JPH01163135A

JPH01163135A - 徐放性基剤の製造方法

Info

Publication number: JPH01163135A
Application number: JP62322570A
Authority: JP
Inventors: Takao Okada; 隆雄岡田
Original assignee: Taki Chemical Co Ltd
Current assignee: Taki Chemical Co Ltd
Priority date: 1987-12-18
Filing date: 1987-12-18
Publication date: 1989-06-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は徐放性基剤に関し、殊に生分解性に優れ、生体
内への薬物の放出制御が可能な基剤に関する。

（従来の技術）乳酸、グリコール酸等のポリマーは、生分解性、生体吸
収性を有するために、従来より手術用縫合糸等の生分解
性医用材料に応用されている。

また、近年に於ては生体への薬物投与を制御するための
薬物放出制御システム（ＤＤＳ；Ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖ
ｅｒｙｓｙｓｔｅｍ）用の基剤として各種検討が行なわ
れている。

この様なりＤＳ基剤としては、所定期間に一定量の薬物
を生体内部に放出する機能を有すると共に、生体に対し
ては基剤中に触媒、有機溶媒等の不純物を含まず、副作
用のない純粋な成分の基剤が望まれる。

従来より知られる１Ｌ酸、グリコール酸等のポリマーは
、徐放期間を長くするために高分子量のものが所望され
、原料としてラクチド、グリコリ１−を用いて重合が行
われた。

しかしこのものは、高分子量であるため基剤は固体状で
あり、従って、これと薬剤等とを混合する際には高温で
基剤を溶融する必要があり、薬物の変性、分解等の問題
を生じた。

一方、乳酸、グリコール酸を原料とし、無触媒下で脱水
重縮合を行い、低分子量のポリマーを！５る方法も従来
より知られている。

しかし、このものは低分子量であるから上述の薬物の変
成、分解等の問題は回避されるものの、乳酸、グリコー
ル酸のモノマー、オリゴマーヲ多含し、酸価が高いため
生体組織への刺激性が強くなり問題となるばかりでなく
、使用する薬物等の種類によっては薬物との混合、保存
時に薬物の変成等を生じる。

また、このものは生分解性が早過ぎ、徐放性基剤として
の機能が殆どない。

一方、１Ｌ酸、グリコール酸等のポリマーとラクトンあ
るいはα−オキシ酪酸、α−オキシ吉草酸等のヒドロキ
シカルボン酸との共重合体を得ることにより、重合体の
軟化を行う方法が知られている。

（特開昭４７−２０３２Ｂ号）しかし、このものは生体内での分解性が１Ｌ酸等の単独
重合体に比べて低下することで、生分解性の徐放性基剤
としては好ましくない。

このように、乳酸、グリコール酸等のポリマーからなる
徐放性基剤として、薬物等との混合性が良く、生体組織
への刺激性のない、生分解性に優れる基剤は、未だ見出
されていないのが現状である。

（発明が解決しようとする問題点）本発明者らは前記問題点を解決すべく、生分解性を有す
る徐放性基剤として所望され、生体に対して副作用のな
い基剤であり、しかも薬物の分解、徐放性制御の問題に
於いて用途の制限がされることのない広範な用途に適用
し得る優れた基剤を得るべく鋭意研究を重ねた。

（問題点を解決するための手段）その結果、乳酸及び／又はグリコール酸の重合体又は共
重合体と多価アルコールまたはポリエチレングリコール
とを反応させて得られるポリマーが適度な軟化点を有し
、生分解性の徐放性基剤として優れることを見出し、係
る知見に基づき本発明を完成させたものである。

即ち、本発明は乳酸及び／又はグリコール酸の重合体又
は共重合体と多価アルコールまたはポリエチレングリコ
ールとを反応させてなる徐放性基剤に関する。

（作　用）以下、本発明を更に詳細に説明する。

本発明の乳酸及び／又はグリコール酸の重合体又は共重
合体は、−船釣な方法により製造されるものであれば何
れのものであってもよい。

例えば、γＬＮ！、グリコール酸を減圧下で直接脱水重
縮合することにより、重合体又は共重合体を得ることが
できる。（湯原ら、工化、　６８（５）　、　９８３（
１９６５）また、乳酸、グリコール酸を酸化亜鉛等の触
媒存在下で減圧蒸留を行い、ラクチド、グリコリドを得
た後、これらをテトラフェニルスズ、塩化第一スズ等の
触媒存在下で重合反応を行うことによっても製造できる
。（Ｋｕｌｋａｒｎｉ　、　Ｊ　、Ｂｉｏｍｅｄ、Ｍａ
ｔｅｒ、Ｒｅｓ、、、！Ｌ、１６９（１９７１））また、これらの場合に使用する乳酸のモノマーは、０体
、Ｌ体、ＤＬ体のいずれのものであってもよい。

本発明ではこの様にして得られる乳酸及び／又はグリコ
ール酸の重合体又は共重合体の数平均分子量が３００〜
１０．０００のものを使用する。

この場合に、これら重合体の分子量がこの範囲を逸脱し
、３００を下廻ると乳酸、グリコール酸のモノマー、オ
リゴマーを重合するため、後述の多価アルコール等の反
応後に於いても酸価が高く、生体組織への刺激性が強く
なることで問題となる。

また逆に、分子量が１０，０００を土建ると、後述の多
価アルコール等との反応を行っても本発明の効果が得ら
れない。

多価アルコールの種類としては、２価アルコールのエチ
レングリコール、プロピレングリコール、トリメチレン
グリコール、ピナコール、３価アルコールのグリセリン
等を使用することができる。

また、ポリエチレングリコールは、数平均分子量が概ね
１５０〜１０，０００の範囲のものを使用する。

尚、本発明で使用する多価アルコールの種類は、特段こ
れらに限定されないが、多価アルコール及びポリエチレ
ングリコールの融点は、概ね７０°Ｃ以下のものを使用
する。

乳酸及び／又はグリコール酸の重合体又は共重合体と多
価アルコールまたはポリエチレングリコールと使用割合
は、１Ｌ酸及び／又はグリコール酸の重合体に対する多
価アルコールまたはポリエチレングリコールの当量比が
０．３〜５．０の範囲となる割合で使用する。

尚、これらの当量比とは、乳酸及び／又はグリコ−ル酸
の重合体の場合には、ポリマー鎖末端のカルボキシル基
数（平均）に基づき、ポリエチレングリコールの場合に
は、同様にヒドロキシル基数（平均）に基づく。

これらの原料を用いて反応を行う方法に関していえば、
先ず使用する１し酸及び／又はグリコール酸の重合体又
は共重合体をこれらの軟化温度である１００〜２５０℃
で加熱溶融を行い、これに多価アルコールまたはポリエ
チレングリコールを添加して反応を行う。

反応は窒素ガスの導入下で行い、反応時間は使用するｆ
Ｌ酸重重合体の分子量、多価アルコール等の種類によっ
て異なり限定できないが、大ｌ１３１〜１０時間程度の
反応が必要である。

また別の方法として、加熱溶融時に！・ルエン、ベンゼ
ン等を脱水剤として用いるか、あるいは１０〜１００ｍ
ｍＨｇ程度の減圧下で反応を行うこともできる。

反応後に得られる本発明の基剤は、原料の成分組成によ
っても異なるが、通常ペースト状の形態であることから
、薬物の添加混合は常温で、あるいは若干の加熱下で行
うことが可能である。

従って、血管成長因子等のポリペプチド、制ガン剤、イ
ンターフェロン等の薬物は、基剤との混合時に加熱によ
る変質がなく、安定な状態で基剤中に保持させる。

本発明の基剤は、徐放性基剤として優れた特質を有する
ことから、薬物のＤＤＳ用基剤としてのみならず、他に
ヒドロキシアパタイト等を混合させた生体用インブラン
ト材、菌体、微生物の保持剤、マイクロカプセルとして
の担体、土壌改良剤、崩壊性農業用フィルム、果実の品
質向上剤、気体分離透過膜、芳香剤、界面活性剤への応
用等その応用用途は広範なものである。

（実施例）以下に本発明の実施例を掲げて更に説明を行うが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

尚、％は特に断わらない限り全てｘｉ％を示す。

実施例１温度計、窒素導入管、排気口を備えた内容積１００ｍ１
の反応器に、数平均分子量１，４００のボＩＪ−ｄｉ−
ラクチド２０ｇとグリセリン（９８，５％、来由薬品工
業０（転）製試薬）１４ｇを加え、２１５°Ｃのオイル
パス中に浸漬させた。

窒素ガス流量を１００ｍ１／ｍｉｎで反応容器中に導入
し、５時間反応を行った。

反応後に得られたペースト状の本発明徐放性基剤の酸価
をＪＩＳ　Ｋ６９０１（液状不飽和ポリエステル樹脂試
験方法）の酸価測定法に基づき測定した。

また、ｌ　Ｈ−ＮＭＲによりグリセリン末端基の一〇Ｈ
２−０−由来のピークのシフトで反応性の有無は確認し
た。

更に、本発明の基剤の軟化点を調べるため、約０゜５ｇ
を銅板上に匠き、これを徐々に昇温させてガラス俸で曳
糸し始める温度を求め、これを軟化点温度とした。

これらの結果を第１表に示した。

また比較のために、前記グリセリンに代えて、Ｄ−マン
ニット（来由薬品工業（（ワ製試薬）の２．７ｇを使用
して同様に反応を行なった。（比較例１）この比較例品
並びに反応を行わないポリーｄｌ−ラクチドについて前
記と同様に酸価、軟化点の測定を行い、結果を第１表に
示した。

実施例２温度計、窒素導入管、排気口を備えた内容積３００ｍ１
の反応器に、数平均分子ｉ３，１００のポリーＬ−ラク
チドの８０ｇを入れ、１９５℃のオイルパス中に浸漬さ
せた。

ポリーＬ−ラクチドの溶融後、エチレングリコール（和
光紬薬工業■製試薬）の３．２ｇをこれに加え、窒素ガ
ス流量を１５０ｍ１／ｗｉｎで反応容器中に導入し、８
時間反応を行った。

また、上記エチレングリコールに代えて、プロピレング
リコール（和光純薬玉業■製試薬）の３．９ｇ、１．８
−オクタンジオール（和光紬薬工業＠裂試薬）の７．５
ｇを用いて同様に反応を行った。

反応後に得られたワックス状の本発明徐放性基剤のＳ２
価、軟化点温度を実施例１と同様に測定し、また’　Ｈ
−ＮＭＲによる末端基の反応の有無を確認し、これらの
結果を第２表に示した。

更に、反応を行わないポリーＬ−ラクチドについて同様
に酸価、軟化点の測定を行い、併せて結果を第２表に示
した。

第２表実施例３実施例２と同じ反応器に、数平均分子量１　、８００の
Ｌ−乳酸−グリコール酸共重合体（Ｌ−乳酸含量４６モ
ル％）の６０ｇを入れ、これに第３表に示した各分子量
のポリエチレングリコール（和光純薬玉業■製試薬）の
所定量を加えた。

これを２１０°Ｃのオイルパス中に浸漬し、窒素ガス流
量を１３０ｍ１／ｗｉｎで反応器中に導入しながら６時
間反応を行った。

反応後に得られたペースト状の本発明徐放性基剤の酸価
、軟化点温度を実施例１と同様に測定し、またＩ　Ｈ−
Ｎ）ＩＲによりポリエチレングリコール由来の−ＣＨ２
−０−基の反応の有無を確認し、これらの結果を第３表
に示した。

更に、反応を行わないＬＩＬ酸−グリコール酸共重合体
について同様に酸価、軟化点の測定を行い、併せて結果
を第３表に示した。

第３表実施例４実施例２と同じ反応器に、数平均分子ｉ　３　、６００
のポリ＝し一ラクチドの３０ｇと数平均分子量７，５０
０のポリエチレングリコール（和光紬薬工業側製試薬。

１１６．０００）の６２．５Ｋを加えた。

これを２２０°Ｃのオイルパス中に浸漬し、窒素ガス流
量を２２０ｍ１／ｍｉｎで反応器中に導入しながら５．
５時間反応を行った。

反応後に白色ワックス状の本発明徐放性基剤９１ｇを得
たところ、このものは水溶性で界面活性を有するもので
あった。

この基剤の酸価、軟化点温度を実施例１と同様に測定し
、また’Ｈ−ＮＭＲによる末端基の反応の有無を確認し
、これらの結果を第４表に示した。

更に、反応を行わないポリーＬ−ラクチドについて同様
に酸価、軟化点の測定を行い、併せて結果を第４表に示
した。

特許出願人　　多木化学株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

乳酸及び／又はグリコール酸の重合体又は共重合体と多
価アルコールまたはポリエチレングリコールとを反応さ
せてなる徐放性基剤。