JPH01160980A

JPH01160980A - ２０，２１―ジノルエブルナメニン誘導体の光学活性体の抗抑うつ剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物

Info

Publication number: JPH01160980A
Application number: JP63289018A
Authority: JP
Inventors: Nurguen Aktogu; ニュルグン・アクトギュ; Francois Clemence; フランソワ・クレマンス; Claude Oberlander; クロード・オベルランデ
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1987-11-19
Filing date: 1988-11-17
Publication date: 1989-06-23
Anticipated expiration: 2012-12-03
Also published as: US5034396A; DE3881484T2; EP0317426A1; DE3881484D1; FR2623503B1; FR2623503A1; ATE90095T1; ES2056947T3; CA1337348C; GR3008746T3; JP2684566B2; EP0317426B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明の主題は、次式（１）：（式中、３位置の水素原子と１６位置の水素原子とはｔ
ｒａｎｓ配置にあり、（ここで、ヒドロキシル基はα若しくはβ型にある）を有するラセミ化合物の光学活性体並びにそれらの無機
又は有機酸付加塩にある。

式（Ｉ）において３位置の水素原子と１６位置可能な方
向の一方又は他方にある２種のラセミ化合物は、ベルギ
ー国特許第８６４．１７３号の例２及び４に記載されて
いる。

式（Ｉ）において３位置の水素原子と１６位置２．５１
４．３５７号の例１に記載されている。

ち：・　（１４β、１６α）−１４，１５−ジヒドロ−２０
゜２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール；・　（
３α、１４β）−１４，１５−ジヒドロ−２０，２１−
ジノルエブルナメニン−１４−オール；・　（１４α、
１６α）−１４，１５−ジヒドロ−２０゜２１−ジノル
エブルナメニン−１４−オール；及び・　（３ａ、１４ａ）−１４，１５−ジヒドロ−２０，
２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール並びにそれ
らの無機又は有機酸付加塩に関する。

また、本発明は特に、式（Ｉ）において基性体、即ち：・　（１６α）−２０，２１−ジノルエブルナメニン；
及び・　（３α）−２０，２１−ジノルエブルナメニン並び
にそれらの無機又は有機酸付加塩に関する。

式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸付加塩は、例えば塩
酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロ
ピオン酸、酢酸、蟻酸、安息香酸、マレイン酸、フマル
酸、琥珀酸、酒石酸、拘構酸、蓚酸、グリオキシル酸、
アスパラギン酸、アルコルビン酸、アルキルモノスルホ
ン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プ
ロパンスルホン酸）、アルキルジスルホン酸（例えばメ
タンジスルホン酸、α、β−エタンジスルホン酸）、ア
リールモノスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸）及
びアリールジスルホン酸と共に形成された塩であること
ができる。

また、本発明は、前記の光学活性体の製造方法であって
、ａ）次式（ＩＩ）　：ｔｒａｎｓ　３　ａのｔｒａｎｓ−３αを有する化合物又は次式（ＩＩ’）
：ｔｒａｎｓ１６α のｔｒａｎｓ−１６αを有する化合物を還元して、式（
ここで、ヒドロキシル基は赤道結合位にあるものとする
）であり且つ（ｉ）　ｔｒａｎｓ−３ａである式（Ｉ　Ａ
）の化合物又は　（Ｈ）　ｔｒａｎｓ−１６ａである式
（ｒ　’ａ）の化合物をそれぞれ得て、ｂ）次いで所望ならば、式（ＩＡ）の化合物又は式（Ｉ
’Ａ）の化合物に酸を作用させて、式（Ｉ）（ここで、
ヒドロキシル基は軸結合位にあるものとする）であり且つ（ｉ）　ｔｒａｎｓ−３ａである式（Ｉ　Ａ
、）の化合物又は　（ｉｉ）　ｔｒａｎｓ−１６ａであ
る式（Ｉ’ＡＩ）の化合物を得て、Ｃ）次いで所望ならば、式（Ｉ　ｍ）若しくは式（ＩＡ
Ｉ）の２種のうぢの一方の化合物又は式（Ｉ’Ａ）若し
くは（Ｉ’ＡＩ）の２種のうちの一方の化合物を脱水し
て、式（Ｉ）において基３αである式（ＩＣ）の化合物
又は（ｉｉ）　ｔｒａｎｓ−１６αである弐Ｈ’ｃ）の
化合物を得て、光学活性体に、所望ならば、無機又は有
機酸を作用させて塩形成させることを特徴とする前記製造方法にも関する。

本発明の好ましい操作条件において、上記の方法は以下
の態様で実施される：・式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩ°）の化合物の還元
は、例えばリチウムとアルミニウムとの混合水素化物又
はナトリウムとアルミニウムとのジエチル水素化物のよ
うな水素化物によって実施される；・化合物（ＩＡ）から出発して化合物（Ｉ　ＡＩ）を又
は化合物（Ｉ’Ａ）から出発して化合物（１’、、）を
得るのに用いられる酸は、塩酸である；・化合物（Ｉ　
Ａ、）と化合物（ＩＡ）との分離及び化合物（Ｉ’Ａ）
と化合物（Ｉ″、、）との分離は、クロマトグラフィー
によって実施される；・化合物（ＩＡ）、（Ｉ　ＡＩ）
、　（１’Ａ）又は（Ｉ’、、）から化合物（ＩＣ）及
び（ｘ’ｃ）を得るのに用いられる脱水剤は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、酢酸、ｐ−＋−ルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸のような酸である。

本発明の光学活性体並びにそれらの酸付加塩は、有用な
薬理特性を付与する。

それらのうちのある化合物は、特にα８−アドレナリン
受容体に対する親和性を有する。

後記の実験の項の結果は、各ラセミ化合物の２種のエナ
ンチオマーの間にα８−受容体親和性の点で重大な違い
があることを示す。

本発明の光学活性体はまた、有用な抗健忘、抗抑うつ、
神経保護、抗低酸素、抗虚血、ヌートロピック（ｎｏｏ
ｔｒｏｐｉｃ）　（中枢コリン作動性病変後の健忘欠陥
の受動的回避及び回復における抗健忘作用）特性をも示
す。

これらの特性によって本発明の光学活性体は治療薬とし
て使用することができ、従って、本発明はまた、前記の
光学活性体並びにそれらの製薬上許容できる無機又は有
機酸付加塩から成る薬剤をも主題とする。

より特定的には、本発明は、・　（１４α、１６α）−１４，１５−ジヒドロ−２０
゜２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール；・　（
３α、１４β）−１４，１５−ジヒドロ−２０，２１−
ジノルエブルナメニン−１４−オール；並びにそれらの
製薬上許容できる酸付加塩から成る薬剤を主題とする。

本発明の主題である薬剤は、低酸素及び虚血に起因する
大脳機能不全並びに、記憶、注意及び警戒の障害の治療
に用いることができる。また、これらは抗抑うつ剤とし
て用いることもできる。

本発明はまた、前記薬剤を活性成分として含有する製薬
組成物にも及ぶものである。

これら製薬組成物は、経口若しくは直腸経路で、非経口
で、又は皮膚及び粘膜上への局部的適用における局所経
路で投与することができる。

これら組成物は固体状であっても液状であってもよ（、
ヒトの医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば無味錠
剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟
膏、クリーム、ゲル及びエアゾール製剤であってよい。

これらは、慣用の方法に従って製造される。

活性成分は、製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例え
ばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒ
クル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体
、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び
保存剤と共に配合することができる。

通常の薬量は使用する化合物、治療される患者及び対象
とする病気に応じて変化するが、例えば成人に対して経
口投与する場合には、１日につき１０ｍｇ〜２００ｍｇ
の範囲であってよい。

本発明の方法において出発物質として用いられる式（Ｉ
Ｉ）及び（ＩＩ゛）の化合物は、ベルギー国特許第７６
４．１６６号に記載されている。

［実施例］以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、
その範囲を何ら限定しない。

オール無水トルエン１１０ｃｒｒｆ中に（１６ａ）　（＋）−
２０，２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−
オン１０．８ｇを溶解させ、トルエン中に２５％の濃度
の三水素化ジエチルアルミニウムナトリウム１８．９ｃ
ｒｒｒを不活性雰囲気下において１０分かけて添加し、
周囲温度において１時間撹拌した。次いでこれを、５Ｎ
水素化ナトリウム２０ｃｒｒ？を添加することによって
加水分解し、９０℃に２時間加熱した。トルエンを留去
させ、同時に水１００ｃｒｒｆを導入した。周囲温度に
戻した後に、得られた生成物を分離し、水で洗浄し、減
圧下で乾燥させて、目的化合物１０．７ｇが回収された
。これをメタノールから再結晶した。融点２５４℃。

［ａ　］Ｄ＝　＋　３６　”±１°　（ｃ＝０．６％、
ＤＭＦ　）匹１及二亘公逝（ジオキサン）Ｍａｘ、：　　２２５　　ｎｍ　　、　　Δ　ε＝−８
Ｍａｘ、：２３７ｎｍ、　　Δ　ｔ　＝　＋　９．５Ｍ
ａｘ、：　　２８０　　ｎｍ　　、　　Δ　ε＝−２Ｎ
ＭＲスペクトル　ピリジン、２５０　ＭＨｚ　、　　ｍ
赤道結合位のＯＨの可能な構造軸結合位のＯＨは検知されなかった。

＼ル（３α）　（−１−２０，２ｔ−ジノルエブルナメニン
−１４（１５Ｈ）−オン１５ｇを用いて出発して、例１
におけるように操作を実施して、ごく少量の軸結合位の
ＯＨを有する化合物を含有する目的化合物１５ｇが得ら
れた。メタノールから再結晶した後に、融点２５４℃の
化合物が得られた。

［（Ｚ　］ｏ＝　３２．５°±１＠　（ｃ＝１％、ＤＭ
Ｆ　）匹１Ｌ二亘ユ逝（ジオキサン）Ｍａｘ、：２２７ｎｍ、　　Δ　ε＝＋ｌＯＭａｘ、：
　２３８　　ｎｍ　、Δε＝−１０Ｍａｘ、：　　２８
８　　ｎｍ　　、　　Δ　ε＝＋２ＮＭＲスペクトル　
ピリジン、２５０　ＭＨｚ　、　　ｍ赤道結合位のＯＨ
の可能な構造軸結合位のＯＨは検知されなかった。

＼Ｃ−■ＯＨ：　５．７９　　（ｍ）／オール例１において得られた生成物２．７５ｇを２Ｎ塩酸５５
ｃｒｒｒ中に懸濁させ、５０℃に１時間３０分加熱した
。得られた溶液に氷冷水５５ｃｒｒ？を添加し、これを
、２２°Ｂｅアンモニア１０ｃｒｒｆを添加することに
よってアルカリ性のｐＨにし、周囲温度において１５分
間撹拌した。沈殿を分離し、水で洗浄し、減圧下で５０
℃において乾燥させて、生成物（軸結合位のＯＨを有す
る化合物と赤道位結合のＯＨを有する化合物との混合物
）２．７５ｇが得られた。後者を加圧下でのシリカを用
いたクロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチルとメタノ
ールとアンモニアとの比９７：３：０．３の混合物）に
かけた。軸結合位のＯＨを有する生成物１．７０ｇが得
られた。融点２３４℃。

［ａ　］ｏ＝　＋　１５０　＠±２°　（ｃ＝１％、Ｄ
ＭＦ　）匹１土二豆玉逝（ジオキサン）Ｍａｘ、：２３０ｎｍ、Δｇ＝＋１９Ｍａｘ、：２９０ｎｍ、Δｔ＝−１．７５ＮＭＲスペク
トル　ピリジン、２５０　ＭＨｚ　、　　ｍ軸結合位の
ＯＨの可能な構造赤道結合位のＯＨの異性体は検知されなかった。

＼、　　Ｃ−■ＯＨ：　６．２６　　（ｍ）／四例２において得られた生成物１３．３ｇを用いて出発し
て、例３におけるように操作を実施して、軸結合位のＯ
Ｈを有する生成物７．７ｇが得られた。融点２３４℃。

［ａ　］　ｏ　＝−１５２−５°±２．５°　（ｃ＝１
％、ＤＭＦ）匹ｌ光二亘上逝（ジオキサン）Ｍａｘ、：　　２２８　　ｎｍ　　、　　Δｔ＝−２０
Ｍａｘ、：　　２９０　　ｎｍ　、△ｔ＝＋　　　１．
５ＮＭＲスペクトル　ピリジン、２５０　ＭＨｚ　、　
　ｍ軸結合位のＯＨの可能な構造赤道結合位のＯＨの異性体は検知されなかった。

＼Ｃ−■ＯＨ：６．２３（Ｉｌ＋）／医１：　　３ａ−２０，２１−ジノルエブルナメニン例
２において得られた生成物１．２ｇを無水トルエン２Ｊ
ｃｒｒｒ中に懸濁させ、１％のｐ−トルエンスルホン酸
を添加し、この全体を４時間加熱還流した。乾固させた
後に、乾燥抽出物を酢酸エチル５０ｃｒｒｒで取り出し
た。不溶性物質を炉別し、３戸液を濃縮乾固させた。残
渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液は塩化
メチレンとアセトンとの比１：１の混合物）にかけて、
目的化合物０．６１０ｇが得られた。融点１３９℃。

［ａｌｏ＝＋４４５．５’±５°　（ｃ＝１％、ＣＨＣ
ｊ　、　）匹ｉ光二亘丘逝（エタノール）Ｍａｘ、　　：　２５７　　ｎｍ　、Δε＝＋３３ｉｎ
ｆ１．　　：　　２９０　　ｎｍ　　、　　Δｔ、＝＋
　　　３．５ｉｎｆ１．　　：　　２９９　　ｎｍ　、
　　Δｇ＝＋５．７ｉｎｆ１．　　：　　３０２　　ｎ
ｍ　　、　　Δε＝＋６Ｍａｘ、　　　：　　３０８　
　ｎｍ　　、　　Δε＝＋７．８ＮＭＲスペクトル　Ｃ
ＤＣｌ５．２５０　ＭＨｚ　、　　ｍｔｒａｎｓ官能基
の可能な構造エチレン系：　５．０７　（ｄｄ、　Ｊ冨２及び７．５
）６．９６（ｄｄ％Ｊ＝３及び７．５）インドール：　Ｈ，／Ｈ，７７，０５〜７．２０Ｈ，／
Ｈ，：　７．３２（ｄ）及び？−４６（ｄ）他のプロト
ン＝１．３〜３．２ｆｌ：　　１６α−２０，２１−ジノルエブルナメニン例１において得られた生成物１．２ｇを用いて出発して
、例５におけるように操作を実施して、目的０．６４０
　ｇが得られた。融点１３９℃。

［ａ　］］ｏ−−４３９°±５°　（ｃ＝１％、ＣＨＣ
ｊ、）ｄ皿光二亘豆逝（エタノール）Ｍａｘ、　　：　２５７　　ｎｍ　、　Δε＝−３１ｉ
ｎｆ１．　　：　２９０　　ｎｍ　、ΔＥ＝−３２ｉｎ
ｆ１．　　：　　３００　　ｎｍ　　、　　Δｇ＝−５
，３Ｍａｘ、　　　：　　３０７　　ｎｍ　　、　　Δ
ε＝−７．４８ＮＭＲスペクトル　ＣＤＣｊｓ　、２５
０　ＭＨｚ　、　　ｍｔｒａｎｓ官能基の可能な構造エチレン系：　５．０７　（ｄｄ、　Ｊ＝２及び７．５
）６．９６（ｄｄ％Ｊ＝３及び７．５）インドールのＨ６及びＨ，７７，０５〜７．２０Ｈ４及
びＨ，：　７．３２（ｄ）及び７．４６　（ｄ）他のプ
ロトン：１．３〜３，２Ｌ：毀茶ｍ飢盆胴下記の処方に対応する錠剤を製造した。

・例３の化合物　：　　３００ｍｇ・賦形剤　　　　：　　３５０ｍｇ／１錠にするのに充
分な量（賦形剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネシウム、
エアゾール）平均体重１５０ｇの雄ラットの脳から取り出した１０個
の皮質を０．３２　Ｍショ糖９０ｍＪ２中にホモジナイ
ズした。このホモジナイズした混合物を０℃において１
．０００Ｇで１０分間遠心分離した後に、上層物を０〜
４℃において３０．０ＯＯＧで１０分間遠心分離した。

得られた新たな残渣を５０　ｍ　Ｍ　ＮａＫＰＯ，緩衝
液（ｐＨ７，４）４８０ｍｊ２中に懸濁させた。

次いで、懸濁液２ｍｌを０．１５ｎＭ濃度の”Ｈ−ラウ
オルシンの存在下で、ｉ）単独で、ｉｉ）次第に増加する濃度の被検化合物と共に、又はＨｉ）　（非特異的結合を測定するために）１０−’Ｍ
濃度の非放射性フエントラミンと共に、２５℃において
４５分間インキュベートした。

インキュベートした懸濁液を、ホワットマン（Ｗｈａｔ
ｍａｎ）　ＧＦ／Ｃを用いて濾過し、濾過器を０℃にお
いてｐ　Ｈ７，４のＮａＫＰＯ，緩衝液５ｍｇで３回洗
浄した。濾過器の放射能を液体シンチレーションによっ
て測定した。

被検化合物のα、−アドレナリン受容体親和性は、参照
用化合物のフェントラミンと比較して与えられる。

ＣＤ＝”ｌ（−ラウオルシンの特異的結合を５０％抑止
するフエントラミンの濃度：ＣＸ＝３Ｈ−ラウオルシンの特異的結合を５０％抑止す
る被検化合物の濃度。

相対的親和性ＡＰＬは、次の関係式：によって与えられる。

この試験は、６００ｍｍＨｇの減圧にした２ρの密閉容
器中に入れたマウスの生存時間を最大３分間の期間に渡
って測定して成る。試験の６０分前に被検化合物を０．
２ｍｊ２／１０ｇの容量で腹腔内経路で投与した。

カイニン酸２μｇを０．５μ℃の容量で右線条体に注射
することによってマウスに大脳病変を起こさせた。その
後の数時間で、損傷が病変の程度に比例して神経指標（
エノラーゼγγ）の血清の遊離となって表われる。神経
毒注入の６０分前に化合物を腹腔内経路で注射し、２４
時間後に血液試料を取り出した。

この試験は、スプラグ・ダウリー（ＳｐｒａｇｕｅＤａ
ｗｌｅｙ）種ラット５匹のグループについて実施した０
条件付けしていない動物を、２５℃の水を高さ１５ｃｍ
の量で含有させた直径１８ｃｍ、高さ４００ｃｍの縦形
パースペックス（ｐｅｒｓｐｅｘ）シリンダー中に１５
分間入れた（−次水泳試験）。次いでラットを３２℃に
加熱した容器中で１５分間乾燥させ、２４時間後に、ラ
ットを水を満たしたシリンダー内に再び入れ、合計不動
期間を５分間に渡って測定した。

化合物を試験の２４時間前、５時間前及び３０分前に継
続的に腹腔内経路で投与した。最初の投与は、−次水泳
試験の直後で且つ動物を飼育箱に戻す直前に行なった。

処理グループの平均を、ダンネット（Ｄａｎｎｅｔｔ）
試験によって対照グループの平均と比較した。

結果：５）ｉ中白Ｏ゛におＣる　！忘明るい隔室と暗い隔室とを有する箱の明るい隔室の方に
数匹のラットをそれぞれ入れた。ラットが自発的に暗い
隔室に避難するとすぐに床の格子から電気ショック（１
ｍ　Ａ　／　５秒）を与えた。次いで動物を３つのグル
ープに分けた。第１のグループ（対照用）にはさらに処
理することはしなかった。第２のグループには、電気シ
ョックを与えた直後に健忘用の電気ショック（６０ｍＡ
、０．６ｍｓ、０．６ｓ、）を適用した（電気ショック
対照用グループ）。第３のグループは、電気ショックを
与えた直後に被検化合物を投与したこと以外は第２のグ
ループと同様である（処理グループ）。２４時間後に動
物を再び箱の明るい隔室に入れ、暗い隔室に入るまでの
潜伏期間（最大３００秒まで）を測定した。対照用グル
ープにおいては、この時間がほぼ３００秒だった。これ
に対して、電気ショック対照用グループははるかに迅速
に暗い隔室に入り込んだ（健忘作用）。抗健忘作用を有
する化合物は潜伏期間を増大させ、健忘用電気ショック
を与えていない対照用グループの潜伏期間と匹敵し得る
値まで潜伏期間を戻す。

例３及び４の化合物は、腹腔内径路でそれぞれ０．５及
び１　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの薬量で、健忘用電気ショッ
クの作用を逆転させた。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）｛式中、３位置の水素原子と１６位置の水素原子とはｔ
ｒａｎｓ配置にあり、基▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式
、表等があります▼ （ここで、ヒドロキシル基はα若しくはβ型にある）又は▲数式、化学式、表等があります▼のいずれかを表
わす｝を有するラセミ化合物の光学活性体並びにそれらの無機
又は有機酸付加塩。
（２）式（ I ）において基▲数式、化学式、表等があ
ります▼が▲数式、化学式、表等があります▼である特
許請求の範囲第１項記載のラセミ化合物の光学活性体、
即ち：・（１４β，１６α）−１４，１５−ジヒドロ−２０，
２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール；・（３α
，１４β）−１４，１５−ジヒドロ−２０，２１−ジノ
ルエブルナメニン−１４−オール；・（１４α，１６α）−１４，１５−ジヒドロ−２０，
２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール；及び・（３ａ，１４α）−１４，１５−ジヒドロ−２０，２
１−ジノルエブルナメニン−１４−オール並びにそれらの無機又は有機酸付加塩。
（３）式（ I ）において基▲数式、化学式、表等があ
ります▼が▲数式、化学式、表等があります▼である特
許請求の範囲第１項記載のラセミ化合物の光学活性体、
即ち：・（１６α）−２０，２１−ジノルエブルナメニン；・
（３α）−２０，２１−ジノルエブルナメニン並びにそ
れらの無機又は有機酸付加塩。
（４）特許請求の範囲第１項記載の光学活性体の製造方
法であって、ａ）次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）のｔｒａｎｓ−３αを有する化合物又は次式（II′）：
▲数式、化学式、表等があります▼（II′）のｔｒａｎｓ−１６αを有する化合物を還元して、式（
I ）において基▲数式、化学式、表等があります▼が
基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ヒドロキシル基は赤道結合位にあるものとす
る）であり且つ（ｉ）ｔｒａｎｓ−３αである式（ I ＿Ａ
）の化合物又は（ｉｉ）ｔｒａｎｓ−１６αである式（
I ′Ａ）の化合物をそれぞれ得て、ｂ）次いで所望ならば、式（ I ＿Ａ）の化合物又は式
（ I ′＿Ａ）の化合物に酸を作用させて、式（ I ）に
おいて基▲数式、化学式、表等があります▼が基▲数式
、化学式、表等があります▼ （ここで、ヒドロキシル基は軸結合位にあるものとする
）であり且つ（ｉ）ｔｒａｎｓ−３αである式（ I ＿Ａ
＿１）の化合物又は（１１）ｔｒａｎｓ−１６αである
式（ I ′＿Ａ＿１）の化合物を得て、ｃ）次いで所望ならば、式（ I ＿Ａ）若しくは式（ I
＿Ａ＿１）の２種のうちの一方の化合物又は式（ I ′
＿Ａ）若しくは（ I ′＿Ａ＿１）の２種のうちの一方
の化合物を脱水して、式（ I ）において基 ▲数式、化学式、表等があります▼が基▲数式、化学式
、表等があります▼であり且つ（ｉ）ｔｒａｎｓ−３α
である式（ I ＿Ｃ）の化合物又は（ｉｉ）ｔｒａｎｓ
−１６αである式（ I ′＿Ｃ）の化合物を得て、光学
活性体に、所望ならば、無機又は有機酸を作用させて塩
形成させることを特徴とする前記製造方法。
（５）特許請求の範囲第１項記載の光学活性体から成る
薬剤。
（６）下記の名称：・（１４α，１６α）−１４，１５−ジヒドロ−２０，
２１−ジノルエブルナメニン−１４−オール；・（３α
，１４β）−１４，１５−ジヒドロ−２０，２１−ジノ
ルエブルナメニン−１４−オール；を有する光学活性体並びにそれらの酸付加塩から成る薬
剤。
（７）特許請求の範囲第５又は６項記載の少なくとも１
種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物。