JPH01193285A - Ｋ−４１誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 星ｌ≦り肋橡！ 本発明はポリエーテル系抗生物質に−４１の新規誘導体
に関する。きらに詳しくは、抗フタシジウム作用を有し
、動物用医薬品の分野で抗コクシジクム剤として使用き
れうる下記式（１）で表十される化合物またはその塩に
関する。

［式中、Ｍｅはメチル、Ｒは置換基を有する低級アルキ
ルを示し、波線はαもしくはβまたはそれらの混合物を
示す］ え未ム韮貫 抗生物質に−４１は、ストレプトマイセス・ハイグロス
フビカスＫ　−４１（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃａｓｈｙｇ
ｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ　Ｋ−４１）　［同菌株は、工業
技術院微生物工業技術研究所に微工研菌寄第１３４２号
としてまた微工研条寄第１６４８号として寄託されてい
る。］により産生きれるポリエーテル系抗生物質で、そ
の製造法および性状は、特公昭５２−２１０７７および
ジャーナル・才プ・アンタイバイオティクス（Ｊ、　Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、第２９巻、１０〜１４頁、１
９７６年に記載されており、Ｘ線解析による構造決定に
関しては、ジェイ・シー・ニス令ケミカル・コミュニケ
ーション（Ｊ、　Ｃ，Ｓ。

Ｃｈａｍ、　Ｃｏｍｍ、）、６８２〜６８３頁、１９８
７年に記載されている。さらにに−４１は優れた殺ダニ
作用や抗コクシジウム作用を有しており、殺ダニ剤（特
開昭５３−２０４２０）や抗コクシジウム剤（特開昭５
５−２７１１５）の有効成分としての利用が考えられて
いる。また抗生物質に−４１は、酸化されやすいまたは
家禽に投与すると体内に蓄積されやすいなどの欠点を有
しており、それらの欠点を改良する目的でに−４１・Ｃ
（２）エステル誘導体（特開昭５７−７４９２）または
に−４１・Ｃ（２９）エーテル誘導体（特開昭５７−１
４５９７）などの誘導体が合成きれている。

明が　決しようとするー これまでに、種々の抗生物質に一４１誘導体が合成され
てきたが、家禽に投与すると体内に蓄積するなどの欠点
を有しているために未だ抗コクシジウム剤として十分に
満足しうるものは合成されておらず、その開発が望まれ
ている。

課　を　決するための手段 本発明者らは、式（Ｉ）で示きれる抗コクシジウム作用
を有する抗生物質に一４１誘導体を合成し、本発明を完
成した。

［式中、Ｍｅはメチル、Ｒは置換基を有する低級アルキ
ルを示し、波線はαもしくはβまたはそれらの混合物を
示す］で表わされる化合物またはその塩。

本明細書で用いられる各語句の定義は、以下の通りであ
る。

「低級アルキル」とは、０１〜Ｃ暴アルキルを意味し、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔａｒｔ−ブチルまたはペンチルなどを挙げるこ
とができる。

１低級アルキルの置換基」とは、酸素原子を含む５員の
ヘテロ環、アリール、置換アルコキシまたはヒドロキシ
などを意味する。

「酸素原子を含む５員のヘテロ環」として、例えば、２
−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロフリル、２−
フリルまたは３−フリルなどを挙げることができる。

「アリール」として、フェニル、ナフチルなどを挙げる
ことができる。

「アルコキシ、とは、ＣＩ”Ｃｓアルキルオキシを意味
し、゛例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、ｔａｒｔ−ブトキシまたはペン
トキシなどを挙げることができる。

置換アルコキシの置換基としては、ヒドロキシアルコキ
シまたはヒドロキシなどを挙げることができる。

「置換アルコキシ」としては、ヒドロキシアルコキシ、
例えば、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ
、３−ヒドロキシプロポキシもしくは４−ヒドロキシブ
トキシなどまたはヒドロキシアルコキシアルコキシ、例
えば、２−（ヒドロキシメトキシ）エトキシ、２−（２
−ヒドロキシエトキシ）エトキシ、３−（２−ヒドロキ
シエトキシ）プロポキシ、３−（３−ヒドロキシプロポ
キシ）プロポキシまたは２−（４−ヒドロキシブトキシ
）エトキシなどを挙げることができる。

’に換基を有する低級アルキル」の好ましい例としては
、フリルアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、
ヒドロキシアルフキジアルキルまたはヒドロキシアルコ
キシアルフキジアルキルなどがあり、より好ましい例と
しては、２−フルフリル、３−フルフリル、２−（２−
フリル）エチルもしくは２−（３−フリル）エチルなど
、ベンジルもしくは２−フェニルエチルなど、ヒドロキ
シメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロ
ピルもしくは４−ヒドロキシブチルなど、２−ヒドロキ
シエトキシメチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エ
チル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロピルもしく
は４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ブチルなどまたは
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシメチル、２−
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシコニチル、
３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシコニチ
ルもしくは４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロ
ポキシコブチルなどを挙げることができる。

もっとも好ましい例としては、２−フルフリル、ベンジ
ル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エチルまたは２−［２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エトキシコニチルなどを挙げることができる。

Ｅ記式（Ｉ）のＣ（２９）のヒドロキシは、公知のエー
テル化方法、例えば、アルコールとハロゲン化合物を用
いる方法、アルコールとエステル系化合物を用いる方法
、アルコールの脱水による方法などにより容易にエーテ
ル化することができる。

以下に参考例および実施例により本発明の実施態様を示
すが、本発明はこれら参考例および実施例に限定される
ものではない。

（以下余白） 参考例Ｉ Ｋ−４トナトリウム塩工の製造（式ＩにおいてＲ−水素
） 可溶性澱粉２．０％、バタトソイトーン（Ｂａｃｔｏｓ
ｏｙｔｏｎｅ）　１　、０％、グリセリン０．５％、コ
ーンスチーブリ力−０，５％、食塩０．３５％、グルツ
ース０．３％、炭酸カルシウム０．５％の組成を有する
液体培地（ｐＨ７，０）にストレプトマイセス・スペシ
ーズに−４１を接種し、２７℃で４８時間振盪培養する
。この培養液を種菌として、５００ｍ１容の坂ロフルペ
ン中に入れた上記培地１００ｍ１に植菌し、培養温度２
７℃の条件下で９６時間振盪培養する。この際必要に応
じて、適時消泡剤Ｐ−２０００またはラードオイルを添
加してもよい。

こうしイ得た培養液２．５ｋを濾過し、濾液と菌体を分
離する。菌体と濾液を１１の酢酸エチルで別々に抽出し
、これらの抽出液を合し、減圧留去し、残渣的１．５ｇ
を得る。この残渣的１．５ｇを約２ｍｌのクロロホルム
に溶解し、シリカゲル３０ｇを充填したカラム（ａｘ１
５ｃｍ）に吸着させ、はじめにクロロホルム溶液的５０
０ｍ１を流す０次に２％メタノール含有クロロホルム溶
液を流し、Ｋ−４１溶出区分を集め濃縮して粗物質約３
７０ｍｇを得る。これを石油エーテルにより再結晶して
に−４１のカリウム塩とナトリウム塩の混合物を得る。

このものをクロロホルムに溶解し、２％酒石酸水溶液で
振盪して遊離酸とし、クロロホルム層を水洗後、５％炭
酸ナトリウム水溶液で振盪してナトリウム塩とする。ク
ロロホルム層を減圧留去して得られた残渣を石油エーテ
ルより再結晶すればに一４トナトリウム塩■の結晶的２
５０ｍｇを得る。

分子式ｃ−ｓｕ、ｏ＋−Ｎａ−ｕｘｏ　（ｘ−線解析に
よる）”　Ｃ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ１，）：　３．３３．
３．３６．３．４０．３．４６゜３、５３゜ 融点１９６〜１９８℃ 比旋光度［α］Ｄ　＋１．９±０．４′″（２３℃　ｃ
ｌ、ｏ１７メタノール） （以下余白） 実施例Ｉ Ｋ−４１・Ｃ（２９）フルフリルエーテルナトリウム塩
旦の製造（式Ｉにおいて、Ｒ−２−フルフリル） Ｋ−４１ナトリウム塩］Ｉ５．０ｇをクロロホルム１７
０ｍ１の溶解し、２％酒石酸水溶液で洗浄後、脱脂綿で
濾過脱水し、フルフリルアルコール３．０ｇを加え減圧
下（５５°Ｃ）でクロロホルムを留去した。さらにフル
フリルアルコール９．０息を加えて溶かし、５８°Ｃで
４．５時間加熱す−る０次にクロロホルム２００ｍ１で
希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水洗
乾燥後、クロロホルムを留去し、未反応アルコールを含
む油状物を得る。これをクロロホルムに溶かし、キーセ
ルゲル５０　（Ｋｉｅｓａｌ　ｇｅｌ　６０；メルク社
）３５０ｇのカラムに通し、未反応アルコールを流出除
去する。１０％アセトン含有クロロホルムでエーテル体
を溶出し、残渣４．３１ｇを得る。この残渣をクロロホ
ルム２００ｍ１に溶かし、２％酒石酸水溶液で洗浄、水
洗し、続いて５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、水
洗乾燥後、溶媒を留去する。残渣をエチルエーテルに溶
かし、石油エーテルを加え、結晶化し、粗結晶３．４６
ｇを得る。同溶媒で再結晶化し、Ｋ−４１・Ｃ（２９）
フルフリルエーテルナトリウム塩Ｉｔ　　２．７６ｇを
得る。

Ｆｌｐ、　１８４．５〜１８６．５℃ 元素分析（ＣａｓＨｓｓｏｌｌＮＭとして）計算値（Ｘ
）　Ｃ６０，６７；　Ｈ８，１７；　Ｎａ　２．１９；
実験値（Ｘ）　Ｃ６０，９１；　Ｈ８，４３；Ｎａ　１
．９５゜赤外線吸収スペクトル：第１図参照 ＩＲｖｍａｘ（ＣＨＣｌｍ）　３４１９．１６１２　ｃ
ｍ−’。

実施例２ に−４１・Ｃ（２９）ベンジルエーテルナトリウム塩」
の製造（式Ｉにおいて、Ｒ−ベンジル）Ｋ−４１ナトリ
ウム塩］Ｉ２．Ｏｇをクロロホルム１００ｍ１に溶解し
、２％酒石酸水溶液で洗浄後、脱脂綿で濾過脱水し、減
圧下（５５℃）に溶媒を留去する。ベンジルアルコール
３．０ｇを加えて溶かし、５８〜６０℃で３時間加熱す
る０次にクロロホルム１００ｍ１で希釈し、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、水洗乾燥後、減圧下に濃
縮する。濃縮物はキーセルゲル６０（Ｋｉｅｓｅｌ　ｇ
ｅ１６０）（メルり社）５０ｇによるカラムクロマトグ
ラフィーを行ない、未反応ベンジルアルコールとエーテ
ル体混合物とを分別する。混合物をローバーカラム（３
１０Ｘ２５．　メルり）によるクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルで溶出精製し、エーテル体１．６５ｇを
得る。クロロホルム１００ｍ１に溶かし、２％酒石酸水
溶液で洗浄、水洗し、続いて５％炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄、水洗乾燥後、溶媒を留去する。残渣を、エ
チルエーテルおよび石油エーテルより結晶化すると、に
−４１−Ｃ（２９）ベンジルエーテルナトリウム塩Ｂの
無色結晶０．９６３ｇを得る。

１１１９．１９９．５〜２０１℃（発泡着色）赤外線吸
収スペクトル：第２図参照 ＩＲＩ／ｗａｘ（ＣＨＣＩｍ）”　３４１８．１６１４
　ｃｔａ−’。

実施例３ に−４１・Ｃ（２９）２−ヒドロキシエチルエーテルナ
トリウム塩」の製造（式１において、Ｒ−２−ヒドロキ
シエチル） Ｋ−４１・ナトリウム塩１［６，０ｇをクロロホルム１
６０ｍ１に溶かし、２％酒石酸水溶液で洗浄後、脱脂綿
で濾過脱水し、エチレングリフール４．５ｇを加え、減
圧下（５５℃）クロロホルムを留去する。さらにエチレ
ングリフール９．０ｇとアセトン１５．０ｍｌを加え、
５８〜５９℃で２．５時間加熱する０次に減圧下（５５
°Ｃ）でアセトンを留去し、クロロホルム２００ｍ１に
溶かし、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、水洗乾
燥後、溶媒を留去し、７．０３ｇの油状物質を得る０本
物質をローバーカラム（４４０Ｘ３７．　メルク）によ
るクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出精製し
て、エーテル体４．２２ｇを得る。

クロロホルム２００ｍ１に溶かした後、実施例２と同様
に処理し、結晶化および再結晶を行ないに−４１・Ｃ（
２９）２−ヒドロキシエチルエーテルナトリウム塩Ｉ３
　３．８７ｇを得る。（粗結晶４．０１ｇ） Ｍｐ、　　１８０．５〜１８２．５℃ 元素分析（Ｃ，。Ｈ８，０゜Ｎａとして）計算値（Ｘ）
　Ｃ５９，２７；　Ｈ８，４７；　Ｎａ　２．２７；実
験値（Ｘ）　Ｃ５９，３１；　Ｈ８，５０；　Ｎａ　１
．９９゜赤外吸収スペクトル：第３図参照 ＩＲｖｍａｘ（ＣＨＣＩｓ）　３３９０．１６１１　ａ
ｍ−’。

実施例４ に−４１−Ｃ（２９）２−（２−ヒドロキシエトキシ）
エチルエーテルナトリウム塩」の製造（式Ｉにおいて、
Ｒ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル） Ｋ−４１ナトリウム塩工６．Ｏｇを１６０ｍ１のクロロ
ホルムに溶かし、２％酒石酸水溶液で洗浄後、脱脂綿で
濾過脱水し、ジエチレングリコール７．５ｇを加え、減
圧下（５５℃）でクロロホルムを留去する。さらにジエ
チレングリコール７．５ｇを加えて溶かし、５８〜５９
℃で２．５時間加熱する。この溶液に、クロロホルム２
００ｍ１を加えて希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、水洗乾燥後、クロロホルムを留去する０次
にローパーカラム（４４０ｘ３７ｃｍ、　　メルク）に
よるクロマトグラフィーを行ない、酢酸エチルで溶出し
、エーテル体の残渣として５．１８ｇを得る。以下実施
例２と同様に処理し、エチルエーテルと石油エーテルか
ら結晶化および再結晶化を行なうことにより、Ｋ−４１
・Ｃ（２９）　２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル
エーテルナトリウム塩Ｉ４３．２６ｇを得る。

Ｍｐ、　１４２〜１４２．５℃。

元素分析＜Ｃｓ＊Ｈａ＊Ｏ＊＊Ｎａとして）計算値（Ｘ
）　Ｃ５９，０７；　Ｈ８，４９；Ｎａ　２．１７；実
験値（Ｘ）　Ｃ５９，３１；　Ｈ８，５７；　Ｎａ　２
．０９゜赤外線吸収スペクトル：第４図参照 ＩＲνｍａｘ（ＣＨＣＩｓ）　３４１０．１６１４　ａ
ｍ−’。

実施例５ に−４１・ｃ（ｚ９）ｚ−［２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エトキシコニチルエーテルナトリウム塩Ｉ５の製
造（式Ｉにおいて、Ｒ−２−［２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）エトキシ］エチル） Ｋ−４１ナトリウム塩１１．６７ｇを８０ｍ１クロロホ
ルムに溶かし、２％酒石酸水溶液で洗浄後、脱脂綿で濾
過、脱水し、トリエチレングリコール２．５８ｇを加え
、減圧下（５５℃）にりｐロホルムを留去する。この残
液を５５℃で１０時間加熱した後、クロロホルム１００
ｍ１で希釈する。クロロホルム溶液を５％炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄、水洗乾燥後、減圧下（５５°Ｃ）
で溶媒を留去する。エチルエーテル−石油エーテル混液
より結晶化すると、１．４６６ｇの結晶を得る０本結晶
を同じ溶媒系で再結晶化することにより、Ｋ−４１・Ｃ
（２９）２−［２−（２−ヒドロキシエトキシンエトキ
シコエチルエーテルナトリウム塩１５　１．１４７ｇを
得る。

Ｍｐ、　１７９〜１８１℃。

元素分析（Ｃ０Ｈ＊ｓＯ＊ＩＮＭとして）計算値（Ｘ）
　Ｃ５８，８９；　Ｈ８，５１；　Ｎａ　２．０９；実
験値（Ｘ）　Ｃ５９，０８；　Ｈ８，６０；　Ｎａ　１
．８９゜赤外線吸収スペクトル：第５図参照 ＩＲνｗａｘ（ＣＩＣＩｓ）　３４１９．１６１４　ｃ
ｌｌ（以下余白） 魚曹じυ１朱 実験例（抗コクシジウム作用） ａ、アイメリア・テネラに対する効果 ７８日齢のブロイラータイプ、アーバ ー二一力−のヒナ５羽を１群とし、これにアイメリア・
テネラ胞子形成オーシストを１羽当り５×１０’個経口
接種した。投薬は、幼雛用標準飼料（日本配合飼料＃）
に試験検体を所定量添加配合し、試験終了時（感染後８
日目）まで飼料添加連続投与した。

観察は、臨床症状としての血便の排泄状態、生存率およ
びオーシスト排泄数を測定した。さらに、感染後、８日
目（試験終了時）に体重を測定し剖検、盲腸の病変を観
察した。

注）（１）血便の排泄状態：強さを０〜３の４段階に分
類 （２）生存率：生存羽数／共試羽数ｘ　１００（％）（
３）オーシスト排泄数：糞便１ｇ当りのオーシスト数（
ＯＰＧ値） （４）盲腸病変値：強さを０〜４の指数で表わし、１０
羽当りの指数として示す。

（以下余白） 甥 六 し イ プ し 額 イ 番、 本発明化合物（Ｉ）は、前記のように抗コクシジウム剤
用を有する。

本発明化合物およびその製薬上許容きれる塩、１えば、
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウムＩ、マグネシウ
ム塩および鉄塩などが単独で、ま＝は組み合わせて抗コ
クシジウム剤の有効成分とうて用いうる。これらの化合
物は単味または通常二の種の薬剤に使用される適当な担
体と共に、湯引により、崩解剤、滑沢剤、安定剤、矯味
剤、湿鴫剤、着色剤、保存剤または芳香剤などを加え：
、散剤、粒剤、液剤、懸濁剤、プレミックス、プブセル
剤、乳剤、錠剤などの剤型にして使用す５、担体として
は、家禽用薬剤に通常使用されて）るものが使用でき、
例えば、水、乳糖、ショトタルク、コロイド状シリカ、
大豆油粕、デンｌン、酵母、小麦、脱脂米ぬか、脱脂大
豆、とお〕ろこし、ふすままたはその他市販の家禽用飼
料Ｃどが挙げられる。

かかる抗コクシジウム剤は、家禽飼料、飲料水：配合し
て与えてもよいし、直接に経口投与してもよい、液剤、
懸濁剤、乳剤などは飼料や飲料水に添加するのに便利で
あり、カプセル剤や錠剤はそのまま経口投与するのに適
している。飼料に配合する場合は、Ｋ−４１誘導体が０
．００１〜０．０５重量％になるように、飲料水に配合
する場合にはｏ、ｏｏｏｓ〜０．０３重量％になるよう
に添加すればよい、経口投与の場合は１回２０〜２００
ｍｇ／ｋｇ体重になるように与える。

なお、末剤と共に、既知の家禽用コクシジウム剤や寄生
虫駆除剤などの動物用医薬を投与することもできる。

以上の試験結果より明らかなように、本発明化合物は、
抗フタシジウム作用を有する。また、Ｋ−４１の欠点で
ある残留性についても軽減され、安全性が高まったこと
が期待きれる。

【図面の簡単な説明】

第１図から第５図は各々、Ｋ−４１・Ｃ（２９）フルフ
リルエーテル、ベンジルエーテル、２−ヒドロキシエチ
ルエーテル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルエ
ーテル、２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキ
シ］エチルエーテルの各ナトリウム塩を用いてクロロホ
ルム中で測定した赤外線吸収スペクトルを示す。 特許出願人　塩野義製薬株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１） 式： ［式中、Ｍｅはメチル、Ｒは置換基を有する低級アルキ
   ルを示し、波線はαもしくはβまたはそれらの混合物を
   示す］で表わされる化合物またはその塩。
2. （２）置換基が酸素原子を含む５員のヘテロ環、アリー
   ル、置換アルコキシまたはヒドロキシである請求項１記
   載の化合物またはその塩。