JPH0116808B2 - - Google Patents

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JPH0116808B2
JPH0116808B2 JP57134775A JP13477582A JPH0116808B2 JP H0116808 B2 JPH0116808 B2 JP H0116808B2 JP 57134775 A JP57134775 A JP 57134775A JP 13477582 A JP13477582 A JP 13477582A JP H0116808 B2 JPH0116808 B2 JP H0116808B2
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excipient
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Moro Ruiji
Matsufuioone Guratsuia
Neri Guido
Rigamontei Aretsusandoro
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Pfizer Italia SRL
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Farmitalia Carlo Erba SRL
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は薬学的組成物のための賦形剤、および
そのような賦形剤を含有する薬学的組成物に関す
る。 経口的であるかまたは埋入法によるかにはかか
わらず単位薬量形態で患者に投与された薬学的組
成物は長期間にわたつて患者中にその活性成分を
放出することが往々にして望ましい。この徐放性
はいくつかの様式で薬学的組成物に付与されう
る。第一に、ある場合には活性成分の分子形態を
変化させることによつて（例えばそれを塩基また
は酸付加塩として与えることによつて、酸付加塩
生成に使用される酸を変化させることによつて、
また活性成分を他の物質とコンプレツクス形成さ
せることによつて）溶解流体による活性成分の取
込速度を減少させることが可能である。第２に、
活性成分と溶解流体との間に物理的障壁を置くこ
とが可能である。これは多数の技術例えば活性成
分単独かまたは錠剤、顆粒、クロノイド
（chronoid）またはその他の形態の全薬学的組成
物へのフイルムコーテイング、コアセルベーシヨ
ン、およびマイクロカプセル化の適用〔「J.
Pharm.Sci.」第65巻第1763頁（1976）および
「Pharm.Acta Helv.」第53巻第17頁（1978）参
照〕を包含する。 第３に遅延された放出性は例えば二重圧縮錠剤
または多層錠剤中におけるよう放出区別手段とし
ての圧縮強度の使用により付与することができ
る。〔W.A.Ritschel氏著「Drug Design」第巻
第２章（アカデミツクプレス1973年発行）、
「Remington′s Pharmaceutical Sciences」第14
版第89章（マツクパブリツシング社1970年発行）
およびTranquaryおよびLacery両氏編
「Controlled Release of Biologically Active
Agenst」第２章（フエナムプレス社1974年発行）
参照〕。 近年最も好まれている技術は前記の第２のもの
である。すなわち活性成分の粒子を単独でかまた
は組成物の残余のものと共に重合体の薬物学的お
よび毒物学的に不活性な物質のフイルムでコーテ
イングすることである。活性成分の生物学的利用
性（バイオアベラビリテイ）は重合体障壁を通し
てその拡散速度により調整される〔「J.Pharm.
Sci.」第52巻第1145頁（1963）および「J.Pharm.
Sci.」第55巻第1230頁（1966）参照〕。 物理的障壁を通して拡散する活性成分の利用性
はしかし全部ではないかもしれない。更にこの活
性成分を使用する仕事にはかなりの不利点があ
る。すべての過程が活性成分の一部の損失を生ぜ
しめ、これは往々にして費用のかかるものであ
り、そしてこれは「Good Manufacturing
Practice and Good Laboratories Practice」コ
ード内での作業が要求されるが故に、製造時間の
かなりの上昇従つて結果的なコスト上昇となる。
その他の問題は活性成分とそれらの適用に当つて
使用されるコーテイング重合体または溶媒との間
の化学的または物理的非相容性から生じうる。ま
た放出の要求される時間期間にわたつて遅延化放
出を規定することもまた困難である。 本発明は粉末としてかまたは顆粒形態の薬物学
的および毒物学的に不活性の物質を包含する薬学
的組成物のための賦形剤を提供するものである。
この場合顆粒は薬物学的および毒物学的に不活性
な重合体、共重合体または重合体および／または
共重合体の混合物でコーテイングされており、そ
してこのコーテイングは水性媒体中では不溶また
は難溶性である。 賦形剤顆粒のコーテイングに使用するに適当な
重合体および共重合体としては、ポリ塩化ビニ
ル、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリ
テトラフルオロエチレン、ポリスチレン、ポリシ
ロキサン、ポリプロピレン、メチルメタクリレー
ト重合体、乳酸重合体、ヒドロキシエチルメタク
リレート重合体、グリコール酸重合体、メチルア
クリレート／メチルメタクリレート共重合体、ポ
リエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリ
アミド、ポリアクリロニトリル、ポリカーボネー
ト、シアノアクリレート重合体、セルロースアセ
テート重合体およびエポキシド樹脂があげられ
る。メチルアクリレート／メチルメタクリレート
共重合体が特に好ましい。 これら重合体または共重合体によつてコーテイ
ングして本発明の賦形剤を生成せしめるべき不活
性物質は固体状薬学的組成物のための賦形剤とし
て通常使用される物質のいずれかでありうる。不
活性物質は例えば燐酸カルシウム、硫酸カルシウ
ム、酸化マグネシウム、乳糖、マンニトール、と
うもろこし殿粉、小麦殿粉、蔗糖、グルコース、
ソルビトールまたは下記の商品名で知られている
物質のいずれか（かつこ内には製造者名が示され
ている）、すなわちエムコンプレス（E.Mendell
＆ Co）、エルセマ（Degussa）、アビセル
（FMC）、エアロシル（Degussa）、セルタブ（E.
Mendell ＆ Co）、メトセル（Dow
Chemical）、コリドン（BASF）、スタークス
（Staley）およびプリモジエル（Scholten）であ
りうる。 本発明の賦形剤の取扱い性質は重合体コーテイ
ングにより妥協されない。以下の第１表を参照す
ることはコーテイングなしのおよび種々の量のメ
チルアクリレート／メチルメタクリレート共重合
体でコーテイングしたとうもろこし殿粉／乳糖／
ポリビニルピロリドン（16：８：１重量比）賦形
剤について実施された流れ性および圧縮可能性特
性両方の指標であるCarr指数測定値を示してい
る〔「Brit.Chem.Eng.」第15巻第1541頁
（1970）〕。報告されている結果は、コーテイング
された賦形剤の流れ性および圧縮性は非常に良好
であることを示している。
【表】 本発明は更に薬物学的に活成な成分および本発
明の賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。
薬学的組成物は更に、その他の薬物学的に許容し
うる物質例えば有機微量添加剤例えば芳香族、着
色剤および甘味料および製造の容易さのための組
成物の取扱い性の修正用薬剤例えば潤滑剤および
流れ剤を包含しうる。 本発明の薬学的組成物は錠剤に圧縮成形した場
合遅延化放出性を有していることが見出された。
更に活性成分の放出が行われる期間はある種のパ
ラメータの制御によつて数分間から数時間に容易
に調整することができる。これらパラメーター
は、全賦形剤の％として表わしたコーテイング重
合体の量、賦形剤の活性成分に対する比率、圧縮
成形強度および賦形剤の粒子サイズである。遅延
化放出性は賦形剤の製造のためにコーテイングさ
せるために粉末を選ぶかまたは顆粒物質を選択す
るかによつては影響されない。 添付図面の第１〜４図は前記パラメーターを変
化させた場合の遅延化放出性に及ぼす効果を説明
している。第１図は時間に対して活性成分（この
場合にはアセチルサリチル酸）の溶解をプロツト
している。賦形剤％、賦形剤中の重合体コーテイ
ング％および圧縮成形硬度をすべて変化させた。
その結果それらいずれの変動の効果に関しても直
接の結論に達することはできなかつた。しかしな
がらこの第１図はパラメーターの変化は遅延化放
出性の制御を可能ならしめるということを示すこ
とは役立つ。第１図のための数値データは次のと
おりである。
【表】 合体
t５０＝活性成分物質の50％の
溶解に要する時間
第２図は種々の賦形剤粒子サイズの効果および
組成物中の賦形剤％の変化の効果を示す。この処
方中の活性成分は２―（３―ベンゾイルフエニ
ル）プロピオン酸（以後「ケトプロフエン」と称
する）であつた。賦形剤サイズがより小さいこ
と、そして組成物中の賦形剤％がより高いことは
共にt50値を上昇させることが判る。賦形剤粒子
サイズは適当には約0.685〜0.150mm好ましくは
0.380〜0.220mmである。組成物中の賦形剤の活性
成分に対する比は好ましくは0.5〜25、より好ま
しくは１〜10である。第２図のための数値データ
は次のとおりである。
【表】 第３図は遅延化放出性に及ぼす圧縮成形強度の
効果を示す。硬度の上昇はt50値を上昇させる。
ケトプロフエンがここでもまたこの試験における
活性成分として使用された。好ましくは硬度は20
Kg以下に保持される。第３図のための数値データ
は次のとおりである。
【表】 t90＝活性成分物質の90％が溶解するに要する
時間（分） 当然、活性成分自体の物理化学的性質はその放
出速度に影響する。そして論じられているパラメ
ーターの選択はこれを考慮してなされる。第４図
はこの点を説明するために活性成分の性質のみを
変化せしめた３種の組成物についての時間に対し
ての溶解プロツトを示している。第４図のための
数値データは次のとおりである。
【表】 ここに次表２について述べる。活性成分として
ケトプロフエンを使用して31種の試験処方を製造
した。前記と同様の時間に対する溶解プロツトが
得られた。次いで４組のパラメーターを選び、そ
してよく知られているコクラン―コツクス
（Cochran―Cox）の計算スキームをこの結果に
応用して、t90値およびt50値を予想した。次いで
選ばれたパラメーターによつて錠剤をつくりそし
てt90値およびt50値の正当性を試験した。その結
果は予想値に非常に近似しており、そして従つて
遅延化放出効果が容易に調整しうることが判る。
【表】 図面に戻つて、第５図は活性薬物に対して賦形
剤比を変動させた場合における賦形剤重量％とし
て表わしたコーテイング量に対する６個のプロツ
トを示す。個々に異つた硬度がプロツトされてお
り、そしてすべてのプロツトは0.2mmの一定の賦
形剤粒子サイズに対するものである。これらプロ
ツトはパラメーターに適当な選択によつていかに
簡単に前以つて定めたt50値またはt90値を達成し
うるかということを示している。 第６図は活性成分の全部が放出されるまで血漿
シミユレーシヨン溶解にかけた本発明の錠剤の写
真を示す。これら錠剤はその物理的構造を保持し
ており、活性成分が溶出した際多孔性となつただ
けである。 以下の実施例により本発明が説明されるがここ
にASAはアセチルサリシル酸であり、ケトプロ
フエンは２―（３―ベンゾイルフエニル）プロピ
レン酸であり、カロキサゾンは4H―３―カルボ
キサミドメチル―１，３―ベンゾキサジン―２―
オンであり、４―デメトキシダウノルビシン塩酸
塩は（7S：9S）―９―アセチル―７，８，９，
10―テトラヒドロ―６，７，９，11―テトラヒド
ロキシ―７―ｏ―（3′―アミノ―2′，3′，6′―ト
リデオキシ―α―Ｌ―リキソヘキソピラノシド）
―５，12―ナフタセンジオン塩酸塩であり、イン
ドフロフエンは４―（１，３―ジヒドロ―１―オ
キシ―2H―イソインドール―２―イル）―α―
メチルベンゼン酢酸であり、そしてMAMMA
（商品名MAMMA樹脂100）はメチルアクリレー
ト／メチルメタクリレート共重合体である。 これら活性成分は大なる溶解度範囲を包括すべ
く選ばれた。 例 １ 64％乳糖、32％とうもろこし殿粉、および４％
ポリビニルピロリドンよりなり、そして0.340〜
0.270mmの粒子サイズ範囲を有する顆粒100ｇを、
５ｇのMAMMA共重合体を前以つて溶解させて
ある250mlのメチレンジクロリド溶液に懸濁させ
た。次いで真空下に系を振盪させつつ溶媒を蒸発
させた。得られた共沈澱物を次の単位組成を有す
る錠剤の製造において賦形剤として使用した。 ASA（マイクロカプセル化） 150mg 前記賦形剤 330mg Mgステアレート 10mg 成分を混合にかけそして次いで深い凹部（φ11
mm、r10）を有するパンチを使用して錠剤に圧縮
成形した。８Kgの硬度を有する錠剤が得られた。
それらの崩壊速度は６時間でありそしてその活性
成分の溶解は以下に示すように５時間後に50％に
達した。
【表】 例 ２ CaHPO4・2H2O3部および数mlのポリビニルピ
ロリドン結合溶液で湿らせた微晶性セルロース１
部よりなる顆粒100ｇを流動床ドライヤー中で乾
燥した。次いで0.34〜0.27mmの粒子サイズ範囲を
有する顆粒を100mlのメチレンジクロリド中に溶
解された20ｇのパラロイド（Paraloid）A11共重
合体（ローム・アンド・ハース社製品）でコーテ
イングした。そのようにして得られた賦形剤を次
の単位組成の錠剤の製造に使用した。 ケトプロフエン 100mg 賦形剤 180mg Mgステアレート 5.6mg この成分を混合し、そして深い凹形パンチ
（φ8mm、r6mm）を使用して錠剤に打錠した。得ら
れた錠剤は重量285mgでありそして６Kgの硬度を
有しておりそして活性成分の溶解は以下に示すよ
うに３時間後に90％に達した。
【表】 賦形剤は重合体コーテイングされていない以外
は同一処方の錠剤は20分以下の完全溶解速度を示
した。 例 ３ 64％の乳糖、34％のとうもろこし殿粉、および
４％のポリビニルピロリドンよりなりそして
0.380〜0.300mmの粒子サイズ範囲を有する顆粒
100ｇを、５ｇのMAMMA共重合体を前以つて
溶解させたメチレンジクロリド溶液250mlに懸濁
させた。次いで系を振盪下に保ちつつ溶媒を真空
下に蒸発させた。共重合体共沈殿物が賦形剤上に
得られた。これを次の単位組成の錠剤処方中に使
用した。 ケトプロフエン 150mg 賦形剤 330mg Mgステアレート 10mg これら成分を混合に付しそして次いで深い凹部
パンチ（φ11mm、r10mm）を使用して錠剤に圧縮
成形した。得られた錠剤は８Kgの硬度、1.3時間
の崩壊速度および３時間後に90％に達する活性成
分溶解（下記参照）を有していた。
【表】 例 ４ 前記実施例の記載のように操作して流動床ドラ
イヤー中で６％のMAMMA共重合体でコーテイ
ングしたアビセルPH102よりなりそして0.685〜
0.380mmの粒子サイズ範囲を有する顆粒100ｇを次
の単位組成を有する錠剤処方用の賦形剤として使
用した。 ケトプロフエン 150mg 賦形剤 500mg Mgステアレート 13mg ６Kgの硬度および次に記載のような活性成分溶
解速度を有する663mg重量の錠剤が得られた。
【表】 例 ５ 圧縮成形強度を上昇させて12Kgの硬度を有する
錠剤を生成させる以外は例４をくりかえした。関
連する活性成分溶解速度は次のように結果的に修
正された。
【表】 溶解 ％
例 ６ ２％MAMMA共重合体でコーテイングされそ
して0.380〜0.300mmの粒子サイズ範囲を有する
「ECLEMA Ｇ」250（商品名）100ｇを次の単位
組成を有する錠剤処方に使用した。 カロキサゾン 100mg 賦形剤 300mg Mgステアレート ８mg この混合物を扁平パンチ（φ9mm）を使用して
圧縮成形することによつて８Kgの硬度を有しそし
て次の活性成分溶解速度を有する408mg重量の錠
剤が得られた。
【表】 例 ７ 前記例のように操作して100ｇのパラロイド
A11（ローム・アンド・ハース社製品）でコーテ
イングした0.300〜0.250mmの粒子サイズ範囲を有
する乳糖賦形剤を以下の組成を有する錠剤処方に
使用した。 ケトプロフエン 150mg 賦形剤 600mg Mgステアレート 15mg 約６Kgの硬度を有しそして例４および例２の同
様の錠剤に比べて次のように修正された活性成分
溶解速度を有する765mg重量の錠剤が得られた。
【表】 例 ８ 0.250〜0.220mmの粒子サイズ範囲を有する１Kg
の乳糖をパンコートに入れそして500mlの８％
MAMMA溶液をスプレーすることによりコーテ
イングした。この賦形剤を使用して次の錠剤処方
が製造された。 インドプロフエン 150mg 賦形剤 450mg Mgステアレート 12mg このようにして得られた12Kgの硬度を有するそ
れぞれ612mgの重量の錠剤は以下に報告されてい
るような活性成分溶解速度を示した。
【表】 例 ９ 例８記載のように操作して0.380〜0.300mmの賦
形剤粒子サイズ範囲のみを異にする錠剤処方を製
造した。活性成分の修正された溶解速度は次のと
おりであつた。
【表】 例 10 4.04％のMAMMAでコーテイングした以外は
例１と同一の顆粒を使用して次の組成を有する錠
剤を製造した。 ASA 150mg 賦形剤 399mg Mgステアレート 11mg これは10Kgの硬度を有し、510分の崩壊時間を
与えそして活性成分溶解速度は次のとおりであつ
た。
【表】 例 11 100ｇのマンニトールを流動床ドライヤー中に
置きそして水性乳剤のMAMMA4ｇでコーテイ
ングした。コーテイングされた賦形剤を次いでふ
るいがけして0.300〜0.250mmの粒子サイズ範囲を
有する分画を単離した。この賦形剤を使用して次
の単位組成を有する錠剤を製造した。 ４―デメトキシダウノルビンHCl
10mg 賦形剤 80mg Mgステアレート 1.8mg これら成分は適当な混合の後、深い凹形パンチ
（φ5mm、r3.5mm）を使用して錠剤に圧縮成形した。
５Kgの硬度を有しそして以下に報告されている活
性成分溶解を有する91.8mg重量の錠剤が得られ
た。
【表】 溶解 ％
例 12 例11におけるように操作して100ｇのマンニト
ールを６％MAMMAでコーテイングし、そして
0.25〜0.22mmの粒子サイズ範囲を有する分画をふ
るいがけにより単離した。 この賦形剤を使用して次の単位組成の皮下挿入
用錠剤を製造した。 ４―デメトキシダウノマイシン塩酸塩
８mg 賦形剤 80mg Mgステアレート 1.7mg これら成分を混合後、扁平なφ5mmパンチを使
用して錠剤に圧縮成形した。10Kgの硬度および以
下に報告されているように非常に低い活性成分溶
解速度を有する89.7mg重量の錠剤が得られた。
【表】 【図面の簡単な説明】
第１図はパラメーターの変動による遅延化放出
性の変動を示すグラフである。第２図は賦形剤の
粒子サイズおよび組成物中の賦形剤％が遅延化放
出性に及ぼす影響を示すグラフである。第３図は
圧縮成形強度が遅延化放出性に及ぼす影響を示す
グラフである。第４図は３種の組成物についての
時間に対する溶解％を示すグラフである。第５図
は６種の賦形剤／薬物比（300，270，240，160，
140および120）のそれぞれにおける賦形剤重量％
としてのコーテイング量（横軸）の溶解時間
（t90またはt50）プロツトであり、各曲線に付記さ
れた数値は硬度（Kg／cm2）を示す。第６図は血漿
シミユレーシヨン試験に付した後の本発明の錠剤
の状態を示す図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 薬物学的および毒物学的に不活性であるメチ
    ルアクリレート重合体、メチルメタクリレート重
    合体もしくはメチルアクリレートとメチルメタク
    リレートの共重合体またはそれらの混合物でコー
    テイングされた顆粒の形態である薬物学的および
    毒物学的に不活性な物質を包含しておりしかも前
    記コーテイングが水性媒体中で不溶性または難溶
    性であることを特徴とする、薬学的組成物のため
    の賦形剤。 ２ コーテイング剤がメチルアクリレート／メチ
    ルメタクリレート共重合体である前記特許請求の
    範囲第１項記載の賦形剤。 ３ １mm〜0.01mmの粒子サイズを有する、前記特
    許請求の範囲第１または２項記載の賦形剤。 ４ 0.380mm〜0.220mmの粒子サイズを有する、前
    記特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の
    賦形剤。 ５ コーテイングが0.5〜50重量％の賦形剤を含
    有している、前記特許請求の範囲第１〜４項のい
    ずれかに記載の賦形剤。 ６ コーテイングが１〜10重量％の賦形剤を含有
    している、前記特許請求の範囲第１〜５項のいず
    れかに記載の賦形剤。
JP57134775A 1981-08-05 1982-08-03 医薬用賦形剤 Granted JPS5829717A (ja)

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DE (1) DE3228999C2 (ja)
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FI (1) FI822683L (ja)
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