JPH01180884A - 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体及びその製造方法Info
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- JPH01180884A JPH01180884A JP291288A JP291288A JPH01180884A JP H01180884 A JPH01180884 A JP H01180884A JP 291288 A JP291288 A JP 291288A JP 291288 A JP291288 A JP 291288A JP H01180884 A JPH01180884 A JP H01180884A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、アルドース還元酵素の強力な阻害活性を有し
、糖尿病性合併症の予防や治療に有効なスピロピロリジ
ン−２，５−ジオン誘導体及びその製造方法に関する。
、糖尿病性合併症の予防や治療に有効なスピロピロリジ
ン−２，５−ジオン誘導体及びその製造方法に関する。
糖尿病性合併症（糖尿病性白内障、糖尿病性神経症、糖
尿病性網膜症もしくは糖尿病性腎症）の発症に、アルド
ース還元酵素が関与することが明らかにされている（Ｊ
、 Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａら、Ｊ、 Ａｍ、 Ｍｅｄ
、 Ａｓ５ｏｃ、、 ２４６．２５７ （１９８１）
） 、即ち、アルドース還元酵素はグルコースヤカラク
トースなどのアルドース類をソルビトールやガラクチト
ールなどのポリオール類に還元するが、ここに生成した
ポリオール類は比較的安定で、細胞外へほとんど移行し
ない。
尿病性網膜症もしくは糖尿病性腎症）の発症に、アルド
ース還元酵素が関与することが明らかにされている（Ｊ
、 Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａら、Ｊ、 Ａｍ、 Ｍｅｄ
、 Ａｓ５ｏｃ、、 ２４６．２５７ （１９８１）
） 、即ち、アルドース還元酵素はグルコースヤカラク
トースなどのアルドース類をソルビトールやガラクチト
ールなどのポリオール類に還元するが、ここに生成した
ポリオール類は比較的安定で、細胞外へほとんど移行し
ない。
糖尿病のように高血糖状態では、アルドース還元酵素活
性が亢進すると共に、過剰なグルコースのソルビトール
への代謝は一層促進されることになる。この結果、イン
スリン非依存性の組織、例えば水晶体、神経組織あるい
は血管壁などの細胞中に、ソルビトールが異常蓄積して
くる。このような組織内では、やがて浸透圧が上昇し、
膨潤し、最終的に細胞機能が損なわれ、組織障害を来す
ものでおる。
性が亢進すると共に、過剰なグルコースのソルビトール
への代謝は一層促進されることになる。この結果、イン
スリン非依存性の組織、例えば水晶体、神経組織あるい
は血管壁などの細胞中に、ソルビトールが異常蓄積して
くる。このような組織内では、やがて浸透圧が上昇し、
膨潤し、最終的に細胞機能が損なわれ、組織障害を来す
ものでおる。
したがって、全身的障害の起因となるポリオール類の生
成を抑えること、即ちアルドース還元、酵素を阻害する
ことによって、細胞内のポリオール類の異常蓄積を回避
し、細胞機能を正常に維持することは、糖尿病に合併し
て起きる諸疾患の予防や治療につながるものである。
成を抑えること、即ちアルドース還元、酵素を阻害する
ことによって、細胞内のポリオール類の異常蓄積を回避
し、細胞機能を正常に維持することは、糖尿病に合併し
て起きる諸疾患の予防や治療につながるものである。
近年、種々のアルドース還元酵素阻害剤か開発され、動
物並びにヒトでの糖尿病合併症の予防や治療に有効でお
ることか明らかにされてい ゛る（Ｐ、 Ｆ、
Ｋａｄｏｒら、Ｊ、 ｌｅｄ、 Ｃｈｅｍ、、２８．
８４１（１９８５））。
物並びにヒトでの糖尿病合併症の予防や治療に有効でお
ることか明らかにされてい ゛る（Ｐ、 Ｆ、
Ｋａｄｏｒら、Ｊ、 ｌｅｄ、 Ｃｈｅｍ、、２８．
８４１（１９８５））。
アルドース還元酵素阻害剤として、特定のスピロピロリ
ジン−３，３“−インドリン誘導体については既に公知
（特開昭５７−１９２３１４号：特開昭６１−１２６８
９号）である。即ち、−紋穴［式中、ＲｃはＣ２−７ア
ルキル、Ｃ３−７フルケニル、ナフチルメチル又は場合
によりハロゲノ核置換基１又は２＠を有するシンナミル
であるかあるいは場合によりＲｃはへログノ、Ｃ１−ａ
アルキル、Ｃ＋−ａアルコキシ。
ジン−３，３“−インドリン誘導体については既に公知
（特開昭５７−１９２３１４号：特開昭６１−１２６８
９号）である。即ち、−紋穴［式中、ＲｃはＣ２−７ア
ルキル、Ｃ３−７フルケニル、ナフチルメチル又は場合
によりハロゲノ核置換基１又は２＠を有するシンナミル
であるかあるいは場合によりＲｃはへログノ、Ｃ１−ａ
アルキル、Ｃ＋−ａアルコキシ。
シアン、ニトロ及びトリフルオロメチルから独立して選
択される置換基１又は２個を２゜３．４又は５位に有す
るベンジルであり、場合によりベンゼン環へはハロゲノ
、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びニトロか
ら独立して選択される置換基１又は２個を有する。］ で示される１′−置換−スピロ［ピロリジン−３゜３°
−インドリン］−２．２’、５−トリオンが有用なアル
ドース還元酵素阻害活性を有することが公知である。
択される置換基１又は２個を２゜３．４又は５位に有す
るベンジルであり、場合によりベンゼン環へはハロゲノ
、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びニトロか
ら独立して選択される置換基１又は２個を有する。］ で示される１′−置換−スピロ［ピロリジン−３゜３°
−インドリン］−２．２’、５−トリオンが有用なアル
ドース還元酵素阻害活性を有することが公知である。
しかしながら、本発明に関わる７′位が水酸基あるいは
置換された水酸基で必るスピロ［ピロリジン−３，３゛
−インドリン］−２．２’、５−トリオン誘導体につい
ては全く知られていなかったのみならず、１”位非置換
体で強力なアルドース還元酵素阻害作用を有することは
予測し得なかった。
置換された水酸基で必るスピロ［ピロリジン−３，３゛
−インドリン］−２．２’、５−トリオン誘導体につい
ては全く知られていなかったのみならず、１”位非置換
体で強力なアルドース還元酵素阻害作用を有することは
予測し得なかった。
本発明は、糖尿病に伴う種々の慢性症状や合併症を予防
し、治療し得る有効で支仝・１伎の高いアルドース還元
酵素阻害剤を提供することに必る。
し、治療し得る有効で支仝・１伎の高いアルドース還元
酵素阻害剤を提供することに必る。
［課題を解決するための手段］
本発明者ら（よ上記の目的のため、スピロピロリジン−
２，５−ジオン誘導体に着目し、鋭意研究を重ねてきた
結果、−紋穴［Ｉ］ ［式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ２
は水素原子、低級アルキル基、アセチル基。
２，５−ジオン誘導体に着目し、鋭意研究を重ねてきた
結果、−紋穴［Ｉ］ ［式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ２
は水素原子、低級アルキル基、アセチル基。
ハロゲン原子で置換されていても良いベンジル基、（Ｃ
Ｉ−ｔｚ）ｍＸ（ただし、Ｘはハロゲン原子） 、
（ＣＨ２） ｍ ＯＲ” （ただし、Ｒ３は水素原子、
低級アルキル基又はアセチル基から選ばれる）又は（Ｃ
Ｈ２） ｎＣ００Ｒ４（ただし、Ｒ４は水素原子又は低
級アルキル基から選ばれる）、ｍは２又は３、ｎは１又
は２の整数を表す。］ で示されるスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体が
強力なアルドース還元酵素阻害活性を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。
Ｉ−ｔｚ）ｍＸ（ただし、Ｘはハロゲン原子） 、
（ＣＨ２） ｍ ＯＲ” （ただし、Ｒ３は水素原子、
低級アルキル基又はアセチル基から選ばれる）又は（Ｃ
Ｈ２） ｎＣ００Ｒ４（ただし、Ｒ４は水素原子又は低
級アルキル基から選ばれる）、ｍは２又は３、ｎは１又
は２の整数を表す。］ で示されるスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体が
強力なアルドース還元酵素阻害活性を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。
更に詳しくは、−紋穴［Ｉ］において、低級アルキル基
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ルなどの直鎖状又は分岐状の炭素数１〜３のものがあげ
られる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素が
めげられる。
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ルなどの直鎖状又は分岐状の炭素数１〜３のものがあげ
られる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素が
めげられる。
本発明化合物はいずれもその構造上、１個の不斉炭素原
子を有するため光学異性体が存在し得るが、本発明にお
いて、それらの両者を含むことは言うまでもない。
子を有するため光学異性体が存在し得るが、本発明にお
いて、それらの両者を含むことは言うまでもない。
本発明化合物は以下に述べる方法で製造することができ
る。この場合、他に断わりの無い限り、Ｒ１及びＲ２は
前記の任意のものを表すものとする。
る。この場合、他に断わりの無い限り、Ｒ１及びＲ２は
前記の任意のものを表すものとする。
一般式［］Ｉ］
で示されるイサチン誘導体と、シアノ酢酸エチルなどの
シアン酢酸エステルをピペリジンやモルホリンのような
塩基性触媒の存在下、低級アルコールなどの溶剤中で、
温度範囲６０〜ｉｏｏ ’ｃに加熱縮合すると、−紋穴
［■］ ［式中、Ｒａは低級アルキル基を表す。］で示される不
飽和化合物を得る。
シアン酢酸エステルをピペリジンやモルホリンのような
塩基性触媒の存在下、低級アルコールなどの溶剤中で、
温度範囲６０〜ｉｏｏ ’ｃに加熱縮合すると、−紋穴
［■］ ［式中、Ｒａは低級アルキル基を表す。］で示される不
飽和化合物を得る。
次いで、−紋穴［Ｉ［１］の化合物に、メタノールなど
のアルカノール類中、シアン化カリウムなどのシアン化
物を添加することにより、−紋穴［１ｖ］ ［式中、Ｒａは低級アルキル基］ で示される化合物を得る。このシアン化は１０〜５０℃
の温度範囲で、１０分から２時間撹拌することにより反
応は完結する。この後、酸類により酸性とすれば一般式
［ＩＶ］の化合物を遊離し、単離することかできる。場
合によっては本化合物は単離することなく次の反応が施
される。
のアルカノール類中、シアン化カリウムなどのシアン化
物を添加することにより、−紋穴［１ｖ］ ［式中、Ｒａは低級アルキル基］ で示される化合物を得る。このシアン化は１０〜５０℃
の温度範囲で、１０分から２時間撹拌することにより反
応は完結する。この後、酸類により酸性とすれば一般式
［ＩＶ］の化合物を遊離し、単離することかできる。場
合によっては本化合物は単離することなく次の反応が施
される。
即ち、−紋穴［ＩＶ］の化合物をメタノールなどのアル
カノール類や酢酸のようなアルカン酸中、ハロゲン化ボ
素、硫酸又はポリリン酸などの無機酸の存在下、５０〜
１２０′Ｃに加熱して環化反応を行い、引き続いて加熱
を続行することにより脱炭酸させ、−紋穴’Ｉ］ の化合物を得ることができる。脱炭酸は酢酸のようなア
ルカン酸を用い、場合によっては塩化水素や臭化水素の
ような無機酸を添加すれば、優位に行うことかできる。
カノール類や酢酸のようなアルカン酸中、ハロゲン化ボ
素、硫酸又はポリリン酸などの無機酸の存在下、５０〜
１２０′Ｃに加熱して環化反応を行い、引き続いて加熱
を続行することにより脱炭酸させ、−紋穴’Ｉ］ の化合物を得ることができる。脱炭酸は酢酸のようなア
ルカン酸を用い、場合によっては塩化水素や臭化水素の
ような無機酸を添加すれば、優位に行うことかできる。
こうして得られた一般式［Ｉ］のスピロピロリジン−２
，５−ジオン誘導体は公知の分離、精製手段、例えば溶
媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどにより単離、
精製することができる。
，５−ジオン誘導体は公知の分離、精製手段、例えば溶
媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどにより単離、
精製することができる。
出発原料である一般式［ＩＩ］のイサチン誘導体は一部
については公知であり、また公知の方法によって合成す
ることができる。例えば好ましい方法としては、 （１）０−アミンフェノール誘導体にサンドマイヤーイ
サチン合成及びその変法（Ｊ。
については公知であり、また公知の方法によって合成す
ることができる。例えば好ましい方法としては、 （１）０−アミンフェノール誘導体にサンドマイヤーイ
サチン合成及びその変法（Ｊ。
ｅｒｒｐｅｎｂｅｒｇら、Ａｃｔａ、 Ｃｈｅｍ、 ５
ｃａｎｄ、、 １１゜１４８５ （１９５７） ；
Ｗ、 Ｐｒ１ｎｚら、Ｊ、 ｃｈｅｍ。
ｃａｎｄ、、 １１゜１４８５ （１９５７） ；
Ｗ、 Ｐｒ１ｎｚら、Ｊ、 ｃｈｅｍ。
Ｒｅ５ｅａｒｃｈ １９７８１３４７ ）の適用。
（２）インドール誘導体を経由する方法（Ｗ、 Ｅ。
Ｎｏ ｌ ａｎｄら、Ｊ、 Ｏｒｑ、 Ｃｈｅｍ、、
２７．２２５０ （１９６２）； Ｔ、 Ａ、
ｒｏｇｌ：ａら、Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、、
３３゜４４４０ （１９６８）） 。
２７．２２５０ （１９６２）； Ｔ、 Ａ、
ｒｏｇｌ：ａら、Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、、
３３゜４４４０ （１９６８）） 。
（３）オキシインドールを経由する方法（Ａ、 Ｈ。
ＢｅＣｋｅｆｆ ら 、 王ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、
２４． ６０９３（１９６８）） 。
２４． ６０９３（１９６８）） 。
などがあげられる。これらのうち、オキシインドールを
経由する方法は、種々のＯ−アルキル体を得る上で好都
合である。例えば、下記の経路によって、−紋穴［ＩＩ
］のイサチン誘導体が得られる。
経由する方法は、種々のＯ−アルキル体を得る上で好都
合である。例えば、下記の経路によって、−紋穴［ＩＩ
］のイサチン誘導体が得られる。
次に、−紋穴ＩＩ］の化合物が以下のようにして得られ
るのも本発明の特徴でおる。
るのも本発明の特徴でおる。
−紋穴［Ｖ］
○
［式中、Ｒｂは保護基であり、例えばホルミル。
アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル。
ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
トリチル、ベンジルじドリル、トリｔ−ブチルシリル又
はトリメチルシリル等である。］ で示される化合物に、炭酸カリウムやトリエチルアミン
のような塩基の存在下、Ｒ２Ｘ（Ｘはハロゲン原子）で
示されるアルキルハライドやハロゲノアルカン酸又はそ
のエステルてＯ−アルキル化を行う。この際の反応溶剤
としてはジメチルスルホキシドやジメチルホルムアミド
などの極性溶媒か好ましく、温度範囲２０〜６０’Ｃで
、２〜５時間で反応は完結する。続いて、基Ｒｂの性質
に応じて異なる脱保護を行う。Ｒｂかベンジルヒドリル
、トリチル又はベンジルオキシカルボニル等の場合では
通常の接触還元的脱保護を用い、Ｒｂがアセチル基等の
アシル基である場合は酸による加水分解が、ｔ−ブトキ
シカルボニル又はトリｔ−ブチルシリルやトリメチルシ
リル等て必る場合、塩化水素酸又はトリフルオロ酢酸の
ような強酸を用い、不活性溶剤中、１０〜６０°Ｃて実
施される。こうして−紋穴［Ｉ］の化合物を得ることが
できる。
トリチル、ベンジルじドリル、トリｔ−ブチルシリル又
はトリメチルシリル等である。］ で示される化合物に、炭酸カリウムやトリエチルアミン
のような塩基の存在下、Ｒ２Ｘ（Ｘはハロゲン原子）で
示されるアルキルハライドやハロゲノアルカン酸又はそ
のエステルてＯ−アルキル化を行う。この際の反応溶剤
としてはジメチルスルホキシドやジメチルホルムアミド
などの極性溶媒か好ましく、温度範囲２０〜６０’Ｃで
、２〜５時間で反応は完結する。続いて、基Ｒｂの性質
に応じて異なる脱保護を行う。Ｒｂかベンジルヒドリル
、トリチル又はベンジルオキシカルボニル等の場合では
通常の接触還元的脱保護を用い、Ｒｂがアセチル基等の
アシル基である場合は酸による加水分解が、ｔ−ブトキ
シカルボニル又はトリｔ−ブチルシリルやトリメチルシ
リル等て必る場合、塩化水素酸又はトリフルオロ酢酸の
ような強酸を用い、不活性溶剤中、１０〜６０°Ｃて実
施される。こうして−紋穴［Ｉ］の化合物を得ることが
できる。
更に一般式［丁］の化合物は、−紋穴［ＶＩ］○
で示される化合物を、塩基の存在下、Ｒ２Ｘ（Ｘはハロ
ゲン原子）で示されるアルキルハライドやハロゲノアル
カン酸及びそのエステル体で直接Ｏ−アルキル化、ある
いは無水酢酸でアシル化することによっても得られる。
ゲン原子）で示されるアルキルハライドやハロゲノアル
カン酸及びそのエステル体で直接Ｏ−アルキル化、ある
いは無水酢酸でアシル化することによっても得られる。
用いられる塩基としては、炭酸カリウムやトリエチルア
ミン等であり、ジメチルスルホキシドやジメチルホルム
アミドなどの極性溶媒中、２５〜６０℃の範囲で実施さ
れる。反応時間は用いる反応剤によって異なるが、通常
２〜５時間で完結する。
ミン等であり、ジメチルスルホキシドやジメチルホルム
アミドなどの極性溶媒中、２５〜６０℃の範囲で実施さ
れる。反応時間は用いる反応剤によって異なるが、通常
２〜５時間で完結する。
−紋穴［Ｖ］のイミド基の保護された化合物は、−紋穴
［ＶＩ］を不活性溶剤中、トリエチルアミン、イミダゾ
ールなどの塩基の存在下、酸ハロゲン化物やトリアルキ
ルシリルハロゲン化物などとの反応によって容易に得る
ことができる。
［ＶＩ］を不活性溶剤中、トリエチルアミン、イミダゾ
ールなどの塩基の存在下、酸ハロゲン化物やトリアルキ
ルシリルハロゲン化物などとの反応によって容易に得る
ことができる。
一般式［Ｉ］の化合物の製薬的に許容できる塩が必要で
ある場合、式［Ｉ］の化合物を常法により陽イオンを供
給する塩基と反応させる。
ある場合、式［Ｉ］の化合物を常法により陽イオンを供
給する塩基と反応させる。
更に、−紋穴［Ｉ］の光学活性形が必要である場合、こ
の化合物のラセミ形を好適な有機塩基、例えばブルシン
、コニイン、？−ピペコリン又はＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチ
ル−（１−フェニルエチル）アンモニウムヒドロキシド
などの光学活性形と反応させ、得られたジアステレオマ
ー塩を常法、例えばＣ１−４のアルカノール類などによ
り分別結晶を行い分離し、その復式［Ｉ］の光学活性形
を希塩酸等の鉱酸を用いて処理し、単離することかでき
る。
の化合物のラセミ形を好適な有機塩基、例えばブルシン
、コニイン、？−ピペコリン又はＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチ
ル−（１−フェニルエチル）アンモニウムヒドロキシド
などの光学活性形と反応させ、得られたジアステレオマ
ー塩を常法、例えばＣ１−４のアルカノール類などによ
り分別結晶を行い分離し、その復式［Ｉ］の光学活性形
を希塩酸等の鉱酸を用いて処理し、単離することかでき
る。
（実施例〕
次に本発明化合物の原料の製造例（参考例）及び実施例
を記載し、本発明の詳細な説明するが、これらの例に限
定されるものではない。
を記載し、本発明の詳細な説明するが、これらの例に限
定されるものではない。
参考例１
５−クロロ−７−じドロキシイサチン
７−アセトキシ−２〜オキソインドリン１７をジメチル
ホルムアミド２０ｍに溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミ
ド２．４６ｇと触媒量の過酸化ベンゾイルを加え、反応
液温度が６０’Ｃを越えぬよう氷−水浴にて冷却しつつ
、３時間撹拌する。続いて反応液を水１００ｍ１に注ぎ
、析出物を濾取し、７−アセトキシ−３，３，５−トリ
クロロ−２−オキソインドリンを得る。これを５０％メ
タノールに懸濁し２．５時間加熱還流し、その後反応液
を水３０ｍ１に注ぎ酢酸エチルにて抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥、溶媒留去後、残渣をアセトニトリルより
再結晶し赤橙色針状晶の表題化合物７００ｍｇを得る。
ホルムアミド２０ｍに溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミ
ド２．４６ｇと触媒量の過酸化ベンゾイルを加え、反応
液温度が６０’Ｃを越えぬよう氷−水浴にて冷却しつつ
、３時間撹拌する。続いて反応液を水１００ｍ１に注ぎ
、析出物を濾取し、７−アセトキシ−３，３，５−トリ
クロロ−２−オキソインドリンを得る。これを５０％メ
タノールに懸濁し２．５時間加熱還流し、その後反応液
を水３０ｍ１に注ぎ酢酸エチルにて抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥、溶媒留去後、残渣をアセトニトリルより
再結晶し赤橙色針状晶の表題化合物７００ｍｇを得る。
５８％、ｍｐ、 ２７０−２７１°Ｃ参考例２
参考例１と実質的に同様にして下記化合物を得る。
（１）７−ヒトロキシイサチン ｍｐ、 ２６９−２
７１°Ｃ（２）７−メドキシイサチン ｍｐ、 １
９０−１９２°Ｃ（３）７−ベンジルオキシイサチンｍ
ｐ、 １５３−１５５°Ｃ（４）５−クロロ−７−ベン
ジルオキシイサチン…ｐ、 １９４−１９５°Ｃ （５）５−クロロ−７−［（２−ヘンシルオキシ）エト
キシコイサチン ｍｐ、 ５７−５８°Ｃ
参考例３ ５−クロロ−７−ニトキシカルポキシメトキシイサチン 水素化ナトリウム２２２ｍ９をジメチルホルムアミド１
０瀬に懸濁し、参考例１の化合物１９のジメチルホルム
アミド１０ｄ溶液を滴下し、室温にて３０分撹拌後、ブ
ロモ酢酸エチル８ｏｏ ｍｙを加えて室温にて４時間撹
拌する。
７１°Ｃ（２）７−メドキシイサチン ｍｐ、 １
９０−１９２°Ｃ（３）７−ベンジルオキシイサチンｍ
ｐ、 １５３−１５５°Ｃ（４）５−クロロ−７−ベン
ジルオキシイサチン…ｐ、 １９４−１９５°Ｃ （５）５−クロロ−７−［（２−ヘンシルオキシ）エト
キシコイサチン ｍｐ、 ５７−５８°Ｃ
参考例３ ５−クロロ−７−ニトキシカルポキシメトキシイサチン 水素化ナトリウム２２２ｍ９をジメチルホルムアミド１
０瀬に懸濁し、参考例１の化合物１９のジメチルホルム
アミド１０ｄ溶液を滴下し、室温にて３０分撹拌後、ブ
ロモ酢酸エチル８ｏｏ ｍｙを加えて室温にて４時間撹
拌する。
その復水１００ｍ！！に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去後残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ベンゼン：アセトニトリル
＝３：１）にて精製し、エタノールより再結晶して赤橙
色針状晶の表題化合物３ｔ４０ｍ９を得る。４５％、
ｍｌ）、 １５３−１５４°Ｃ６ 実施例１ ７−じドロキシスピロ（３Ｈ−インドール−３，３゛−
ピロリジン）−２，２′、５°−（’ＩＨ）−トリオン
ａ） ７−ヒトロキシイサチン１０９を乾燥エタノール
５０ｄに懸濁し、シアン酢酸エチル７．６ｇとピペリジ
ン０．２７！を加え、８時間加熱還流する。エタノール
召人後、残渣をシリカゲル力＝ ２３− ラムクロマトグラフィー（ベンゼン：アセトニトリル−
３：１）にて精製し、エチルシアン［１，２−ジヒドロ
−７−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３
−イリデン］アセテート５．０９を得る。３２％、未精
製のまま次の反応に用いる。
硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去後残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ベンゼン：アセトニトリル
＝３：１）にて精製し、エタノールより再結晶して赤橙
色針状晶の表題化合物３ｔ４０ｍ９を得る。４５％、
ｍｌ）、 １５３−１５４°Ｃ６ 実施例１ ７−じドロキシスピロ（３Ｈ−インドール−３，３゛−
ピロリジン）−２，２′、５°−（’ＩＨ）−トリオン
ａ） ７−ヒトロキシイサチン１０９を乾燥エタノール
５０ｄに懸濁し、シアン酢酸エチル７．６ｇとピペリジ
ン０．２７！を加え、８時間加熱還流する。エタノール
召人後、残渣をシリカゲル力＝ ２３− ラムクロマトグラフィー（ベンゼン：アセトニトリル−
３：１）にて精製し、エチルシアン［１，２−ジヒドロ
−７−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３
−イリデン］アセテート５．０９を得る。３２％、未精
製のまま次の反応に用いる。
ｂ）上記化合物１９０ｍｇをエタノール１０ＩＩｌｉ２
に懸濁し、シアン化カリウム７０ｍ３を加え、室温で１
時間撹拌する。水２５ｍｆ！に注ぎ、塩酸酸性として酢
酸エチルにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去して淡褐色油状物としてエチルα、３−ジシアノ
ー２，３−ジヒドロ−２〜オキソ−７−ヒトロキシー１
Ｈ−インドール−３−アセテート２００ｍｇを得る。９
５％。
に懸濁し、シアン化カリウム７０ｍ３を加え、室温で１
時間撹拌する。水２５ｍｆ！に注ぎ、塩酸酸性として酢
酸エチルにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去して淡褐色油状物としてエチルα、３−ジシアノ
ー２，３−ジヒドロ−２〜オキソ−７−ヒトロキシー１
Ｈ−インドール−３−アセテート２００ｍｇを得る。９
５％。
Ｃ）上記化合物５０７を、メタノール５０ｍに溶解し、
水冷上塩化水素ガスを吹き込み飽和させる。室温て１２
時間放置し、５０°Ｃとして２時間撹拌後、更に４時間
穏やかに加熱還流する。
水冷上塩化水素ガスを吹き込み飽和させる。室温て１２
時間放置し、５０°Ｃとして２時間撹拌後、更に４時間
穏やかに加熱還流する。
反応液を水２００ｄに注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、５
Ａ酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去する。残渣を氷酢
酸５０ｄに溶解し１５時間遠還流る。水４００ ｄに注
ぎ゛酢酸エチルにて抽出し、溶媒を留去した後、アセト
ニトリル６０威より再結晶を行い、黄色針状晶として表
題化合物１．２９を得る。３０％、 ｍｐ、 ２９２−
２９３°Ｃ０元素分析（％） Ｃｔ＋ Ｈａ Ｎ２０
４として計算１直 Ｃ： ５６．９０ Ｈ： ３
．４７ Ｎ ： １２．０Ｂ実測値 Ｃ：５６．
６０ Ｈ：３．４０ Ｎ：１２．０７実施例２ ５−クロロ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）スピロ（
３Ｈ−インドール−３，３°−ピロリジン）−２゜２’
、５’−（１Ｈ） −トリオン ５−クロロ−［７−（２−ヘンシルオキシ）エトキシコ
イサチンより実施例１ 、 ａ）、 ｂ）に従ってシア
ン酢酸エチル更にシアン化カリウムを作用させることに
より、エチルα、３−ジシアノー２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−［７−（２−ヘンシルオキシ）エトキシ］−
１Ｈ−インドール−３−アセテートを得る。
Ａ酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去する。残渣を氷酢
酸５０ｄに溶解し１５時間遠還流る。水４００ ｄに注
ぎ゛酢酸エチルにて抽出し、溶媒を留去した後、アセト
ニトリル６０威より再結晶を行い、黄色針状晶として表
題化合物１．２９を得る。３０％、 ｍｐ、 ２９２−
２９３°Ｃ０元素分析（％） Ｃｔ＋ Ｈａ Ｎ２０
４として計算１直 Ｃ： ５６．９０ Ｈ： ３
．４７ Ｎ ： １２．０Ｂ実測値 Ｃ：５６．
６０ Ｈ：３．４０ Ｎ：１２．０７実施例２ ５−クロロ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）スピロ（
３Ｈ−インドール−３，３°−ピロリジン）−２゜２’
、５’−（１Ｈ） −トリオン ５−クロロ−［７−（２−ヘンシルオキシ）エトキシコ
イサチンより実施例１ 、 ａ）、 ｂ）に従ってシア
ン酢酸エチル更にシアン化カリウムを作用させることに
より、エチルα、３−ジシアノー２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−［７−（２−ヘンシルオキシ）エトキシ］−
１Ｈ−インドール−３−アセテートを得る。
Ｃ）上記化合物１．０２ｇを実施例１．Ｃ）に準じて塩
化水素続いて氷酢酸で処理後、抽出、溶媒を留去する。
化水素続いて氷酢酸で処理後、抽出、溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン
：アセトニトリル−３：１）にて精製し、淡黄色結晶と
して７−（２−アセトキシエトキシ）−５−クロロスピ
ロ（３Ｈ−インドール−３，３゛−ピロリジン）−２，
２°、５’−（１Ｈ）−トリオン３２０ｍｇ＠得る。
：アセトニトリル−３：１）にて精製し、淡黄色結晶と
して７−（２−アセトキシエトキシ）−５−クロロスピ
ロ（３Ｈ−インドール−３，３゛−ピロリジン）−２，
２°、５’−（１Ｈ）−トリオン３２０ｍｇ＠得る。
上記化合物３ｏｏｍｇを１２Ｎ塩酸に溶解し、湯浴にて
３分間加熱還流し、放冷後析出物を濾取し、アセトニト
リルより再結晶を行い、白色針状晶として表題化合物１
３ｏｍｇを得る。
３分間加熱還流し、放冷後析出物を濾取し、アセトニト
リルより再結晶を行い、白色針状晶として表題化合物１
３ｏｍｇを得る。
ｍｐ、 ２７１−２７２°Ｃ０
表題化合物は、上記工程Ｃ）で得られる化合物を単離精
製することなく、塩酸処理することで直接得ることもで
きる。
製することなく、塩酸処理することで直接得ることもで
きる。
元素分析（％） Ｃ１３ＨＢＣＩＮｚＯｓとして
計算値 Ｃ：５０．２６ Ｈ：３．５７ Ｎ：９．
０２実測値 Ｃ：５０．２２ Ｈ：３．５２ Ｎ：
８．９５実施例３ ５−クロロ−７−ヒトロキシスピロ（３Ｈ−インドール
−３，３°−ピロリジン）−２，２°、５’−＜１Ｈ）
−トリオン ５−クロロ−［７−（２−ベンジルオキシ）エトキシコ
イサチンより実施例１に準じ、環化反応を行い、表題化
合物を得る。ｍｐ、 ＞ ３００°Ｃ０元素分析（％）
Ｃ１１Ｎ７ ＣｌＮｚ Ｏ４として計算値 Ｃ：４
９．５５ Ｈ：２．６５ Ｎ：１０．５１実測値
Ｃ：４９．５４ Ｈ：２．６２ Ｎ：１０．５３実
施例４ ７−メドキシスピロ（３Ｈ−インドール−３，３°−ピ
ロリジン）−２，２°、５’−（１Ｈ） −トリオン７
−メドキシイサチンより実施例１． ａ）、 ｂ）に準
じ合成したエチルα、３−ジシアノー２．３−ジヒドロ
−２−オキソ−７−メドキシー１Ｈ−インドール−３−
アセテート５４０ｍｇを氷酢酸６ｄに溶解し、濃硫酸０
４ｍ１を加えて４時間還流する。その後溶媒を留去し、
残漬に水１００ｄを加え、酢酸エチルにて抽出する。硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、淡黄色粉末と
して表題化合物１１０ｍｇを得る。２５％、 ｍｐ、
２６１−２６２．５°Ｃ０元素分析（％） Ｃ１２Ｈ
ＩＯＮ２０４として計算値 Ｃ：５８．５４ ）−１
：４．０９ Ｎ：１１．３８実測値 Ｃ：５８．３１
Ｈ：４．０９ Ｎ：１１．３２実施例５ ５−クロロ−７−ニトキシカルポニルメトキシスピロ（
３Ｈ−インドール−３，３°−ピロリジン）＝２．２’
、５’−（１Ｈ）−トリオン 実施例３の化合物１．１９をジメチルホルムアミド１０
ｄに溶解し、ブロモ酢酸エチル６９０ｍ７を加え、更に
トリエチルアミン４２０ｍ＝ｊを加え、室温にて４時間
撹拌する。水１００ｍＩ！に注ぎ、酢酸エチルにて抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ＝（ベンゼン：アセ
トニトリル−３：１）にて精製し、表題化合物Ｆ３０ｍ
ｇを得る。
０２実測値 Ｃ：５０．２２ Ｈ：３．５２ Ｎ：
８．９５実施例３ ５−クロロ−７−ヒトロキシスピロ（３Ｈ−インドール
−３，３°−ピロリジン）−２，２°、５’−＜１Ｈ）
−トリオン ５−クロロ−［７−（２−ベンジルオキシ）エトキシコ
イサチンより実施例１に準じ、環化反応を行い、表題化
合物を得る。ｍｐ、 ＞ ３００°Ｃ０元素分析（％）
Ｃ１１Ｎ７ ＣｌＮｚ Ｏ４として計算値 Ｃ：４
９．５５ Ｈ：２．６５ Ｎ：１０．５１実測値
Ｃ：４９．５４ Ｈ：２．６２ Ｎ：１０．５３実
施例４ ７−メドキシスピロ（３Ｈ−インドール−３，３°−ピ
ロリジン）−２，２°、５’−（１Ｈ） −トリオン７
−メドキシイサチンより実施例１． ａ）、 ｂ）に準
じ合成したエチルα、３−ジシアノー２．３−ジヒドロ
−２−オキソ−７−メドキシー１Ｈ−インドール−３−
アセテート５４０ｍｇを氷酢酸６ｄに溶解し、濃硫酸０
４ｍ１を加えて４時間還流する。その後溶媒を留去し、
残漬に水１００ｄを加え、酢酸エチルにて抽出する。硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、淡黄色粉末と
して表題化合物１１０ｍｇを得る。２５％、 ｍｐ、
２６１−２６２．５°Ｃ０元素分析（％） Ｃ１２Ｈ
ＩＯＮ２０４として計算値 Ｃ：５８．５４ ）−１
：４．０９ Ｎ：１１．３８実測値 Ｃ：５８．３１
Ｈ：４．０９ Ｎ：１１．３２実施例５ ５−クロロ−７−ニトキシカルポニルメトキシスピロ（
３Ｈ−インドール−３，３°−ピロリジン）＝２．２’
、５’−（１Ｈ）−トリオン 実施例３の化合物１．１９をジメチルホルムアミド１０
ｄに溶解し、ブロモ酢酸エチル６９０ｍ７を加え、更に
トリエチルアミン４２０ｍ＝ｊを加え、室温にて４時間
撹拌する。水１００ｍＩ！に注ぎ、酢酸エチルにて抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ＝（ベンゼン：アセ
トニトリル−３：１）にて精製し、表題化合物Ｆ３０ｍ
ｇを得る。
Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ） 、 ３５２（Ｍ＋） 、 ３０
６ 、２３５実施例６ ５−クロロ−７−アセトキシスピロ（３Ｈ−インドール
−３，３“−ピロリジン）−２，２’、５′−（１Ｈ）
−トリオン 実施例３の化合物８ｏｍｇを無水酢酸１０ｍ！！に懸濁
し、ピリジンｏ、ｉｍｌを添加する。室温にて１時間撹
拌後、水７０ｍ１に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：アセトニト
リル−４：３）にて精製し、表題化合物５０＃ｊを得る
。Ｉｔ）、 ２６７−２６８°Ｃ０ Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ） ；３０８（Ｍ＋） 、 ２６６
、１９５実施例７ ５−クロロ−７−カルボキシメトキシスピロ（３Ｈ−イ
ンドール−３，３゛−ピロリジン）−２，２”、５゛−
（１Ｈ）−トリオン 実施例５の化合物ｅ、ｏｍ９を１２Ｎ塩酸に溶解し、沸
騰水上にて１分間加温して析出物を濾取し、エタノール
より再結晶することにより、白色針状晶として表題化合
物５ｏｍｙを得る。
６ 、２３５実施例６ ５−クロロ−７−アセトキシスピロ（３Ｈ−インドール
−３，３“−ピロリジン）−２，２’、５′−（１Ｈ）
−トリオン 実施例３の化合物８ｏｍｇを無水酢酸１０ｍ！！に懸濁
し、ピリジンｏ、ｉｍｌを添加する。室温にて１時間撹
拌後、水７０ｍ１に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：アセトニト
リル−４：３）にて精製し、表題化合物５０＃ｊを得る
。Ｉｔ）、 ２６７−２６８°Ｃ０ Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ） ；３０８（Ｍ＋） 、 ２６６
、１９５実施例７ ５−クロロ−７−カルボキシメトキシスピロ（３Ｈ−イ
ンドール−３，３゛−ピロリジン）−２，２”、５゛−
（１Ｈ）−トリオン 実施例５の化合物ｅ、ｏｍ９を１２Ｎ塩酸に溶解し、沸
騰水上にて１分間加温して析出物を濾取し、エタノール
より再結晶することにより、白色針状晶として表題化合
物５ｏｍｙを得る。
Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ） ：３２４（Ｍ＋） 、 ３０６
、２３５（発明の効果〕 ＝ ２９− 上述のようにして得られた一般式［Ｉ］の化合物は、意
外なことに著明なアルドース還元酵素阻害作用を示し、
糖尿病性合併症の予防及び治療剤として極めて有用であ
ることが判明した。
、２３５（発明の効果〕 ＝ ２９− 上述のようにして得られた一般式［Ｉ］の化合物は、意
外なことに著明なアルドース還元酵素阻害作用を示し、
糖尿病性合併症の予防及び治療剤として極めて有用であ
ることが判明した。
アルドース還元酵素阻害作用はラットの水晶体より部分
精製した酵素を用い、公知の方法（Ｓ、 ｈａｙｍａｎ
ら、Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、、 ２４０．８７７
（１９６５））により測定される。この試験で本発明化
合物は著明な阻害活性を示すが、中でも好ましい化合物
の阻害活性（ＩＣｓｏ値）は１０−８モルオーダー又は
それ以上でおる。
精製した酵素を用い、公知の方法（Ｓ、 ｈａｙｍａｎ
ら、Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、、 ２４０．８７７
（１９６５））により測定される。この試験で本発明化
合物は著明な阻害活性を示すが、中でも好ましい化合物
の阻害活性（ＩＣｓｏ値）は１０−８モルオーダー又は
それ以上でおる。
Claims (6)
- （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ
＾２は水素原子、低級アルキル基、アセチル基、ハロゲ
ン原子で置換されていても良いベンジル基、（ＣＨ＿２
）＿ｍＸ（ただし、Ｘはハロゲン原子）、（ＣＨ＿２）
＿ｍＯＲ＾３（ただし、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキ
ル基又はアセチル基から選ばれる）又は（ＣＨ＿２）＿
ｎＣＯＯＲ＾４（ただし、Ｒ＾４は水素原子又は低級ア
ルキル基から選ばれる）、ｍは２又は３、ｎは１又は２
の整数を表す。］ で示されるスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体。 - （２）Ｒ＾１が塩素原子であり、Ｒ＾２が水素原子、メ
チル基、ヒドロキシエチル基又はカルボキシメチル基で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （３）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ
＾２は水素原子、低級アルキル基、アセチル基、ハロゲ
ン原子で置換されていても良いベンジル基、（ＣＨ＿２
）＿ｍＸ（ただし、Ｘはハロゲン原子）、（ＣＨ＿２）
＿ｍＯＲ＾３（ただし、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキ
ル基又はアセチル基から選ばれる）又は（ＣＨ＿２）＿
ｎＣＯＯＲ＾４（ただし、Ｒ＾４は水素原子又は低級ア
ルキル基から選ばれる）、ｍは２又は３、ｎは１又は２
の整数を表す。］ で示されるスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体を
製造するにあたり、一般式［II］▲数式、化学式、表等
があります▼［II］ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記に同じ。］のイサチン
誘導体に、低級アルキルシアノ酢酸エステルを縮合させ
て、一般式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ ［式中、Ｒａは低級アルキル基を表し、Ｒ＾１及びＲ＾
２は前記に同じ］ の化合物を得、これにシアン化物を添加することにより
得られる、一般式［IV］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中、Ｒ、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記に同じ］の化合物
を酸の存在下で加熱し、引き続いて脱炭酸することを特
徴とする製造方法。 - （４）一般式［Ｖ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｖ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ
ｂは保護基を表す。］ で示される化合物に、アルキル化剤を反応させ、しかる
後、保護基を脱離させることを特徴とする特許請求の範
囲第１項記載の化合物の製造方法。 - （５）一般式［VI］ ▲数式、化学式、表等があります▼［VI］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子又はハロゲン原子を表す。］ で示される化合物に、アルキル化剤を反応させることを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方
法。 - （６）特許請求の範囲第１項記載の化合物の少なくとも
１種以上を有効成分とする糖尿病合併症治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP291288A JPH01180884A (ja) | 1988-01-09 | 1988-01-09 | 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP291288A JPH01180884A (ja) | 1988-01-09 | 1988-01-09 | 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01180884A true JPH01180884A (ja) | 1989-07-18 |
Family
ID=11542565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP291288A Pending JPH01180884A (ja) | 1988-01-09 | 1988-01-09 | 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01180884A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013057944A1 (ja) * | 2011-10-19 | 2013-04-25 | 興和株式会社 | 新規なスピロインドリン化合物、及びそれを含有する医薬 |
-
1988
- 1988-01-09 JP JP291288A patent/JPH01180884A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013057944A1 (ja) * | 2011-10-19 | 2013-04-25 | 興和株式会社 | 新規なスピロインドリン化合物、及びそれを含有する医薬 |
| US8921576B2 (en) | 2011-10-19 | 2014-12-30 | Kowa Company, Ltd. | Spiroindoline compound, and medicinal agent comprising same |
| JPWO2013057944A1 (ja) * | 2011-10-19 | 2015-04-02 | 興和株式会社 | 新規なスピロインドリン化合物、及びそれを含有する医薬 |
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