JPH01197497A - ２´−アルキリデンシチジン誘導体の製造法 - Google Patents
２´−アルキリデンシチジン誘導体の製造法Info
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- JPH01197497A JPH01197497A JP63020032A JP2003288A JPH01197497A JP H01197497 A JPH01197497 A JP H01197497A JP 63020032 A JP63020032 A JP 63020032A JP 2003288 A JP2003288 A JP 2003288A JP H01197497 A JPH01197497 A JP H01197497A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はシチジン誘導体からの２′−アルキリデンシチ
ジン誘導体の製造法に関するものである。
ジン誘導体の製造法に関するものである。
２′−アルキリデンピリミジンヌクレオシドは、本発明
者らが開発した新規な化合物であり、抗腫瘍剤または抗
ウィルス剤としての開発が期待されているものである（
特願昭６２−６５４０５号参照）。
者らが開発した新規な化合物であり、抗腫瘍剤または抗
ウィルス剤としての開発が期待されているものである（
特願昭６２−６５４０５号参照）。
特願昭６２−６５４０５号記載の１２７−アルキリデン
シチジン誘導体の調製は、ウリジン誘導体を原料化合物
として使用し、■ウィッティッヒ試薬を用いる糖部２−
位のアルキリデン化反応、■糖部３−位および５１位水
酸基を保護している保護基の除去反応、および■塩基部
４位のアミノ化反応の各反応工程により構成されていた
。
シチジン誘導体の調製は、ウリジン誘導体を原料化合物
として使用し、■ウィッティッヒ試薬を用いる糖部２−
位のアルキリデン化反応、■糖部３−位および５１位水
酸基を保護している保護基の除去反応、および■塩基部
４位のアミノ化反応の各反応工程により構成されていた
。
しかしながら、上述の従来法は、調製工程が長く、最終
製品の単離収率が低いという問題点を有していた。
製品の単離収率が低いという問題点を有していた。
本発明者らは、種々の化合物を用いて２′−アルキリデ
ンシチジン誘導体の調製を試みた結果、一般式［ＩＩ］ 〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
キル基、Ｒ３はアシル基、Ｒ４は水酸基の保護基を示す
、〕で表される化合物を原料化合物として用いれば、２
′−アルキリデンシチジン誘導体を収率よく得ることが
できることを発見して、本発明を完成した。
ンシチジン誘導体の調製を試みた結果、一般式［ＩＩ］ 〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
キル基、Ｒ３はアシル基、Ｒ４は水酸基の保護基を示す
、〕で表される化合物を原料化合物として用いれば、２
′−アルキリデンシチジン誘導体を収率よく得ることが
できることを発見して、本発明を完成した。
すなわち１本発明は、一般式（１）
〔式中、Ｒ１は前記と同意義、Ｒ２は水素原子または低
級アルキル基を示す、〕で表される２′−アルキリデン
シチジン誘導体を製造する方法において、上記一般式［
ＩＩ）で表される原料化合物をウィッテッヒ試薬を用い
るアルキリデン化反応に付し、反応後Ｒ３およびＲ４で
表される保護基を除去して上記一般式（１）で表される
２′−アルキリデンシチジン誘導体を製造する方法（以
下、本発明方法と略称する。）に関するものである。
級アルキル基を示す、〕で表される２′−アルキリデン
シチジン誘導体を製造する方法において、上記一般式［
ＩＩ）で表される原料化合物をウィッテッヒ試薬を用い
るアルキリデン化反応に付し、反応後Ｒ３およびＲ４で
表される保護基を除去して上記一般式（１）で表される
２′−アルキリデンシチジン誘導体を製造する方法（以
下、本発明方法と略称する。）に関するものである。
以下１本発明の詳細な説明する。
本発明方法に使用する原料化合物は、前記一般式（ＩＩ
）で表されるものである（以下、本原料化合物と略称す
ることもある。）。式中、Ｒ１のハロゲン原子としては
、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素の各原子を例示する
ことができる。Ｒ１およびＲ２の低級アルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルの炭素数
１〜３のアルキル基を例示することができる。Ｒ３のア
シル基としては、アセチル、クロロアセチル、ジクロロ
アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル
、メトキシアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イ
ソブチリル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル、ペ
ンタノイル、ピバロイルなどの脂肪族アシル基、ベンゾ
イル、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾイル、ｐ−フェニ
ルベンゾイル、２，４．６−トリメチルベンゾイル、ｐ
−トルオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−ハロベンゾイル、
ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイルなどの
芳香族アシル基を例示することができる。
）で表されるものである（以下、本原料化合物と略称す
ることもある。）。式中、Ｒ１のハロゲン原子としては
、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素の各原子を例示する
ことができる。Ｒ１およびＲ２の低級アルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルの炭素数
１〜３のアルキル基を例示することができる。Ｒ３のア
シル基としては、アセチル、クロロアセチル、ジクロロ
アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル
、メトキシアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イ
ソブチリル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル、ペ
ンタノイル、ピバロイルなどの脂肪族アシル基、ベンゾ
イル、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾイル、ｐ−フェニ
ルベンゾイル、２，４．６−トリメチルベンゾイル、ｐ
−トルオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−ハロベンゾイル、
ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイルなどの
芳香族アシル基を例示することができる。
Ｒ４の保護基は水酸基の保護基として常用されているも
のであればよく、たとえば、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、ベンゾイル、ナフトイルなどのアシル基、エ
チリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ベンジリ
デン、シクロへキシリデン、シクロペンチリデン、メト
キシメチリデン、エトキシメチリデン、ジメトキシメチ
リデンなどのアセタールまたはケタール型保護基、ベン
ジル、Ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベン
ジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、αもし
くはβ−ナフチルメチル、α−ナフチルジフェニルメチ
ルなどのアルアルキル基、トリメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、トリ
イソプロピルシリル、テトライソプロビルジシロキシル
などのシリル基を例示することができる。
のであればよく、たとえば、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、ベンゾイル、ナフトイルなどのアシル基、エ
チリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ベンジリ
デン、シクロへキシリデン、シクロペンチリデン、メト
キシメチリデン、エトキシメチリデン、ジメトキシメチ
リデンなどのアセタールまたはケタール型保護基、ベン
ジル、Ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベン
ジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、αもし
くはβ−ナフチルメチル、α−ナフチルジフェニルメチ
ルなどのアルアルキル基、トリメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、トリ
イソプロピルシリル、テトライソプロビルジシロキシル
などのシリル基を例示することができる。
このような本原料化合物は、たとえば、シチジン誘導体
の塩基部のアミノ基および糖部の３位および５位の水酸
基に保護基を導入し、続いて糖部２位水酸基を酸化反応
に付すことにより調製することができる。該反応工程を
反応式で示せば下記のとおりである。
の塩基部のアミノ基および糖部の３位および５位の水酸
基に保護基を導入し、続いて糖部２位水酸基を酸化反応
に付すことにより調製することができる。該反応工程を
反応式で示せば下記のとおりである。
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は前記と同意義。〕シチジン
誘導体へのＲ３およびＲ４で表される保護基の導入は、
使用した保護基で通常用いられる方法に従って行えばよ
い。たとえば、Ｒ３で表されるアシル基の導入は、シチ
ジン誘導体１モルに対して１〜５倍モルのアシル化剤（
Ｒ７′に対応する酸の酸無水物または酸塩化物）を用い
て反応溶媒（たとえば、ピリジン、ピコリン、ジエチル
アニリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、テトラブチルアミン、トリエチ
ルアミンなどの単独または混合溶媒）中で反応温度Ｏ〜
５０℃で１〜３０時間反応させることにより実施するこ
とができる。また、Ｒ４で表される水酸基の保護基の導
入もシリル保護基を例に挙げて説明すれば、シチジン誘
導体１モルに対して１〜３倍モルのシリル化剤を使用し
てアシル化と同様の反応条件にて反応させることにより
実施することができる。
誘導体へのＲ３およびＲ４で表される保護基の導入は、
使用した保護基で通常用いられる方法に従って行えばよ
い。たとえば、Ｒ３で表されるアシル基の導入は、シチ
ジン誘導体１モルに対して１〜５倍モルのアシル化剤（
Ｒ７′に対応する酸の酸無水物または酸塩化物）を用い
て反応溶媒（たとえば、ピリジン、ピコリン、ジエチル
アニリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、テトラブチルアミン、トリエチ
ルアミンなどの単独または混合溶媒）中で反応温度Ｏ〜
５０℃で１〜３０時間反応させることにより実施するこ
とができる。また、Ｒ４で表される水酸基の保護基の導
入もシリル保護基を例に挙げて説明すれば、シチジン誘
導体１モルに対して１〜３倍モルのシリル化剤を使用し
てアシル化と同様の反応条件にて反応させることにより
実施することができる。
次に、このようにして調製した保護基を有するシチジン
誘導体（化合物（Ａ））を酸化反応に付して本原料化合
物を得る。
誘導体（化合物（Ａ））を酸化反応に付して本原料化合
物を得る。
化合物（Ａ）の２′位水酸基の酸化方法としては、クロ
ム酸−ビリジン−無水酢酸の複合体などを用いるクロム
酸酸化（Ａ法）、または塩化オキサリル−ジメチルスル
ホキシドなどにより生じる活性化ジメチルスルホキシド
酸化（Ｂ法）を用いることができる。酸化反応は、化合
物１モルに対して１〜１０倍モルの酸化剤の存在下、Ａ
法の場合には一り０℃〜室温、Ｂ法の場合には−１０〜
−８０℃で１〜１０時間反応させることにより実施する
ことができる。
ム酸−ビリジン−無水酢酸の複合体などを用いるクロム
酸酸化（Ａ法）、または塩化オキサリル−ジメチルスル
ホキシドなどにより生じる活性化ジメチルスルホキシド
酸化（Ｂ法）を用いることができる。酸化反応は、化合
物１モルに対して１〜１０倍モルの酸化剤の存在下、Ａ
法の場合には一り０℃〜室温、Ｂ法の場合には−１０〜
−８０℃で１〜１０時間反応させることにより実施する
ことができる。
このようにして調製した本原料化合物は、ヌクレオシド
の通常の単離精製法（たとえば、イオン交換、吸着など
の各種クロマトグラフィー法、再結晶法など）を適宜鳳
隠電■組合わせて単離精製することができる。
の通常の単離精製法（たとえば、イオン交換、吸着など
の各種クロマトグラフィー法、再結晶法など）を適宜鳳
隠電■組合わせて単離精製することができる。
本発明方法は、たとえば上述のようにして調製した本原
料化合物をウィッティッヒ試薬を用いるアルキリデン化
反応に付し、反応後Ｒ″およびＲ４で表される保護基を
除去して２′−アルキリデンシチジン誘導体を得る２′
−アルキリデンシチジン誘導体の製造法に関するもので
ある。
料化合物をウィッティッヒ試薬を用いるアルキリデン化
反応に付し、反応後Ｒ″およびＲ４で表される保護基を
除去して２′−アルキリデンシチジン誘導体を得る２′
−アルキリデンシチジン誘導体の製造法に関するもので
ある。
本発明方法に使用することのできるウィッティに
ッヒ試薬は、一般式（ｃ Ｇ Ｈｌ、 ）□Ｐ ＝ Ｃ
Ｈ−側（Ｆ？、２ 式中、−は前記と同意義。）で表されるアルキリデンホ
スホランであり、具体的にはトリフェニルホスフィンメ
チレン、トリフェニルホスフィンエチレン、トリフェニ
ルホスフィンプロピレンなどを例示することができる。
Ｈ−側（Ｆ？、２ 式中、−は前記と同意義。）で表されるアルキリデンホ
スホランであり、具体的にはトリフェニルホスフィンメ
チレン、トリフェニルホスフィンエチレン、トリフェニ
ルホスフィンプロピレンなどを例示することができる。
反応に使用するウィッティッヒ試薬は、使用直前に一般
式（（ＣｓＨｓ）ａＰ”−ＣＨｚ１７１）Ｘ−Ｒ１ （式中、閣は前記と同意義、Ｘ−はＢｒ−、ドなどのハ
ロゲンイオンを示す。）で表されるトリフェニルホスホ
ニウム化合物（たとえば臭化メチルトリフェニルホスホ
ニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニムウ、臭化
エチルトリフェニルホスホニウムなど）と強アルカリ（
たとえば、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ブ
チルリチウム、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−
ブトキシド、ナトリウムアミドなど）から常法に従って
調製したものを使用するのが好ましい。ウィッティッヒ
試薬の使用量は本原料化合物１モルに対して１〜３モル
から適宜選定できる。
式（（ＣｓＨｓ）ａＰ”−ＣＨｚ１７１）Ｘ−Ｒ１ （式中、閣は前記と同意義、Ｘ−はＢｒ−、ドなどのハ
ロゲンイオンを示す。）で表されるトリフェニルホスホ
ニウム化合物（たとえば臭化メチルトリフェニルホスホ
ニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニムウ、臭化
エチルトリフェニルホスホニウムなど）と強アルカリ（
たとえば、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ブ
チルリチウム、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−
ブトキシド、ナトリウムアミドなど）から常法に従って
調製したものを使用するのが好ましい。ウィッティッヒ
試薬の使用量は本原料化合物１モルに対して１〜３モル
から適宜選定できる。
このようなウィッティッヒ試薬を用いるアルキリデン化
反応は、溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エーテル、ベンゼン、ジメチルスルホキシドなどの
単独もしくは混合溶媒）中、本原料化合物とウィッティ
ッヒ試薬を反応温度−３０〜３０℃で０．５〜２０時間
反応させることにより実施することができる。
反応は、溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エーテル、ベンゼン、ジメチルスルホキシドなどの
単独もしくは混合溶媒）中、本原料化合物とウィッティ
ッヒ試薬を反応温度−３０〜３０℃で０．５〜２０時間
反応させることにより実施することができる。
また、上記アルキリデン化反応において、反応液中に反
応中間体であるウイッテイツヒ中間体のホスホニウム塩
〔該中間体の構造は明かではないが、その反応様式より
下記に示す構造を有していると考えられる。
応中間体であるウイッテイツヒ中間体のホスホニウム塩
〔該中間体の構造は明かではないが、その反応様式より
下記に示す構造を有していると考えられる。
（式中、Ｒ１、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’およびＸは前記と同意
義。
義。
）〕が残存する場合には、必要により上記中間体を反応
溶媒（たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
チルエーテル、ベンゼン、ジメチルスルホキシドなどの
単独もしくは混合溶媒）中、強アルカリ（たとえば、水
素化カリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム
、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシ、ナ
トリウムアミドなど）と反応させて保護基を有する２′
−アルキリデンシチジン誘導体として回収してもよい。
溶媒（たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
チルエーテル、ベンゼン、ジメチルスルホキシドなどの
単独もしくは混合溶媒）中、強アルカリ（たとえば、水
素化カリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム
、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシ、ナ
トリウムアミドなど）と反応させて保護基を有する２′
−アルキリデンシチジン誘導体として回収してもよい。
かくして調製した保護基を有する２′−アルキリデンシ
チジン誘導体は、必要に応じて上述した本原料化合物と
同様の単離精製手段により単離精製して保護基の除去反
応に供すればよい。
チジン誘導体は、必要に応じて上述した本原料化合物と
同様の単離精製手段により単離精製して保護基の除去反
応に供すればよい。
保護基の除去は、使用した保護基において通常用いられ
ている除去法を適宜選択して実施することができる。た
とえば、Ｒ３のアシル基の除去は、メタノール−アンモ
ニア（１： １） 、濃アンモニアなどを用いるアルカ
リ加水分解法により除去することができ Ｒ４の水酸基
の保護基としてシリル基を用いた場合にはフッ化アンモ
ニウム処理、酸性もしくはアルカリ性加水分解によりシ
リル基導体は、ヌクレオシドの通常の単離精製手段（吸
着またはイオン交換などの各種クロマトグラフィー法、
再結晶法など）を適宜組合わせて単離精製することがで
きる。
ている除去法を適宜選択して実施することができる。た
とえば、Ｒ３のアシル基の除去は、メタノール−アンモ
ニア（１： １） 、濃アンモニアなどを用いるアルカ
リ加水分解法により除去することができ Ｒ４の水酸基
の保護基としてシリル基を用いた場合にはフッ化アンモ
ニウム処理、酸性もしくはアルカリ性加水分解によりシ
リル基導体は、ヌクレオシドの通常の単離精製手段（吸
着またはイオン交換などの各種クロマトグラフィー法、
再結晶法など）を適宜組合わせて単離精製することがで
きる。
以下、実施例および参考例を示し、本発明を具体的に説
明する。
明する。
参考例 ３’ 、５’ −０−（テトライソプロピルシ
ロキサン−１，３−ジイル）−２′−ケト−４−Ｎ−ベ
ンゾイルシチジンの製造 １）３’ 、５’−〇−（テトライソプロピルジシロキ
サン−１，３−ジイル）−４−Ｎ−ベンゾイルシチジン
の合成 ４−Ｎ−ベンゾイルシチジン５ｇ （２０，６ｍｍｏｌ
）をピリジン５０−に溶解させ、これに１゜１．３．３
−ジクロロテトライソプロピルジシロキサン７、１ｎｎ
（２２，６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続けて
室温で３時間撹拌反応させた。反応後、反応液に氷水を
加えた後溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチ
ルに溶解させ、水で３回分配した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下留去させた。残
渣をシリカゲルカラム（５Ｘ１０ａｍ）に吸着させ、３
３％酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒で溶出して目的化
合物画分を得、これを減圧下濃縮して３′。
ロキサン−１，３−ジイル）−２′−ケト−４−Ｎ−ベ
ンゾイルシチジンの製造 １）３’ 、５’−〇−（テトライソプロピルジシロキ
サン−１，３−ジイル）−４−Ｎ−ベンゾイルシチジン
の合成 ４−Ｎ−ベンゾイルシチジン５ｇ （２０，６ｍｍｏｌ
）をピリジン５０−に溶解させ、これに１゜１．３．３
−ジクロロテトライソプロピルジシロキサン７、１ｎｎ
（２２，６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続けて
室温で３時間撹拌反応させた。反応後、反応液に氷水を
加えた後溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチ
ルに溶解させ、水で３回分配した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下留去させた。残
渣をシリカゲルカラム（５Ｘ１０ａｍ）に吸着させ、３
３％酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒で溶出して目的化
合物画分を得、これを減圧下濃縮して３′。
５′−〇−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３
−ジイル’）−４−Ｎ−ベンゾイルシチジンの非結晶性
粉末７．３ｇ （収率８６％）を得た。
−ジイル’）−４−Ｎ−ベンゾイルシチジンの非結晶性
粉末７．３ｇ （収率８６％）を得た。
元素分析： Ｃ，５Ｈ４３Ｎ３０． Ｓ ｉ ” Ｈ２
０として計算値 Ｃ：５５．３２％、Ｈ： ７．４６％
、Ｎ：６．９１％剣１リイ直 Ｃ：５５．５４ ％、Ｈ
ニア、４１ ％、 Ｎ：６． ９９ ％２）３’ 、
５’ −０−（テトライソプロピルジシロキサン−１，
３−ジイルシン−２′−ケトー４−Ｎ−ベンゾイルシチ
ジンの合成 二酸化クロム（Ｃｒｙ、） ５ ｇ （４０ｍｍｏｌ）
、ピリジン８ 、３ ｍｆｌ （８０ｍｍｏｌ）およ
び無水酸Ｗｌｌ ５ ｒｎＱ（４０ｍｎ＋ｏｌ）を塩化
メチレン１１０ｍＱに混合溶解させてクロム酸コンプレ
ックス溶液を得た。これに３’ 、５’−〇−（テトラ
イソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−４−Ｎ
−ベンゾイルシチジン５．９ ｇ （１０ｍｆｆ１ｏｌ
）を溶解させて、室温で１時間撹拌反応させた。反応後
、反応液に酢酸エチル５００ ｍＱを滴下してシリカゲ
ルカラム（６Ｘ１．５Ｃ！ｌ）に通液して濾液を得た。
０として計算値 Ｃ：５５．３２％、Ｈ： ７．４６％
、Ｎ：６．９１％剣１リイ直 Ｃ：５５．５４ ％、Ｈ
ニア、４１ ％、 Ｎ：６． ９９ ％２）３’ 、
５’ −０−（テトライソプロピルジシロキサン−１，
３−ジイルシン−２′−ケトー４−Ｎ−ベンゾイルシチ
ジンの合成 二酸化クロム（Ｃｒｙ、） ５ ｇ （４０ｍｍｏｌ）
、ピリジン８ 、３ ｍｆｌ （８０ｍｍｏｌ）およ
び無水酸Ｗｌｌ ５ ｒｎＱ（４０ｍｎ＋ｏｌ）を塩化
メチレン１１０ｍＱに混合溶解させてクロム酸コンプレ
ックス溶液を得た。これに３’ 、５’−〇−（テトラ
イソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−４−Ｎ
−ベンゾイルシチジン５．９ ｇ （１０ｍｆｆ１ｏｌ
）を溶解させて、室温で１時間撹拌反応させた。反応後
、反応液に酢酸エチル５００ ｍＱを滴下してシリカゲ
ルカラム（６Ｘ１．５Ｃ！ｌ）に通液して濾液を得た。
集めた濾液を減圧上乾固させて、残渣をシリカゲルカラ
ム（３，０Ｘ２１国）に吸着させ、２５％酢酸エチル−
ヘキサンの混合溶媒にて溶出し、酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化して３’ 、５’−〇−（テトライソプロピ
ルジシロキサン−１，３−ジイル）−２′−ケト−４−
Ｎ−ベンゾイルシチジン４．６ｇ （収率７８％）を得
た。
ム（３，０Ｘ２１国）に吸着させ、２５％酢酸エチル−
ヘキサンの混合溶媒にて溶出し、酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化して３’ 、５’−〇−（テトライソプロピ
ルジシロキサン−１，３−ジイル）−２′−ケト−４−
Ｎ−ベンゾイルシチジン４．６ｇ （収率７８％）を得
た。
融点：１３５〜１３７℃
元素分析： Ｃｚａ Ｈ４ｘ Ｎ□○、Ｓ ｉ、として
計算値 Ｃ：５７．２１％、Ｈニア、０３％、Ｎニア、
１５％１す値 Ｃ：５７．０８ ％、Ｈニア、１２ ％
、Ｎニア、０１ ％実施例 １２′−デオキシ−２′−
メチリデンシチジン・塩酸塩の製造 １）３’ 、５’ −〇−（テトライソプロピルジシロ
キサン−１，３−ジイル）−２′−デオキシ−２′−メ
チリデン−４−Ｎ−ベンゾイルシチジンの合成 臭化メチルトリフェニルホスホニウム１０．７ｇ （３
０ｎ＋ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ｍＱに懸濁さ
せ、−２０”Ｃに冷却し、これにｎ−ブチルリチウム試
液１５．８ｄ （２５ｍｍｏｌ）を滴下して１時間撹拌
反応させた。この溶液にテトラヒドロフラン２０ｍＱに
３’ 、５’−０−（テトライソプロピルジシロキサン
−１，３−ジイル）−２′−ケト−４−Ｎ−ベンゾイル
シチジン２．９ｇ （５ｍｍｏｌ）を溶解させたものを
滴下して一２０℃で１時間反応させたのち、室温にもど
してさらに２時間撹拌反応させた。反応後、反応液に１
規定の臭化アンモニウム水溶液５０ｍΩを加え、さらに
酢酸エチルで分配した。分配後、有機層を２回水洗いし
て無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して
、得られた残液をシリカゲルカラム（２，４Ｘ２０Ｑ１
１）に吸着させ、２５％酢酸エチル−ヘキサンの混合溶
媒で溶出して３’ 、５’ −０−（テトライソプロピ
ルジシロキサン−１，３−ジイル）−２′−デオキシ−
２′−メチリデン−４−Ｎ−ベンゾイルシチジンの非結
晶性粉末０．９ｇを得た。
計算値 Ｃ：５７．２１％、Ｈニア、０３％、Ｎニア、
１５％１す値 Ｃ：５７．０８ ％、Ｈニア、１２ ％
、Ｎニア、０１ ％実施例 １２′−デオキシ−２′−
メチリデンシチジン・塩酸塩の製造 １）３’ 、５’ −〇−（テトライソプロピルジシロ
キサン−１，３−ジイル）−２′−デオキシ−２′−メ
チリデン−４−Ｎ−ベンゾイルシチジンの合成 臭化メチルトリフェニルホスホニウム１０．７ｇ （３
０ｎ＋ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ｍＱに懸濁さ
せ、−２０”Ｃに冷却し、これにｎ−ブチルリチウム試
液１５．８ｄ （２５ｍｍｏｌ）を滴下して１時間撹拌
反応させた。この溶液にテトラヒドロフラン２０ｍＱに
３’ 、５’−０−（テトライソプロピルジシロキサン
−１，３−ジイル）−２′−ケト−４−Ｎ−ベンゾイル
シチジン２．９ｇ （５ｍｍｏｌ）を溶解させたものを
滴下して一２０℃で１時間反応させたのち、室温にもど
してさらに２時間撹拌反応させた。反応後、反応液に１
規定の臭化アンモニウム水溶液５０ｍΩを加え、さらに
酢酸エチルで分配した。分配後、有機層を２回水洗いし
て無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して
、得られた残液をシリカゲルカラム（２，４Ｘ２０Ｑ１
１）に吸着させ、２５％酢酸エチル−ヘキサンの混合溶
媒で溶出して３’ 、５’ −０−（テトライソプロピ
ルジシロキサン−１，３−ジイル）−２′−デオキシ−
２′−メチリデン−４−Ｎ−ベンゾイルシチジンの非結
晶性粉末０．９ｇを得た。
さらに上記シリカゲルカラムにおいて６．２５％エタノ
ール−ジクロロメタンで溶出される両分を集め濃縮乾固
し、得られた残渣をテトラヒドロフラン３５ｎＱに溶解
させ、水素化ナトリウムの６０％粉末試薬６．１ｇをア
ルゴン気流下加え、室温で３時間撹拌した。これを上記
と同様に臭化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル−
水で分配し、さらにシリカゲルカラムで精製して、３′
。
ール−ジクロロメタンで溶出される両分を集め濃縮乾固
し、得られた残渣をテトラヒドロフラン３５ｎＱに溶解
させ、水素化ナトリウムの６０％粉末試薬６．１ｇをア
ルゴン気流下加え、室温で３時間撹拌した。これを上記
と同様に臭化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル−
水で分配し、さらにシリカゲルカラムで精製して、３′
。
５′−〇−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３
−ジイル）−２′−デオキシ−２′−メチリデン−４−
Ｎ−ベンゾイルシチジン１．２ｇ（計２．１ｇ、収率７
２％）の非結晶性粉末を得た。
−ジイル）−２′−デオキシ−２′−メチリデン−４−
Ｎ−ベンゾイルシチジン１．２ｇ（計２．１ｇ、収率７
２％）の非結晶性粉末を得た。
元素分析： Ｃ，、Ｈ４，Ｎ３０ＧＳｘ２として計算値
Ｃ，：５９．４６％、Ｈニア、４０％、Ｎニア、１７
％期殖Ｃ：５９．３９％、Ｈニア、５２％、Ｎニア、１
０％２）２′−デオキシ−２′−メチリデン−４−Ｎ−
ベンゾイルシチジンの合成 ３’ 、５’−０−（テトライソプロピルジシロキサン
−１，３−ジイル）−２１−デオキシ−２′−メチリデ
ン−４−Ｎ−ベンゾイルシチジン３４３■（１ｍｍｏｌ
）をテトラヒドロフラン１０ｍＱに溶解させ、これに１
規定のフッ化トリブチルアンモニウム２．２ｍｆｌ加え
、０℃で３０分間撹拌反応させた１反応液を酢酸で中和
後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラム（１，６Ｘ３０Ｃ！ｌ、溶出溶媒＝８％エタノール
ークロロホルム）で展開し、エチルエーテル−エタノー
ルから結晶化して２′−デオキシ−２′−メチリデン−
４−Ｎ−ベンゾイルシチジン３０２■（収率８８％）を
得た。
Ｃ，：５９．４６％、Ｈニア、４０％、Ｎニア、１７
％期殖Ｃ：５９．３９％、Ｈニア、５２％、Ｎニア、１
０％２）２′−デオキシ−２′−メチリデン−４−Ｎ−
ベンゾイルシチジンの合成 ３’ 、５’−０−（テトライソプロピルジシロキサン
−１，３−ジイル）−２１−デオキシ−２′−メチリデ
ン−４−Ｎ−ベンゾイルシチジン３４３■（１ｍｍｏｌ
）をテトラヒドロフラン１０ｍＱに溶解させ、これに１
規定のフッ化トリブチルアンモニウム２．２ｍｆｌ加え
、０℃で３０分間撹拌反応させた１反応液を酢酸で中和
後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラム（１，６Ｘ３０Ｃ！ｌ、溶出溶媒＝８％エタノール
ークロロホルム）で展開し、エチルエーテル−エタノー
ルから結晶化して２′−デオキシ−２′−メチリデン−
４−Ｎ−ベンゾイルシチジン３０２■（収率８８％）を
得た。
融点：３００℃以上
元素分析：Ｃ工、Ｈｌ、Ｎ、○、として計算値 Ｃ：５
９．４７％、Ｈ：４．９９％、Ｎ： １２．２４％実測
値 Ｃ：５９．２８％、Ｈ：５．０５％、Ｎ： １２．
１１％３）２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン
塩酸塩の合成 ２′−デオキシ−２′−メチリデン−４−Ｎ−ベンゾイ
ルシチジン１３９ ｍｇ （０、５ｎ＋ｍｏｌ）をメタ
ノリックアンモニア１０−に溶解させ、室温で６時間撹
拌反応させた後、溶媒を減圧下溜去した。
９．４７％、Ｈ：４．９９％、Ｎ： １２．２４％実測
値 Ｃ：５９．２８％、Ｈ：５．０５％、Ｎ： １２．
１１％３）２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン
塩酸塩の合成 ２′−デオキシ−２′−メチリデン−４−Ｎ−ベンゾイ
ルシチジン１３９ ｍｇ （０、５ｎ＋ｍｏｌ）をメタ
ノリックアンモニア１０−に溶解させ、室温で６時間撹
拌反応させた後、溶媒を減圧下溜去した。
残渣をシリカゲルカラム（１，６Ｘ１０ａｏ、溶出溶媒
＝２０％エタノールークロロホルム）で展開して目的化
合物画分を集め、これに１規定塩酸を２ｍＱ加え、溶媒
を減圧上留去後、残渣をアセトン−メタノールより結晶
化して２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン１１
５■（収率８３％）を得た。
＝２０％エタノールークロロホルム）で展開して目的化
合物画分を集め、これに１規定塩酸を２ｍＱ加え、溶媒
を減圧上留去後、残渣をアセトン−メタノールより結晶
化して２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン１１
５■（収率８３％）を得た。
本発明方法は、原料化合物として特定のシチジン誘導体
を使用することを特徴とするものであり、従来のウリジ
ン誘導体を原料化合物とする方法と比較して以下に示す
利点を有するものである。
を使用することを特徴とするものであり、従来のウリジ
ン誘導体を原料化合物とする方法と比較して以下に示す
利点を有するものである。
■ 本発明方法のアルキリデン化反応に供する原料化合
物が従来と比較して短い反応工程にて調製することが可
能である。
物が従来と比較して短い反応工程にて調製することが可
能である。
■ 本発明方法は、アルキリデン化反応および保護基の
除去反応の２工程よりなり、従来法で採用されていたア
ミノ化反応を省略することができる。
除去反応の２工程よりなり、従来法で採用されていたア
ミノ化反応を省略することができる。
■ ■および■で述べたような反応工程の省略により最
終製品の合成収率を向上せしめることができる。具体的
には、原料化合物である２′−ケトシチジン誘導体から
２′−アルキリデンシチジン誘導体の全体の合成収率は
、本発明方法では５３％であるに対して従来法では２５
％であり、本発明方法により合成収率を従来法の２倍以
上に向上せしめることが可能となった。
終製品の合成収率を向上せしめることができる。具体的
には、原料化合物である２′−ケトシチジン誘導体から
２′−アルキリデンシチジン誘導体の全体の合成収率は
、本発明方法では５３％であるに対して従来法では２５
％であり、本発明方法により合成収率を従来法の２倍以
上に向上せしめることが可能となった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １） 一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子または低級ア
ルキル基、Ｒ＾２は水素原子または低級アルキル基を示
す。〕で表される２′−アルキリデンシチジン誘導体の
製造法であって、一般式〔II〕▲数式、化学式、表等が
あります▼〔II〕 〔式中、Ｒ＾１は前記と同意義、Ｒ＾３はアシル保護基
、Ｒ＾４は水酸基の保護基を示す。〕で表される原料化
合物をウィッティッヒ試薬を用いるアルキリデン化反応
に付し、反応後、Ｒ＾３、Ｒ＾４で表される保護基を除
去して上記一般式〔 I 〕で表される２′−アルキリデ
ンシチジン誘導体を得ることを特徴とする２′−アルキ
リデンシチジン誘導体の製造法。 ２）ウィッティッヒ試薬が一般式〔III〕 （Ｃ＿６Ｈ＿５）＿３Ｐ＝ＣＨ−Ｒ＾２ 〔式中、Ｒ＾２は水素原子または低級アルキル基を示す
。〕で表されるものである請求項１に記載の２′−アル
キリデンシチジン誘導体の製造法。 ３）ウィッティッヒ試薬を用いるアルキリデン化反応と
Ｒ＾３およびＲ＾４で表される保護基の除去反応の間に
さらに強アルカリ処理を行う請求項１に記載の２′−ア
ルキリデンシチジン誘導体の製造法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63020032A JPH0633313B2 (ja) | 1988-01-30 | 1988-01-30 | ２´−アルキリデンシチジン誘導体の製造法 |
| DE3854110T DE3854110T2 (de) | 1987-03-19 | 1988-03-17 | 2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung. |
| US07/295,948 US5047520A (en) | 1987-03-19 | 1988-03-17 | 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for production thereof, and uses thereof |
| EP88902560A EP0310673B1 (en) | 1987-03-19 | 1988-03-17 | 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for their preparation, and their use |
| PCT/JP1988/000278 WO1988007049A1 (fr) | 1987-03-19 | 1988-03-17 | Derives de nucleosides de 2'-alkylidene pyrimidine, procede de preparation et utilisation de ces composes |
| KR1019880701498A KR910008800B1 (ko) | 1987-03-19 | 1988-03-17 | 2'-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체, 그 제조법, 및 그 용도 |
| AT88902560T ATE124702T1 (de) | 1987-03-19 | 1988-03-17 | 2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung. |
| CA000583659A CA1319932C (en) | 1988-01-30 | 1988-11-21 | 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for production thereof, and uses thereof |
| US07/721,828 US5300636A (en) | 1987-03-19 | 1991-06-26 | 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside compounds and a process for production of same |
| US08/125,839 US5430139A (en) | 1987-03-19 | 1993-09-24 | 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for production thereof, and uses thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63020032A JPH0633313B2 (ja) | 1988-01-30 | 1988-01-30 | ２´−アルキリデンシチジン誘導体の製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5248676A Division JP2511803B2 (ja) | 1993-09-09 | 1993-09-09 | ２’−アルキリデンシチジン誘導体の製造に有用な化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01197497A true JPH01197497A (ja) | 1989-08-09 |
| JPH0633313B2 JPH0633313B2 (ja) | 1994-05-02 |
Family
ID=12015727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63020032A Expired - Lifetime JPH0633313B2 (ja) | 1987-03-19 | 1988-01-30 | ２´−アルキリデンシチジン誘導体の製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0633313B2 (ja) |
| CA (1) | CA1319932C (ja) |
-
1988
- 1988-01-30 JP JP63020032A patent/JPH0633313B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-21 CA CA000583659A patent/CA1319932C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1319932C (en) | 1993-07-06 |
| JPH0633313B2 (ja) | 1994-05-02 |
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