JPH01193230A - 器官及び器官の部分の癒着防止用組成物 - Google Patents
器官及び器官の部分の癒着防止用組成物Info
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- JPH01193230A JPH01193230A JP63305836A JP30583688A JPH01193230A JP H01193230 A JPH01193230 A JP H01193230A JP 63305836 A JP63305836 A JP 63305836A JP 30583688 A JP30583688 A JP 30583688A JP H01193230 A JPH01193230 A JP H01193230A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、器官、及び／又は器官の部分の癒着を阻害す
る新規な処方に関する。
る新規な処方に関する。
侵襲性の治療的介入の後や疾病の間に、器官や器官の部
分の癒着が、生命を脅かす状況を引き起こす場合がある
。癒着の形成は、胸腔や腹腔における外科的な介入の後
にも観察される。この様な癒着を防止する大変な努力に
もかかわらず、有効な治療方法はこれまで見出されてい
なかった。
分の癒着が、生命を脅かす状況を引き起こす場合がある
。癒着の形成は、胸腔や腹腔における外科的な介入の後
にも観察される。この様な癒着を防止する大変な努力に
もかかわらず、有効な治療方法はこれまで見出されてい
なかった。
癒着の形成におけるフィブリン形成の役割は、以下の様
に説明できる。すなわち、観梅的治療の処置後や炎症反
応の間には、フィブリノーゲンや他の凝固タンパク質の
みならず血漿タンパク質も組織から放出される。フィブ
リノーゲンはフィブリン形成中に沈積される。形成され
たフィブリン網は、その後、器官の隣接表面や器官の他
の部分を連結（付着）させる。フィブリンが溶解しない
場合には、極度の癒着が形成され、例えば、危険な腸管
の狭窄を引き起こす場合がある。新たに形成されたフィ
ブリン癒着は、徐々に繊維芽細胞で囲まれて永久的な組
織連結を形成する。
に説明できる。すなわち、観梅的治療の処置後や炎症反
応の間には、フィブリノーゲンや他の凝固タンパク質の
みならず血漿タンパク質も組織から放出される。フィブ
リノーゲンはフィブリン形成中に沈積される。形成され
たフィブリン網は、その後、器官の隣接表面や器官の他
の部分を連結（付着）させる。フィブリンが溶解しない
場合には、極度の癒着が形成され、例えば、危険な腸管
の狭窄を引き起こす場合がある。新たに形成されたフィ
ブリン癒着は、徐々に繊維芽細胞で囲まれて永久的な組
織連結を形成する。
自然に起こり得る繊維素溶解の程度は、血管内皮と同様
に腹腔内で起こる様な中皮細胞からの組織プラスミノー
ゲン活性化因子（ｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏ、ｇｅ
ｎ ａｃｔｉｂａｔｏｒ、ｔ−ＰＡ）の放出に依存する
。
に腹腔内で起こる様な中皮細胞からの組織プラスミノー
ゲン活性化因子（ｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏ、ｇｅ
ｎ ａｃｔｉｂａｔｏｒ、ｔ−ＰＡ）の放出に依存する
。
もっとも、腹膜に介入があった後には、これら中皮細胞
における繊維素溶解活性が低下する。結果として繊維素
溶解が不完全な場合には、残ったフィブリンはその中に
向かって繊維芽細胞が成長する中心の様に挙動する。す
なわち、フィブリン癒着を引き起こす毛細管が形成され
る。それらは後に、その繊維芽細胞によって生産された
コラーゲンを含む癒着で置き換えられる。
における繊維素溶解活性が低下する。結果として繊維素
溶解が不完全な場合には、残ったフィブリンはその中に
向かって繊維芽細胞が成長する中心の様に挙動する。す
なわち、フィブリン癒着を引き起こす毛細管が形成され
る。それらは後に、その繊維芽細胞によって生産された
コラーゲンを含む癒着で置き換えられる。
手術後や炎症に起因する癒着の形成を阻止するために、
イブプロフェンの全身投与が提案されており（米国特許
第４．３４６．１０８号参照）、他の提案は抗ヒスタミ
ン剤、コルチコステロイド剤及び抗生物質の非経口的投
与、又は、デキストラン溶液若しくはポリビニルピロリ
ドン溶液の腹腔内投与に関するものである。ストレプト
キナーゼ、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼを適切
に用いることも提案されている（アシエルら（Ａｓｃｈ
ｅｒｌ ａｔａｌ、）、Ｍｅｄｗｅｌｔ 、 ３４巻、
１３／８３．４１０−４１５頁；ムンドホイムら（Ｍｕ
ｎｄ−Ｈｏｙｍ ｅｔ ａｌ、）、Ｇｅｂｕｒｔｓｂ。
イブプロフェンの全身投与が提案されており（米国特許
第４．３４６．１０８号参照）、他の提案は抗ヒスタミ
ン剤、コルチコステロイド剤及び抗生物質の非経口的投
与、又は、デキストラン溶液若しくはポリビニルピロリ
ドン溶液の腹腔内投与に関するものである。ストレプト
キナーゼ、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼを適切
に用いることも提案されている（アシエルら（Ａｓｃｈ
ｅｒｌ ａｔａｌ、）、Ｍｅｄｗｅｌｔ 、 ３４巻、
１３／８３．４１０−４１５頁；ムンドホイムら（Ｍｕ
ｎｄ−Ｈｏｙｍ ｅｔ ａｌ、）、Ｇｅｂｕｒｔｓｂ。
ｕ、Ｆｒａｕｅｎｈｅｉｌｋｕｎｄｅ、４４巻、１９８
４年、４６３−４６７頁；ミンジュら（Ｍｉｎｊｕ ｅ
ｔ ａｌ、）、Ａｃｔａ ＡｃａｄｅｍｉａｅＭｅｄｉ
ｃｉｎａｅ Ｗｕｈａｎ 、 ３巻、（２）、７７−８
３頁を参照）。
４年、４６３−４６７頁；ミンジュら（Ｍｉｎｊｕ ｅ
ｔ ａｌ、）、Ａｃｔａ ＡｃａｄｅｍｉａｅＭｅｄｉ
ｃｉｎａｅ Ｗｕｈａｎ 、 ３巻、（２）、７７−８
３頁を参照）。
ヒト繊維素溶解酵素（Ｈｕｍａｎ ｆｉｂｒｉｎｏｌｙ
ｓｉｎ）も、それ自体で、及びその他の薬剤との組み合
わせで手術後の癒着の抑止能力が検討されている（ガザ
ニガら（Ｇａｚｚａｎｉｇａ ｅｔ ａｌ、）、Ａｒｃ
ｈ、Ｓｕｒｇ、、１１０巻、４２９−４３２頁、１９７
５年参照）。ホルン（ＨｏｌｔＺ。
ｓｉｎ）も、それ自体で、及びその他の薬剤との組み合
わせで手術後の癒着の抑止能力が検討されている（ガザ
ニガら（Ｇａｚｚａｎｉｇａ ｅｔ ａｌ、）、Ａｒｃ
ｈ、Ｓｕｒｇ、、１１０巻、４２９−４３２頁、１９７
５年参照）。ホルン（ＨｏｌｔＺ。
Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉ
ｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、 ２４巻−４号、１９８０年
、１４１−１４６頁）、リブキンドら（Ｒｉｖｋｉｎｄ
ｅｔ ａｌ、、Ｏｕｒ、 Ｓｕｒｇ、Ｒｅｓ、（Ｓｗ
ｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、１９８５年、１７巻−４号、２
５４−２５８頁）、及びブクマンら（Ｂｕｃｋｍａｎ
ｅｔ ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａ
ｌ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ。
ｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、 ２４巻−４号、１９８０年
、１４１−１４６頁）、リブキンドら（Ｒｉｖｋｉｎｄ
ｅｔ ａｌ、、Ｏｕｒ、 Ｓｕｒｇ、Ｒｅｓ、（Ｓｗ
ｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、１９８５年、１７巻−４号、２
５４−２５８頁）、及びブクマンら（Ｂｕｃｋｍａｎ
ｅｔ ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａ
ｌ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ。
２０巻−１号、１−５頁）は、腹腔内で右きる手術後の
癒着形成が、外傷性若しくは虚血性で惹起されるプラス
ミノーゲン活性化因子の活性低下に関係があるという結
論を得ている。
癒着形成が、外傷性若しくは虚血性で惹起されるプラス
ミノーゲン活性化因子の活性低下に関係があるという結
論を得ている。
手術後の腹腔内癒着を阻止するだめの組織プラスミノー
ゲン活性化因子（ｔｉｓｓｕｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅ
ｎａｃｔｉｂａｔｏｒ、 ｔ−ＰＡ）の直接局所投与か
ら得られる結論は、欧州特許公開０２２７４００号に結
論的に記載されている。ｔ−ＰＡは生体内では一重鎖と
しても二重鎖としても生成される分子であり、凝血塊を
形成するフィブリンに対して親和性が高い。天然のｔ−
ＰＡはグリコジル化されてふり、脂肪酸残基を有する。
ゲン活性化因子（ｔｉｓｓｕｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅ
ｎａｃｔｉｂａｔｏｒ、 ｔ−ＰＡ）の直接局所投与か
ら得られる結論は、欧州特許公開０２２７４００号に結
論的に記載されている。ｔ−ＰＡは生体内では一重鎖と
しても二重鎖としても生成される分子であり、凝血塊を
形成するフィブリンに対して親和性が高い。天然のｔ−
ＰＡはグリコジル化されてふり、脂肪酸残基を有する。
これらすべてのタイプのｔ−ＰＡはフィブリンに対して
特異的な親和性を有し、同時に、プラスミノーゲンを活
性化してプラスミンを形成する。プラスミンはフィブリ
ンのタンパク質分解に影響がある。フィブリンは恋着の
形成に病態生理学的に関与しているので、ｔ −ＰＡは
癒着の形成を阻害し、場合によっては、外科的な介入や
炎症過程の後に例えば腹腔内に既に形成されてしまった
癒着の除去を引き起こす。使用されたｔ−ＰＡはヒト組
織から単離するか、若しくはＤＮＡ組み換え技術を用い
て得たものである（ＧＢ ２１１９８０４ Ａ 、 Ｂ
Ｐ−Ａ−０１７４８３５及び０１００９８２参照）。
特異的な親和性を有し、同時に、プラスミノーゲンを活
性化してプラスミンを形成する。プラスミンはフィブリ
ンのタンパク質分解に影響がある。フィブリンは恋着の
形成に病態生理学的に関与しているので、ｔ −ＰＡは
癒着の形成を阻害し、場合によっては、外科的な介入や
炎症過程の後に例えば腹腔内に既に形成されてしまった
癒着の除去を引き起こす。使用されたｔ−ＰＡはヒト組
織から単離するか、若しくはＤＮＡ組み換え技術を用い
て得たものである（ＧＢ ２１１９８０４ Ａ 、 Ｂ
Ｐ−Ａ−０１７４８３５及び０１００９８２参照）。
上記の欧州特許公開０２２７４００号によれば、ｔ−Ｐ
Ａは組織の部分及び／又は器官の癒着を阻止する為例え
ば外科的な介入のあった部分に局所的に、できれば手術
終了俊速やかに、若しくは傷が治癒し始める前に投与さ
れ、若しくは炎症過程の場合には炎症部位に投与され、
さらに必要ならば炎症部位まで導入されたカテーテルを
通してｔ −ＰＡ組成物を徐々に追加して投与する。
Ａは組織の部分及び／又は器官の癒着を阻止する為例え
ば外科的な介入のあった部分に局所的に、できれば手術
終了俊速やかに、若しくは傷が治癒し始める前に投与さ
れ、若しくは炎症過程の場合には炎症部位に投与され、
さらに必要ならば炎症部位まで導入されたカテーテルを
通してｔ −ＰＡ組成物を徐々に追加して投与する。
薬理学的に許容される担体、例えばリン酸緩衝−生理食
塩水、等張生理食塩水、若しくは純水等を含む滅菌され
たｔ −ＰＡ組成物が記載されている。
塩水、等張生理食塩水、若しくは純水等を含む滅菌され
たｔ −ＰＡ組成物が記載されている。
好適な有機担体としては、例えばリン脂質等のミセル若
しくはベシクル（ｖｅｓｉｃｌｅ）や、デキストラン、
軟膏基剤中に微小封入若しくは埋封され、又は界面活性
物質の水溶液中に生成される例えばポリオキシエチレン
／ポリオキシプロピレンブロックコポリマー若しくはソ
ルビタン脂肪酸エステル／ポリオキシエチレンエーテル
等の吸着可能な高分子類の形態のｐ−ジオキサノン類、
ラクチド類及び／又はグリコシド類の様な高分子類が挙
げられている。好ましい処方としては、ｔ −ＰＡを担
体中に含有し該活性物質を徐々に放出するものであり、
１から７日の期間内で活性物質を制御して放出する。−
活性物質を徐々に制御して放出する担体の例としては微
小封入体として生成され、若しくは軟膏基剤中に存在す
る吸着性高分子が挙げられ、更に好ましくは、いわゆる
リポソーム類のリン脂質ベシクルである。
しくはベシクル（ｖｅｓｉｃｌｅ）や、デキストラン、
軟膏基剤中に微小封入若しくは埋封され、又は界面活性
物質の水溶液中に生成される例えばポリオキシエチレン
／ポリオキシプロピレンブロックコポリマー若しくはソ
ルビタン脂肪酸エステル／ポリオキシエチレンエーテル
等の吸着可能な高分子類の形態のｐ−ジオキサノン類、
ラクチド類及び／又はグリコシド類の様な高分子類が挙
げられている。好ましい処方としては、ｔ −ＰＡを担
体中に含有し該活性物質を徐々に放出するものであり、
１から７日の期間内で活性物質を制御して放出する。−
活性物質を徐々に制御して放出する担体の例としては微
小封入体として生成され、若しくは軟膏基剤中に存在す
る吸着性高分子が挙げられ、更に好ましくは、いわゆる
リポソーム類のリン脂質ベシクルである。
ヒドロキシエチルセルロースゲル中に溶解されたｔ−ｐ
＾若しくはｒｔ−ＰＡ（ｒは組み換え体を示す）が、該
ヒドロゲルが唯−度だけ投与、即ち外科的介入若しくは
炎症性の刺激の俊速やかに、癒着及び付着傾向のある部
位に投与されても、殆ど完全に癒着の形成を阻止するこ
とが判明した。
＾若しくはｒｔ−ＰＡ（ｒは組み換え体を示す）が、該
ヒドロゲルが唯−度だけ投与、即ち外科的介入若しくは
炎症性の刺激の俊速やかに、癒着及び付着傾向のある部
位に投与されても、殆ど完全に癒着の形成を阻止するこ
とが判明した。
好適な処方を製造するために、微生物学的に清潔なヒド
ロキシエチルセルロースを水に溶解してヒドロゲルを形
成させる。等張にする為に、該水にはリン酸水素二カリ
ウム及びリン酸二水素ナトリウムの様な緩衝性物質ばか
りでなく塩化ナトリウムのような塩を加えてもよい。好
適に凍結乾燥したｔ−ｐ＾若しくはｒｔ−ＰＡを滅菌し
たヒドロゲルに溶解し、使用できる状態にした該ヒドロ
ゲルを低温で数日間保存することもできる。もっとも、
長期の保存には、滅菌したヒドロゲルと凍結乾燥したｔ
−ＰＡ若しくはｒｔ−ＰＡを別々の容器中に保存し、必
要となる直前に該２成分を合わせて混合し、該溶液を製
造することが有利である。
ロキシエチルセルロースを水に溶解してヒドロゲルを形
成させる。等張にする為に、該水にはリン酸水素二カリ
ウム及びリン酸二水素ナトリウムの様な緩衝性物質ばか
りでなく塩化ナトリウムのような塩を加えてもよい。好
適に凍結乾燥したｔ−ｐ＾若しくはｒｔ−ＰＡを滅菌し
たヒドロゲルに溶解し、使用できる状態にした該ヒドロ
ゲルを低温で数日間保存することもできる。もっとも、
長期の保存には、滅菌したヒドロゲルと凍結乾燥したｔ
−ＰＡ若しくはｒｔ−ＰＡを別々の容器中に保存し、必
要となる直前に該２成分を合わせて混合し、該溶液を製
造することが有利である。
ヒドロキシエチルセルロースヒドロゲル同様の癒着阻止
処理を施さなかった例と比して４０％まで癒着阻止効果
を有することが試験により判明した。ｔ−ＰＡが存在す
ると、ヒドロキシエチルセルロースヒドロゲルの該阻止
活性の増加が惹起される。
処理を施さなかった例と比して４０％まで癒着阻止効果
を有することが試験により判明した。ｔ−ＰＡが存在す
ると、ヒドロキシエチルセルロースヒドロゲルの該阻止
活性の増加が惹起される。
本発明のヒドロゲル組成物は、該組成物の粘度が低くな
れば、例えば内視鏡の導管等を通じて、例えば体腔内の
危険のある部位内に容易に滴注することもできる。
れば、例えば内視鏡の導管等を通じて、例えば体腔内の
危険のある部位内に容易に滴注することもできる。
本発明の水性ヒドロゲルは、工ないし３ｇのヒドロキシ
エチルセルロースが９７ないし９９ｇの水若しくは生理
食塩水に溶解され、０．０５ないし５０ｍｇ／ｍＩｌ，
好ましくは０．３ないし１０ｍｇ／ｍｊ！のｔ−ＰＡ若
しくはｒｔ−ＰＡを、例えばリジン、アルギニン等の塩
基性アミノ酸とともに、若しくはそれらの添加なしで含
有する。
エチルセルロースが９７ないし９９ｇの水若しくは生理
食塩水に溶解され、０．０５ないし５０ｍｇ／ｍＩｌ，
好ましくは０．３ないし１０ｍｇ／ｍｊ！のｔ−ＰＡ若
しくはｒｔ−ＰＡを、例えばリジン、アルギニン等の塩
基性アミノ酸とともに、若しくはそれらの添加なしで含
有する。
使用する水溶性のセルロースヒドロキシエチルエーテル
は、無水グルコース単位当たり１．５から３、０ヒドロ
キシエチル基である平均分子置換レベル（ａｖｅｒａｇ
ｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ
ｌｅｖｅｌ）のものが好ましい。好ましいヒドロゲルは
、２重量％のヒドロキシエチルセルロース（例えばナト
ロゾール、Ｎａｔｒｏｓｏｌ ２５０ ＨＸ ＠）が水
、生理食塩水若しくは緩衝液中に溶解されたものからな
り、２ｍｇ／ｌｎｌのｔ−ＰＡ若しくはｒｔ−ＰＡを含
む。
は、無水グルコース単位当たり１．５から３、０ヒドロ
キシエチル基である平均分子置換レベル（ａｖｅｒａｇ
ｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ
ｌｅｖｅｌ）のものが好ましい。好ましいヒドロゲルは
、２重量％のヒドロキシエチルセルロース（例えばナト
ロゾール、Ｎａｔｒｏｓｏｌ ２５０ ＨＸ ＠）が水
、生理食塩水若しくは緩衝液中に溶解されたものからな
り、２ｍｇ／ｌｎｌのｔ−ＰＡ若しくはｒｔ−ＰＡを含
む。
生理食塩溶液中に１ｍｇ／−のｒｔ−ＰＡ及び２重量％
のヒドロキシエチルセルロースを含む混合物を、ウサギ
を用いて生理食塩溶液中に２重量％のヒドロキシエチル
セルロースを含ム混合物、及びコントロール（生理食塩
水若しくは緩衝液のみを用いた）と、比較検討した。（
ａ）開腹後に腹壁に縫合を形成することにより、若しく
はら）盲腸若しくは回腸部又は小骨盤部分の腹膜組織を
ヨウ素溶液で刺激することにより癒着を生じさせた。
のヒドロキシエチルセルロースを含む混合物を、ウサギ
を用いて生理食塩溶液中に２重量％のヒドロキシエチル
セルロースを含ム混合物、及びコントロール（生理食塩
水若しくは緩衝液のみを用いた）と、比較検討した。（
ａ）開腹後に腹壁に縫合を形成することにより、若しく
はら）盲腸若しくは回腸部又は小骨盤部分の腹膜組織を
ヨウ素溶液で刺激することにより癒着を生じさせた。
開腹後（（ａ）の場合）に腹壁に縫合を形成した時に被
検物質を投与して、開腹側を数層にして閉じた。手術者
若しくは研究者には、被検物質の組成を知らせなかった
。１週間後、皮膚を大きく切開し、前の開腹側を切断し
折り畳んで露出して該開腹側に癒着した腸管組織の長さ
を測定し、該開腹側の全長に対して癒着した長さをパー
セントで示した。
検物質を投与して、開腹側を数層にして閉じた。手術者
若しくは研究者には、被検物質の組成を知らせなかった
。１週間後、皮膚を大きく切開し、前の開腹側を切断し
折り畳んで露出して該開腹側に癒着した腸管組織の長さ
を測定し、該開腹側の全長に対して癒着した長さをパー
セントで示した。
（ｂ）の場合には、被検物質（ｔ、−ＰＡを含有、若し
くは含有せず）はｌＦＪ＆を与えた直後に腹腔を閉じる
前に投与した。同様に、゛試験者には被検物質の組成を
知らせなかった。
くは含有せず）はｌＦＪ＆を与えた直後に腹腔を閉じる
前に投与した。同様に、゛試験者には被検物質の組成を
知らせなかった。
この処置の７日後に、該動物を麻酔下に再び開腹して癒
着の程度を測定した。腸管の処置部分の損傷部分におけ
る堅固な癒着部分を測定した。結果を、損傷面積に対す
る癒着のパーセントで示した。さらに、該動物の体重を
初回開腹の日及び第２回目の開腹の日に測定した。
着の程度を測定した。腸管の処置部分の損傷部分におけ
る堅固な癒着部分を測定した。結果を、損傷面積に対す
る癒着のパーセントで示した。さらに、該動物の体重を
初回開腹の日及び第２回目の開腹の日に測定した。
これらの実験結果を第１図に示した。Ｘ軸は、（１）コ
ントロール、（２）生理食塩水中２重量％ナトロゾール
（Ｎａｔｒｏｓｏｌ、ＨＢＣ）、及び（３）ナトロゾー
ル−ｒｔ−ＰＡ（２重量％ナトロゾールを含む生理食塩
水１ｍｌ当たりｒｔ−ＰＡを１■）の場合の癒着程度の
パーセント若しくは体重のパーセント変化を示す。
ントロール、（２）生理食塩水中２重量％ナトロゾール
（Ｎａｔｒｏｓｏｌ、ＨＢＣ）、及び（３）ナトロゾー
ル−ｒｔ−ＰＡ（２重量％ナトロゾールを含む生理食塩
水１ｍｌ当たりｒｔ−ＰＡを１■）の場合の癒着程度の
パーセント若しくは体重のパーセント変化を示す。
第１図中の結果を比較すると、ヒドロキシエチルセルロ
ースヒドロゲルそのものが該条件で盲腸及び回腸部に生
じる癒着をコントロールに対して平均で４０ないし４５
％に抑制するが、ｒｔ−ＰＡとの組み合わせでは盲腸部
では殆ど完全に（９５％）抑制され、回腸部では約８５
％抑制されることがわかる。開腹側（腹壁）と内部組織
との癒着に関しては、ヒドロゲル自身もかなりの抑制を
惹起したが、ｒｔ−ＰＡが存在した場合には癒着は完全
に抑制された。
ースヒドロゲルそのものが該条件で盲腸及び回腸部に生
じる癒着をコントロールに対して平均で４０ないし４５
％に抑制するが、ｒｔ−ＰＡとの組み合わせでは盲腸部
では殆ど完全に（９５％）抑制され、回腸部では約８５
％抑制されることがわかる。開腹側（腹壁）と内部組織
との癒着に関しては、ヒドロゲル自身もかなりの抑制を
惹起したが、ｒｔ−ＰＡが存在した場合には癒着は完全
に抑制された。
本発明のｔ−ＰＡ及びｒｔ−ＰＡ含有ヒドロゲル組成物
を使用すると、治癒の第一段階での体重減少は非常に軽
度となった。
を使用すると、治癒の第一段階での体重減少は非常に軽
度となった。
以下の実施例は、本発明の組成物の製造について記載し
たものである。
たものである。
実施例１
０、１ ｍｇ／−のｒｔ−ＰＡを含有するｒｔ−ＰＡ組
成物（ａ） 適当な容器中で、２ｇの微生物学的に清
潔なヒドロキシエチルセルロースを、９８ｇの滅菌濾過
した生理食塩水溶液中に分散添加し、室温で攪拌して溶
解した。生成したゲルを、空気の層流下で、挿入可能な
キャップの付いた５〇−のバイアルに移し、ゴム栓で密
封し輪縁をした後、加圧蒸気下に１２１ｔ’で３０分間
滅菌した。
成物（ａ） 適当な容器中で、２ｇの微生物学的に清
潔なヒドロキシエチルセルロースを、９８ｇの滅菌濾過
した生理食塩水溶液中に分散添加し、室温で攪拌して溶
解した。生成したゲルを、空気の層流下で、挿入可能な
キャップの付いた５〇−のバイアルに移し、ゴム栓で密
封し輪縁をした後、加圧蒸気下に１２１ｔ’で３０分間
滅菌した。
該密封ゲルは室温で２年間貯蔵可能であった。
（ｂ）ｒｔ−ＰＡをｌ Ｏｎ＋ｇ、 ２０ｍｇ、及び３
０■の量で挿入可能なキャップの付いたバイアル中で凍
結乾燥し、その後ゴム栓で密封し輪縁した。密封したバ
イアルは室温（２５℃まで）で２年間まで貯蔵可能であ
った。
０■の量で挿入可能なキャップの付いたバイアル中で凍
結乾燥し、その後ゴム栓で密封し輪縁した。密封したバ
イアルは室温（２５℃まで）で２年間まで貯蔵可能であ
った。
（Ｃ）使用できる状態にした溶液：
５■の凍結乾燥したｒｔ−ＰＡを、空気の層流下で２重
量％の滅菌したヒドロキシエチルセルロースゲル５０ｇ
に加え、滅菌ガラス棒を用いて攪拌溶解した。
量％の滅菌したヒドロキシエチルセルロースゲル５０ｇ
に加え、滅菌ガラス棒を用いて攪拌溶解した。
使用できる状態にしたゲルは、傷の縫合部に直ちに投与
してもよいし、冷蔵庫中４℃で数日間保存することもで
きる。
してもよいし、冷蔵庫中４℃で数日間保存することもで
きる。
実施例２
１．０ｍｇ／ｍのｒｔ−ＰＡを含有するｒｔ−ＰＡゲル
使用前に、５０ｍｇの凍結乾燥したｒｔ−ＰＡを、５０
ｇの等張とした２重量％の滅菌したヒドロキシエチルセ
ルロースゲルに加え、滅菌ガラス棒を用いて攪拌して溶
解した。
使用前に、５０ｍｇの凍結乾燥したｒｔ−ＰＡを、５０
ｇの等張とした２重量％の滅菌したヒドロキシエチルセ
ルロースゲルに加え、滅菌ガラス棒を用いて攪拌して溶
解した。
使用できる状態にしたゲルは、冷蔵庫中に数日間保存す
ることができる。
ることができる。
実施例３
１０、０ ｍｇ／−のｒｔ−ＰＡを含有するｒｔ−ＰＡ
ゲル使用前に、５００■の凍結乾燥したｒｔ−ＰＡを、
５０ｇの等張とした２重量％の滅菌したヒドロキシエチ
ルセルロースゲルに加エタ。
ゲル使用前に、５００■の凍結乾燥したｒｔ−ＰＡを、
５０ｇの等張とした２重量％の滅菌したヒドロキシエチ
ルセルロースゲルに加エタ。
調製したゲルは、冷蔵庫中に数日間保存することができ
る。
る。
第１図は、生理食塩溶液中に１ｍｇ／ｍｌのｒｔ−ＰＡ
及び２ 重１％のヒドロキシエチルセルロースを含む混
合物を、生理食塩溶液中に２重量％のヒドロキシエチル
セルロースを含む混合物、及びコントロール（生理食塩
水若しくは緩衝液のみを用いた）と、ウサギを用いて比
較検討した結果を示した図である。図中、縦軸は（１）
コントロール、（２）生理食塩水中２重量％ナトロゾー
ル（ＮａｔｒｏｓｏｌｌＨＢＣ）、及び（３）ナトロゾ
ール−ｒｔ−ＰＡ（２重量％ナトロゾールを含む生理食
塩水ｌ−当たりｒｔ−ＰＡを１ｍｇ）の場合の癒着程度
のパーセント若しくは体重のパーセント変化を示す。
及び２ 重１％のヒドロキシエチルセルロースを含む混
合物を、生理食塩溶液中に２重量％のヒドロキシエチル
セルロースを含む混合物、及びコントロール（生理食塩
水若しくは緩衝液のみを用いた）と、ウサギを用いて比
較検討した結果を示した図である。図中、縦軸は（１）
コントロール、（２）生理食塩水中２重量％ナトロゾー
ル（ＮａｔｒｏｓｏｌｌＨＢＣ）、及び（３）ナトロゾ
ール−ｒｔ−ＰＡ（２重量％ナトロゾールを含む生理食
塩水ｌ−当たりｒｔ−ＰＡを１ｍｇ）の場合の癒着程度
のパーセント若しくは体重のパーセント変化を示す。
Claims (7)
- （１）侵襲性の治療的介入の後若しくは疾病の間に器官
及び器官の部分の癒着防止用組成物であって、ヒドロキ
シエチルセルロースを基剤とする水性ヒドロゲル、及び
ｔ−ＰＡ若しくはｒｔ−ＰＡを含むことを特徴とする組
成物。 - （２）ｔ−ＰＡ若しくはｒｔ−ＰＡを含むヒドロキシエ
チルセルロースヒドロゲルに、等張添加剤及び任意に緩
衝物質が添加されていることを特徴とする、請求項（１
）記載の組成物。 - （３）ヒドロゲルとして１ないし３重量％の水性溶液中
ヒドロキシエチルセルロース、及び０．０５ないし５０
ｍｇ／ｍｌのｔ−ＰＡ若しくはｒｔ−ＰＡを含むことを
特徴とする、請求項（１）若しくは請求項（２）記載の
組成物。 - （４）０．３ないし１０ｍｇ／ｍｌのｔ−ＰＡ若しくは
ｒｔ−ＰＡを含むことを特徴とする、請求項（３）記載
の組成物。 - （５）セルロースヒドロキシエチルエーテルとして、無
水グルコース単位当り平均分子置換レベルが１．５から
３．０ヒドロキシエチル基であるセルロースヒドロキシ
エチルエーテルを含むことを特徴とする、請求項（１）
ないし請求項（４）のいずれか１項に記載の組成物。 - （６）緩衝溶液中に２重量％のヒドロキシエチルセルロ
ース及び１ないし２ｍｇ／ｍｌのｒｔ−ＰＡを含むこと
を特徴とする、請求項（１）ないし請求項（５）のいず
れか１項に記載の組成物。 - （７）滅菌ヒドロゲル、及び凍結乾燥ｔ−ＰＡ若しくは
ｒｔ−ＰＡが別々の容器に保存されており、使用される
直前に該２成分をたがいに混合することにより該組成物
溶液を調製することができるようにしたことを特徴とす
る、請求項（１）ないし請求項（６）のいずれか１項に
記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE3741149.7 | 1987-12-04 | ||
| DE19873741149 DE3741149A1 (de) | 1987-12-04 | 1987-12-04 | Zubereitungsformen zur verhinderung von adhaesionen von organen und organteilen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01193230A true JPH01193230A (ja) | 1989-08-03 |
| JP2741767B2 JP2741767B2 (ja) | 1998-04-22 |
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|---|---|
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| DE (2) | DE3741149A1 (ja) |
| DK (1) | DK167049B1 (ja) |
| ES (1) | ES2037803T3 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007533604A (ja) * | 2003-08-08 | 2007-11-22 | ミファルム ソシエタ ペル アチオニ | ヒドロキシエチルセルロースに基づく生体接着性ゲル |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE462829B (sv) * | 1989-01-10 | 1990-09-10 | Kabigen Ab | Trombolytiskt aktiva kompositioner innehaallande en modifierad plasminogenaktivator av vaevnadstyp samt en normal human t-pa, streptokinas eller humant urokinas |
| DE19529223A1 (de) * | 1995-08-09 | 1997-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Plasminogenaktivatoren zum lokalen Knochenaufbau |
| EP0887076A3 (en) | 1997-05-07 | 1999-03-31 | Saturnus A.G. | Adhesion prevention and an endoscopic insufflation system therefor |
| EP1556121B1 (en) | 2002-10-28 | 2016-06-01 | Northgate Technologies Incorporated | Insufflation system with a multi-capacity tube |
| US7654975B2 (en) * | 2003-04-24 | 2010-02-02 | Northgate Technologies, Inc. | Mixed-gas insufflation system |
| CA2538456C (en) * | 2003-10-07 | 2013-01-15 | Northgate Technologies Inc. | System and method for delivering a substance to a body cavity |
| US7914517B2 (en) | 2003-10-31 | 2011-03-29 | Trudell Medical International | System and method for manipulating a catheter for delivering a substance to a body cavity |
| WO2006032143A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Arc Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods relating to inhibiting fibrous adhesions or inflammatory disease using low sulphate fucans |
| CA2660050A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Northgate Technologies Inc. | In-dwelling port for access into a body |
| US9572595B1 (en) | 2014-03-05 | 2017-02-21 | Northgate Technologies Inc. | In-dwelling port for access into a body |
| DE102014112212A1 (de) | 2014-08-26 | 2016-03-03 | Akesion Gmbh | Rekombinante Fusionsproteine zur Vorbeugung oder Behandlung von Adhäsionen bei Geweben oder Organen |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| IL68561A (en) * | 1982-05-05 | 1991-01-31 | Genentech Inc | Preparation of polypeptide with human tissue plasminogen activator function,processes for making it,and dna and transformed cell intermediates thereof |
| EP0112852B1 (en) * | 1982-06-24 | 1988-06-08 | SMITH, Robert Alan | Pharmaceutical gel composition |
| EP0174835A1 (en) * | 1984-09-11 | 1986-03-19 | The Upjohn Company | Human tissue plasminogen activator and recombinant DNA compounds |
| DE3682754D1 (de) * | 1985-12-16 | 1992-01-16 | Ethicon Inc | Hemmung von post-chirurgischer adhaesionsbildung durch topische verabreichung von gewebeplasminogenaktivator. |
| US4889722A (en) * | 1985-12-16 | 1989-12-26 | Ethicon, Inc. | Method for inhibiting post-surgical adhesion formation by the topical administration of tissue plasminogen activator |
| GB8613689D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| JP2756131B2 (ja) * | 1987-07-01 | 1998-05-25 | ジェネンテク，インコーポレイテッド | フィブリンの沈着または癒着の予防のための方法および治療学的組成物 |
| US5364622A (en) * | 1987-12-04 | 1994-11-15 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Methods for preventing adhesions to organs and parts of organs by application of tissue plasminogen activator and hydroxyethylcellulose hydrogel |
| SE8900586L (sv) * | 1989-02-21 | 1990-08-22 | Pharmacia Ab | Komposition och foerfarande foer att foerhindra adhesion mellan kroppsvaevnader |
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-
1988
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-
1991
- 1991-11-19 GR GR91401781T patent/GR3003156T3/el unknown
-
1994
- 1994-11-14 US US08/340,459 patent/US5578305A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-26 HK HK181596A patent/HK181596A/xx not_active IP Right Cessation
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| JP2007533604A (ja) * | 2003-08-08 | 2007-11-22 | ミファルム ソシエタ ペル アチオニ | ヒドロキシエチルセルロースに基づく生体接着性ゲル |
| JP4855935B2 (ja) * | 2003-08-08 | 2012-01-18 | ミテック−イデア ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | ヒドロキシエチルセルロースに基づく生体接着性ゲル |
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