分の
ヘキサンからの再結晶は、表題化合物を与えた（融点１
１０〜１１４°Ｇ）。
元素分析＠　：　Ｃ１１Ｈ，１０４Ｃｔ　（分子ｆ−２
４２，６６）として 計ｉ値：Ｃ５４，４５Ｈ４，５７ｃＬ１４．６１測定値
：Ｃ５４，６１Ｔ（４，５３ＣｕＩ２．７３例１９ ビス（１，１−ジメチルエチル）２−クロロ−１，４−
ベンゼンジカルボキシレート テトラヒドロフラン４００ｍ１ＫｆｆＪかしたｔｙｌ＋
　１の生成物２４．７９に、オキサリルクロライド５１
．２ｇを加え、そして溶液を還流温度で約２０時間撹拌
した。オキサリルクロライド追加ｓｎｍｇ’ｉ加え、そ
して還流を追加２４時間継続した。溶＃’ｘ冷却し、そ
して室温で約４日間撹拌した。オキサリルクロライド１
５ｍ１の添加に引続いて、溶謀金回転蒸発機上、減圧下
に除去した。残渣にベンゼン２００Ｒ１ｔ加え、そして
溶媒を回転蒸発により除去し友。ベンゼンの添加および
その除去を再び繰返して、例３の生成物−ジアシルジク
ロライドを得九。ジアシルジクロライドをテトラヒドロ
フラン（ＴＩ（Ｆ　）　１００１１１に溶かし、引続ｖ
ｓテｔ、　−フｆルアルコール１００１１！ｆ！！’を
添加し念。溶液を水浴中、約０°〜５℃で冷却し、そし
てぎリジン１０１ｆｆ／’ｅ加えた。今やｇ　リジン塩
酸塩を含有する反応混合物を室温（Ｒ，Ｔ、　）で約１
８時間撹拌し、ついで４日間還流しｔｏその後、反応混
合物を室温に冷却し、濾過し、そして溶媒を回転蒸発に
より除去した。生成した油をエーテルに溶かし、濾過し
、そしてＩＮＨα５（３ｍｌずつで２回、１０憾炭酸ナ
トリウム５０ｍ／で連続的に抽出した。硫酸マグネシウ
ム（Ｍｇ５ｏ、　）上乾燥した後、溶媒を窒素がス（Ｎ
２）の気流下に除去した。生成し九油を、シリカゲル上
クロマトグラフィした。ヘキサン中の酢酸エチル（２０
％）での溶出は、Ｐ題生成物を与え九。
例２０ ビス（１−メチルエテル）２−クロロ−１，４−ベンゼ
ンジカルボキシレート インプロビルアルコール５Ｑ＋＋＋ｌ中に、例６の生成
物２．３６１およびピリジン１．３８ｇ？溶かした。
溶液全室＠（Ｒ，Ｔ、　）で約５６時間攪拌し、ついで
水約３００ｆｆｉ／に加えた。生成した混合物を、０．
５Ｎ塩酸１００ｍ／ずつで３回、５幅炭酸ナトリウム溶
液１ｏｏｍｔで１回、そして水１００ｍｅＴ１回連続的
に洗滌した。有機層７分離し、そして乾燥（Ｍｇ５Ｏ４
）　Ｌ７’ｃ。ついで溶媒全減圧下に除去して、例７の
生成物に等しい淡黄電油２．５ｇを得た。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿１は、 （ａ）炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖の低
    級アルキル；または、 （ｂ）Ｈ； であり： Ｒ＿６は、 （ａ）炭素原子１３〜２５を有する直鎖または分枝鎖の
    高級アルキル；または、 （ｂ）炭素原子１３〜２５個を有する直鎖または分枝鎖
    の高級アルケニル； であり； Ｒ＿５は、 （ａ）炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のア
    ルキル；または、 （ｂ）ベンジル； であり； Ｒ＿７は、 （ａ）炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖の低
    級アルキル；または、 （ｂ）Ｈ； であり； Ｒ＿２は、 （ａ）−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；または、（ｂ）−
    ＣＦ＿３； である〕の化合物。
  2. （２）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿１は、 （ａ）炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖の低
    級アルキル；または、 （ｂ）Ｈ； であり； Ｒ＿６は、 （ａ）炭素原子１３〜２５個を有する直鎖または分枝鎖
    の高級アルキル；または、 （ｂ）炭素原子１３〜２５個を有する直鎖または分枝鎖
    の高級アルケニル； であり； Ｒ＿５は、 （ａ）炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のア
    ルキル；または、 （ｂ）ベンジル； であり； Ｒ＿７は、 （ａ）炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖の低
    級アルキル；または、 （ｂ）Ｈ； であり； Ｒ＿２は、 （ａ）−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ；または、（ｂ）−Ｃ
    Ｆ＿３； である〕の請求項１記載の化合物。
  3. （３）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の請求項２記載の化合物。
  4. （４）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の請求項２記載の化合物。
  5. （５）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の請求項２記載の化合物。
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