JPH01159051A - 破砕されたヒドロゲルを内蔵するゲル含有マトリックス - Google Patents

破砕されたヒドロゲルを内蔵するゲル含有マトリックス

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JPH01159051A JP63268380A JP26838088A JPH01159051A JP H01159051 A JPH01159051 A JP H01159051A JP 63268380 A JP63268380 A JP 63268380A JP 26838088 A JP26838088 A JP 26838088A JP H01159051 A JPH01159051 A JP H01159051A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、多孔性の発泡体のような３次元のマトリック
スにおいて、その多孔性構造物中に網目状亀裂溝を何し
機械的破砕を受けたヒドロゲルを内蔵するものに関する
。さらに詳細に述べると、このゲル含有マトリックスは
機械的破砕を受け、部分的に脱水されて多孔性の網目状
亀裂溝を生じたヒドロゲルを含有できる。
ヒドロゲルのようなゲル形成物質は周知のとうり、電気
泳動操作およびクロマトグラフィー操作ならびに生物学
的に活性な物質の固定化に用いられる。ヒドロゲルは微
細孔を持つので、ゲル内の拡散速度がその大きさに従っ
て異なる巨大分子断片の電気泳動的な分離に利用するこ
とができる。
しかしこれらのヒドロゲルの透過性は、ゲル内の孔の大
きさが小であること、およびこのような孔における流動
性が拡散に支配されているために、限界がある。ゲルの
気孔率は低濃度のゲル形成物質を用いることによってご
く僅か増すことがあるが、得られるゲルは通常こわれ易
く取扱い困難である。
ローズベアー（Ｒｏｓｅｖｅａｒ）に与えられた米国特
許第４．４５２，８９２号は織ヲセたはスポンジの薄片
のような支持媒体の上またはその中に保持されたゲル形
成物質内に生物学的に活性な成分を固定化することに関
するものである。支持物質は生物学的に活性な成分がゲ
ル化以前またはゲル化中に沈降するのを防止しかつ形成
されたゲル複合体を強化するのに役立つ。
ゲル複合体がゲル内に固定化された生物学的に活性な成
分と相互作用する種類のものを含む流体に暴露される時
、このようなゲル複合体に用いられるゲルの透過性は明
らかにそのゲル複合体の反応性または活性の支配的要因
である。
ウィンソン（Ｗｉｎｓｏｎ）に与えられている英国特許
第１，５７０，４８５号およびラスズロ（Ｌａｓｚｌｏ
）に与えられている欧州特許第４１，９３４号は生物学
的に活性な物質の固定化に関するものでなく、ゲル形成
性でありかつ大量の水を吸収することのできるポリマー
粒子を含有する発泡構造物を開示している。この発泡構
造物はゲル形成粒子の支持媒体となるが、このゲル形成
粒子は発泡体空隙容積の小部分を占めるに過ぎないし、
一般増に発泡体小片とトライブレンドするか有機溶剤担
体を用いることによって発泡構造物中に導入される。
これらのゲル複合体にはその用途を限定するような欠点
がある。ポリマー粒子は結合物質を用いて固定しない限
り、発泡構造物から押し退けられる。ポリマー粒子を解
放セル発泡構造物全体にわたって均一に分布させること
を保証することは困難であるからポリマー粒子に用いら
れる最大の大きさおよび発泡構造物に用いられる最小孔
径に関し制約がある。
本発明は従来技術のゲル複合体によって実現されている
利点を持つだけでなく、それらの欠点の多くを回避する
ゲル含有マトリックス構造物に関する。
本発明に基き製造される製品は３次元の多孔性マトリッ
クスであって、該マトリックス中に網目状亀裂溝を含有
する機械的破砕を受けたヒドロゲルを内蔵するものであ
ることを特徴とする。機械的破砕を受けたヒドロゲルは
好ましくは機械的手段によってその場所において脱水さ
れて網目状の亀裂溝を生じｔ；部分脱水されたヒドロゲ
ルである。
３次元の多孔性マトリックスは剛性ものでも柔軟なもの
でもよい。マトリックスは好ましくは網目状の柔軟な開
放セル発泡体である。
ヒドロゲルは好ましくは多糖類のヒドロゲルであり、さ
らに好ましくはアルギン酸塩、カラジーナン、寒天およ
びアガロースゲルから成る群から選ばれる。
ヒドロゲルの亀裂溝は本発明のゲル含有マトリックスに
比較的多孔性の構造を生じさせ、ゲル含有マトリックス
と接触する液体媒体の比較的自由な進入と流出を可能に
する。ゲル含有マトリックスの気孔率、または空隙容積
は約１０乃至９０％の範囲で良いが５０乃至９０％が好
ましい。ゲル中の亀裂溝は平均特性寸法すなわち孔径に
相当するものは０．１ｔｔｍ乃至１０００１である必要
があり、１−ＩＱＱμｍの範囲内が好ましい。
本発明のマトリックス内ゲルは機械的に破砕されたヒド
ロゲルであってその亀裂溝が、マトリックス中のヒドロ
ゲルの圧縮と減圧によるゲルの其の場所における部分的
脱水の間に生じることが好ましい。ゲル含有マトリック
ス中の脱水されたヒドロゲルの重量は典型的には脱水前
のゲル重量のｌＯ乃至９０％である。
または、ゲル含有マトリックス中のヒドロゲルがマトリ
ックス内のその場所におけるゲルの凍結と融解によって
得られた機械的破砕ゲルであってもよい。そして通常こ
の操作でゲルは部分的に脱水される。ヒドロゲル内に亀
裂溝を造り出すために他の機械的な方法を使用してもよ
い。そしてそれらには以下より詳細に述べるように、部
分的脱水を伴うものと伴わないものがある。
本発明のゲル含有マトリックスはクロマトグラフィーに
応用することもできる。他の利用分野はゲル含有マトリ
ックスの調製に用いられるゲル内に生物学的に活性な物
質を固定化または捕捉することである。それは亀裂溝に
よって造られる多孔性がゲル含有マトリックス中で生物
学的に活性な成分と液体媒体との効率のよい、密接な接
触を容易にするからである。
マトリックス構造がゲルを支持し、ゲルの破裂または理
解から保護するので、本発明のマトリックス内ゲルは従
来にない良好な見掛けのゲル強さを示す。従来の平板ま
たはビーズ形では容易に取扱えない、こわれやすいゲル
がゲル含有マトリックス中のヒドロゲルとして用いられ
る。ヒドロゲル固有の弱さの故に通常考慮されなかった
用途においてこのようなゲル含有マトリックスを操作ま
Ｉ；は使用できる。
本発明のマトリックス内ゲルはまた高い気孔率と大きな
孔の両方すなわち亀裂溝を持つことを特徴とする。ゲル
含有マトリックスのヒドロゲルにおける網目状亀裂溝は
良好な水力学的透過性をもたらす。すなわちその気孔率
と孔の大きさは水性媒体がゲル含有マトリックスを自由
に流れるのを可能にする程のものである。ゲル含有マト
リックスの気孔率は約１０乃至９０％の範囲であるが約
５０乃至９０％であるのが好ましい。
ゲル含有マトリックンヒドロゲルもまたこのようなヒド
ロゲルにおいて通常見られる微細孔をも含有していると
いうことは明白である。本開示におけるゲルの亀裂溝に
対する文献は、亀裂溝の大きさがヒドロゲルの微細孔の
大４きさより十分に大であるから、このような微細孔に
関しては言及していない。
ゲル含有マトリックス内の亀裂溝の平均特性寸法は約０
．１μｍから約１０００μｍまでである。溝の幅と直径
の指標である、この特性寸法は約１から１００μｍの範
囲内にあるのが好ましい。ゲル含有マトリックスの網目
状亀裂溝は従来の平板のヒドロゲルに比べると、ヒドロ
ゲルの有効表面積を相当増大させる。マトリックス構造
物による支持はまた、ゲル含有マトリックスを使用する
時ヒドロゲル内の網目状亀裂溝をすべて連続活用できる
ように確実に保護する。
本発明のゲル含有マトリックスにおける亀裂溝は機械的
な方法によって生じる。これは通常まずヒドロゲルをマ
トリックス構造物内に形成させ、その後好ましい機械的
、′：Ｊ、ａを用いてヒドロゲルを其の場所において処
理することによってゲルを破砕する。マトリックス内の
ヒドロゲルの形成は典型的には従来法を用いてマトリッ
クスをゲル形成成分を含有する水溶液で飽和させてその
後冷却まタハ他の方法によってヒドロゲルの形成を引き
起こすことによって行われる。これによって、３次元マ
トリックス構造内の隙間空間、空洞、およびまたは裂は
目を完全に満たしたヒドロゲルが得られる。
マトリックス構造物内のこのようにしてできた無傷のま
まのヒドロゲルを機械的に処理することがゲル含有マト
リックスのヒドロゲル中の網目状亀裂溝を造るための方
法として採用される。マトリックス構造物の多孔性の特
性が、ヒドロゲル内に生じせしめられる亀裂溝の大きさ
に上限を与えることは明白である。例えばマトリックス
構造物として網目状の開放セル発泡体を用いたゲル含有
マトリックスにおける亀裂溝は発泡体中のセルの大きさ
を超えることはできない。
ゲル含有マトリックス内に網目状亀裂溝を生じせしめる
ための好ましい機械的処理方法はヒドロゲルのその場所
における部分脱水である。
本発明の部分脱水された、ゲル含有マトリックスは３次
元の多孔性マトリックス構造物の中で造られたま工の無
傷のヒドロゲルを加圧または圧搾した時、水だけがしぼ
り出されたという予想外の発見に基く。造られたま〜の
無傷のヒドロゲルはゲルを支持するマトリックス構造物
がない時には圧搾された時に破壊されてゲルの一部およ
び破片になるから、このような圧搾処理によってヒドロ
ゲルそのものの一部がしぼり出されたと考える人がいる
かも知れない。本発明の物理的な根拠はまだ十分に理解
されていないので発明者はこの理論によって拘束された
くないことを理解されるべきである。
好ましくは部分的脱水処理が亀裂溝形成のための機械的
手段として実施されるが、この処理はまた亀裂溝を生じ
せしめる他の機械的方法（以下にその一部を説明する）
と併用されてもよい。同様に、それらの別の機械的処理
方法はまた網目状亀裂溝を造るための方法として単独に
用いられてもよい。
機械的脱水処理は元来のゲルすなわち脱水前のゲルの重
量の約１０乃至９０％の重量を有し脱水され、破砕され
たヒドロゲルを造るのに十分なものである必要がある。
破砕され、脱水されたヒドロゲルの重量が脱水前のヒド
ロゲルの重量と比較してその元の重量の１５乃至５０％
であるのが好ましい。
部分的脱水は柔軟な、弾力性のあるマトリックス内に含
有されている造られたま〜のヒドロゲルを圧縮し、その
後減圧することによって容易に成され、そのことによっ
て、ヒドロゲル内に網目状亀裂溝が生じる。遠心力もま
たゲルを含有するマトリックス構造物を部分的に脱水す
るのに有効な機械的方法である。この方法は圧縮／減圧
の操作では容易に処理できない剛性のマトリックス構造
物に対して特に有用である。
ヒドロゲル中に亀裂溝を造るための部分的脱水処理は圧
縮／減圧または他の上述の機械的操作のような機械的方
法にまゲπ行なわれねばならないことを力説せねばなら
ない。マトリックス内に含有されているヒドロゲルが室
旦または高温下で従来の乾燥によって脱水された時は、
得られる部分的に脱水されたゲルは例えば水に暴露され
た時に急速に再水和するという本発明のゲル含有マトリ
ックスの有利な特性を示さない。
本発明の部分的に脱水され、破砕されたマトリックス内
ゲルを水性媒体に暴露すると比較的短時間内にゲルの部
分的再水和を示すであろう。しかしそのような再水和は
全体的なものではないから、そのためにマトリックス内
ゲルの多孔性は完全には消失しない、すなわちこのよう
な水和によって亀裂溝は閉じられたり癒合されたりしな
い。水性媒体に暴露された時、破砕され、部分脱水され
たマトリックス内ゲルがその必要な多孔性の特性を失う
ことなくそれ自身を再水和させるというこの性質はゲル
含有マトリックスに例えばクロマトグラフィー分離など
の非常に多くの最終用途、をもたらした−面である。部
分脱水された、破砕ゲルの再水和によって再水和〜ゲル
が造られるがその重量は一般的に脱水前の元来のゲル重
量の８０乃至９０％以上である（しかし１００％未満で
ある）。
好ましくは部分的脱水処理が亀裂溝形成のための機械的
手段として実施されるが、この処理はまｌ；以下にその
一部を説明する亀裂溝を生じせしめるための他の＠械的
旭理と併用されてもよい。同様に、それらの別の機械的
処理方法はまた網目状亀裂溝を造るための方法として単
独に用いられてもよい。
マトリックス内ゲルに亀裂溝を造るのに用いられる他の
機械的な方法には１回またはそれ以上の凍結−融解サイ
クルによるヒドロゲルの其の場所における凍結と融解が
含まれる。柔軟な発泡プラスチックのような弾力性のあ
るマトリックス構造物の場合に用いることのできるもう
１つの方法には造られたまへのヒドロゲルを含有するマ
トリックス構造物を引張ることが含まれる。なお、満足
すべき結果を与えるもう１つの方法はマトリックス構造
物の中のヒドロゲルをその場所で加圧ガスに暴露させて
該ゲル中番３′ガスを拡散させその後急速にガスの圧を
抜いてゲルの破砕を起こさせることである。はじめのガ
ス拡散はマトリックス構造物の中でヒドロゲルをゲル化
させる前か後に行なわれる。
本発明のゲル含有マトリックスに用いられるヒドロゲル
は広範囲の種類の公知のヒドロゲル物質から選んでよい
。
ヒドロゲルは熱的に可逆的であるのが望ましい。
または、ヒドロゲルがそのゲル状態から容易に転換しな
いゲルであってもよい。水溶性ポリマーの架橋によって
得られるゲル、例えば架橋ポリアクリルアミドゲルは後
者の例である。
ヒドロゲルをゲル形成成分の混合物から得てもよい。ゲ
ル形成成分のほかに他の水溶性成分または添加物もヒド
ロゲル中に存在してもよい。このような成分にはヒドロ
ゲルの場合に従来用いられている緩衝剤および他の添加
剤が含まれる。
ヒドロゲルはまた水溶性ゲル中の水または水性媒体に可
溶、または混和性のある有機成分を含有してよい。ヒド
ロゲルを形成するのに用いられる水性媒体はメタノール
、またはエタノールのような低級アルキルアルコール、
あるいはプロピレングリコールまたはグリセロールのよ
うな多価アルコール、あるいは低級アルキルケトンおよ
び低級アルキルアルデヒドなどの有機溶剤を水性媒体と
混和性があり、ゲルの形成に対して不都合に妨害しない
量で含有してもよい。
ゲル形成成分はヒドロゲル中で広範囲の濃度で存在して
よいが、その厳密な量はゲル含有マトリックスの用途、
必要とされるゲルの物理的特性、用いるゲル形成成分の
ゲル化特性および他の類似の要因によって異なる。
ゲル形成成分は、破砕と脱水前における元来のヒドロゲ
ルの重量基準で０．０５重量％程度またはそれ以下の非
常に低濃度であってもよい。ゲル形成成分は破砕と脱水
前における元来のヒドロゲルの重量基準で０．１乃至１
０重量％であるのが好ましく、さらに好ましくはそして
０．５乃至４重量％である。
ゲル含有マトリックスに使用できる多くの適切なゲル形
成物質の中で多糖類ゲルが特に好ましい。
好ましい多糖類のヒドロゲルにはアルギン酸塩、カラジ
ーナン、寒天およびアガロースが含まれる；他の多糖類
例えばカード・ラン（ｃｕｒｄ　ｆａｎ）、プルラン（
ｐｕｌｌｕｌａｎ）、ゲラン（ｇｅｌｌａｎ）およびそ
の類似物もまたゲル形成成分として使用できる。
アガロースゲルは特に好ましい、そしてゲル化／溶融温
度の低いアガロースゲルは生物学的に活性な物質に関す
るゲル含有マトリックスの用途において特に使用価値が
ある。アガロースは約１重量％より少ないアガロース使
用量において良好な結果をもたらす。あるマトリックス
構造物の場合、０．１重量％未満のアガロースでも使用
可能なゲル含有マトリックスをもたらす。ただし、ここ
での重量はすべて破砕と脱水前における元来のヒドロゲ
ルの重量に基くものである。
ゲル形成成分の中でアガロースが特に好ましいものであ
るが、このゲル形成成分はアフィニティークロマトグラ
フィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水的相互作
、犀クロマトグラフィーまたはゲル浸透クロマトグラフ
ィーなどにおいて用いられる誘導体化基を与えるため誘
導体化剤で処理されることがある。ゲル形成成分はマト
リックス構造物中にとドロゲルを形成する前に誘導体化
剤で処理されるのが望ましい。ある場合にはヒドロゲル
をゲル含有マトリックス中に形成した後に、そのヒドロ
ゲルを処理することによってゲル形成成分の誘導体化を
行ない得ると考えられる。
ゲル含有マトリックス中のヒドロゲルは上述した溶解し
た成分または添加物のみでなく、さらにあるいはその代
わりとして、該ゲル中に固定化され、捕捉または包み込
まれた未溶解成分を含むことができる。ヒドロゲル内に
固定化されるこのような未溶解成分は固体成分或いは分
散状態の滴またはそれに類似の不混和性の液体であって
もよい。
生物学的に活性な成分もまｌ；ゲル含有マトリックスの
ゲルで固定化される。このような成分には多細胞構造物
、細胞、ビールス、蛋白質、酵素、ＤＮＡのような核酸
および類似物が含まれる。ゲル含有マトリックスのこの
具体例は例えば細胞培養、バイオリアクターおよびその
類似物のような多くの分野において利用されると考えら
れる。
ゲル含有マトリックスのマトリックスは破砕されたヒド
ロゲルを支持する３次元の多孔性構造物である。マトリ
ックス゛構造物は骨組みの役割を果たすものであって、
これは破砕されたヒドロゲルの完全性を独立体として維
持する。そしてこの独立体の外部寸法はマトリックス構
造物の寸法に相応している。すなわちマトリックス構造
物の大きさと形状と同一の広がりをもつ。ゲル含有マト
リックスに用いられるマトリックス構造物の性質がゲル
含有マトリックス内の網目状亀裂溝の気孔率および他の
特性に影響することは明らかである。
したがって多孔性の３次元マトリックス構造物の選定は
ゲル含有マトリックスに要求される機能を考慮して行な
われなければならない。
マトリックスは秩序のある、規則的な構造物、例えば格
子造りのようなものでもよいし、缶意の構造例えば不織
繊維の集まりであってもよい。多種類のマトリックス構
造物が必要な機能、すなわち本発明のゲル含有マトリッ
クスに使用するのに不可欠の支持、保護および気孔率を
提供しうろことは明白である。必要な支持機能を提供す
るため、マトリックスの有する孔または開口部はその平
均の特性寸法例えば直径が約２ｍ＋Ｉ！未満でなければ
ならない。マトリックス構造物の組み合わせ、すなわち
積層物またはその類似物もまた用いてよい。
マトリックスに用いられる物質はゲル含有マトリックス
内のヒドロゲルに対して殆んど不活性でなければならな
い。マトリックス材料はヒドロゲル内に存在する添加物
または非ゲル成分に対して同様に不活性であるか非反応
性のものであることが望ましい。
ヒドロゲルはゲル形成水溶液からマトリックス構造物の
中で造られるのが望ましいのでマトリックス材料は通常
水に不溶性の物質から選ばれる。
しかし、マトリックス構造物が水膨潤性物質から造られ
ることがある。
マトリックス材料に関してはこれらの制約以外には問題
になるような制限事項はない。
マトリックス材料は親水性であることが好ましい。とい
うのはこの特性が多孔性のマトリックス構造物中にゲル
形成水溶液を導入するのを容易にするからである。この
性質はマトリックス材料の生来の特性であってもよいし
、またはマトリックスの構造、物質または表面などの処
理によって成されてもよい。
ゲル含有マトリックスは、薄板または厚板、−重また多
重のらせん、栓または円板、円筒の環、ビーズ、または
その類似物の形状をとるがマトリックス構造物とその特
性が形状に影響する。
所望する特定の形状を持つあらかじめ成形されたマトリ
ックス構造物内にゲルをはさみ込み破砕することによっ
て、ゲル含有マトリックスは最終的なゲル含有マトリッ
クスに所望する形状を持つマトリックス構造物から製造
される。ゲル含有マトリックスの形状と厚さおよびマト
リックスの弾力性はゲルの効果的な破砕に用いられる機
械的方法を決定する時に考慮すべき重要事項であること
は明白である。代案として、ゲル含有マトリックスに所
望する形状はゲル含有マトリックスの大きなかたまりま
たは集団から特定の形を切り出すか、造形することによ
って得ることができる。
マトリックス構造物は剛性のものであっても柔軟なもの
であってもよい。柔軟な構造物では機械的な圧縮による
亀裂溝の形成が容易である。剛性の構造物はゲル含有マ
トリックス内の破砕ゲルに対し特に良好な支持体となる
。
多孔性の発泡体はマトリックス構造物として使用するの
に特に好ましい。多孔性の発泡プラスチック、特に発泡
ポリウレタンが好ましい。発泡ポリオレフィン、および
発泡ポリ塩化ビニルのような他の発泡プラスチックもま
た満足すべきものである。多孔性の発泡セルロースもま
たマトリックス構造物として用いられる。
発泡体は所望により剛性のあるものであっても柔軟なも
のであってもよい。発泡体は多孔性でなければならない
、そしてそれ故に、開放セル発泡体であってそのように
１＃形されているかまたは成形後処理されたものである
かの何れかでなければならない。網目状の開放セル発泡
体が特に好ましく中でも発泡ポリウレタンが好ましい、
そしてこれらは柔軟であって弾力性のある発泡体である
のが好ましい。
約１乃至０　、０２ｍｍの孔直径に対応してｃｍあたり
約８乃至７８　（ｉｎｃｈあたり約２０乃至２００）の
孔を持つ発泡体が本発明のゲル含有マトリックスに通常
型まれる特性を持つ。ｃｍあたり約１２乃至５９　（ｉ
ｎｃｈあたり約３０乃至１５０）の孔を持つ発泡体が非
常に好ましい。Ｃ７１あたり１２（ｉｎｃｈあたり３０
）の孔を持つ発泡体は粗い発泡体と通常考えられており
、一方ｃｍあたり３Ｑ（ｉｎｃｈあたり１００）の孔を
持つ発泡体はｉｔｍな発泡体であると通常考えられてい
る。
柔軟性がある粗い発泡体は一般に良好な弾力性を示す。
そして未処理のヒドロゲルと共に其の場所で圧縮された
後でもその元来の大きさと形状を回復する。この望まし
い挙動は微細な発泡体と対照的であって、微細な発泡体
は未処理のヒドロゲルと共に其の場所で圧縮／、減圧さ
れるとそれらの元来の大きさと形状を回復し難い。
多孔性の非発泡プラスチック、多孔性セラミックスまた
は多孔性金属で連通した内部多孔を持つものもまたマト
リックス構成物として用いることができる。マトリック
ス構成物はまたプラスチック、セルロースまたは他の適
当な材料から造られた不織繊維の集合体であってもよい
。
単一または多層の織物構造または編むか経った繊維など
の３次元マトリックス構造物もまた用いられる。開放セ
ル発泡体の層の間にはさまれた不織布または織物のマト
リックスのような積層構造物もまたある状況においては
使用できる。
本発明に基いて製造されたゲル含有マトリックス製品は
多くの用途を有し、その用途はまったく無関係の広範囲
の分野にまでわたる。
ゲル含有マトリックスは並み外れた気孔率と高い構造的
強度（すなわちその見掛はゲル強度）という通常互に相
客れない特性をあわせ持つので広範囲に利用される。
以下に各種の実施例を−挙げて本発明のゲル含有マトリ
ックスを説明する。さらに本発明が用いられる可能性の
ある分野のいくつかを示す。
実施例　ｌ 網目状の粗い開放セル（ｃｍあたり１２孔（ｉｎｃｈあ
たり３０孔）〕の柔軟な発泡ポリウレタン〔大きさ２．
５４Ｘ　１．２７Ｘ　１．２７ｃｍ　（ｌ　Ｘ　１／２
Ｘ　ｌ／２１ｎｃｈ）　）の２つのブロックに１重量％
のシーケム〔登録商標（ＳｅａＫｅｍ■））　ＭＥアガ
ロース（ＦＩＪＣバイオプロダクツ社製、ロックランド
、メイン州〕及び１重量％のカオポライト〔商標（Ｋａ
ｏｐｏｌｉｔｅ”））陶土を含む高温の水溶液を飽和さ
せて発泡体中の有効なすべてのセルに充満させ、そして
このゲル水溶液を冷却することにより発泡ブロック内で
ゲル化させた。
陶土の添加物は次の手順によるアガロースゲルの視覚的
観察を容易にするために用いられた。
ゲル含有発泡ブロックの１つを注意深く半分に切断した
。このブロックは圧搾されたり、手荒い取扱いを受けて
いない。４０倍の顕微鏡下で切断面を観察すると表面は
アガロースゲルの連続した表面のようであった。視認で
きる表面上の発泡マトリックス部分はアガロースゲルで
取囲まれているようであった。アガロースゲル表面には
ゲル内に空隙または亀裂が存在する形跡は見られなかっ
た。
もう１つのゲル含有発泡ブロックを２枚のアクリルプラ
スチック板の間で人力により圧搾したところ、この操作
によって元のゲルに含まれる水の約７５乃至８０％がし
ぼり出された。しぼり出された液体中にアガロースゲル
の破片または一部の存在は視認できなかった。圧縮圧力
を開放し、アクリルプラスチック板を取り除くと、部分
脱水されたゲル含有マトリックスはふた＼び膨張し、そ
の元の容積と形状を実質的にすべて取戻した。
次にこのブロックをブロックの圧搾面に直角方向に半分
に切断する。減圧した発泡ブロックの切断表面を４０倍
の顕微鏡下に観察すると、表面上で視認されるゲルマト
リックス内にアガロースゲルの微少粒子が密に含まれて
いた。観察したゲル含有マトリックス表面上でアガロー
ス粒子の間に空隙と亀裂が明らかに視しれ、部分脱水さ
れたゲル含有マトリックス内の網目状亀裂溝の存在を立
証した。
水による再水和を示すために、部分脱水されたゲル含有
発泡ブロックの切断表面に約１分間多量の蒸留水を注ぎ
、その後検査した。この間に、ゲル含有発泡ブロックは
はｙその元来の大きさを保持している。４０倍の顕微鏡
で観察すると切断表面上に見られるアガロース粒子は大
きさの比較的均一な球形のビーズ様粒子に膨潤していた
。光学的な顕微鏡検査によってアガロースのビーズ様粒
子間の溝の存在もまた確認された。
実施例　２ 実施例１の発泡ポリウレタンの代わりに本実施例では３
次元のマトリックス材として不織プラスチック繊維でで
きた研磨パッドの１片を用いた。不織プラスチックパッ
ドは大きさ２．５４Ｘ　５．０８Ｘ　Ｏ，６４ｃｒａＣ
Ｉ　Ｘ　２　Ｘ　１／４１ｎｃｈ）のブロックであった
。
１重量％のシーケムＭＥアガロースを含有する高温溶液
を不織パッドと接触させてマトリックスの有効空隙空間
をすべて満た１すようにした。アガロースゲル溶液を冷
却させてマトリックス内にゲルを形成させ、その後マト
リックスのゲルを手入れしてマトリックスの外部表面上
のアガロースを除去した。
それから、ゲル含有マトリックスを２枚のアクリルプラ
スチック板の間に置き、作業台用の小さい万力で徐々に
圧搾した。圧縮によってしぼり出された液体は透明であ
り、アガロースが混入した形跡は視認できなかった。マ
トリックス材および圧搾前後のゲル含有マトリックスの
重量測定によれば脱水されたゲル含有マトリックスは圧
搾前の元のゲル中に存在する水の２５％しか含有してい
なかった。圧搾圧力を開放した後、部分脱水されたゲル
含有マトリックスは元の容積および形を実質上すべて取
り戻した。このことは部分脱水されたゲル含有マトリッ
クスの約７５％の空隙率がこの機械的処理によって造ら
れる亀裂溝の網目構造に依るものであることを証明する
。
実施例　３ 実施例３はゲル含有発泡マトリックスを遠心分　　−離
することによって脱水された部分脱水ゲル含有マトリッ
クスの例である。この実施例はまた部分脱水ゲル含有マ
トリックスにおいて生物学的に活性な成分が脱水処理中
にもゲル内に捕捉されたまま残留することを実証する。
ヒト全血〔血液凝固防止用にエチレンジアミン四酢酸（
ＥＤＴＡ）を含有する〕を１重量％のシーケムＭＥアガ
ロース及び０．７を量％の塩化ナトリウム（水溶液中で
の全血液細胞の溶解を防止するため）を含む高温溶液と
約５５°Ｃにおいて等量混合した。本実施例において朋
いられたマトリックスは剛性のある多孔性〔中程度の大
きさの孔、約７０μｍ〕ポリエチレンプラスチックであ
った。栓形の多孔性ポリエチレンプラスチック小片に血
液含有高温アガロース溶液を飽和させ、そしてこのゲル
溶液を含んだ剛性プラスチックマトリックスを冷却させ
てゲルを形成させた。
ゲル含有マトリックスを管の底からある距離を置いて保
持するためにスペーサーが取付けられた試験管の中にゲ
ル含有多孔性プラスチックマトリックスを入れた。この
試験管を実験室の遠心分離機に入れ、約２０００回転／
分で約５分間遠心した。
この遠心分離処理によって栓形マトリックス内のゲル中
にもともと含まれていた液体の約３０乃至４０％が試験
管底部の液だめにしぼり出された。
しぼり出された液体は淡黄色で、赤血球の混入が極く僅
かであることを実証した。ゲル液体のかなりの部分がし
ぼり出されたにもか〜わらず赤血球は実質上無傷のまへ
て部分脱水されたゲル含有マトリックス構造物中に固定
化されていた。剛性のある栓形片は遠心分離後にもその
元来の容積と形状を保持していたので、上記の事実は多
孔性の栓形片内の空隙率が約ｉ／３であることを実証す
る。
実施例　４ 実施例４で記述する操作は、発泡マトリックス内のヒド
ロゲル内にこわれ易い細胞を捕捉または固定化するとそ
の細胞は、圧縮または圧搾によるゲルの部分的脱水に殆
んど破砕されずに耐えることができることを示す。
網目状開放セル（ｃｍあたり３９（ｉｎｃｈあたり１０
０）の孔を有する〕の柔軟な栓形発泡ポリウレタン片を
本例のマトリックスとして用いた。ＥＤＴＡを含むヒト
の全血１０％およびＮａＣＱ　Ｏ−７重量％およびジ−
プラク〔登録商標（５ｅａＰｌａｑｕｅ＠　））アガロ
ース１重量％を含む高温溶液を用いて発泡マトリックス
片を飽和させた。それからゲルを含む片を４℃で２．３
時間冷蔵してゲルを含む片中の溶液を冷却し、それによ
ってゲルを形成させた。
これらの栓形ゲル含有発泡体の１つである高さ×直径が
約５．０８Ｘ　１．２７Ｃ＋ｌ（２Ｘ　ｌ／２１ｎｃｈ
）の円筒形の栓を人力により縦軸方向に引張り発泡マト
リックス内のゲルを破砕した。引張りの間に液体が発泡
マトリックス内のゲルからしぼり出された。引張りの後
、部分脱水されたゲルを含む栓はその元来の大きさと形
状を取戻した。
それからこの引張られたゲルを含む栓を容量５ｍＱのシ
リンジの筒に入れた。その後遊離の赤血球およびゲル粒
子をカラムから流出させるため０．７重量％のＮａＣＱ
を含有すし洗滌水溶液をシリンジに流してゲルを含む栓
を洗滌した。洗滌溶液がカラムを流れる抵抗は微小であ
った。モして２乃至３分後にはシリンジを出る洗滌溶液
は透明となり、固体による汚濁は殆んど目視できなかっ
た。
洗滌工程の後に部分脱水されたゲル含有マトリックスを
処理して部分脱水されたゲル含有マトリックス内の網目
状亀裂溝の存在を実証した。塩溶液を用いた洗滌処理の
後に、蒸留水をシリンジに流した。この処理を開始する
と殆んど同時に流出する液体は明光色となり、全赤血球
が蒸留水で溶解したことを示した。部分的に脱水された
発泡体内ゲルの中での細胞の溶解（赤血球の溶解は蒸留
水と接触する時に起こる）が速いことは捕捉された細胞
が、部分脱水されたゲル含有マトリックス内の網目状亀
裂溝を通して水溶液、または他の液体媒体と容易に接触
するに到ることを示している。
・実施例　５ 本実施例は多孔性マトリックス内で機械的に破砕された
ヒドロゲルを造る手段としての凍結／融解を例証する。
網目状の開放型セル（ｃｍあたり３９　（ｉｎｃｈあた
り１００）の孔を有する〕の柔軟なポリウレタン発泡体
の小ブ０７りで大きさ約２．５４Ｘ　１．２７Ｘ　１．
２７ｃｍ　（ＩＸ　１／２Ｘ　Ｉ／２１ｎｃｈ）のもの
を３次元マトリックスとして用いた。２重量％のシーケ
ムＩＪＥアガロースを含有する高温溶液を用いて発泡ブ
ロックを飽和させ、その後冷却してゲルを形成させた。
ゲル含有発泡ブロックを一晩中−２０°Ｃの温度の冷凍
庫の中に入れそれからそれを取出して室温で融解させた
。
凍結／融解処理されたゲル含有発泡ブロック内を水が容
易に流れるのでこの凍結／融解サイクルによってゲル含
有発泡ブロックは良好な多孔性を示す。ブロックの頂部
に濯がれた水は自由にブロックを通り底部から流れ出て
、ゲル含有マトリックス全体にわたって網目状亀裂溝が
存在することを実証した。
実施例　６ 本実施例は部分的に脱水されたゲル含有発泡マトリック
スを用いて酵母細胞を固定化し、それからこのゲル含有
発泡マトリックスを用いてその中に固定された細胞と接
触するグルコース供給溶液からエタノールを製造するこ
とを例証する。
乾燥パン酵母（１４グラム）を１重量％のシーケムＬＥ
アガロースを含有するアガロース水溶液（１２０ｍｆｆ
）中に４５°Ｃにおいて溶解させた。網目状開放セル（
ｃｍあたり３９　（ｉｎｃｈあたり１００）の孔を有す
る〕形の柔軟な発泡ポリウレタンから成る円柱状の栓（
５，０８Ｘ　１．４２ｃｍ（２Ｘ　９／１６１ｎｃｈ）
）をアガロース溶液で飽和させた。そしてその後冷凍庫
に入れ冷却によって溶液のゲル化を行なわせた。
冷凍庫からゲル含有発泡体の栓を取出し、アクリルプラ
スチックの２枚の板の間で人力により圧搾して発泡体内
のゲルを破砕し、水をしぼり出した。破砕後、この部分
脱水されたゲル含有発泡体を蒸留水と接触させた。、そ
れからゲル含有プラグを圧搾した。そしてさらに２回蒸
留水と接触させた。
再水和したゲル含有発・泡体の栓を１０ｒｎ（ｌシリン
ジの筒に挿入した。なおこのシリンジにはその筒内のゲ
ル含有栓を液体の媒体が通過できるように流入口と流出
口に管が取付けである。流出口の液体が透明となり、酵
母細胞が見られなくなるまでシリンジ内のゲル含有栓に
蒸留水を流した。これに要した蒸留水は約１５０−ｍｕ
であった。
滅菌グルコース溶液（１０重量％）をシリンジの筒内の
ゲル含有栓に毎分約２．’１ｍＱの速度で流した。
殆んど直ちにガスの発生が実証された。３００ｍβの液
だめに収容されたグルコース溶液をシリンジの筒内のゲ
ル含有栓を通して約３−３／４時間再循環させた。流出
口の液体からサンプルを周期的に集めてこれらのサンプ
ル中のエタノール濃度を測定した。
１２０　　　　　　　　　１．８ ２２５　　　　　　　　３．４ １０分後に採取したす７′プルの結果はグルコース溶液
がシリンジの筒内のゲル含有発泡体を１回だけ通過する
時に予測される結果とはシ一致した。
実施例　７ 本実施例はイオン交換媒体としての用途を有する部分脱
水されたゲル含有マトリックスの使用法を例証する。
０．２５重量％のカルボキシメチルアガロースと０．７
５重量％のシーケムＭＥアガロースを含有する高温の水
溶液を用いて網目状開放セル（ｃｍあたり３９（ｉｎｃ
ｈあたり１００）の孔を有する〕の柔軟な発泡ポリウレ
タンの小ブロックを飽和させた。発泡体中のゲル溶液を
冷却することによってゲル化させ、それから２枚のアク
リルプラスチック板の間で人力により圧搾して発泡マト
リックス中に含まれるゲルを破砕し水をしぼり出した。
それからこの部分脱水されたゲル含有発泡マトリックス
を水と接触させて、ゲル含有発泡体を再水和した。
室温において１％のチトクロムＳ−を含む蛋白質溶液を
、このゲル含有発泡マトリックスがこの赤色の蛋白質溶
液で飽和されるまで発泡体内のゲル中を滴下させた。そ
れから水を滴下して発泡体内のゲルを洗滌しアガロース
にイオン結合していない蛋白質を除去した。ゲル含有発
泡体から流出する液体が透明になるまで滴下を継続した
。その後置の水溶液（ｌ　Ｍ　ＮａＣＱ）をゲル含有発
泡体に流して蛋白質とのイオン結合を解いた。この操作
開始後間もなく流出液の色が非常に赤くなっているのが
認められた。このことはイオン結合した蛋白質が部分脱
水されたゲル含有マトリックス中のイオン交換媒体内の
網目状亀裂溝を流れる塩類溶液によって容易に溶離され
ることを示すものであった。
実施例　８ 本実施例はゲル浸透クロマトグラフィーにおいて用いら
れる、発泡マトリックス内の部分的に脱水されたゲルを
例証する。
４重量％のシーケムＬＥアガロースを含有する高温溶液
を用いて網目状開放セル（ｃｍあたり３９（ｉｎｃｈあ
たり１００）の孔を有する〕の柔軟な発泡ポリウレタン
から成る円筒形発泡体の栓（長さ１５０ｍｍ直径１２ｍ
＋ｎ）のものを飽和させた。冷却によって発泡体のマト
リックス中でゲル化させ、その後２枚のアクリルプラス
チック板の間で人力によりその発泡体の栓を圧搾し発泡
マトリックス中に含有されているゲルを破砕して水をし
ぼり出した。蒸留水を用いてこの部分的に脱水された発
泡マトリックス内のゲルを再水和させた。圧搾／圧縮／
再水和の操作を水を用いてさらに２回くり返した。それ
からゲル含有円筒形発泡体の栓に流入口用と流出口用の
ニップルを取付け、その栓とニップルを防水性のエポキ
シの中に植え込むことによってこの栓をカラムの中に収
納した。
次の条件によってゲル浸透クロマトグラフィー処理を行
なった。
サンプル−０，１％のブルーデキストラン及び０．１％
のアデノシン三リン酸を０．１１＋ＩＱ 溶出液−０，２重量％ＮａＣＱ 溶出液流出速度−１６ｍ（１／時間 カラム高さ一１６０ｃｍ この処理中の流れおよび流出速度の観察によればこの方
ラムの空隙率は約６％であることが明らかとなった。
ゲル浸透クロマトグラフィーの実験によってブルーデキ
ストランがアデノシン三リン酸から明確に分離された。
特許出願代理人

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、３次元の多孔性マトリックスにおいて、該マトリッ
    クス構造物中に網目状の亀裂溝を有し機械的破砕を受け
    たヒドロゲルを内蔵することを特徴とする製品。 ２、３次元の多孔性マトリックスにおいて、該マトリッ
    クス構造物中に網目状の亀裂溝を有し機械的破砕を受け
    部分脱水されたヒドロゲルを内蔵することを特徴とする
    製品。 ３、ヒドロゲルの気孔率が１０乃至９０％であることを
    特徴とする請求項１または請求項２記載のゲル含有マト
    リックス。 ４、ヒドロゲルの気孔率が５０乃至９０％であることを
    特徴とする請求項１または請求項２記載のゲル含有マト
    リックス。 ５、亀裂溝の平均特性寸法（ｍｅａｎｃｈａｒａｃｔｅ
    ｒｉｓｔｉｃｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）が０．１乃至１００
    ０μｍであることを特徴とする請求項１または請求項２
    記載のゲル含有マトリックス。 ６、亀裂溝の平均特性寸法が１乃至１０００μｍである
    ことを特徴とする請求項３記載のゲル含有マトリックス
    。 ７、ヒドロゲルが熱可逆性ヒドロゲルであることを特徴
    とする請求項１または請求項２記載のゲル含有マトリッ
    クス。 ８、ヒドロゲルがゲル形成成分の混合物から造られるこ
    とを特徴とする請求項１または請求項２記載のゲル含有
    マトリックス。 ９、ヒドロゲルがゲル形成成分のほかに他の水溶性成分
    を含有することを特徴とする請求項１または請求項２記
    載のゲル含有マトリックス。 １０、ヒドロゲルが誘導体化されたヒドロゲルであって
    、アフィニティ−クロマトグラフィー、イオン交換クロ
    マトグラフィー、疎水的相互作用クロマトグラフィーま
    たはゲル浸透クロマトグラフィーなどに有用な誘導体化
    基を与えるために誘導体化剤で処理されたゲル形成成分
    から造られることを特徴とする請求項１または請求項２
    記載のゲル含有マトリックス。 １１、ヒドロゲルが水性ゲル内で水と混和性のある有機
    成分を含有することを特徴とする請求項１または請求項
    ２記載のゲル含有マトリックス。 １２、有機成分が低級アルキルアルコール、多価アルコ
    ール、低級アルキルケトンおよび低級アルキルアルデヒ
    ドから成る群から選ばれることを特徴とする請求項１１
    記載のゲル含有マトリックス。 １３、ゲル形成成分がヒドロゲル中に、破砕前のヒドロ
    ゲル重量を基準にして０．０５乃至１０重量％存在する
    ことを特徴とする請求項１または請求項２記載のゲル含
    有マトリックス。 １４、ゲル形成成分がヒドロゲル中に破砕前のヒドロゲ
    ル重量を基準にして０．１乃至５重量％存在することを
    特徴とする請求項１または請求項２記載のゲル含有マト
    リックス。 １５、ヒドロゲルが多糖類ゲル、アルギン酸塩ゲル、カ
    ラジーナンゲル、寒天ゲル、およびアガロースゲルから
    選ばれることを特徴とする請求項１または請求項２記載
    のゲル含有マトリックス。 １６、アガロースがゲル化温度の低いアガロースである
    ことを特徴とする請求項１５記載のゲル含有マトリック
    ス。 １７、アガロースがアフィニティークロマトグラフィー
    、イオン交換クロマトグラフィー、疎水的相互作用クロ
    マトグラフィー、またはゲル浸透クロマトグラフィーな
    どに有用な誘導体化基を含有する誘導体化されたアガロ
    ースであることを特徴とする請求項１５記載のゲル含有
    マトリックス。 １８、ヒドロゲルが破砕前のヒドロゲルの重量を基準に
    して１重量％未満のアガロースを含有するアガロースゲ
    ルであることを特徴とする請求項１５記載のゲル含有マ
    トリックス。 １９、ヒドロゲルが架橋された水溶性ポリマーゲルであ
    ることを特徴とする請求項１または請求項２記載のゲル
    含有マトリックス。 ２０、マトリックスの孔または開口部の平均特性寸法が
    約２ｍｍ未満であることを特徴とする請求項１または請
    求項２記載のゲル含有マトリックス。 ２１、マトリックスがゲルに対して実質的に不活性であ
    る物質から造られることを特徴とする請求項１または請
    求項２記載のゲル含有マトリックス。 ２２、マトリックスが親水性であることを特徴とする請
    求項１または請求項２記載のゲル含有マトリックス。 ２３、マトリックスが柔軟性のある構造物であることを
    特徴とする請求項１または請求項２記載のゲル含有マト
    リックス。 ２４、マトリックスが剛性のある構造物であることを特
    徴とする請求項１または請求項２記載のゲル含有マトリ
    ックス。 ２５、マトリックスが開放セル発泡体（ｏｐｅｎ−ｃｅ
    ｌｌｆｏｒｍ）であることを特徴とする請求項１または
    請求項２記載のゲル含有マトリックス。 ２６、マトリックスが網目状の開放セル発泡体であるこ
    とを特徴とする請求項２５記載のゲル含有マトリックス
    。 ２７、発泡体が発泡ポリウレタンであることを特徴とす
    る請求項２５記載のゲル含有マトリックス。 ２８、発泡体がｃｍあたり約８乃至７８（ｉｎｃｈあた
    り約２０乃至２００）の孔を含有することを特徴とする
    請求項２５記載のゲル含有マトリックス。 ２９、マトリックスが不織繊維の集まりであることを特
    徴とする請求項１または請求項２記載のゲル含有マトリ
    ックス。 ３０、マトリックスが多孔性プラスチック、多孔性セラ
    ミックス、多孔性金属、プラスチックの開放セル発泡体
    およびセルロースの開放セル発泡体から成る群から選ば
    れることを特徴とする請求項１または請求項２記載のゲ
    ル含有マトリックス。 ３１、薄板、らせん、円筒形の栓、円筒形の環、円板ま
    たはビーズの形状を有する請求項１または請求項２記載
    のゲル含有マトリックス。 ３２、ヒドロゲルがそのゲル中に固定化された固体成分
    を含有することを特徴とする請求項１または請求項２記
    載のゲル含有マトリックス。 ３３、ヒドロゲルがそのゲル中に固定化された不混和性
    液体を含有することを特徴とする請求項１または請求項
    ２記載のゲル含有マトリックス。 ３４、ヒドロゲルがそのゲル中に固定化された生物学的
    に活成な成分を含有することを特徴とする請求項１また
    は請求項２記載のゲル含有マトリックス。 ３５、固定化される生物学的に活性な成分が多細胞構造
    物、細胞、ビールス、蛋白質、酵素および核酸から成る
    群から選ばれることを特徴とする請求項３４記載のゲル
    含有マトリックス。 ３６、機械的破砕を受けたヒドロゲルが、機械的手段に
    よるゲルの其の場所での部分的な脱水によって、造られ
    ることを特徴とする請求項１または請求項２記載のゲル
    含有マトリックス。 ３７、脱水され、破砕されたヒドロゲルの重量が脱水前
    の元の重量の１０乃至９０％であることを特徴とする請
    求項３６記載のゲル含有マトリックス。 ３８、脱水され、破砕されたヒドロゲルの重量が脱水前
    の元の重量の１５乃至５０％であることを特徴とする請
    求項３６記載のゲル含有マトリックス。 ３９、部分脱水され、破砕されたヒドロゲルがゲルを含
    有するマトリックス構造物の圧縮によって造られること
    を特徴とする請求項３６記載のゲル含有マトリックス。 ４０、部分脱水され、破砕されたヒドロゲルがゲルを含
    有するマトリックス構造物に遠心力を加えることによっ
    て造られることを特徴とする請求項３６記載のゲル含有
    マトリックス。 ４１、ゲルの脱水がゲルを含有するマトリックス構造物
    の凍結と融解によって促進されることを特徴とする請求
    項３６記載のゲル含有マトリックス。 ４２、破砕されたヒドロゲルが部分脱水されたゲルであ
    つてそのゲルの再水和を可能にするために水性媒体と既
    に接触していることを特徴とする請求項３６記載のゲル
    含有マトリックス。 ４３、機械的破砕を受けたヒドロゲルがゲルの其の場所
    における凍結と融解によって造られることを特徴とする
    請求項１または請求項２記載のゲル含有マトリックス。 ４４、ゲルを含有するマトリックス構造物を加圧された
    ガスに暴露してゲル内にガスを拡散させ、その後急速に
    圧力を開放してゲルの破砕を生じさせることによって機
    械的破砕を受けたヒドロゲルが造られることを特徴とす
    る請求項１または請求項２記載のゲル含有マトリックス
    。 ４５、支持部材と該支持部材上またはその中にクロマト
    グラフィー媒体として固定された請求項１記載の製品と
    から成ることを特徴とするクロマトグラフィー装置。 ４６、支持部材と該支持部材上またはその中にクロマト
    グラフィー媒体として固定された請求項２記載の製品と
    から成ることを特徴とするクロマトグラフィー装置。
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