JPH01156929A - 腸溶製剤の安定化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 腸溶製剤形態は医薬工業でよく知られている。

腸溶コーティング生成物においては、製剤は胃の中では
完全な形のままであるが、腸上部で溶解して活性成分（
蜀を放出する。経口固形製剤に腸溶コーティングを旋す
理由は、ａ）薬物例えがエリスロマイシンを胃の酵素ま
たは低…環境に′よる破壊作用から保護するため、ｂ）
アスピリンまたは塩化カリウムの場合におけるように胃
粘膜の刺激による悪心または出血を阻止するため、およ
び／またはＣ）薬物例えば腸抗菌剤または駆虫剤を腸に
希釈されていない形で放出するため、である。これら基
準に基づき、腸溶性生成物は遅延作用性製剤の８１＠と
見做されうる。

これらは下記の点で持効性生成物とは異なる、すなわち
持効性生成物では薬物の放出が治療上有効な血中レベル
を保持しかつ迅速な放出（二起因する副作用の出現を減
少させるためにある期間にわたり持続されるが、一方腸
溶剤では第一の目的は薬物の放出を胃腸管の予定された
領域に限定することである。現在米国で販売されている
腸溶製剤のいくつかを下記第１表に示す。

第１表−腸溶コーティング Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ） ＆　Ｊａｍｅｓ） 前記した長所に加え、腸溶製剤形は薬物開発計画におい
てしばしば生ずる明白な要求を満たしうる。薬物開発の
早期、すなわち臨床試験前および早期の■期試行におい
ては、ヘルスケア工業で使用される新規の化学薬品のい
くつかは胃液中で不安定なゆえあるいは胃腸管を刺激す
るゆえに、効力試験が難しい。これらの状況においては
、カプセル化された薬物製剤な腸溶コーティングするこ
とにより、調査をする人物が胃中での不安定さまたは刺
激性にわずられされることなく実験薬物の効力を測定で
きる。早期開発段階では、はら材料が限られた量でしか
得られないこと、および化学的合成過程が標準化されて
ないという事実ゆえにヒトまたは動物で試験するための
最適に腸溶コートされたはレットまたは錠剤の製造が妨
げられている。かかる条件下では、腸溶コートされたカ
プセル生成物が得られうることの別益は明白である。何
故ならコーティング工程はカプセル内有物とは無関係で
あるからである。かくして、新規な化学薬品の経口的な
薬理効果および／または治療効果が、費用がかかり、時
間がかかり、そして新規な化学薬品を開発する場合にこ
の時点では多くは実行できない広範な製剤開発研究に頼
ることなく確認されうる。

現在市場にある腸溶製剤形は圧縮錠剤またはカプセル中
に充填されたＲレットであるが、コートされた硬ゼラチ
ンカプセルを含む多数の研究が文献に報告されている。

Ｂａ１１ｍ＊　Ｊ＊氏の「今日の腸溶コーティングされ
たアスピリン」（Ｊ。

Ｒｈｕｍａｔｏｌｏｇｙ、　１２．８２９（１９８５）
）およびｐｏｌｌｅｔｅＳ０氏他の「１５の粒子の腸溶
コーティングされた錠剤を用いるアスピリンの投与Ｊ　
（Ｊ、Ｒｈｕｍａｔｏ−１ｏｇＹ＝　１２＊３３７（１
９８５））を参照されたい。これらにはホルマリン処理
されたゼラチンおよびセラックの使用が包含される。こ
れら天然物質のいずれも加工または貯蔵中の重合が制御
できないという欠点を有していて、小腸での薬物放出に
失敗している。

腸溶生成物は胃への抵抗性の欠如ゆえまたは活性成分Ｃ
Ｍ）を腸で放出できないゆえに必要とされる性能を発揮
し損う可能性がある。さらにより最近市販された生成物
は確実に吸収されることが示されているが、セラックで
コートされた腸溶生成物のいくつかでは吸収が一貫しな
いことが報告されている。Ｍａｄａｎ　＊　Ｐ　−Ｌ　
＊氏の「持続放出性薬剤デリバリ−系第４部−経ロ薬製
品」（ｐｈａｒｍｏＭｆｇ、、　ｇ、　４１（１９８５
））およびＰｏｎｄｅｌｌ。

Ｒ，Ｅ、氏の「溶剤から水性コーティングまで」（Ｄｒ
ｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐ、　Ｉｎｄ、　Ｐｋｌａｒｍ−＊
　ｉｏ、　１９１：（１９８４））を参照されたい。

腸溶コーティング目的に普通（；用いられるポメタクリ
ルアクリル酸コポリマー 酢酸フタル酸セルロース ｄす酢酸フタル酸ビニル これらには分子の積重ね部分としてイオン化可能なカル
ボキシル基が含有されている。腸溶コーティングの作用
は胃液と腸液のＩｆｌ環境の相違に基づいている。胃液
の低−環境内で、これらポリマーはそれらの非解離状態
で存在し、不溶性である。これらは腸液中で…が５．０
およびそれ以上に上昇すると共にイオン化して可溶性と
なり、活性成分が溶解および吸収されうる。

伝統的；二は、腸溶ポリマーは有機溶媒中における溶液
として基質（＝施される。ビヒクルとして普通に用いら
れる溶媒はメチレンクロライド、エタノール、メタノー
ル、イソプロピルアルコール、アセトンおよびそれらの
混合物である。

溶媒の選択は主；ニボリマーの溶解度、蒸発の容易さ、
および溶液の粘度の如何に基づく。しかしながら、この
１０年間で、製剤のフィルムコーティング操作に有機溶
媒を使用することは、価格の高さ、可燃性、製剤に残存
する溶媒の毒性ゆえに不評となってきている。これらの
欠点により、究極的には商業的な製造および水性系の利
用可能性をもたらす適当な代替法の開発が奨励されてい
た。最近、３種類の水性腸溶ポリマーコーティングが米
国で商業的な使用（二人子できる。これらは、オイドラ
ジット（ｋａｒａｇｉｔ）■Ｌ３０Ｄ（メタクリル酸−
メタクリル酸エステルコポリマー、Ｒδｈｍ−Ｈａａｓ
　ＧｍＢＨ社、酉ドイツ）、アクアテリツク（Ａｑｕａ
ｔｅｒｉｃ）■（酢酸フタル酸セルロース含有生成物、
　、　ＦＭＣコーポレーション製、フィラデルフィア、
ＰＡ）およびコーチリック（Ｃｏａｔｅｒｉｃ）ＴＭ（
ポリ酢酸フタル酸ビニル；二基づく生成物、Ｃｏｌｏｒ
ｃｏｎ社製、ウェストポイント、ＰＡ）である。有機溶
液と異なり、これら水性系は高い粘度となることなく高
濃度で調製されうる。

水性腸溶コーティングの使用；二はある種の不利も包含
されることは注目されるべきである。

水の揮発性が低い結果、コーティングを乾燥させるのに
より費用がかかる。また、残留水分の存在は生成物の化
学的および物理的安定性に有害な作用を及ぼしうるのみ
ならずある場合には微生物が生長するための培地を提供
すること（：なるかも知れない。

これまで腸溶カプセルの製造可能性は３種の商業的に入
手しつる水性ラテックスポリマー分散系（オイドラジッ
トＬ３０Ｄ、アクアテリツク、およびコーチリック）、
およびモデル基質として塩酸プロカインアミドカプセル
を用いて評価されている。コーティングレベルの有効範
囲はアクリル樹脂およびそれらの誘導体については本発
明者がかかるレベルを示すまで確立されていなかった。

Ｍｕｒｔｈｙ、　Ｋ、　Ｓ０氏他の「カプセルコーティ
ングにおける水性の腸溶性ポリマーの比較評価Ｊ　（Ｐ
ｈａｒｍ、Ｔｅｃｈ、、　１０．３６（１９Ｂ（Ｓ））
を参照されたい。しかしながら、アセテートおよびそれ
らの誘導体からなる高レベルのコーティングによる腸溶
コーティングの安定性は望ましいものより劣ることが判
明した。

本発明はより高レベルのコーティングを施すことによる
かまたはより高レベルのコーティングを保護コーティン
グの使用と組み合せて施すことによりカプセルの安定性
を改良するものである。本発明による水性分散系でコー
トされたカプセルの安定性は有機溶媒を用いることによ
るか、知られた腸溶コーティング用の水性フィルムの使
用により得られる同様のコーティングに比較して予想外
に改善される。コーティングされたカプセルは加速され
た条件下３７℃／相対湿度（ＲＨ）　８０　％、および
４５℃で６〜８週間貯蔵された。コーティングをＳＥＭ
検査およびＴＭＡ分析すると１本発明のフィルムが予想
外に改善された性質および特性を有することが示される
。

カプセルの熱的および寸法的安定性を改善するコーティ
ング法はベルギー特許第８８１，４６２号に教示されて
いるが、かかる教示は、比較的重い腸溶コーティングま
たは比較的重い腸溶コーティングをもう一つの腸溶コー
ティングと組み合せて用いる本発明を容易なものとする
ものではない。本発明はまた米国特許第４，６００，６
４５号、ＷＯ３３１００２８４号、米国特許第４，１７
５，１７５号および英国特許第２０４３４４２号に見ら
れるような持効性製剤の粘着性および遅い硬化性を軽減
するための水溶性オーバーコートの使用とは区別されう
る。すなわち、オーバーコートおよび持効性製剤の改善
は本発明とは異なる。同様に、本発明は米国特許第４，
００１，５９０号で必要とされる３層とは容易に区別さ
れる、何故ならこの特許においてはこれら層は本発明に
おけるような腸溶製剤用のものではないからである。

本発明は比較的高レベルのコーティングを有する腸溶コ
ーティングからなるかまたは比較的高レベルのコーティ
ングをオーバーコートと組み合せて有する腸溶コーティ
ングからなる、腸溶コーティングを有する製剤に関する
。比較的高レベルのコーティングまたはオーバーコート
と組み合せた比較的高レベルのコーティングにより、使
用前に高応力条件下に貯蔵された場合の、比較的低−に
おける製剤の溶解安定性が改善される。本発明の腸溶コ
ーティングは、特に分子の不可欠な部分（ｉｎｔｅｇｒ
ａｌ　ｐａｒｔ）としてイオン化可能なカルボキシル基
を有するこの技術分野で知られたもののうちから選ばれ
る。本発明の腸溶コーティングはそれらの使用、すなわ
ち製造において水性系を用いるものである。比較的高レ
イルの本発明のかかる腸溶コーティングにはアクリル樹
脂およびその誘導体、例えばポリメタクリル酸のエステ
ル（例えばポリメチルメタクリレート）が包含され、比
較的高レベルのコーティングをオーバーコートと組み合
せた本発明のかかる腸溶コーティングにはアセテート例
えばポリ酢酸ビニルまたは酢酸フタル酸セルロース、お
よびポリ酢酸フタル酸ビニルが包含される。アクリル樹
脂の水性分散系として利用しつる好ましい腸溶ポリマー
は例えばオイドラジットＬ３０Ｄ　（ポリメタクリルメ
タクリレートコポリマー含有）であり、そしてアセテー
トの水性分散系として利用しうる好ましい腸溶ポリマー
は例えばアクアテリツク（酢酸フタル酸セルロース含有
）またはコーチリック（ポリ酢酸フタル酸ビニルを含有
）等である。

本発明の好ましい態様は、オイドラジツドＬ３０Ｄの高
レベルのコーティング、あるいはオーバーコートを有す
るアクアテリツクまたはコーチリックのいずれかの高レ
ベルのコーティングを有する腸溶製剤である・ 本発明はまた高応力条件下に貯蔵された場合の腸溶製剤
の溶解安定性の低さを実質上除去する方法にも関する。

本発明によれば、生成物ははじめにカプセルへの腸溶コ
ートの付着を改善させるために適当なポリマーでコート
してカプセル表面をコンディショニングする。次にカプ
セルを適当な配合物を用いて比較的高レベルの腸溶コー
ティングで被覆するかまたは適当な配合物、すなわち比
較的高レベルの腸溶コーティングに続き直ちに水溶性オ
ーバーコートを用いてコートする。次にスプレーを終止
し、そして生成物の温度を所望のレベルまで高める。こ
の工程をフィルムの融着が完全になるまで継続する。

用いられるべき最適温度および時間は配合物の種類、コ
ーティングレベルおよびポリマー分散系の種類の如何に
よるであろう。オーバーコートは１種またはそれ以上の
水溶性の天然または合成ポリマー、例えばセルロース誘
導体またはポリエチレングリコールを含有する１種類の
ものまたは混合物からなる。

本発明による製剤の処理法には下記工程が包含される、
すなわち （１）　　薬物を含有する基質を、腸溶コーティングを
製剤に付着せしめるためにこの技術分野で知られたもの
から選択されるプレコート、例えばヒドロキシゾロビル
セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース
で被覆し、（乃　薬物を含有する基質を、ポリメタクリ
レートおよびそれらの誘導体から選択される高レベルの
腸溶コーティング配合物でコートする。この方法はまた
アセテ−）＆溶コーティングについての工５（１）およ
び（２）、そして次に下記工程をも包含する、すなわち
、 （３）工程（乃の生成物を水溶性オーバーコートでコー
トし、そして次に （４）処置された製剤を回収する。

本発明方法には （１）薬物を含有する基質を、腸溶コーティングがポリ
メタクリレートおよびそれらの誘導体から選択される場
合は、１４〜２４　Ｉｆｆ／ＣＲ２、好ましくは１４〜
１６ｊＩｇ／ａＲ２の腸溶コーティング配合物のプレコ
ート（２〜（５ｓｇ／１ｘ２）でコートし、そして （乃　処置された製剤を回収する。

ことによる製剤の好ましい処理態様が包含される。

より好ましい態様においては、メタクリル酸コポリマー
が高レベルのコーティング、すなわち１４〜２４　ｍｇ
／ａｔｔ２である場合はカプセルはメタクリル酸コポリ
マー、クエン酸トリエチル、および水を含有する腸溶性
組成物である。

次にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、および水を含有するオーバーコー
ト配合物をもう一つの好ましい態様におけるアセテート
腸溶コーティングのカプセル（二施す。このオーバーコ
ートされたカプセルは溶解安定性を示す。

本発明による腸溶コートされた基質には広い穏類の物質
が包含される。それが主なる活性成分として１′Ｍまた
はそれ以上の薬物を含有することが好ましいが、他の摂
取可能な物質、例えばビタミン、ミネラル、栄養分等も
腸溶コートされる基質として良好に用いられうる。

製剤は下記目的の１つまたはそれ以上を達成するために
腸溶コートされる。

（、）　　薬物を胃の酵素または低ｐＨ環境による破壊
作用から保護するため。

（ｂ）　　薬物による胃粘膜の刺激に関わる悪心または
出血を阻止するため、 （Ｃ）　　薬物を腸のその吸収部位に希釈されてない形
で放出させるため。

有用な薬物にはある種の鎮痛剤、酸感受性抗生物質、ス
テロイド等が包含される。

野ましい薬物群にはアスピリン、エリスロマイシン、ビ
サコジル等が包含される。

薬物を含有する基質にはまた固形製剤に慣用に用いられ
る多種類の添加剤、例えば担体、フレーバー増強剤、着
色剤等の１種またはそれ以上も包含されうる。かかる添
加剤が用いられる場合は、それらは基質中に存在する活
性成分例えば薬物の量が、薬物を含有する基質の総重量
迄＝基づき約５．０〜約９５．０重量％であるような量
で存在する。

薬物を含有する基質中には固形物質の使用が好ましいが
、そのための適当な固形吸収剤を用いてまたは用いずし
ての液体成分の使用も意図される。本発明方法はわずか
な調整：：よって液体基質の処理にも適する。

腸溶コーティング 定義によれば、腸溶コーティングとは胃の中では完全な
形のままであるが、−旦小腸に達すると製剤の内容物を
溶解および放出するもののことである。それらの目的は
胃の内容物によって不活化される薬物（例えば）（ンク
レアチン。

エリスロマイシン）、または胃粘膜の刺激（＝よる悪心
または出血を惹起しうる薬物（例えばアスピリン、ステ
ロイド）の放出を遅延させることである。加えて、これ
らは、腸溶コートの上にコートされた保護されてない薬
物が胃で放出され、一方コーティングにより保護された
残分が下って胃腸管でまた放出されるという簡単な反復
作用効果を得るのにも使用されうる。

腸溶コーティングの作用は−および酵素性質に関する胃
および腸環境のそれぞれの組成の相異から生ずる。腸内
酵素による分解を受は易いコーティングを生成させる試
みがくり返されたが、この手段はあまり一般的でない、
何故ならフィルムの募素による分解がどちらかといえば
低いからである。従って、現代の多くの腸溶コーティン
グは、胃の低い…環境中では未解離のままであるが、−
が約５またはそれ以上まで上昇すると容易にイオン化す
るものである。最も効果的な腸溶ポリマーはｐＫａ　３
〜５を有するポリ酸である。

歴史的には、最も早い時期の腸溶コーティングではホル
マリン処理されたゼラチンを用いたが、これはゼラチン
の重合が精密には制御できずしばしば腸管下部において
すらも薬物の放出に失敗したので信頼できなかった。も
う一つの早い時期１：用いられたものはセラックである
が、これも主な欠点として貯蔵に際し重合度が高まる可
能性があって、しばしば活性成分を放出し損なう結果と
なった。製剤文献には多くの可能な適当なポリマーに関
するものが包含されるが。

使用されたのは３〜４種のみである。

最も広範囲に使用されるポリマーは腸溶コーティングと
して効果的に機能しつる酢酸フタル酸セルロース（ＣＡ
Ｐ）である。しかしながら、溶解するには６をこえる田
が必要とされ、従って薬物の放出遅延を伴う。このもの
はまた大抵の腸溶性ポリマーに比較して比較的水分およ
び胃液透過性であって、従って加水分解による分解を受
は易い。フタル酸および酢酸は開裂されてポリマー性質
の変化、従って腸溶性質の変化を生じうる。もう一つの
有用なポリマーはポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ　
）であり、これは水分および胃液の透過性が比較的低く
、加水分解に対してより安定でありそしてより低い−で
イオン化できて、その結果比較的早期に十二指腸中で活
性成分を放出する。

比較的最近利用しうるポリマーはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートである。

コレはＰＶＡＰと同様の安定性を有しており、同じ州範
囲で解離する。

親水性オーバーコート 第２のコーティング組成物、またはオーバーコートは最
終生成物の加工性を高めるように意図されている。この
オーバーコートはコートされた製剤の処理に一般的に関
連する時間的およびエネルギーの損失をかなり低下させ
る。

本発明のオーバーコートまたは第２のコーティングは第
１のまたは基礎コートと同様に水性担体から施される。

この第２のコーティングのマトリックスは１種またはそ
れ以上の親水性の好ましくは高度に水溶性のモノマーま
たはポリマー性質を有する物質を含有する。好ましいマ
トリックスの一つはヒドロキシプロピルセルロースであ
る。他の適当なマトリックスにはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースまたはメトキシプロピルセルロース等が
包含される。それらの混合物を用いて操作することもで
きる。

オーバーコートが必要とされる場合は親水性マトリック
スを使用する必要がある。

施される場合のこのコーティングの流動性を助けそして
続くオーバーコートされた製剤の取扱いを助けるために
は、慣用の加工助剤、例えば界面活性剤、充填剤その他
が使用されうる。

界面活性剤の好ましい群の一つはシリコンポリマーであ
る。

ポリエチレングリコール類およびその他のよく知られた
親水性ポリマーが添加剤として大変好ましい。水性ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースがマトリックスである
場合はポリエチレングリコール３３５０が特に好ましい
。

前記した基礎コーティングに使用されつる任意の所望の
成分がオーバーコート配合物中に用いられうる。オーバ
ーコート組成物中のマトリックス物質の量は固形物総重
量に基づき約ｏ、ｏｉ〜約１００重量％であろう。

コーティング操作 本発明により実施される比較的高レベルのあるいは２工
程コーテイング法は慣用のコーティング装置を用いて行
われうる。当初の、あるいは基礎コーティングを施すの
に適する装置には流動床および乾燥装置等が包含される
。好ましい装置の一つはＡｅｒｏｍａｔｉｃ　Ｉｎｃ、
、　Ｔｏｗａｃｏ、　ＮＪ。

社製のＡｅｒｏｍａｔｉｃ　５ＴＲＥＡ　ｉ型である。

工程全体にかかる時間を節約するために、当初のコーテ
ィング工程に続き、基礎コートされた基質を所望により
約３０〜約４５℃、好ましくは約り５℃〜約４０℃の温
度に加熱処理しながら放置したマトリックス粒子を融着
させるのが好ましく、それにより有用なフィルムが生成
する。

熱が適用される場合は、一般に約１５〜約６０分、好ま
しくは約２０〜約４０分間適用される。

当初のコートは比較的高レベルの腸溶コーティング、好
ましくは約１４〜２４１９／α２そして最も好ましくは
約１５　ｍｙ／ｃｘ２のコーティングが得られるまで施
されうる。いずれの場合にも高い有効レベルには以下に
記載されるように溶解調査におけるインビトロ薬物放出
に及ぼす効果により判定される。

第２の配合物、またはオーバーコートの適用は基礎コー
トに用いられたと同じ装置を用いて実施されうる。好ま
しい態様の一つはただ１２Ｊｉの装置を使用して連続し
てコーティング工程を行うことである。

オーバーコートに対して適用される乾燥温度および時間
は約３０〜約４５℃および約２〜約１５分であろう。一
般１：、好ましい温度および時間はそれぞれ約３０〜約
４０℃、および約５〜約１０分である。基礎コートされ
た中間生成物、すなわち工程（１）の生成物の処理に用
いられる乾燥パラメーターがこの工程でも同様に適用さ
れよう。

最終的な製剤の回収は慣用の方法を用いて行われる。−
旦、オーバーコートを乾燥すると、処理された製剤は包
装および／または貯蔵要件に適合させるのに一般に用い
られるようなよく知られた操作により処理される。

経口製剤の取扱いに慣用の他の技法も前記概説した２段
階法の前、期間中および／または後；二用いられうる。

基質の化学的および物理的性質により本発明の製剤がと
る最終的形態が決まるであろう。

カプセルが好ましい最終生成物であるが、他のコートさ
れた製剤形、例えば散剤、摂取しうるはレット、錠剤等
も考えられる。

以下に図面の簡単な説明する（ＲＨは相対湿度）。

第１図はオイドラジットＬ３０Ｄでコートされた塩酸プ
ロ力インアミドカプセルの０．ＩＮ　ＨＣｌ中における
溶解に及ぼす貯蔵の影響を示す。貯蔵条件：Ａ当初；Ｂ
２５℃／８０％ＲＶ２４時間／開放容器；Ｃ３７℃／８
０チＲＨ／８週；Ｄコーチインブレばル１４．０〜１６
Φ龜２において４５℃／８週。

第２図はオイドラジットＬ３０Ｄでコートされた塩酸プ
ロカインアミドカプセルのｐ）（６，８の０．０５Ｍ燐
酸塩緩衝液中における溶解に及ぼす貯蔵の影響を示す。

貯蔵条件：Ａ当初；Ｂ２５℃／８０チＲ１（／２４時間
／開放容器；Ｃ３７℃／８０チＲＨ／８週；Ｄコーティ
ングレベル１４．０〜１６Ｑ／Ｃ１１２で４５℃／８週
。

第３図は有機溶媒によりアクリル樹脂でコートされた塩
酸プロ力インアミドカプセルのＱ、ＩＮＨ（’ｊ中にお
ける溶解に及ぼす貯蔵の影響を示す。

貯蔵条件：Ａ当初；Ｂ２５℃／８０チＢＨ／２４時間／
開放容器；Ｃ３７℃／８０チＲＨ／６週；Ｄコーティン
グレベル１４．０〜１６８９／Ｃｍ２で４５℃／６週。

第４図は有機溶媒中の溶液によりアクリル樹脂でコート
された塩酸プロカインアミドカプセルのｐＨ４８の０．
０５Ｍ燐酸塩緩衝液中（二おける溶解に及ぼす貯蔵の影
響を示す。貯蔵条件：Ａ当初；Ｂ２５℃／８０チＲＨ／
２４時間／開放容器；Ｃ３７℃／８０％ＲＶ６週；Ｄ腸
溶コーティングレベル１４　ＭＥ／　〜１６　’９１Ｃ
ＩＬ２で４５℃／６週。

第５図はアクアテリツクでコートされた塩酸プロカイン
アミド腸溶カプセルの０．１Ｎ　Ｈ（’／中における溶
解に及ぼす貯蔵の影響を示す。貯蔵条件：Ａ当初；Ｂ２
５℃／８０チＲＨ／　２４時間／開放容器；Ｃ３７℃／
８０％ＲＶ６週；Ｄ腸溶コーティングレベル１８〜２０
η／工２で４５℃７６週。

第６図はアクアテリツクでコートされた塩酸プロ力イン
アミド腸溶カプセルのｐ）１６．８のＱ、０５Ｍ燐酸塩
緩衝液中における溶解に及ぼす貯蔵の影響を示す。貯蔵
条件：Ａ当初；Ｂ２５℃／８０％ＲＶ２４時間／開放容
器；Ｃ３７℃／８　ｏ　％　ＲＨ／６週；Ｄ腸溶コーテ
ィングレベル１８〜２０Ｑ／ｃｌ＋Ｌ２で４５℃７６週
。

第７図は有機溶媒（−よりＣＡＰでコートされた塩酸プ
ロ力インアミドカプセルの０．ＩＮＨＣＪ中における溶
解に及ぼす貯蔵の影響を示す。貯蔵条件：Ａ当初；Ｂ２
５℃／８０チ囲／２４時間／開放容器；Ｃ３７℃／８０
％′Ｂ＆／６　；　Ｄ従来通常のコーティングレベルで
知られている４５℃／６週。

第８図は有機溶液によりＣＡＰでコートされたプロ力イ
ンアミドＨＣＩカプセルのｐＨ＆８の０．０５Ｍ燐酸塩
緩衝液中における溶解に及ばず貯蔵の影響を示す。貯蔵
条件：Ａ当初；Ｂ２５℃／８０９６　ＲＨ／２４時間／
開放容器；Ｃ３７℃／８０チＲＨ／８週；Ｄ通常のコー
ティングレベルで従来知られている４５℃／８週。

第９図はコーチリックでコートされたプロカインアミド
ＨＣＩカプセルの０．ＩＮ　ＨＣｌ中における溶解に及
ぼす貯蔵の影響を示す。貯蔵条件：Ａ当初；Ｂ２５℃／
８０チＲＩ７２４時間／開放容器；Ｃ３７℃／８０％′
Ｍ７／６週；Ｄ腸溶コーティングレバル１８〜２０Ｒｇ
／ｃＩＬ２で４５℃／６週。

第１０図はコーチリックでコートされたプロカインアミ
ドＨＣＩカプセルのｐＨ６，８の０．０５Ｍ燐酸塩緩衝
液中における溶解に及ぼす貯蔵の影響を示す。貯蔵条件
：Ａ当初：Ｂ２５℃／８０％ＲＨ／２４時間／開放容器
；Ｃ３７℃／８０％ＲＨ／　１６週；ｎ腸溶コーティン
グレベル１８〜２　Ｑ　ｍｇ／ａｎ２で４５℃／６週。

以下の実施例により本発明の有効性について説明するが
１本発明はそれらに限定されるものではない。

材料および方法 次のものが用いられた。すなわち、オイドラジットＬ３
０Ｄ、アクアテリツクおよびコーチリック（これらにつ
いては前出）。酢酸フタル酸セルロースはＥａｓｔｍａ
ｎ　Ｋｏｄａｋ社、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、　ＮＹから得
られ、そのまま使用した。オイドラジツ）　Ｌ３０Ｄは
固形分３０チを含有する水性分散液として供給され、一
方アクアテリツクおよびコーチリック末はスプレー２時
間前に再構成する。

すべての分散系（ニフタル酸ジエチルを添加してその系
中における最終濃度を２０％となす。フタル酸ジエチル
の役割はフィルムな可塑化することである。ポリマーの
有機溶液は次のようにして調製される。

アクリル樹脂：オイドラジットＬ１００の２４ｆを無水
エタノール２４０ｄ中に攪拌を続けながらゆっくりと添
加することにより溶解させる。

攪拌を続けながら次に６２のフタル酸ジエチルを加える
。

酢酸フタル酸セルロース：ビーカー中の２０−のアセト
ンに一定して攪拌しながら酢酸フタル酸セルロース２４
ｆを加え、続いて無水エタノール４０−およびフタル酸
ジエチル６ｆを加える。この溶液を透明で均質な液体が
得られるまで攪拌する。

ポリ酢酸フタル酸ビニル：ポリ酢酸フタル酸ビニル２４
を中に攪拌を続けながら無水エタノール２１０−を加え
、次にアセトン１０ｆｎｔおよび蒸留水２０−を加える
。透明な溶液が得られたのち、フタル酸ジエチル６ｆを
加えそしてこの溶液を透明な液体となるまで攪拌する。

ヒドロキシプロピルセルロース溶液：これらは蒸留水中
に５チ蜀〜濃度で調製される。秤量した固形物を少量ず
つ加え、すべての固形物が溶解するまで液体をはげしく
攪拌し続ける。

コーティング操作： ヒドロキシプロピルセルロース溶液をはじめにカプセル
に施す。次にこのカプセルを室温で２４時間乾燥してか
ら腸溶コートを施す。いくつかの実験で、ヒドロキシプ
ロピルセルロースの最終的な保護コートがカプセルに施
される。

プロカインアミドＨＣＩ　２５０　Ｑ量を含有する硬殻
カプセルがコアとして用いられる。これらの調査で用い
られたカプセルブレンドの組成を下記第２表に示す。

第２表−プロカインアミドＨＣＩコアカプセルの組成１
９／カプセル ゾロカインアミドＨＣ１２５０ ＵＳＰ含水ラクトース　　　１４７ 合計　　　４００ カプセルサイズおよび色：ム″′１″ブライトブルー（
ＢｒｉｔｅＢｌｕｅ）不透明スナツプフィツト コーティング実験は実験室規模の流動床装置を用いて行
われる（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ　ＳＴＲｇＡ　Ｉ型入９ｒ
Ｏｍａ−ｔｉＣ社、Ｔｏｗａｃｏ、　ＮＪ）。コーティ
ング操作中の一般的操作条件を下記第３表に示す。

第３表−塩酸プロ力インアミドカプセルの流動床コーテ
ィング：二用いられる装置および操作条件装置：　Ａｅ
ｒｏｍａｔｉｃ　５ＴＲＥＡ　１型出ロ温度：２５°〜
３０゜ 乾燥温度：２５°〜３０゜ 空気圧二０．６〜α８バール 懸濁液放出速度：ｔＯ〜２．０　ｍ／分分子下第４表お
よび第５表にも本発明の実施例で用いられる腸溶ポリマ
ー、および実施例の腸溶カプセルに用いられる組成物コ
ーティングレベルを示す。

第４表−この調査で用いられる腸溶ポリマーアクアデリ
ック（酢酸フタル酸セルロース）コーチリック（ポリ酢
酸フタル酸ビニル）第５表−腸溶カプセル中に用いられ
る組成物コーティングレベル プレコート（ヒドロキシプロピルセルロース：４〜４５
　ｍｇ／ｃｍ２腸溶コート：　１５〜２０ａｇ／ｃｍ２
体表的な実験においては、プロ力インアミドＨＣＩ　２
００カプセルを流動床コーターに入れる。

ヒドロキシプロピルセルロース溶液を４．０〜６．０ｅ
ｇ／信２または１６〜２５ｉＡ９／カプセルの重量増加
が得られるまで施す。流動床コーター中で１５分間カプ
セルを乾燥後、室温で２４時間硬化させ次に腸溶コート
を施す。保護外皮コートが指示されている場合、すなわ
ち腸溶コートが有効レベルより低い場合は、再びカプセ
ルをヒドロキシプロピルセルロース溶液でコートする。

最終的なカプセルを溶解試験に先立ち２４〜４８時間風
乾する。

カプセルコーティング調査においては、施されるコート
の量は通常カプセル表面１ｃＲ２当りのＪＩｇ　（ｍ９
／ｃｍ２　）で表わされる。現在の調査では、煮１サイ
ズのカプセル：二つき表面積４．１ｃｌＬ２とされる。

カプセルコーティングレベルはカプセル表面のａ２当り
のコートのｍｇ数で示される。

これらのカプセルに施されるコート量はプレコートで４
．０〜６．０１１９／ＣＩＬ２そして腸溶−ｙ−）テ１
８〜２０　Ｑ／Ｃｒ１ｒある。最終的なシールコートが
施される場合は、それは４．０〜６．０ｅｇ／ｃｔｎ２
である。

溶解調査： コートされたカプセルからのインビトロ薬物放出は腸溶
製剤についての米国薬局方（ＵＳＰ）ＸＸＩに記載され
る溶解法を用いて測定される（方法Ｂ）。この操作では
製剤を０．１Ｎ　Ｈ（Ｊ　９０　［１ｍＺ中に露出させ
続いてｐＨ６，８の０．［］５Ｍ燐酸塩緩衝液中で検査
する。溶液中の薬物量は０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
で適当に希釈した後試料を濾過したあとの一部分を分光
測光的に測定する。２７３ｎｍでの６２．０ｆ／ｌ−σ
での最大吸収値を用いて種種の時間での溶液中における
薬物量が計算される。石アッセイにおいてはフタル酸ジ
エチルからの放客は存在しない。現在の調査で報告され
る溶解値は３〜６個の測定値の平均である。

走査電子顕微鏡検査（Ｓ弧） ａ）表面試験片： 少量のグラファイトセメント（ＢｉｏＲａｄ　Ｌａｂｏ
−ｒａｔｏｒｉｅｓ、　＄１２１６　、　Ｗａｔｆｏｒ
ｄ、　ＥｎｇｌＬａｎｄ）を清潔なピン型のアルミニウ
ムマウン）　（ＳｔｒｕｃｔｕｒｅＰｒｏｂｅ　＄１５
０９ｅ　Ｗｅｓｔ　Ｃｈｅｓｔｅｒ、　ＰＡ）の平たい
表面に施す。無傷のカプセルをこのセメント中に置き、
そして風乾させる。次にこの試験片をＳ−自動式コータ
ー真空室（Ｐｏｌａｒｏｎ、　Ｍｏｄｅｌ　Ｂ５２００
　＃　Ｃａｍｂｒｌｄｇｉ　ＭＡ）中に置きそして金−
１１ラジウム合金を用いて１００秒間スパッターコート
する。

ｂ）横断試験片： 微細なミクロ鉗子を用い、無傷のカプセルを液体窒素中
（−１５秒間浸す。凍結したカプセルをとり出し、ガラ
ス蒸発皿に置き、＃２０メスを用いて割った。カプセル
殻およびすべてのコーティング層を含有する清潔な切断
面を横断界面を露出させるようにしてグラファイトセメ
ント中に置く。先に記載のＳ−自動式コーティング操作
を用いる。

！！！！製された試験片をＳＥＭ室（Ａｍｒａｙ、　Ｍ
ｏｄｅｌｌ　２００　Ｂ、　Ｂｅｄｆｏｒｄ、　ＭＡ）
に入れる。カプセル表面の検査は後方散乱法モード（傾
斜角＝２０°、ビームスポットサイズ＝２）で１００×
で行い、一方横断試験片の検査は２５０×で二次電子モ
ードで行われる（傾斜角＝４５℃、ビームスポットサイ
ズ＝７）。視野のいくつかを観察して代表的な顕微鏡写
真を得る。

熱機械的分析（Ｔｅａ）　： 腸溶フィルムの熱機械的分析はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅ
ｒＴＭＳ−２アナライザー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅ１ｍｅｒ
社、　ＮｏｒｗａｌｋＣＴ）中で行われる。当初のプロ
ーブの高さに影響するカプセル曲率の作用を最小限に抑
えるためＬ：、カプセルのコーティングを切断しそして
２日平方に横方向にカットする。この断片を器具の試料
管室に置く。炉と試料との間の熱伝導率を最大にするた
めにヘリウムガスの覆いを室内に拡げる。針入ゾロープ
および３ｆの負荷力を用いる。試料を毎分５℃の速度で
５０〜２００℃まで監視する。もとの長さに基づく長さ
の変化を計算する。

示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）　： 剥離したフィルムの分析はＰｅｒｋｉｎ−Ｆｉｌｍｅｒ
Ｍｏｄｅｌ　ＤＳＣ−２Ｃ熱量計（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅ１
ｍｅｒ社）を用い、不活性窒素雰囲気中走査速度毎分５
℃で行われる。

異なるポリマーでコートされたカプセルの安定性は６７
℃／８０チ相対湿度（ＲＨ）および４５℃でねじ込みキ
ャップつき高密度ポリエチレンビン中で６〜８週間貯蔵
後（二追跡する。経験上、もし生成物がかかる貯蔵条件
下に安定である場合は、そのものは周囲貯蔵条件下に少
くとも６ケ月間安定であることが予測されうる。この期
間は試料を病院での検査Ｃ：用いるのに適自であると考
えられる。加えて、いくつかのカプセルは開放容器中室
温で２４時間８０チ囲に露出させ、そしてそれらの安定
性について査定する。

腸溶製剤の安定性に関する基準は、それが胃内で有意量
の活性成分を放出すべきでないが、しかし腸の比較的高
い…環境では完全に溶解すべきであるということである
ので、インビトロ溶解安定性は０．１Ｎ塩酸中およびｐ
Ｉ（６，８の０．０５Ｍ燐酸塩緩衝液中の両方で監視さ
れる。比較的低レベルの腸溶コートが水分透過の阻止や
４５℃の温度での抵抗性において充分でないことを示し
ている早期の実験に基づき、カプセルは比較的高レベル
にコートされる（例えば腸溶コート１４、０〜１６．０
　ａ９／ｃａ２カプセ／Ｉｚ表ｆｆ１）。コレハ、有機
溶液により施された種々のポリマーを用いて必要な背低
抗性を付与するのに要する腸溶コートの最小レベルがオ
イドラジツ）　Ｌ　１００で１ｔＯｇｇ／ｌｘ２、ＣＡ
Ｐで２．１　ｍｙ／ｃＩＬ２そしてポリ酢酸フタル酸ビ
ニルで４．９　ｍｇ／ａｎ２であることが最近の研究で
示されている事実にも関わらず、必要であると考えられ
る。

第１図はオイドラジットＬ３０Ｄでコートされたプロ力
インアミドＨＣＩカプセルのインビトロ薬物放出速度に
及ぼす貯蔵の影響を示す。２時間後に０．１Ｎ　Ｈ（Ｊ
中において薬物溶解がほとんどないことは製造時および
記載される条件下での貯蔵後の両方において明らかであ
る。カプセル殻がｐＨ６，８の燐酸塩緩衝液中に溶解す
る前に約３０分間の遅れ期間が存在する。−旦コーティ
ングが溶解すると、すべての活性成分含量が３０分以内
に溶解する（第２図）。Ｑ、ＩＮ　ａｃｔおよび−６，
８の燐酸塩緩衝液中における溶解度は、もし比較的高レ
ベルのコーティングが存在する場合（Ｄ）は保護外皮が
存在してもしなくてもほぼ同じである。従って保護コー
トは臨界点以上のコートレベルを有する系においては必
要でない。オイドラジットＬ３０Ｄによりコートされた
カプセルに関するこれまでの所見では、４５℃で貯蔵す
る場合は低レベルの腸溶コートでは生成物を保護するの
に充分でないことが示されている。すなわち、１４．０
〜１６ＪＩＩｉＪＡ−ＩＬ２が生成物の安定性を４５℃
で少なくとも２ケ月間維持するのに有効であることは驚
くべきことである。

第３図および第４図は有機溶液によりアクリル樹脂コー
トが施されたカプセルの放出および安定性特性に関する
データを示す。最終的なシールコートがない場合、３７
℃／８０４ＲＨで貯蔵されたコートされたカプセルのイ
ンビトロにおける放出では胃に対する抵抗性が低いこと
が示される。０．ＩＮ　Ｈａｌ中２時間でほぼ７０％の
薬物が溶解している。さらに、これらカプセルの溶解は
−６，８の緩衝液中においては当初は低い。

この媒体中でコーティングが溶解するまでにはおよそ４
５分間の露出を要した。しかしながら、ヒドロキシプロ
ピルセルロースの保護シールコートを用いると、加速さ
れた貯蔵条件下に安定であるコーティングを生ずる。

アクアテリツクでコートされたカプセルに関して実施さ
れた貯蔵安定性に関する調査結果を第５図および第６図
に示す。生成物の安定性に及ぼすヒドロキシプロピルセ
ルロース保護コーティングの影響は第６図および第７図
に示されるデータにより劇的に例示される。ヒドロキシ
プロピルセルロース保護コーティングが何ら存在しない
場合は、特に３７℃／８０％囲で６週間貯蔵された場合
に生成物はその胃への抵抗性を失つ。コレは恐らく、酢
酸フタル酸セルロースポリマーの加水分解に及ぼす湿度
の作用によりフタル酸および酢酸が形成されるためであ
ろう。

外皮コートの役割にはフィルムを通しての水分移動の阻
止が包含される。４５℃で貯蔵された試料ノうち、ｐＨ
＆８緩衝溶液中に貯蔵されたカプセルのインビトロ放出
も幾らか遅延する。この保護コートはｐＨ６，８に緩衝
された媒体中では薬物放出に何ら影響を及ぼさない。

酢酸フタル酸セルロースでコートされたカプセルに関し
て前記と同様のデータを第７図および第８図に示す。保
護コートなしですらも、酢酸フタル酸セルロースでコー
トされたカプセルは、有機媒体によって施されたポリマ
ーに関して予想されたように、胃液中への溶解に抵抗す
るのに効果的であることが見出されている。しかしなが
ら、これらのカプセルは加速された条件下に貯蔵された
後ではｐ）！　６．８の燐酸塩緩衝液中においてわずか
に遅延した放出パターンを示す。

第９図および第１０図にはコーチリックでコートされた
カプセルに関して得られた貯蔵データを示す。このポリ
マー系でコートされたカプセルは貯蔵に際して最も不安
定である。コーチリックでコートされたカプセルと他の
ポリマーでコートされたカプセルとの間では多くの相違
が明らかとなってきている。初めに、例えカプセルが２
０　ｍｙ／ｃｍ２のレベルでコートされていても２時間
後には少量の薬物が０．１Ｎ　Ｈ（Ｊ中に放出される。

応力の高い条件下に貯蔵すると、ポリマーフィルムが裂
けて、これらカプセルの背低抗性が喪失される。ヒドロ
キシプロピルセルロースの保護コートを施すと製剤の安
定性が助長されるが、３７℃／８０１ＲＨで６週間また
は４５℃で６週間貯蔵したカプセル試料ではほぼ２５チ
の薬物が０．ＩＮ　ＨＣｌ中に２時間で溶解する。これ
らのカプセルは貯蔵に際して広範な溶解性質の変化を示
すという事実にも関わらず、薬物の有意の分解は伴わな
い。これは貯蔵の前と後にカプセル内容物を化学的にア
ッセイすることによって確認される。

有機溶液によりポリ酢酸フタル酸ビニルポリマーによる
コートを施されたカプセルは密閉容器中で相互に付着す
る。最終保護コートを施さないと、カプセルは室温を含
むすべての貯蔵条件下で１ケ月以内に物理的安定性が低
下する。

カプセルへのポリ酢酸フタル酸ビニルコーティングに関
しては、存在可能な安定した生成物を得るには最終的な
シールコートが必要であると思われる。

第１１および１２図に示されるように、保ｎ性オーバー
コートが存在すると、ポリ酢酸フタル酸ビニルでコート
されたカプセルを４５℃で貯蔵しても優れた背低抗性を
有する。しかしながら、３７℃／８０％ＲＨで６週間貯
蔵すると、２時間内で酸性液体中に３．５チの薬物が放
出される。ｐＨ６，８の０．０５Ｍ燐酸塩緩衝液中にお
ける薬物溶解は幾分遅延はするが、すべての表示量の薬
物が７５分以内で溶解する。コーチリックの水性分散系
と比較して、ポリ酢酸フタル酸ビニルの有機溶液は高応
力貯蔵条件下ではるかに大きい安定性を示す。

コートされたフィルムの物理化学的測定種々の腸溶フィ
ルムのＳＥＭ顕微鏡写真は溶解安定性の増大所見と一致
する。オイドラジットＬ３０Ｄコートはゼラチン壁から
ヒドロキシプロピルセルロースおよび腸溶コーティング
層を通って拡がる平滑な均質なフィルムを示す。種々の
応力条件下に貯蔵後に検査した場合、コートの形態に何
ら有意な変化は見られない。他方、有機ベースのアクリ
ルフィルムは６７℃／湿度８０チで６週間貯蔵後で当初
とは著しく変化している。ちりめんじわおよび収縮は最
後には亀裂の原因となりうる。コーチリックでコートさ
れたフィルムを顕！鏡検査すると、当初のカプセルフー
トにおいてすらも多孔質の不連続構造が見られる。これ
らの線は結局波がって、裸眼にさえも明白な亀裂を生ず
る。フィルム性質の変化の大部分は３７℃／湿度８０％
で貯蔵された場合に気付かれるものである点は興味があ
る。このことは熱と湿度の組み合せが腸溶コーティング
フィルムの結合性にとって熱または湿度の単独よりも有
害であることを示唆している。

熱分析 ＤＳＣ：コートされたフィルムなりＳＣ分析するとこれ
らの調査（：用いられたすべての可塑化フィルムがアモ
ルファスであることが示される。これらは１５℃〜１８
０℃の間では何ら吸熱または発熱ピークを示さなかった
。このことはガラス転移温度が１５℃より下であるか、
またはこれら可塑化された系中に存在する特異的な熱変
化が正確に測定するには小さすぎることを示唆している
。この種類の現象は他の研究者により注目された現象と
一致する。系中に可塑剤を包含させるとガラス転移温度
が著しく低下する。さらに、水の存在ゆえに、これら可
塑化された系のＤＳＣ熱曲線中（二は何らの吸熱ピーク
も明らかでない。

ＴＭＡ：フィルムの憩分析：二より、物理的寸法の変化
、例えば圧縮下における物質に対し負荷されたプローブ
による針入の深さ、深さが温度の画数として測定される
〇 針入モードを用いる憩分析から得られる代表的なデータ
を第１３〜１６図に示す。試料（二適用される負荷は軽
＜　Ｃ６ｔ）、測定全体にわたりプローブと試料との接
触を維持するのに丁度充分な程度である。水分は可塑剤
として作用するので、フィルム中に何ら残留水分が存在
しないように注意が拡われる。熱曲線は代表的には２個
の軟化温度を示し、一方は約６０℃で起るヒドロキシプ
ロピルセルロース層に関し、そしてもう一方は腸溶ポリ
マーに関するものである。

これらのデータは、オイドラジットＬ５０Ｄでコートさ
れたフィルムが試験された他のポリマー系に比較してよ
り高い軟化温度を有することを示している。可塑剤が存
在するゆえに、そしてカプセル表面上に２つ以上の層が
存在するゆえ（こ、硬化に関する明確な結論に達するか
、あるいは醐分析に基づきフィルムの安定性を予測する
ことは可能でない。それにもかかわらず、オイドラジッ
）　Ｌ３０Ｄフィルムがコーチリック系に比較してより
高い温度でより大きい針入を受け、応力系において変化
をより受けにくいという所見は一般的に一致している。

これらのデータは可塑剤としてフタル酸ジエチルをポリ
マーの２５チに等しい濃度で含有する系中で得られるこ
とは強調されるべきである。

各ポリマー分散液または溶液は、異なるポリマーに対し
て異なりうるある種の可塑剤および界面活性剤で最適に
機能することはありそうである。それゆえ、コーチリッ
クフィルムに関しては、フタル酸ジエチル以外の可塑剤
、または異なる濃度の可塑剤の組み合せを用いることに
より、より良好な安定性プロフィルを生じたかも知れな
い。加えて、適用条件はここでは種々の系に対して最適
化されていない。しかしながら当業者はそれぞれの系を
容易に最適化できる。

すなわち、本発明は予想外に有利な製剤、およびかかる
製剤の製法に関するものである。図面のデータをまとめ
たものを下記第６表に示す。

口薬物放出に及ぼす保護コートの影響 ４５℃７６週　　　　　〉２０ ４５℃／６週　　　　　　　０．５ ４５℃／６週　　　　　　　８．０ ４５℃／６週　　　　　　　０．２ ４５℃／６週　　　　　　４２．５ ４５℃／６週　　　　　　２５．０

【図面の簡単な説明】

第１図はオイドラジットＬ３０Ｄでコートされた塩酸プ
ロ力インアミドカプセルの０．ＩＮ　ＨＣＪ　中１ｍお
ける溶解に及ぼす貯蔵の影響を示す。 第２図はオイドラジットＬ３０Ｄでコートされた塩酸プ
ロ力インアミドカプセルのｐＨ６，８の０．０５Ｍ燐酸
塩緩衝液中における溶解に及ばす貯蔵の影響を示す。 第３図は有機溶媒によりアクリル樹脂でコートされた塩
酸プロカインアミドカプセルの０．１Ｎ　ＨＣＪ中にお
ける溶解に及ぼす貯蔵の影響を示す。 第４図は有機溶媒中の溶液によりアクリル樹脂でコート
された塩酸プロ力インアミドカプセルのｐＨ６８の０．
０５Ｍ燐酸塩緩衝液中における溶解に及ぼす貯蔵の影響
を示す。 第５図はアクアチックでコートされた′塩酸プロカイン
アミド腸溶カプセルのＱ、ｉＮ　ＨＣｊ’中における溶
解に及ぼす貯蔵の影響を示す。 第６図はアクアテリツクでコートされた塩酸プロ力イン
アミド腸溶カプセルのび１６．８の０．０５Ｍ燐酸塩緩
衝液中（＝おける溶解に及ぼす貯蔵の影響を示す。 第７図は有機溶媒によりＣＡＰでコートされた塩酸プロ
カインアミドカプセルのＱ、１Ｎ　ＨＣＪ中における溶
解に及ぼす貯蔵の影響を示す。 第８図は有機溶液によりＣＡＰでコートされたプロ力イ
ンアミドＭＣＩカプセルのｐＨ６，８の０．０５Ｍ燐酸
塩緩衝液中における溶解に及ぼす貯蔵の影響を示す。 第９図はコーチリックでコートされたプロカインアミド
ＨＣＩ！カプセルの０．ＩＮ　ＨＣｌ中における溶解に
及ぼす貯蔵の影響を示す。 第１０図はコーチリックでコートされたプロ力インアミ
ドＨＣｌカプセルのｐＨ６，８のＯ，０５Ｍ燐酸塩緩衝
液中）二おける溶解（二及ぼす貯蔵の影響を示す。 特許出願人　　ワーナーーランパート・コンパニー外２
名 手続補正書（方式） 平成元年　１月１３日 特許庁長官　　吉　１）文　毅　　殿 １、事件の表示 昭和６３年特許願第２４１１９５号 ２、発明の名称 腸溶製剤の安定化 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名称　　ワーナーーランバート・コンパニー４、代理人 ５、補正命令の日付 ７、補正の内容 願書に最初に添付した図面の浄書・別紙のとおり（内容
に変更なし） 以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）高い腸溶コーティングレベルと、親水性コーティン
   グからなる保護コーティングとを特徴とする、腸溶コー
   ティングとしてアセテートまたはその誘導体を含有する
   腸溶コーティングされた製剤。 ２）前記親水性コーティングがヒドロキシプロピルセル
   ロース、ヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシ
   プロピルメチルセルロースからなる請求項１記載の製剤
   。 ３）前記高い腸溶コーティングレベルが１４〜２４．０
   ｍｇ／ｃｍ＾２の腸溶コーティングであることからなる
   請求項１記載の製剤。 ４）前記高い腸溶コーティングレベルが１５ｍｇ／ｃｍ
   ＾２の腸溶コーティングであることからなる請求項３記
   載の製剤。 ５）第２のコーティングがヒドロキシプロピルセルロー
   スであることからなる請求項１記載の製剤。 ６）コーティングがアセテートまたはその誘導体であり
   そして第２のコーティングがヒドロキシプロピルセルロ
   ース、ヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシプ
   ロピルメチルセルロースであることを特徴とする、その
   安定性が腸溶コーティングからなる高いコーティングレ
   ベルにより付与されるものである、溶解安定性を有する
   腸溶コーティングされた製剤。 ７）前記高い腸溶コーティングレベルが１４〜２４．０
   ｍｇ／ｃｍ＾２の腸溶コーティングであることからなる
   請求項６記載の製剤。 ８）前記高い腸溶コーティングレベルが１５ｍｇ／ｃｍ
   ＾２の腸溶コーティングであることからなる請求項７記
   載の製剤。 ９）第２のコーティングがヒドロキシプロピルセルロー
   スであることからなる請求項１記載の製剤。 １０）腸溶製剤を製造するにあたり、 （１）腸溶コーティングがアセテートまたはその誘導体
   から選択される高レベルのコーテ ィングである腸溶コーティング配合物を用 いて薬物を含有する基質をコーティングし、（２）工程
   （１）の生成物を親水性オーバーコートで処理し、そし
   て （３）処理された製剤を回収する、 ことからなる方法。 １１）工程（１）に先立ちプレコーテイング工程が行わ
   れることからなる請求項１０記載の方法。 １２）前記オーバーコートがヒドロキシプロピルセルロ
   ースであることからなる請求項１０記載の方法。 １３）腸溶コーティング配合物を用いる薬物含有基質の
   コーティングが１４〜２４．０ｍｇ／ｃｍ＾２であるこ
   とからなる請求項１０記載の方法。 １４）請求項１０記載の方法により製造された生成物。 １５）請求項１３記載の方法により製造された生成物。 １６）請求項１０記載の方法により製造された製剤。 １７）請求項１３記載の方法により製造された製剤。 １８）腸溶コーティングとしてアクリル樹脂またはその
   誘導体を含有することからなる腸溶コーティングレベル
   が高い腸溶製剤。 １９）前記高い腸溶コーティングレベルが１４〜２４．
   ０ｍｇ／ｃｍ＾２の腸溶コーティングであることからな
   る請求項１８記載の製剤。 ２０）前記高い腸溶コーティングレベルが１５ｍｇ／ｃ
   ｍ＾２の腸溶コーティングであることからなる請求項１
   ９記載の製剤。 ２１）腸溶製剤を製造するにあたり、 （１）腸溶コーティングがアクリル樹脂またはその誘導
   体から選択される高レベルの腸溶 コーティング配合物を用いて薬物を含有す る基質をコーティングし、そして （２）処理された製剤を回収する、 ことからなる方法。 ２２）プレコーテイング工程が先行して行われることか
   らなる請求項２１記載の方法。 ２３）腸溶コーティング配合物を用いる薬物含有基質の
   コーティングが１４〜２４．０ｍｇ／ｃｍ＾２であるこ
   とからなる請求項１０記載の方法。 ２４）請求項２１記載の方法により製造された生成物。 ２５）請求項２３記載の方法により製造された生成物。 ２６）請求項２１記載の方法により製造された製剤。 ２７）請求項２３記載の方法により製造された製剤。