JPH0116813B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はβ―ラクタム系抗生物質の直腸よりの
吸収を促進するための吸促促進剤および直腸投与
用製剤に関する。 直腸からの薬理活性物質の吸収を促進するため
の試みとして、吸収促進作用を有する化合物を配
合する方法などが提案されている。 ところが、従来の吸収促進化合物は、毒性を
有する、刺激性を有する、直腸粘膜を損傷す
る、薬理活性物質、特にβ―ラクタム系抗生物
質の血中濃度を治療、予防に十分な濃度にまで高
め得ないなどの問題を有し、必ずしも満足のいく
ものではない。 本発明者は、かかる実情に着目して種々研究を
重ねてきたところ、後述する如き特定のフエノー
ル誘導体またはその非毒性塩の存在下に薬理活性
物質、特にβ―ラクタム系抗生物質を直腸投与す
れば、従来直腸からの吸収が困難とされていたβ
―ラクタム系抗生物質が極めて容易に直腸から吸
収されること、当該フエノール誘導体は毒性が低
く、安全に人体に投与できること、当該フエノー
ル誘導体は直腸に対する刺激作用が極めて少な
く、かつ直腸粘膜を損傷しないことを見出し、さ
らに研究を重ねて本発明を完成するに至つた。 即ち、本発明は一般式 （式中、R₁は水素原子または脂肪族アシル基
を示し、R₂は水素原子またはカルボキシル基を
示す。ただし、R₁とR₂は同時に水素原子ではな
い。）で表わされるフエノール誘導体（）また
はその非毒性塩を吸収促進活性物質として含有し
てなるβ―ラクタム系抗生物質の直腸吸収を促進
するための吸収促進剤、ならびに当該フエノール
誘導体（）またはその非毒性塩、およびβ―ラ
クタム系抗生物質を含有してなる直腸投与用製剤
に関する。 一般式（）におけるR₁に関して、脂肪族ア
シル基は、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、ま
た飽和、不飽和のいずれでもよい。脂肪族アシル
基の具体例としては、ホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、ヘキサノイル基、
デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、
パルミトイル基、ステアロイル基、イソヘキサノ
イル基、２―エチルヘキサノイル基、２―ヘキサ
ノイル基等が例示され、かかるもののうち炭素数
２〜12のものが好ましい。 フエノール誘導体（）の非毒性塩としては、
たとえばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウ
ム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、
マグネシウム塩など）、鉱酸塩（硫酸塩、塩酸塩
など）などがあげられる。 本発明に関するフエノール誘導体（）は、一
般的には既知化合物であり、自体既知の方法によ
つて製造することができる。 本発明に係るβ―ラクタム系抗生物質の直腸吸
収促進剤としては、たとえばフエノール誘導体
（）またはその非毒性塩を直腸投与用基剤に配
合したものなどがあげられ、当該吸収促進剤の存
在下にβ―ラクタム系抗生物質を直腸投与すれ
ば、β―ラクタム系抗生物質は直腸から血中へ速
やかに吸収される。 ここに基剤としては、油性基剤、水溶性基剤な
ど自体既知のものがあげられ、油性基剤としては
カカオ脂、ラツカセイ油、オリーブ油、トウモロ
コシ油、脂肪酸のグリセリンエステル〔たとえ
ば、ウイテプゾール（ダイナマイトノーベル社
製）、SB―基剤（カネガフチ化学社製）、O.D.O.
（日清製油社製）などの植物性油脂類、ワセリン、
パラフインなどの鉱物油などがあげられる。ま
た、水溶性基剤としては、たとえばポリエチレン
グリコール、プロピレングリコール、グリセリン
などがあげられる。 また、本発明の直腸投与用製剤の剤型として
は、いわゆる肛門坐剤、あるいは各成分を液状の
油性基剤に分散させた懸濁状または軟膏状のもの
を軟カプセルに充填した軟カプセル剤などがあげ
られる。かかる製剤は、たとえば当該フエノール
誘導体（）またはその非毒性塩を任意のβ―ラ
クタム系抗生物質と、好ましくは基剤とともに混
和することによつて調製される。もちろん、その
他界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤、増量剤などを
含んでいてもよい。たとえば、坐剤は、基剤にフ
エノール誘導体を添加し、均一に分散させた後、
β―ラクタム系抗生物質を添加し、均一に分散さ
せ、これを坐剤用コンテナに充填して成型するこ
とによつて調製される。添加の順序は、必ずしも
上述の順序に限定されるものではなく、任意に選
択できる。 β―ラクタム系抗生物質としては、血中に吸収
されて薬理効果、ないしは治療効果を示すもので
あればよい。好ましいβ―ラクタム系抗生物質と
しては、具体的には、たとえば水溶性のβ―ラク
タム系抗生物質（たとえば、アンピシリン、スル
ベニシリンなどのペニシリン類、セフアロチン、
セフアゾリン、セホキシチン、セフアロリジン、
セフアセトリル、セフオチアム、セフオラニド、
セフアノン、セフアクロール、セフアドロキシ
ル、セフアトリジン、セフラジン、セフアログリ
シン、セフスロジンなどのセフアロスポリン類、
セフメタゾールなどのセフアマイシン類）などが
あげられる。 本発明直腸投与製剤におけるフエノール誘導体
（）およびその塩の配合量は、全製剤中通常、
0.5〜80重量％、好ましくは１〜20重量％である。 フエノール誘導体（）またはその塩を基剤中
に分散させた形の直腸吸収促進剤におけるフエノ
ール誘導体（）またはその塩の配合量は、全製
剤中１〜90重量％、好ましくは３〜40重量％であ
る。 製造例１ ４―オクタアミドサリチル酸 ｐ―アミノサリチル酸21.4ｇをピリジン200ml
に溶解し、室温撹拌下カプリリルクロライド25ｇ
を滴下する。さらに５時間撹拌を続けた後、一晩
放置する。反応溶液を大量の水の中に加え、濃塩
酸でPHを１にする。生じた結晶を取する。活性
炭で脱色しながら、エタノールで再結晶して標記
化合物を得た。融点216〜216.5℃。 製造例 ２ 製造例１と同じような方法により第１表にあげ
たフエノール誘導体（）を得た。

【表】

【表】

【表】

【表】 実施例 １ ウイテプゾールＨ―15（ダイナマイトノーベル
社製）9.3ｇを40℃で溶解したのち、200メツシユ
の篩を通過した４―ヘキサナミドサリチル酸1.2
ｇを加え、よく撹拌して均一に分散させた後、
200メツシユの篩を通過したアンピシリンナトリ
ウム1.5ｇ力価を加えて均一に分散させる。これ
を坐剤用コンテナ1.2ｇ型に注入し、固化後型か
ら分離して肛門坐剤を得た。 実施例 ２ ウイテプゾールＨ―15（ダイナマイトノーベル
社製）8.5ｇを40℃で溶解したのち、200メツシユ
の篩を通過した４―オクタナミドサリチル酸1.5
ｇを加え、よく撹拌して均一に分散させた後、
200メツシユの篩を通過したセフアロチンナトリ
ウム5.0ｇ力価を加えて均一に分散させる。これ
を坐剤用コンテナ1.5ｇ型に注入し、固化後型か
ら分離して肛門坐剤を得た。 実施例３・実験例１ β―ラクタム系抗生物質であるアンピシリンナ
トリウム、セフアロチンナトリウム、セフアゾリ
ンナトリウムについて第２表に示す処方の直腸坐
剤を上記実施例１または２に準じて調製した。 これら処方の坐剤を、ビーグル犬（体重10〜13
Kg）に直腸投与し、β―ラクタム系抗生物質の血
中への吸収性を血中濃度によつて測定し、その結
果を第２表に一括して載せた。 血中濃度の測定は、日本抗生物質医薬品基準に
準拠し、検定菌としては、ペニシリン類の場合に
はサルチナ・ルテア（S.lutea）ATCC9341を、
またセフアロスポリン類の場合にはバチルス・ズ
ブチリス（B.subtillis）ATCC6633を用い、円筒
平板法により測定した。

【表】

【表】

【表】 実施例４・実験例２ 化合物(2)，(3)，(4)または(8)を添加した、下記処
方のセフアロチンナトリウム坐剤を実施例１に準
ずる方法にて調製し、各々の坐剤を家兎（体重約
2.5Kg）に直腸投与し、AUC（血中濃度一時間曲
線下面積：μｇ力価・min／ml）を求め、その結
果を第３表に示した。 処方 セフアロチンNa 50mg・力価／Kg 化合物(2)，(3)，(4) 50mg（５％） 又は(8) 又は100mg／（10％）ウイテプゾールＨ−15 適量 坐剤総量 1000mg

【表】

【表】 実施例５・実験例３ 坐剤用基剤ウイテプゾールH15中に、化合物No.
(2)，No.(5)，No.(8)をそれぞれ５重量％づつ配合した
３種の基剤を常法によつて坐剤として調製した。
これらの坐剤をラツトに直腸投与し直腸粘膜に及
ぼす影響を、肉眼的、光顕的及び電顕的に観察し
た。 その結果、正常対照群と化合物対照群との間に
ほとんど差は認められなかつた。 毒性実験 化合物No.(2)，No.(5)及びNo.(8)それぞれの急性毒性
（LD₅₀値）を、ICRマウスに腹腔内投与し、
Litchfield―Wilcoxon法により算定した。 その結果、各化合物のLD₅₀値は、No.(2)1840
mg／Kg，No.(5)940mg／Kg，No.(8)810mg／Kgであつ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁は水素原子または脂肪族アシル基
   を示し、R₂は水素原子またはカルボキシル基を
   示す。ただし、R₁とR₂は同時に水素原子ではな
   い。）で表わされるフエノール誘導体またはその
   非毒性塩を吸収促進活性物質として含有してなる
   β―ラクタム系抗生物質の直腸吸収促進剤。 ２ フエノール誘導体またはその非毒性塩を基剤
   中に分散させた形態にある特許請求の範囲第１項
   記載の直腸吸収促進剤。 ３ 一般式 （式中、R₁は水素原子または脂肪族アシル基
   を示し、R₂は水素原子またはカルボキシル基を
   示す。ただし、R₁とR₂は同時に水素原子ではな
   い。）で表わされるフエノール誘導体またはその
   非毒性塩、およびβ―ラクタム系抗生物質を含有
   してなる直腸投与用製剤。 ４ β―ラクタム系抗生物質が水溶性のβ―ラク
   タム系抗生物質である特許請求の範囲第３項記載
   の直腸投与用製剤。