JPH01175962A - フェニル酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は優れた血小板凝集抑制作用を有する新規フェニ
ル酢酸誘導体またはその塩に関する。

（従来技術） トロンボキサンＡｚ（Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎ　Ａ！、以
下ＴｘＡ。

と称する）は動物の各種臓器（例えば、肝臓、腎臓、肺
臓、脳等）に広く存在しているアラキドン酸が代謝され
て生成し、このＴｘＡ、が有する血小板凝集作用に起因
して、しばしば末梢動脈血栓症、肺塞栓症、冠動脈閉塞
症、心筋梗塞症、−過性脳虚血症等の各種血栓症が引き
起こされることが知られている。このため、ＴｘＡ２に
基づく血小板凝集を抑制する薬剤として４−　（２−（
４−クロロフェニル）スルホニルアミノエチル〕フェニ
ル酢酸が報告されている（特開昭５６−１００７５７）
。

（発明の構成及び効果） 本発明は一般式 （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素原子もしくは
低級アルキル基、Ｒ３は置換基を有することもある）ェ
ニル基もしくは含硫５員複素単環式基、環Ａは置換基を
有することもあるフェニレン基を表し、基−０Ｒ−は保
護されていてもよい水酸基を表し、ｎは０または１を表
す、但し、Ｒ１、ＲＲＳＲｌ及びＲ４力ともに水素原子
のとき、環Ａは置換基を有するフェニレン基を表す。） で示されるフェニル酢酸誘導体またはその塩に関する。

本発明の目的化合物（１）またはその塩は上記公知化合
物に較べ一層優れたＴｘＡ、拮抗作用を有し、血小板凝
集抑制剤及び血栓症の予防、治療剤として有用な化合物
である。

目的化合物の具体例としては、−最大（１）においてＲ
１−Ｒ４が水素原子またはＣ；−、アルキル基、Ｒ３が
ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基もしく
はチエニル基、環Ａがハロゲン原子で置換されていても
よいフェニレン基であり、基−ＯＲ”がＣｌ−８アルキ
ル基、置換もしくは非置換フェニル基で置換されたＣｌ
−５アルキル基（例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベ
ンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等）、ベンズヒドリル
基などで保護されていてもよい水酸基の化合物があげら
れる。

このうち、好ましい化合物としては、−最大（Ｉ）に於
いて、Ｒ１−Ｒ４のいずれか一つがＣｌ−４アルキル基
、他のものが水素原子であるか、またはＲ１−Ｒ４がと
もに水素原子であり、Ｒ３がフェニル基、ハロゲノフェ
ニル基もしくはチエニル基であり、環Ａがフェニレン基
またはハロゲン置換フェニレン基であり、基−ＯＲ’が
水酸基もしくはＣ１−３アルコキシ基の化合物があげら
れる。より好ましい化合物は、−最大（Ｉ）に於いて、
Ｒ１，Ｒ４のいずれか一つがメチル基、他のものが水素
原子であるか、またはそのいずれもが水素原子であり、
Ｒ１′がフェニル基もしくはクロロフェニル基であり、
環Ａがフェニレン基もしくはフルオロフェニレン基であ
り、基−ＯＲ’が水酸基またはメトキシ基の化合物であ
る。

本発明の目的化合物（１）には基Ｒ１，Ｒ４の種類に応
じて１〜２個の不斉炭素原子が存在しうるが、本発明は
該不斉炭素原子に基づく立体異性体、光学異性体及びそ
れらの混合物のいずれをも包含するものである。

本発明によれば、目的化合物（１）またはその塩は ａ）−最大 （但し、Ｙは保護されていてもよいアミノ基または反応
性残基、基−Ｑｌｌ１６１は保護されていてもよい水酸
基を表し、Ｒ１，ａｔ、Ｒ３、Ｒ４及び環Ａは前記と同
一意味を有する。） で示されるフェニル酢酸誘導体またはその塩と、−最大 ％式％） （但し、ＺはＹが保護されていてもよいアミノ基である
場合は水酸基または反応性残基、Ｙが反応性残基である
場合は遊離のアミノ基を表し、Ｒ５は前記と同一意味を
有する。） で示されるスルホン酸化合物とを縮合反応させ、ｂ）基
−ＱＲ６１が保護された水酸基であるか及び／または基
Ｙが保護されたアミノ基である場合は、所望により当該
保護基を除去して製することができる。

また、本発明の目的化合物（１）の内ｎが１である化合
物は ａ）−最大 （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び環Ａは前記
と同一意味を有する。） で示されるフェニル酢酸化合物またはそのカルボキシル
基における反応性誘導体と一般式％式％（） （但し基−ＯＲ＆ｌ　は前記と同一意味を有する。）で
示される化合物とを縮合反応させ、 ｂ）基−ｏＲａｌが保護された水酸基である場合は、所
望により当該保護基を除去して製することができる。

原料化合物（ｎ）に於ける水酸基の保護基（Ｒ６１）と
しては加水分解、酸処理、還元の如き通常の処理により
容易に除去しうる保護基をいずれも用いることができ、
このような保護基としては、例えば低級アルキル基、置
換もしくは非置換フェニル低級アルキル基（例えば、ベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジ
ル基等）、ベンズヒドリル基などがあげられる。また反
応性残基（ＹまたはＺ）としては例えばハロゲン原子、
低級アルキルスルホニルオキシ基、置換または非置換フ
ェニルスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニ
ルオキシ基、Ｐ−）ルエンスルホニルオキシ基等）を好
適に用いることができる。

フェニル酢酸誘導体（Ｉ［）またはその塩とスルホン酸
化合物（ＩＩＩ）との縮合反応は、脱酸剤の存在下また
は非存在下で適宜実施することができる。脱酸剤として
は重炭酸アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸アルカ
リ土類金属もしくはピリジン、トリメチルアミンまたは
トリエチルアミンの如き有機塩基を好適に用いることが
できる。反応は溶媒中または無溶媒で実施でき、かかる
溶媒としては、エーテル、ベンゼン、塩化メチレン、ジ
オキサン、エタノール、メタノール、水あるいはこれら
の混合溶媒を適宜用いることができる。また、フェニル
酢酸誘導体（Ｉｊ）は、基Ｙがアミノ基である場合は、
鉱酸塩、有機酸塩等の塩の形で反応に供することもでき
、基Ｙが保護されたアミノ基又は基−ＯＲ＆　Ｉが水酸
基である場合は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩等の塩の形で反応に供することもできる。さらに
、基Ｙが保護されたアミノ基である場合、当該アミノ基
の保護基としては低級アルカノイル基またはアリールオ
キシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル
基等）などを用いるのが好ましい。本反応は加温〜加熱
下で好適に実施することができる。

フェニル酢酸化合物（１−ａ）又はそのカルボキシル基
における反応性誘導体とアミン化合物（■）との縮合反
応は常法に従って実施することができる。例えば、化合
物（１−ａ）の遊離カルボン酸と化合物（ＴＶ）との縮
合反応は脱水剤の存在下に実施することができる。脱水
剤としては例えば、カルボニルジイミダゾール、ジシク
ロへキシルカルボジイミド等を適宜用いることができる
。

一方、化合物（１−ａ）のカルボキシル基における反応
性誘導体と化合物（ＩＶ）との縮合反応は脱酸剤の存在
又は非存在下に実施することができる。化合物（１−ａ
）のカルボキシル基における反応性誘導体としては、例
えば対応する酸ハライド、混酸無水物、活性エステルな
どを好適に使用することができる。脱酸剤としては、例
えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、トリア
ルキルアミン、ピリジンなどが好適にあげられる。これ
らの縮合反応は、いずれも、適当な溶媒（例えば、テト
ラヒドロフラン、塩化メチレン）中冷却〜加熱下で実施
するのが好ましい。

かくして得られる生成物において基−０Ｒ６１が保護さ
れた水酸基である場合及び／または基Ｙが保護されたア
ミノ基である場合は、所望により該保護基を除去しても
よく、該保護基の除去は、例えば加水分解、加溶媒分解
、酸処理、還元の如き常法により実施することができる
。

尚、上記反応はすべてラセミ化を伴わずに進行するため
、原料化合物（ｎ）として光学活性体を用いれば、目的
物（Ｉ）も光学活性体として得ることができる。

本発明の目的化合物（Ｉ）又はその塩は、前述の如く、
優れたＴｘＡ、拮抗作用を有するため、血小板凝集抑制
剤として有用であり、例えば脳血栓症、冠状動脈血栓症
、肺血栓症、肺塞栓症、末梢血管塞栓症、血栓脈管炎な
どの各種血栓症、塞栓症等の治療、緩和及び予防に用い
ることができる。また、目的化合物（１）又はその塩は
心筋虚血、不安定狭心症、冠動脈中槽、クモ膜下出血後
の脳血管中線１、脳溢血、喘息等の治療・緩和及び予防
に用いることもできる。さらに、従来公知のＴｘＡｚ拮
抗剤の中には、優れたＴｘＡｔ拮抗作用を示す反面、一
過性のＴｘＡ、様作用をも示し、血小板凝集誘起作用、
気管支収縮作用、血管収縮作用などの副作用を伴うもの
があるが、目的化合物（Ｉ）の内、とくにｎが１である
化合物は経口投与及び非経口投与のいずれの場合にもか
かるＴｘＡ、様作用を示さないという優れた特徴を有す
る。

本発明の目的化合物（Ｉ）は遊離の形でもまたその塩の
形のいずれでも医薬用途に用いることができる。医薬用
途に用いる場合、塩は薬理的に許容しうる塩であるのが
好ましく、このような塩としては、無機あるいは有機塩
基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアル
カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアル
カリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、アンモニウム
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミ
ン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機アミン塩が含まれる
。これらの塩は、例えば化合物（１）を適当な溶媒中、
無機もしくは有機塩基で処理することにより容易に取得
することができる。

目的化合物（Ｉ）またはその塩は経口的にも非経口的に
も投与することができ、経口もしくは非経口投与に適し
た賦形剤と混合し、医薬製剤とじて用いることができる
。また、医薬製剤は錠剤、カプセル剤、座剤の如き固形
製剤であってもよく、溶液、懸濁剤、乳剤の如き液体製
剤であってもよい。更に非経口的に投与する場合には、
注射剤の形でも用いることができる。

尚、本発明の原料化合物（Ｉ　Ｉ）は新規化合物であり
、例えば、−最大 （但し、Ｙｌは保護されていてもよいアミン基または反
応性残基、）７１．　ｉｐ、　Ｒ３、Ｒ４及び環Ａは前
記と同一意味を有する。） で示される化合物を■α−クロローα−メチルチオ酢酸
エチルエステルと塩化アルミニウム触媒の存在下反応さ
せ、ついで亜鉛及び酢酸の存在下反応させるかまたは■
アセチルクロリドと塩化アルミニウム触媒の存在下反応
させ、ついで四酢酸鉛で酸化した後、得られたｎがＯの
原料化合物（■）を所望により原料化合物（Ｉ’／）と
ペプチド合成の常法に従って縮合反応させ、更に所望に
より生成物から保護基を常法に従って除去して製するこ
とができる。

実験例 アラキドン７誘　　　栓　制イ　（ｉｎ　ｖｉｖｏ）−
夜絶食させたマウス（ｄｄｙ系、雄性、５週齢、−群１
０匹）に、検体（等モル炭酸水素ナトリウム及び０．２
５χカルボキシメチルセルロース溶液に懸濁又は溶解）
を経口投与（２０ｍｌ／ｋｇ）　シた。３時間後、アラ
キドン酸（１２５ｍｇ／２．５ｍｌ　１χＮａＨＣＯ３
溶液＋７．５ｍｌ　Ｏ，９誘食塩水／ｋｇ）を尾静脈内
に投与して肺塞栓を誘発させた。検体化合物の効力は、
アラキドン酸投与から、歩行運動が回復するまでの時間
（回復時間二分）を測定し、検体の代わりに０．２５χ
ＣＭＣを投与した検体非投与群のそれと比較して行った
。検体化合物のアラキドン酸誘発肺塞栓抑制作用は、検
体非投与群に比べ上記回復時間を１５％以上短縮させた
投与量で表した。結果は第１表の通りである。

第１表 注）実験に供した各検体の化学名： 検体Ｎｏ、１：（±）−４−（２−（４−クロロフェニ
ル）スルホニルア ミノ−１−メチルエチル〕フ ェニル酢酸 検体Ｎｏ、２：（±）−４−（２−（４−クロロフェニ
ル）スルホニルア ミノプロピル〕フェニル酢酸 対照検体　：　４−　（２−（４−クロロフェニル）ス
ルホニルアミノエチ ル〕フェニル酢酸 実施例１ （１）　　（±）−４−（２−アセチルアミノプロピル
）フェニル酢酸エチルエステル２．０７ｇをＩＮ−塩酸
３０−にけんだくさせ、終夜加熱還流させる。反応後、
水を留去し、残渣ヘメタノール３０−を加え、１時間か
くはんし、１時間加熱還流する。メタノールを留去し、
残渣をイソプロピルアルコール−イソプロピルエーテル
混液から再結晶して（±）−４−（２−アミノプロピル
）フェニル酢酸メチルエステル塩酸塩１．５１ｇを無色
結晶として得る。

収率　７９％ Ｍ、ｐ、　　　１４１．５〜１４３．５℃（２）　本島
５００■、炭酸水素ナトリウム８０５■、４−クロロフ
ェニルスルホニルクロリド４３５■、酢酸エチル３０滅
及び水３０−の混合物を室温にて１時間か（はんする。

反応後、有機層を分離し、乾燥する。溶媒を留去し、残
渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して（±
）−４−（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノプロピル〕フェニル酢酸メチルエステル６２０■を無
色結晶として得る。

収率　７９％ Ｍ、９．７９〜８０℃ なお、上記実施例の原料化合物として（＋）または（−
）−４−（２−アセチルアミノプロピル）フェニル酢酸
エチルエステルを用い、同様の処理をすることにより４
−　（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノプ
ロピル〕フェニル酢酸メチルエステルの（−）または（
＋）−異性体を各々得ることができる。

（−）−異性体（Ｒ配置）： Ｍ、ｐ、　　１０６〜１０７℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンから再結晶） （α）　−１０，１４°（Ｃ＝１．０１５．メタノール
）（＋）−異性体（Ｓ配置）： Ｍ、ｐ、　　　１０６〜１０７℃（酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンから再結晶） 〔α）　＋　９．４３°（Ｃ・１，０９２．　メタノー
ル）実施例２〜３ （±）−４−（２−アミノプロピル）フェニル酢酸メチ
ルエステル塩酸塩及び対応スルホン酸化合物を実施例１
−（２）と同様に処理して下記第２表記載化合物を得る
。

（上記生成物はいずれもラセミ体である。）実施例４ （±）−４−（２−アセチルアミノ−１−メチルエチル
）フェニル酢酸エチルエステル２１．６３ｇに２Ｎ−塩
酸１２５−を加え、５時間加熱還流する。反応後溶媒を
留去し、メタノール１０〇−及び１０％塩化水素メタノ
ール溶液１０ｄを加え、１時間加熱還流する。溶媒を留
去し、クロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えて（±）−４−（２−アミノ−１−メチルエチル
）フェニル酢酸メチルエステル塩酸塩を得る。本島１３
．４１ｇを水２０〇−及びクロロホルム２００−の混合
溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム１６．４ｇ及びベン
ゼンスルホニルクロリド１５ｇを加え、室温にて３０分
間かくはんする。有機層を分離し、洗浄、乾燥後溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロ
ロホルム）にて分離して（±）−４−（２−ベンゼンス
ルホニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル酢酸メチ
ルエステル１６．８４ｇを無色油状物として得る。

収率　５９％ 実施例５〜６ （１）　　（±’）−４−（２−アセチルアミノエチル
）−２−フルオロフェニル酢酸メチルエステルを実施例
１−（１）と同様に処理して（±）−４−（２−アミノ
エチル）−２−フルオロフェニル酢酸メチルエステル塩
酸塩を得る。

収率９９％ Ｍ、ｐ、１７１−１７４℃ （２）　本島とベンゼンスルホニルクロリドまたは４−
クロロフェニルスルホニルクロリドとを実施例１−（２
）と同様に処理して下記第３表記載化合物を得る。

（Ｒ’〜Ｒ’＝Ｈ，Ｒ”！０ＣＨｓ、Ｙ−ＮＨＣＯＣＨ
ｓ）実施例７ （±）−４−（２−（４−クロロフェニル）スルホニル
アミノプロピル〕フェニル酢酸メチルエステル５９０■
をメタノールｌ　Ｑ　ｍ　ｌに？容解し、水酸化カリウ
ム溶液２ｙｄ　（０，１ｇ／ｍｆｆ１）を加え、室温で
１時間かくはんする。反応後、溶媒を留去し、ＩＮ−塩
酸にて中和し、クロロホルム抽出する。乾燥後溶媒を留
去し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液より再結晶
して（±）−４−（２−（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノプロピル〕フェニル酢酸４９８■を無色結晶
として得る。

収率　８８％ Ｍ、ｐ、　　　１２９〜１３０℃ ナトリウム塩：無色粉末 なお、原料化合物として（−）または（＋）−４−（２
−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノプロピル〕
フェニル酢酸メチルエステルを用い、上記実施例と同様
に処理して４−　（２−（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノプロピル〕フェニル酢酸の（−）または（＋
）−異性体を各々得ることができる。

（−）−異性体（Ｒ配置）： 収率　９４％ Ｍ、ｐ、　　　１２８〜１２９℃（酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンから再結晶） 〔α）　−１０，７４”　（Ｃ＝１．０８９．　　メタ
ノール）（−）−異性体のナトリウム塩： Ｍ、ｐ、　　　９９〜１０２℃　（イソプロピルアルコ
ール−イソプロピルエーテル−水から再結晶） 〔α）　−１２，４１°（Ｃ・１．０３１．　メタノー
ル）（＋）−異性体（Ｓ配置）： 収率　８７％ Ｍ、ｐ、　　　１２６〜１２７℃（酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンから再結晶） （α）　＋１０．９７°（Ｃ＝１．０５７．　メタノー
ル）（＋）−異性体のナトリウム塩： Ｍ、ｐ、　　　１２５〜１３０℃（イソプロピルアルコ
ールーイソプロビルエーテルー水から再結晶） 〔α）　＋１２．．２５°（Ｃ＝１．０３６．メタノー
ル）実施例８〜１２ 実施例２〜６の生成物を実施例７と同様に処理して下記
第４表記載化合物を得る。

実施例１３ （±’）−４−（２−アセチルアミノ−１−メチルエチ
ル）フェニル酢酸メチルエステルと４−クロロフェニル
スルホニルクロリドとを実ｍ例４と同様に処理した後、
得られた（±’）−４−（２−（４−クロロフェニル）
スルホニルアミノ−１−メチルエチル〕フェニル酢酸メ
チルエステルヲ実施例７と同様に処理して（±）−４−
（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ−１−
メチルエチル〕フェニル酢酸を得る。

Ｍ、ｐ、　　　１３１〜１３３℃（酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンから再結晶） ナトリウム塩： 実施例１４ （±）−４−（２−（４−クロロフェニル）スルホニル
アミノプロピル〕フェニル酢酸９３０■をテトラヒドロ
フラン１０ａｄ及び塩化メチレン１０１Ｒ１の混液に溶
解し、塩化チオニル３１１１１を加え、２時間加熱還流
する。溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン１５艷に溶解
する。該溶液を冷却かくはん下、β−アラニンメチルエ
ステル塩酸塩６８０■及びトリエチルアミン５０５■の
塩化メチレン１５−溶液に滴下し室温で終夜反応させる
。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥
後溶媒を留去して、Ｎ−（（±）−４−（２−（４−ク
ロロフェニル）スルホニルアミノプロピル〕フェニルア
セチル）−β−アラニンメチルエステル１．１４ｇを淡
黄色油状物として得る。

収率　１００％ 実施例１５ Ｎ−（（±）−４−（２−（４−クロロフェニル）スル
ホニルアミノプロピル〕フェニルアセチル）−β−アラ
ニンメチルエステル９０５■をメタノール５−に溶解し
、ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液４−を加え、室温にて
３時間放置する。ついで、ＩＮ−塩酸５−にて中和し、
酢酸エチル抽出する。乾燥後、溶媒を留去してＮ−（（
±）−４−一（２−（４−１０ロフエニル）スルホニル
アミノプロピル〕フェニルアセチル）−β−アラニン７
９０■を無色のカラメルとして得る。

収率　９０％ ナトリウム塩： 参考例１ （１）　　（±）−４−（２−アセチルアミノプロピル
）フェノール５．４４ｇ、メタンスルホニルクロリド３
．２４ｇの塩化メチレン溶液をトリエチルアミンの存在
下室温でかくはんする。反応後、水で希釈し、酢酸エチ
ル抽出後、洗浄・乾燥し、溶媒を留去する。残渣を酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して（±）−Ｎ−
アセチル−（２−（４−メタンスルホニルオキシフェニ
ル）−１−メチルエチル〕アミン４．９２ｇを無色結晶
として得る。

Ｍ、ｐ、　　　１０６〜１１０℃ （２）　本島４．９０ｇのメタノール溶液をトリエチル
アミン及びパラジウム−カーボン触媒の存在下接触還元
する。反応後触媒をろ過し、溶媒を留去する。残渣に水
及び酢酸エチルを加える。

有機層から溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトに
て精製して（±）−Ｎ−アセチル−α−メチルフェネチ
ルアミン２．６１ｇを無色結晶として得る。

Ｍ、ｐ、　　　６０〜６２℃ （３）　本島５００■及びα−クロロ−α−メチルチオ
酢酸エチルエステル９５０■の塩化メチレン溶液を塩化
アルミニウムの存在下室温にてかくはんする。反応後、
氷水に加え、クロロホルム抽出し、溶媒を留去する。残
渣の酢酸溶液に亜鉛粉末１２．３ｇを加え、還流する。

反応後無機物をろ去し、ろ液の濃縮残渣を酢酸エチル抽
出後、溶媒を留去し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液か
ら再結晶して（±）−４−（２−アセチルアミノプロピ
ル）フェニル酢酸エチルエステル５４８■を無色結晶と
して得る。

Ｍ、ｐ、　　　１０８〜１０９℃ なお、上記実施例の原料化合物として（＋）または（−
）−４−（２−アセチルアミノプロピル）フェノールを
用い、同様の処理をすることにより４−（２−アセチル
アミノプロピル）フェニル酢酸エチルエステルの（＋）
または（−）−異性体を各々得ることができる。

（＋）−異性体（Ｒ配置）： Ｍ、ｐ、　　　１１０〜１１２℃ 〔α）　＋２０．２３°（Ｃ＝１．０１８．　メタノー
ル）（−）−異性体（Ｓ配置）： Ｍ、ｐ、　　　１０９〜１１０．５℃ 〔α）　−１９，６３°（Ｃ＝１．０４９．　メタノー
ル）参考例２ （±）−Ｎ−アセチル−β−メチルフェネチルアミンを
参考例１−（３）と同様に処理して（±）−４−（２−
アセチルアミノ−１−メチルエチル）フェニル酢酸エチ
ルエステルを淡黄色油状物として得る。

参考例３ （±）−Ｎ−アセチル−２−（３−フルオロフェニル）
エチルアミン４．３７ｇ及びアセチルクロリド５．６８
ｇの塩化メチレン溶液に塩化アルミニウム９．６４ｇを
少しずつ加え、還流する。

冷却後氷水に加え、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗浄
、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトにて精製して（±）−Ｎ−アセチル−２−（４−ア
セチル−３−フルオロフェニル）エチルアミン１．１１
ｇを無色結晶として得る。

Ｍ、ｐ、　　　７２〜７５℃（エーテＪＬ／　−ｎ−ヘ
キサン混液から再結晶） （２）　本島１．７６ｇ及びボロントリフロリドニーテ
ラー）９．２６ｇのメタノール溶液を四酢酸鉛７ｇのベ
ンゼン懸濁液にアルゴン雰囲気下加え、還流する。冷却
後、水を加え、酢酸エチル抽出する。有機層を洗浄、乾
燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
にて精製して（±）−４−（２−アセチルアミノエチル
）−２−フルオロフェニル酢酸メチルエステル１．２ｇ
を無色結晶として得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は水素原子
   もしくは低級アルキル基、Ｒ＾５は置換基を有すること
   もあるフェニル基もしくは含硫５員複素単環式基、環Ａ
   は置換基を有することもあるフェニレン基を表し、基−
   ＯＲ＾６は保護されていてもよい水酸基を表し、ｎは０
   または１を表す。但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ
   ＾４がともに水素原子のとき、環Ａは置換基を有するフ
   ェニレン基を表す。） で示されるフェニル酢酸誘導体またはその塩。