JPH01156993A - マクロライド化合物の製法 - Google Patents
マクロライド化合物の製法Info
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- JPH01156993A JPH01156993A JP63224830A JP22483088A JPH01156993A JP H01156993 A JPH01156993 A JP H01156993A JP 63224830 A JP63224830 A JP 63224830A JP 22483088 A JP22483088 A JP 22483088A JP H01156993 A JPH01156993 A JP H01156993A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はマクロライド化合物の新規な製法に関する。
式（１）
％式％
（式中、
Ｒ１はメチル、エチルまたはイソプロピル基であり、
Ｒ２は水素原子またはメチル、アセチル基であり、そし
て Ｒ５は水素原子である） で表わされる化合物は、英国特許明細書第２１７６１８
２Ａ号に記載されており、そしてその対応する５−ケト
化合物（式中、ＯＲ２およびＲ５はそれらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、〉Ｃ＝０基を示す）は、ヨ
ーロッパ特許明細書第０２３８２５８Ａ号に記載されて
いる。これらの化合物は抗外部寄生虫性、抗外部寄生虫
性、抗菌性、殺虫性、殺線虫性および殺ダニ性の活性を
有し、そして、人間や動物における寄生体および農業、
園芸業、林業、公衆衛生、貯蔵生産物における害虫を駆
除するのに有用である。
て Ｒ５は水素原子である） で表わされる化合物は、英国特許明細書第２１７６１８
２Ａ号に記載されており、そしてその対応する５−ケト
化合物（式中、ＯＲ２およびＲ５はそれらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、〉Ｃ＝０基を示す）は、ヨ
ーロッパ特許明細書第０２３８２５８Ａ号に記載されて
いる。これらの化合物は抗外部寄生虫性、抗外部寄生虫
性、抗菌性、殺虫性、殺線虫性および殺ダニ性の活性を
有し、そして、人間や動物における寄生体および農業、
園芸業、林業、公衆衛生、貯蔵生産物における害虫を駆
除するのに有用である。
該化合物はまた、他の活性化合物を製造する際に中間体
として使用され得る。
として使用され得る。
本発明は発酵出発物質から、式（Ｉ）の化合物を得る新
規で有用な合成法を提供する。本発明の工程は、使用す
るのに都合が良く、式（１）の化合物を良い収率で与え
る。
規で有用な合成法を提供する。本発明の工程は、使用す
るのに都合が良く、式（１）の化合物を良い収率で与え
る。
従って式（ｆ［）
（式中 Ｂ１． Ｂ２およびＲ３は前述で定義した通り
である） で表わされる化合物を、トリエチルオキソニウム塩（例
えば、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート
）を用いて処理し、ＯＲ２がヒドロキシである式（Ｉ）
の化合物を所望す−る場合には次いでＯＲ２がアセチル
オキシ基である弐〇）の化合物を脱アセチル化させるこ
とから成る式（１）の化合物の製法を提供するものであ
る。
である） で表わされる化合物を、トリエチルオキソニウム塩（例
えば、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート
）を用いて処理し、ＯＲ２がヒドロキシである式（Ｉ）
の化合物を所望す−る場合には次いでＯＲ２がアセチル
オキシ基である弐〇）の化合物を脱アセチル化させるこ
とから成る式（１）の化合物の製法を提供するものであ
る。
反応はハロゲン化炭素例えば塩化メチレンのような溶媒
中、好ましくはアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリ
ウムまたは炭酸カリウム）またはアルカリ土類金属炭酸
塩（例えば炭酸カルシウム）のような塩基の存在下で、
行なわれる。反応温度は１０〜４０℃が好都合である。
中、好ましくはアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリ
ウムまたは炭酸カリウム）またはアルカリ土類金属炭酸
塩（例えば炭酸カルシウム）のような塩基の存在下で、
行なわれる。反応温度は１０〜４０℃が好都合である。
式（Ｉ）（式中、ＯＲ２はヒドロキシ基である）の化合
物を得るための脱アセチル化は、例えば水性アルコール
中の水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを用いて
の塩基性加水分解または例えば、メタノール中の濃硫酸
を用いての酸加水分解を行なうことにより達成される。
物を得るための脱アセチル化は、例えば水性アルコール
中の水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを用いて
の塩基性加水分解または例えば、メタノール中の濃硫酸
を用いての酸加水分解を行なうことにより達成される。
式（■）（式中、Ｒ１は前述の定義の通りであり、そし
て、ＯＲ２はヒドロキシまたはメトキシ基である）の化
合物は、英国特許明細舎弟２１６６４５６Ａ号に記載の
発酵および分離方法を用いて得られる。式（■）（式中
、ＯＲ２はアセチルオキシ基である）の化合物は、標阜
的なアセチル化法な用いて、その対応する５ −ＯＨ化
合物から製造される。
て、ＯＲ２はヒドロキシまたはメトキシ基である）の化
合物は、英国特許明細舎弟２１６６４５６Ａ号に記載の
発酵および分離方法を用いて得られる。式（■）（式中
、ＯＲ２はアセチルオキシ基である）の化合物は、標阜
的なアセチル化法な用いて、その対応する５ −ＯＨ化
合物から製造される。
従って、例えばアセチル化は酢酸もしくはその反応性誘
導体、例えばアセチルハライド（例えばアセチルクロラ
イド）、無水物もしくは活性化エステルまたは炭酸の反
応性誘導体ｃａｇ：ｃｏＨもしくはチオ炭酸の反応性誘
導体ＣＨ３０Ｃ８ＯＨのようなアセチル化剤を用いて行
なわれる。
導体、例えばアセチルハライド（例えばアセチルクロラ
イド）、無水物もしくは活性化エステルまたは炭酸の反
応性誘導体ｃａｇ：ｃｏＨもしくはチオ炭酸の反応性誘
導体ＣＨ３０Ｃ８ＯＨのようなアセチル化剤を用いて行
なわれる。
所望するならば、ハロゲン化アセチルおよび無水物を用
いてのアセチル化はアセチル化反応において遊離したハ
ロゲン化水素を結合する酸結合剤、例えば第３アミン（
例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリンまたはピリ
ジン）。
いてのアセチル化はアセチル化反応において遊離したハ
ロゲン化水素を結合する酸結合剤、例えば第３アミン（
例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリンまたはピリ
ジン）。
無機塩基（例えば炭酸カルシウムまたは炭酸水素ナトリ
ウム）、そして低級１，２−アルキレンオキシド（例え
ばエチレンオキシドまたはプロピレンオキシド）のよう
なオキシランの存在下で行なわれる。
ウム）、そして低級１，２−アルキレンオキシド（例え
ばエチレンオキシドまたはプロピレンオキシド）のよう
なオキシランの存在下で行なわれる。
酢酸を用いたアセチル化は、望ましくは縮合剤例えば、
Ｎ、ｙ−ジシクロへキシルカルボジイミドもしくはＮ−
エチル−Ｎ′−ｒ−ジメチルアミノプロピルカルポジイ
ミドのようなカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ルのようなカルボニル化合物、または過塩素酸Ｎ−エチ
ル−５−フェニルイソオキナゾリウムのようなイソオキ
サゾリウム塩の存在下で行なわれる。
Ｎ、ｙ−ジシクロへキシルカルボジイミドもしくはＮ−
エチル−Ｎ′−ｒ−ジメチルアミノプロピルカルポジイ
ミドのようなカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ルのようなカルボニル化合物、または過塩素酸Ｎ−エチ
ル−５−フェニルイソオキナゾリウムのようなイソオキ
サゾリウム塩の存在下で行なわれる。
活性エステルは、好都合には例えば、上記記載の縮合剤
の存在下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用い
て、その場で（ｉｎ ５ｉｔｕ）生成される。別法とし
て活性化エステルは予め製造しておいても良い。
の存在下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用い
て、その場で（ｉｎ ５ｉｔｕ）生成される。別法とし
て活性化エステルは予め製造しておいても良い。
アセチル化反応は水性または非水性反応媒体中、好都合
には一２０°〜１００℃の範囲の温度、例えば−１０°
〜５０℃で行なわれる。
には一２０°〜１００℃の範囲の温度、例えば−１０°
〜５０℃で行なわれる。
式（１０（式中、ＯＲ２およびＲ３はそれらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、〉Ｃ＝０を示す）〔以後
、「式（Ｉｎの５−ケト化合物」と称する〕の化合物は
ストレプトミセスサーモアルカエンシス（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｍｙｃｅｓ ｔｈｅｒｍｏａｒｃｈａｅｎｓｉｓ）
ＮＣより１２０１５もしくはその変異体を培養し、そし
てこのようにして得られた発酵ブイヨンから該化合物を
分離することにより製造され得る。
いる炭素原子と一緒になって、〉Ｃ＝０を示す）〔以後
、「式（Ｉｎの５−ケト化合物」と称する〕の化合物は
ストレプトミセスサーモアルカエンシス（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｍｙｃｅｓ ｔｈｅｒｍｏａｒｃｈａｅｎｓｉｓ）
ＮＣより１２０１５もしくはその変異体を培養し、そし
てこのようにして得られた発酵ブイヨンから該化合物を
分離することにより製造され得る。
ストレプトミセス微生物は慣用の方法、すなわち、炭素
、窒素および無機塩から成る同化可能な供給源の存在下
で培養され得る。炭素、窒素および無機物から成る同化
可能な供給源は、例えば英国特許明細書第２１６６４３
６号記載の単一または複合養分によって供給され得る。
、窒素および無機塩から成る同化可能な供給源の存在下
で培養され得る。炭素、窒素および無機物から成る同化
可能な供給源は、例えば英国特許明細書第２１６６４３
６号記載の単一または複合養分によって供給され得る。
ストレプ）ミセス微生物の培養は一般に２０〜５０℃の
温度好ましくは２５〜４０℃で実施されそして望ましく
は曝気および振動例えば振盪または攪拌が行なわれる。
温度好ましくは２５〜４０℃で実施されそして望ましく
は曝気および振動例えば振盪または攪拌が行なわれる。
培地は最初、少量の微生物の胞子形成懸濁液で植え付け
するが、増殖の遅延を避けるため、生物の増殖型接種物
は少量の培養基に生物の胞子形態を植え付け、そして得
られた増殖型接種物を発酵培地に移すか。
するが、増殖の遅延を避けるため、生物の増殖型接種物
は少量の培養基に生物の胞子形態を植え付け、そして得
られた増殖型接種物を発酵培地に移すか。
またはより好ましくは主発酵培地に移す前（＝さらに増
殖が起こる１以上の種子ステージに移す。
殖が起こる１以上の種子ステージに移す。
発酵は一般にｐｔ１５．５〜８．５の範囲で行なわれる
。
。
発酵は２〜１０日間例えば約５日間かけて行なわれる。
式（Ｉｎの５−ケト化合物はこのようにして得られた発
酵ブイヨンの全体から、慣用の単離および分離法を用い
て分離することができる。
酵ブイヨンの全体から、慣用の単離および分離法を用い
て分離することができる。
様々な分別法１例えば、吸着−溶離、沈殿、分別結晶お
よび溶媒抽出液体−液体分配が各種紐み合わせて用いら
れる。溶媒抽出互いに非相溶性またはわずかに相溶性で
ある二溶媒間の分配およびクロマトグラフィーが化合物
を分離し単離するのに最も適当であることがわかった。
よび溶媒抽出液体−液体分配が各種紐み合わせて用いら
れる。溶媒抽出互いに非相溶性またはわずかに相溶性で
ある二溶媒間の分配およびクロマトグラフィーが化合物
を分離し単離するのに最も適当であることがわかった。
本発明を以下の実施例を用いて詳しく説明するが、これ
らに限定されるものではない。ここで温度は℃、「Ｌ」
はリットルモしてＥｔＯＨはエタノールを示す。化合物
は式（■）（式中、Ｒ１はイソプロピル基であり、ＯＲ
２はヒドロキシ基である）の化合物である「ファクター
Ａ」の誘導体として命名される。５−ケトファクター人
の製造は英国特許明細書第２１８７７４２Ａ号に記載さ
れている。
らに限定されるものではない。ここで温度は℃、「Ｌ」
はリットルモしてＥｔＯＨはエタノールを示す。化合物
は式（■）（式中、Ｒ１はイソプロピル基であり、ＯＲ
２はヒドロキシ基である）の化合物である「ファクター
Ａ」の誘導体として命名される。５−ケトファクター人
の製造は英国特許明細書第２１８７７４２Ａ号に記載さ
れている。
実施例 １
２５−エトキシ５−ケトファクターＡ
乾燥ジクロロメタン（１０＋＋＋Ａ）中５−ケトファク
ターＡＣ６１１Ｑ）の溶液を窒素下２０°で攪拌し、そ
して炭酸カルシウム（６００ｊＩｇ）およびトリエチル
オキソニウムテトラフルオロボレート（ジクロロメタン
中、１モル溶液５−）を加えた。得られた懸濁液を窒素
下３日間攪拌し、次いで、酢酸エチル（１０’Ｏｍｌ
）で希釈し、２Ｎ−塩酸（１００＋ｄ）、水（５０ｍ）
そしてブライン（５０ｍｊ）で洗浄し、乾燥しく硫酸マ
グネシウム）、蒸発して乾固した。残留物（６７０Ｑ）
をＫｉｅｓｅ１ｇｅ１６０（８Ｃ１）上のクロマトグラ
フィーに付して、軽質石油／酢酸エチル（４：１）を用
いて溶離して精製した。適切な画分を合体して泡状物（
１２６ｍｇ ）を得、次いで、軽質石油（約３−）から
結晶化して、標記化合物（７５ａ＋ｙ）を無色の固形物
として得た。融点１５３〜１５５°。ＣａＪｉ１＋１２
７゜（ＣＯ，３９，ＣＨＣｌ！３）、λｍａｘ （Ｅｔ
ＯＨ） ２４０ ｎｍ （ε２９．２００）、νｍａｘ
（ＣＨＢｒ３） ３５００ （ＯＨ）、１７０８ （エ
ステル）および１６７６ｃ１ｎ−１（二ノン〕、Ｉ Ｈ
−ＮＭＲδ＜ＣＤＣｌ５） ６．５７ （幅広 ａ、
ＩＨ）、３．６４ （ｍ、 ＩＨ）、３．４６ （ｍ、
、ＩＨ）、！１．２６ （ｍ、 ＩＨ）、１．１４ （
ｔ、 Ｊ ７Ｈｚ。
ターＡＣ６１１Ｑ）の溶液を窒素下２０°で攪拌し、そ
して炭酸カルシウム（６００ｊＩｇ）およびトリエチル
オキソニウムテトラフルオロボレート（ジクロロメタン
中、１モル溶液５−）を加えた。得られた懸濁液を窒素
下３日間攪拌し、次いで、酢酸エチル（１０’Ｏｍｌ
）で希釈し、２Ｎ−塩酸（１００＋ｄ）、水（５０ｍ）
そしてブライン（５０ｍｊ）で洗浄し、乾燥しく硫酸マ
グネシウム）、蒸発して乾固した。残留物（６７０Ｑ）
をＫｉｅｓｅ１ｇｅ１６０（８Ｃ１）上のクロマトグラ
フィーに付して、軽質石油／酢酸エチル（４：１）を用
いて溶離して精製した。適切な画分を合体して泡状物（
１２６ｍｇ ）を得、次いで、軽質石油（約３−）から
結晶化して、標記化合物（７５ａ＋ｙ）を無色の固形物
として得た。融点１５３〜１５５°。ＣａＪｉ１＋１２
７゜（ＣＯ，３９，ＣＨＣｌ！３）、λｍａｘ （Ｅｔ
ＯＨ） ２４０ ｎｍ （ε２９．２００）、νｍａｘ
（ＣＨＢｒ３） ３５００ （ＯＨ）、１７０８ （エ
ステル）および１６７６ｃ１ｎ−１（二ノン〕、Ｉ Ｈ
−ＮＭＲδ＜ＣＤＣｌ５） ６．５７ （幅広 ａ、
ＩＨ）、３．６４ （ｍ、 ＩＨ）、３．４６ （ｍ、
、ＩＨ）、！１．２６ （ｍ、 ＩＨ）、１．１４ （
ｔ、 Ｊ ７Ｈｚ。
３Ｈ）、 ０．７４ （ｄ、Ｊ ６Ｈｚ、３Ｈ）。
特許出願人 アメリカン・サイアナミツド・カンパニ
ー 外２名
ー 外２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１はメチル、エチルまたはイソプロピル基であり、 Ｒ＾２は水素原子、メチルまたはアセチル基であり、そ
して Ｒ＾３は水素原子であるか、またはＯＲ＾２およびＲ＾
３はそれらが結合している炭素原子と一緒になつて、＞
Ｃ＝Ｏ基を示す） で表わされる化合物を製造するにあたり、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前述で定義した
通りである） で表わされる化合物をトリエチルオキソニウム塩で処理
しＯＲ＾２がヒドロキシ基である式（ I ）の化合物を
所望する場合には次いでＯＲ＾２がアセチルオキシ基で
ある式（ I ）の化合物を脱アセチル化させることを特
徴とする該化合物の製法。 ２）該塩がトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレ
ートである請求項１記載の製法。 ３）反応が塩基の存在下で行なわれる請求項１記載の方
法。 ４）反応が、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金
属炭酸塩の存在下で行なわれる請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8721375 | 1987-09-11 | ||
| GB878721375A GB8721375D0 (en) | 1987-09-11 | 1987-09-11 | Chemical process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01156993A true JPH01156993A (ja) | 1989-06-20 |
Family
ID=10623612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63224830A Pending JPH01156993A (ja) | 1987-09-11 | 1988-09-09 | マクロライド化合物の製法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4933474A (ja) |
| EP (1) | EP0307223A3 (ja) |
| JP (1) | JPH01156993A (ja) |
| KR (1) | KR890005118A (ja) |
| AU (1) | AU621832B2 (ja) |
| BR (1) | BR8804666A (ja) |
| CA (1) | CA1302407C (ja) |
| DD (1) | DD274224A5 (ja) |
| DK (1) | DK504888A (ja) |
| GB (1) | GB8721375D0 (ja) |
| HU (1) | HU203760B (ja) |
| NZ (1) | NZ226113A (ja) |
| PT (1) | PT88466B (ja) |
| ZA (1) | ZA886741B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| PL152148B1 (en) * | 1984-09-14 | 1990-11-30 | Glaxo Group Ltd | Antibiotic compounds and their preparation |
| US4581345A (en) * | 1985-04-08 | 1986-04-08 | Merck & Co., Inc. | Avermectin 8,9-cyclopropyl compounds, pharmaceutical composition and therapeutic methods of use |
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| CA1296328C (en) * | 1986-03-12 | 1992-02-25 | Derek R. Sutherland | Macrolide compounds |
-
1987
- 1987-09-11 GB GB878721375A patent/GB8721375D0/en active Pending
-
1988
- 1988-09-09 CA CA000576927A patent/CA1302407C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-09 KR KR1019880011660A patent/KR890005118A/ko not_active Withdrawn
- 1988-09-09 US US07/242,221 patent/US4933474A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 NZ NZ226113A patent/NZ226113A/en unknown
- 1988-09-09 AU AU22091/88A patent/AU621832B2/en not_active Ceased
- 1988-09-09 DD DD88319663A patent/DD274224A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 HU HU884656A patent/HU203760B/hu not_active IP Right Cessation
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- 1988-09-09 PT PT88466A patent/PT88466B/pt not_active IP Right Cessation
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- 1988-09-09 EP EP88308347A patent/EP0307223A3/en not_active Ceased
- 1988-09-09 ZA ZA886741A patent/ZA886741B/xx unknown
- 1988-09-09 DK DK504888A patent/DK504888A/da not_active Application Discontinuation
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| AU2209188A (en) | 1989-03-16 |
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| EP0307223A3 (en) | 1989-10-25 |
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| DD274224A5 (de) | 1989-12-13 |
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| DK504888D0 (da) | 1988-09-09 |
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| GB8721375D0 (en) | 1987-10-21 |
| PT88466A (pt) | 1988-10-01 |
| NZ226113A (en) | 1989-12-21 |
| CA1302407C (en) | 1992-06-02 |
| AU621832B2 (en) | 1992-03-26 |
| DK504888A (da) | 1989-03-12 |
| HU203760B (en) | 1991-09-30 |
| ZA886741B (en) | 1989-08-30 |
| PT88466B (pt) | 1992-11-30 |
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