JPH01199909A - 抗アレルギー用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ピラノキノリノン誘導体を含有する医薬組
成物に関する。

本発明によれば、式！： で表わされる新規ピラノキノリノン誘導体またはその薬
学的に許容し得る誘導体を有効成分として含有する医薬
組成物が提供される。

本発明の有効成分であるピラノキノリノン誘導体および
その薬学的に許容し得る誘導体は下記（ａ）〜（ｃ）の
方法により製造し得る。

すなわち、（ａ）式■ 〔式中、ＤおよびＤ工は、その両方が、−ＣＯＯＨ基に
加水分解または酸化され得る基を表わすか、あるいはＤ
およびＤ工の一方が上記の基を表わし他方が−ＣＯＯＨ
基を表わす〕の化合物を選択的に加水分解するかまたは
酸化することにより製造するか、または、（ｂ）　　式
■または■： の化合物またはそのエステルを環化することにより製造
するか、または、 （ｃ）　　式■： 〔式中−ＲｓｅおよびＲｌｅは、下記の条件、すなわち
、ＲＧｅおよび１ａｔｃ、の一対が連鎖−ＧＯＣＩ＝Ｃ
（ＣＯＯＨ）−０−を形成する代りに、下記の基の対： （＋）　−ＣＯＣＨ，Ｃ０ＣＯＲ’または一〇〇ＣＨ，
Ｃ（ＣＯＯＩＩ）−ＮＬｉＬ、、またはこれらの基の適
当な誘導体；および−開またはハロゲン原子、または。

（ｉ）　−Ｈおよび−０−Ｃ（Ｃ０Ｒ’）：Ｃ１１−Ｃ
ＯＲ’　（Ｒ’は一囲または−Ｏにに加水分解され得る
基を表わし、ＬｌおよびＬ２は同一でも異ってもよく、
かつ、各々水素、ア、リール基またはアルキル基を表わ
すか、またはし、およびＬ２が一緒になって飽和または
不飽和アルキレン鎖を表わし、Ｍは水素またはアルカリ
金属を表わす）を表わす〕の化合物またはそのエステル
を環化し、ついで、基−ＣＯＲ’を基−ＣＯＯＭに転化
させることにより製造する。

方法（ａ）において、基りは、−ＣＯＣＨ基に転化され
得る基、例えばエステル基、酸ハライド基、アミド基ま
たはニトリル基であり得る。加水分解は慣用の方法、例
えば、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウムを使用して温和な塩基性条件下で、あるいはジ
オキサン水溶液と塩酸の混合物または臭化水素酸と酢酸
の混合物を使用して、酸性条件下で行い得る。加水分解
は使用される化合物に応じて約２５〜１２０℃の温度で
行い得る。また基りはアルキル基、例えばメチル基のご
とき低級アルキル基、ヒドロキシメチル基、アラルケニ
ル基、例えばスチリル基、アシル基、例えばアセチル基
のごとき低級アルカノイル基またはホルミル基であり得
る。酸化反応は、所望の化合物の収率が経済的に好まし
くないものになる程度まで原料化合物の分子を変化させ
ることのない慣用の方法に従って行うことができ、例え
ばアルキル基またはヒドロキシメチル基の酸化は二酸化
セレンを使用してジオキサン水溶液中において還流下で
、あるいはクロム酸を使用して、酢酸水溶液中において
還流下で行い得る。アラルケニル基の酸化は例えばエタ
ノール水溶液中において中性または塩基性過マンガン酸
カリウムを使用して行うことができ、アシル基の酸化は
例えば、クロム酸または次亜塩素酸水溶液１例えば次亜
塩素酸ナトリウム水溶液を使用して行い得る。ホルミル
基の酸化は例えばクロム酸または酸化銀を使用して行い
得る。

方法（ｂ）において、環化は弐■または■の化合物を環
化剤、例えばクロルスルホン酸、硫酸またはポリリン酸
のごとき脱水剤により処理することにより行い得る０反
応は無水条件下で行うことが好ましく、約２５〜１５０
℃、好ましくは７５〜１５０℃の温度で行い得る。式■
のマレイン酸誘導体の、弐■のマレイン酸誘導体への異
性化は、ポリりん酸を使用してこれらの化合物を環化し
て式Ｉの化合物にした場合に生起し、通常は好ましくな
いと思われる弐■と■の化合物の混合物から、式Ｉの化
合物が満足すべき収率で得られる。弐■の化合物は該化
合物を上昇温度、例えば、２００〜２５０℃の温度で、
場合により１反応条件下で不活性な高沸点溶剤、例えば
ジフェニルエーテルの存在下で加熱することによっても
環化し得る。

方法（ｃ）において、一対の基（ｉ）の一方が、−０８
である場合には、環化反応は加熱により、あるいは、塩
基性または中性条件下で行われ得る。しかしながら、環
化反応を酸１例えば塩酸の存在下、反応条件下で不活性
な液体、例えば、エタノール中で行うことが好ましい。

反応は約２０〜１５０℃で行われる。基−ＣＯＲ’はエ
ステル基であることが好ましく、例えばＲ′は低級アル
コキシ基であり得る。

一対の基（ｉ）の一方が−ＣＯＣ）ｌ＝ｃ（ＣＯＯＨ）
−ＮＬ、Ｌ、である場合には、−ＣＯＯ）Ｉ基の誘導体
基は基−ＣＯＮＬ１Ｌ２（Ｌ□およびＬ２は前記の意義
を有する）であり得る。ＬｌおよびＬ２は水素、フェニ
ル基、炭素数１〜６個のアルキル基であるかＬ□とＬ２
が一緒になって４〜５員のアルキレン鎖例えば窒素原子
と一緒になってピペリジン環を形成していることが好ま
しい。−対の基（ｉ）の一方がハロゲンである場合には
、環化は反応条件下で不活性な溶剤、好ましくは高沸点
極性溶剤、例えばピペリジン、ジメチルホルムアミドま
たはへキサメチレンホスホルアミド中で行われ得る。反
応は強塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素
化ナトリウムの存在下で行うことが好ましい。反応は約
８０〜２００℃の温度において、遊離の酸素の存在下、
窒素のごとき不活性雰囲気下で行うことが好ましい。

方法（Ｃ）において一対の基が（ｉｔ）である場合には
、Ｑ化は式■の化合物を環化剤、例えばクロルスルホン
酸、ポリりん酸または硫酸のごとき脱水剤で処理するこ
とにより行われる。反応は無水条件下で行われることが
好ましく、０〜１００℃の温度で行われる。別法として
、環化は式■の化合物の遊離のカルボキシル基をアシル
ハライドに転化し・ついで得られたアシルハライドを分
子内フリーデルクラフト反応にかけることにより行い得
る。

式■の化合物の薬学的に許容し得る誘導体は薬学的に許
容し得る塩類および２−カルボン酸基のエステルおよび
アミドを包含する。適当な塩はアンモニウム塩、アルカ
リ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウ
ム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウムま
たはマグネシウム塩）ならびに適当な有機塩基との塩、
例えばヒドロキシルアミンとの塩；メチルアミンまたは
エチルアミンのごとき低級アルキルアミンとの塩；置換
低級アルキルアミン、例えばトリス（ヒドロキシメチル
）メチルアミンのごときヒドロキシ置換アルキルアミン
との塩または簡単な単環式窒素含有複素環化合物１例え
ば、ピペリジンまたはモルホリンとの塩を包含する。適
当なエステルは、簡単な低級アルキルエステル、例えば
メチルエステル：塩基性基を含有するアルコール、例え
ばジー低級アルキルアミノ置換アルカノールから誘導さ
れるエステル、例えばβ−（ジエチルアミノ）−エチル
エステル；およびアシルオキシアルキルエステル例えば
ピバロイルオキシメチルエステルあごとき低級アルコキ
シ−低級アルキルエステルまたはジヒドロキシ化合物か
ら誘導されるビス−エステル、例えば、ビス−２−オキ
サプロパン−１，３−ジイルエステルのとときジ（ヒド
ロキシ−低級アルキル）エステルを包含する。上記エス
テルは慣用の方法１例えばエステル化またはエステル交
換により製造し得る。アミドは例えば不飽和上ノーまた
はジ−アルキル（炭素数１〜６個）アミドであることが
でき、そして、慣用の方法、例えば対応する酸のエステ
ルとアンモニアまたは適当なアミンとの反応により製造
し得る。

式Ｉの化合物およびその薬学的に許容し得る誘導体は、
動物に対して薬理学的活性を有するという理由で有用で
ある。特に上記化合物は、後記試験例から明らかな通り
、ある種の抗体と特定の抗原、例えばレアジン的（ｒｅ
ａｇｉｎｉｅ）抗体と特定の抗原の体内での結合により
生ずる薬理的調停器（ｍｅｄｉａｔｏｒｓ）の解放（ｒ
ｅｌｅａｓｅ）および（または）作用を抑制するという
理由で有用である（英国特許節１，２９２，６０１号明
細書の実施例２７参照）。本発明の新規化合物は被験動
物および人の反射系統、特に肺の機能に付随する反射系
統を抑制することも認められた。人においては、特定の
抗原が感作された被験者によって吸入されることにより
生ずる自覚的および客観的変化が、本発明の新規化合物
を予め投与することにより阻止される。従って本発明の
化合物は可逆性気道閉塞症の処置及び／又は過度の粘液
の分泌の抑制に有用である。従って上記化合物はアレル
ギー性喘息、いわゆる“′内在性″（ｉｎｔｒｉｎｓｉ
ｃ）喘息（この場合には外性抗原に対する感応性は示さ
れない）、気管支炎、咳および普通の風邪に伴う鼻およ
び気管支の閉塞症の処置に使用される。本発明の新規化
合物は、また、抗原−抗体反応または過度の粘液の分泌
が病気の原因であるかまたはこれらの現象を伴う病気、
例えば枯草喘息、ある種の眼病、例えばトラホーム；食
餌性アレルギー、例えばじんましん、および過敏性湿疹
；および胃腸病、例えば、特に子供の胃腸アレルギー、
例えばミルクアレルギーまたは潰瘍性大腸炎の処置にも
有用である。

上記したごとき用途については、投与量は勿論。

使用される化合物、投与形態および所望の処理に応じて
変動するであろう。しかしながら、通常、英国特許第１
２９２６０１号明細書の実施例２７に記載される試験に
おいては動物の体重１ｋｇ当り０．００１〜５０■を投
与した場合に満足すべき結果が得られる。人については
、指示された一日の全投与量は０．０１〜ｉ　、　ｏｏ
ｏ■、好ましくは０．０１〜２００■、より好ましくは
１〜６０■であり、これを１日１〜６回に分けて投与す
るか、持効性投与形態で投与し得る。

例えば（吸引または食道経由の）適当な単位投与薬剤は
、前記化合物の０．０１〜５０ｍｇ　、好ましくは０．
０１〜２０ｍｇ、より好ましくは０．０１〜１０■を、
好ましくは、固体または液体の薬学的に許容し得る稀釈
剤、担体または助剤と混合したものからなる。

式■の化合物およびその薬学的に許容し得る誘導体は、
ある種の薬理学的製剤においては、式■の化合物に構造
の類似する化合物に比べて効果がより大きくあるいはよ
り長時間効果を示すという利点を有する。更に、式■の
化合物およびその薬学的に許容し得る誘導体は、式■の
化合物に構造が類似する化合物に比べて、反射経路を抑
制する効果および粘液の分泌を阻止する効果がより太き
いという利点を有する。

式■の遊離の酸を適当な塩基１例えばアルカリ土類金属
またはアルカリ金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩を
使用して水溶液中で処理することにより、あるいは適当
な塩を使用して複分解を行うことにより薬学的に許容し
得る塩を形成させることが好ましい。強塩基性化合物を
使用する場合には、温度を十分に低く保持して式■の化
合物が加水分解あるいは分解されないように注意する必
要がある。薬学的に許容し得る塩は、例えば溶剤沈澱お
よび（または）蒸発による溶剤の除去、例えば凍結乾燥
により反応混合物から回収し得る。

本発明の薬剤組成物は（好ましくは８０重量％以下、よ
り好ましくは５０重量％以下の）式■の化合物またはそ
の薬学的に許容し得る誘導体と、薬学的に許容し得る助
剤、稀釈剤または担体とからなる。適当な助剤、稀釈剤
または担体の例としては、つぎのものが挙げられる：錠
剤、カプセルおよび糖剤については、微品質セルロース
、りん酸カルシウム、ケイソウ土、ラクトース、デキス
トロースまたはマニトールのごとき蔗糖、タルク、ステ
アリン酸、でんぷん、炭酸水素ナトリウムおよび（また
は）ゼラチン：生薬については、天然または硬化油、ま
たはワックス；吸引用組成物については粗大なラクトー
ス。

式■の化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体は、
０．０１〜１０ミクロンの平均直径（＋ａｓｓｍｅｄｉ
ａｎｄｉａａ＋ｅｔｅｒ）を有することが好ましい。薬
剤組成物は適当な防腐剤、安定剤および湿潤剤、可溶化
剤、甘味料、着色剤および香料も含有し得る。組成物は
所望に応じ、特効性形態゛のものであり得る。薬剤組成
物は食道を経由して摂取され、胃腸管内でその内容物を
放出する形態であることが好ましい。

以下に本発明の実施例を示す。

ピル−４Ｈ−ピラノ〔３２−キノリン−２，８−ジカル
ボン塁 ４−　（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル）アミノ−２−ヒド
ロキシアセトフェノン（９２，６ｇ）、臭化アリル（５
１ｍ１２）および無水炭酸カリウム（９０，４ｇ）を無
水ジメチルホルムアミド（５００ｎ＋ｊ２）中で１７時
間、攪拌した。反応混合物を水に注入しついで生成物を
エーテルで抽出した。ついで有機層を十分水洗し、ｌｉ
ｔ酸マグネシウム上で乾燥しついで溶剤を蒸発させて、
油状生成物（１０２，５ｇ　）を得た。この生成物の構
造はＮ、Ｍ、Ｒおよび質量スペクトル分析により確認し
た。

工程（ａ）で得られたアリルエーテル（１００，５ｇ）
をジエチルアニリン（３００＋ｎｌ１）中で３時間還流
させた。

反応混合物を冷却した後、稀塩酸中に注入しついでエー
テルで抽出し、抽出物を稀塩酸およびついで水で洗浄し
た。有機溶液を１０％水酸化すトリウム溶液で抽出しつ
いで酸性化した。沈澱した生成物をエーテルで抽出し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られたエーテル溶液
を蒸発乾固させて黄褐色油状物（７８，７ｇ）を得た。

この油状物は４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル）アミノ
−３−アリル−２−ヒドロキシアセドブエノンと６−（
Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル）アミノ−３−アリル−２−
ヒドロキシアセトフェノンの混合物であった。

上記混合物をエタノール（５００ｄ）と氷酢酸との混合
物中に溶解しついでアダムス触媒の存在下で、水素の吸
収が止むまで水添した。触媒をケイソウ土により濾別し
、ついで濾液を蒸発させて７９．９　ｇの褐色油状物を
得た。この油状物は混合物であり、これを溶離剤として
エーテル／石油エーテル（１：１）混合物を使用して高
圧液相クロマトグラフィーにより分離して、化合物（ｂ
）４４．２ｇと６−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル）アミ
ノ−３−プロピル−２−ヒドロキシアセトフェノン２３
．８ｇを得た。

４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル）アミノ−３−プロピ
ル−２−ヒドロキシアセトフェノン（４４ｇ）を、氷酢
酸（１００ｍＱ）中の臭化水素酸の４８％溶液、氷酢酸
（５００ｍＱ）および水（２０ｍ１２）中で６時間還流
させた。反応混合物を氷水中に注入しついで酢酸エチル
中で抽出し、抽出液を水、炭酸水素ナトリウム溶液およ
び水で順次洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。有機溶剤を蒸発乾固させで、化合物（ｂ）の赤色油
状物（３４ｇ）を得た。この生成物の構造をＮ、Ｍ、Ｒ
および質量スペクトル分析で確認した。

ルエステル 工程（ｃ）で得られたアミン化合物（１７ｇ）とアセチ
レンジカルボン酸ジメチルエステル（１１，３ｍ１２）
をエタノール（３００＋ｎＱ）中で１７時間還流させた
。反応混合物を冷却しついで溶剤を蒸発乾固させて深赤
色油状物を得た。この油状物を溶離剤としてエーテル／
石油エーテル（ｌ：１）１合物を使用してシリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフにかけて、１−［Ｎ−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル）−Ｎ
−二チルアミノ］マレイン酸ジメチルエステル１９．１
　ｇ　（融点８３−８７℃）を得た。このマレイン酸エ
ステル（５ｇ）とポリりん酸（１００Ｊ）を水蒸気浴上
で１０分間、加熱攪拌した。反応混合物を冷却した後、
氷水と酢酸エチル混合物中に注入した。有機溶液を分離
した後、水洗しついで硫酸マグネシウム上で乾燥した。

溶剤を蒸発乾固させて淡黄色固体を得た。この生成物を
高圧液体クロマトグラフィーにより精製して化合物（ｄ
）（融点１２１〜１２３℃）２．６　ｇを得た。

分五鼠 実測値　Ｃ６５，５Ｈ６，６Ｎ４．２％ｃｘ　ｓ　Ｈ，
□Ｎ０５についての 理論値　Ｃ６５，３Ｈ６，３４Ｎ４．２３％上記の精製
を行うことにより、６−アセチル−１−エチル−７−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−４１１−キノリン−２−カルボ
ン酸メチルエステルの淡黄色固体（１００■）が得られ
た６ 工程（ｄ）で得られたヒドロキシケトン化合物（１，０
ｇ）、蓚酸ジエチル（３，３ｎ＋１２）および無水ジメ
チルホルムアミド（２５ｍＵの混合物を、ジメチルホル
ムアミド（２０ｄ）中のエーテルで洗浄した５０％水素
化ナトリウム（０，５８１ｇ）に添加しついで反応混合
物を４時間攪拌した。ついで反応混合物を水に注入し、
酸性化し、ついで酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し
た後硫酸マグネシウム上で乾燥した。

溶剤を蒸発・乾固させて油状物を得、ついでこれをエタ
ノール（１００＠Ｑ）に溶解させた後濃塩酸（数滴）を
添加した。この溶液を１．５時間還流させた後冷却し、
ついで水に注入した後酢酸エチルで抽出し。

ついで抽出液を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥した
。溶剤を蒸発乾固させて油状物を得、これを４０〜６０
”石油エーテル（１，２ｇ）と研和して固体化した。こ
の生成物の構造はＮ、Ｍ、Ｈにより確認した。

工程（ｅ）で得られたビスエステル（１，０ｇ）と炭酸
水素ナトリウム（０，７８７ｇ）をエタノール（８５＠
ｆｆ１）と水（３２■Ｑ）からなる溶液中で４時間還流
させた。反応混合物を水に注入し、酸性化しついで沈澱
を濾過により捕集し、乾燥した。生成物を沸騰エタノー
ルおよびついで沸騰アセトンと２回研和して精製した。

各溶剤との研和を行った後に混合物を遠心分離し、上澄
液を傾潟により除去した。残留固体を乾燥して、目的化
合物のジカルボン酸の黄色粉末（融点２９ｇ　−３００
℃、分解）　０．５４７ｇを得た。

光近像 実測値　Ｃ６１，３Ｈ５，ＯＮ３．６％Ｃ１，８□７Ｎ
０７についての 理論値　Ｃ６１，５Ｈ４，６Ｎ３．７９％（水６．９％
） 工程（ｆ）で得られたジカルボン酸（４，０９８ｇ）を
水（１００＠Ｑ）中に懸濁させ、ついで炭酸水素ナトリ
ウム（１，８２ｇ）で処理した。得られた溶液を濾過し
ついで濾液をアセトンで処理して、生成物を完全に沈澱
させた。所望のニナトリウム塩を濾別し、乾燥して、淡
黄色粉末３．３９ｇを得た。

光丘１ 実測値　Ｃ５Ｌ、ｌ　　Ｈ４，３Ｎ３．０％Ｃ１９ＨＩ
ＧＮａ２０７についての 理論値　Ｃ５１，Ｉ　　Ｈ４，Ｉ　　Ｎ３．１％（水６
．９％） ピル−４Ｈ−ピラノ３２−　キノリン−２８−ジカルボ
ン量 ６−アセチル−１−エチル−１，４−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−８−プロピルキノリン−２−カ
ルボン酸メチル（２０ｇ）を、４８％）ｌＢｒ水溶液（
２０ｖ２）を含有する氷酢酸（１５０ｍＭ）中で還流上
加熱した。１８時間後、混合物を冷却し、水に注入した
。ＰＨ３になるまでアンモニアを添加した。沈澱を捕集
し、真空下で乾燥して目的化合物（ａ）　（１４，３ｇ
）を得、これをＮ、Ｍ。

Ｒ分析および質量スペクトル分析により同定した。

工程（ａ）の化合物（１４，２ｇ）をエタノール（２０
０ｍＭ）中のナトリウム（５，２ｇ）の溶液に添加しつ
いで蓚酸ジエチル（１６ｇ）を添加した。混合物を還流
下で５時間加熱しついで冷却した後、クロロホルム（Ｉ
Ｑ）中に注入した。混合物を稀塩酸（１５０＠Ｑ）と共
に振とうした後、有機相を乾燥しついで真空下で蒸発さ
せた。残渣を濃塩酸（２ｎ＋Ｑ）を含有するエタノール
（２００ｍｆｆ）中に溶解し、１８時間還流させた。

溶剤を蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶させて目
的化合物（ｂ）（３，２ｇ）を得、その構造をＮ、Ｍ。

Ｒ１分析および質量スペクトル分析により確認した。

ボン酸 工程（ｂ）の生成物を工程（ａ）の方法により加水分、
　　解して、薄層クロマトグラフィー分析により製造例
１（ｆ）の化合物と同一であると同定された化合物（１
，１ｇ）を得た。

製造例３ ピル−４Ｈ−ピラノ（３，２−ｇ１キノリン−２，８−
ジカルボン６−アセチル−１−エチル−７−ヒドロキシ
−４（ｌＨ）−オキソ−８−プロピルキノリン−２−カ
ルボンＭ（３，１５ｇ）を水素化ナトリウム（１，０５
ｇ）を含有する無水ジメチルホルムアミド（５０ｄｌ）
中に溶解した後、酢酸エチル（４，４ｇ）を添加した。

−夜攪拌した後、混合物に水冷しながら飽和するまでガ
ス状塩化水素を通送した。混合物を７５℃で８時間加温
した後、冷却しついで水中に注入しついで混合物を酢酸
エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた後クロ
マトグラフィー（ＳｉＯ□／酢酸エチル）にかけて目的
化合物（ａ）（０，８ｇ）を得た。その構造をＮ、Ｍ、
Ｒ分析および質量スペクトル分析により確認した。

ボン酸 工程（ａ）の生成物（０，７５ｇ）を氷酢酸（５０ｍＭ
）中で二酸化セレン（１，５ｇ）と共に還流下４８時間
加熱した。′″セライト″’”Ｃｅ１ｉｔｅ″′）を通
過させて濾過して透明な濾液を得、これを濃塩酸（２５
ｍρ）で処理しかつ還流下で１２時間加熱した。冷却後
水中に注入して沈澱（０，１ｇ）を得た。このものは薄
層クロマトグラフィーにより製造例１（ｆ）の化合物と
同一であると同定された。

ピル−４Ｈ−ピラノ〔３，２−キノリン−２８−ジカル
ボン筐 テン−１，４−ジオン ３−エチルアミノ−２−プロピルフェノール（１７，９
ｇ）、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（３５ｇ
）、水酸化カリウム（０，５６ｇ）、水（５０ｎりおよ
びエタノール（１００ｍＱ）を還流下で２４時間加熱し
た。水酸化カリウム（１，６５ｇ）を添加した後、２４
時間還流を行った。

濃塩酸（４＋ａ１２）を添加した後、溶剤を蒸発させた
。

残渣を真空下で蒸発させた後、エーテル中に抽出した。

エーテルを蒸発させて目的化合物（ａ）　（３，６ｇ）
を得た。その構造をＮ、Ｍ、Ｒ，分析および質量スペク
トル分析により確認した。

ボン酸 工程（ａ）の生成物（３，５５ｇ）を攪拌下、−７８℃
に冷却したクロルスルホン酸（１００ｍｒり中に少量ず
つ添加した。溶液を室温までゆっくり昇温させついて１
時間で５０℃まで加温した。反応混合物を氷（ＩＱ）中
に注意深く注入しついで酢酸エチルで抽出した。乾燥後
、酢酸エチルを蒸発させついで残渣を高圧液体クロマト
グラフィーにより分離して、クロマトグラフィーにより
製造例１（ｆ）の化合物と同一であると同定された目的
化合物（０，２ｇ）を得た。

１１０」可 ピル−４Ｈ−ピラノ３２−　キノリン−２８−ジカルボ
ン敢 止爪ス阪 ９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−シオキソーｌ
Ｏ−プロピルー４日−ピラノ［３，２−ｇ］キノリン−
２，８−ジカルボン酸（Ｉｇ）とジエチルアミン（５ｍ
Ｑ）とをオートクレーブ中で１００℃で１２時間加熱し
ついで揮発物質を６０℃で蒸発させた。残渣をエーテル
と研和して目的化合物（ａ）　（０，７８ｇ）を得た。

その構造をＮ、Ｍ、Ｒ，および質量スペクトル分析によ
り確認した。

（ｂ）貼王工西ヨ甲ヒ区ζ凡且」Δヨ乙湧先ス佳叶プロ
ピル−４Ｈ−ピラノ３２−　キノリン−２８−ジカル工
程（ａ）の生成物（０，７７ｇ）を塩化水素含有エタノ
ール（２０ｍｆｉ）中に懸濁させた後、還流下で２４時
間加熱した。溶剤を蒸発させ、残液を高圧液体クロマト
グラフィーにより分離して、クロマトグラフィーにより
製造例１（ｆ）の化合物と同一であると同定された目的
化合物（０，２ｇ）を得た。

ピル−４Ｈ−ピラノ〔３２−ｇキノリン−２８−ジカル
ボン量 ジエチル９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−シオ
キソー１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（３，２−ｇ）キ
ノリン−２，８−ジカルボキシレート（１０ｇ）と十硫
化五燐（ｐｅｎｔａｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓｄｅｃａｓｕ
ｌｆｉｄｅ）　（２０ｇ）を１６０℃で６時間溶融させ
ついで冷却した後、生成物の混合物を酢酸エチル中に抽
出した。クロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル
）にかけて目的化合物（５，６ｇ）を得た。その構造を
Ｎ、Ｍ、Ｒ，および質量スペクトル分析により確認した
。

工程（ａ）の生成物を濃塩酸（５ｎ＋Ｑ）を含有する氷
酢酸（５０ｔＱ）中で１００℃で２４時間加熱した。酢
酸溶剤を蒸発させ、残渣をエーテルで研和した。固体残
渣を水（１−）を含有するアセトニトリル（５０ｔＱ）
中に溶解し、塩化第二水銀（２ｇ）と共に激しく攪拌し
た。４８時間後、溶液を濾過し、濾液を水（２５０＋ｎ
Ｒ）で稀釈しついで酸性化した。沈澱した固体を高圧液
体クロマトグラフィーにより精製して目的化合物（ｂ）
（２，１ｇ）を得た。この化合物はクロマトグラフィー
により製造例１（ｆ）の化合物と同一であると同定され
た。

退」１剋ｊ− ９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−シオキソー１
０−プロピル−４Ｈ−ピラノ３２−　キノリン−２８−
ジカルボン量 ジエチル９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−シオ
キソーｌＯ−プロピルー４Ｈ−ピラノ［３，２−ｇ］キ
ノリン−２，８−ジカルボキシレート（５ｇ）を氷酢酸
（１００ｍＱ）中でアダムス（Ａｄａｍｓ）触媒（０，
５ｇ）の存在下、４気圧で、水素の吸収が止むまで水素
添加した。触媒を除去した後、濃塩酸（５ｍＮ）を添加
した。溶液を２４時間還流させた後、蒸発させた。残渣
を高圧液体クロマトグラフィーにかけて目的化合物（ａ
）（０，９ｇ）を得た。その構造をＮ、Ｍ、Ｒ，および
質量スペクトル分析により確認した。

ボン酸 工程（ａ）の生成物（０，８５ｇ）をシメン（１０＋＋
＋ｕ）に懸濁させた後、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて還
流下、６時間処理した。溶剤を蒸発させ、濾過してゴム
状物を得、これを高圧液体クロマトグラフィーにより精
製して、目的化合物（ｂ）　（０，１５ｇ）を得た。こ
の化合物はクロマトグラフィーにより製造例１（ｆ）の
化合物と同一であると同定された。

ピル−４Ｈ−ピラノ〔３２−キノリン−２８−ジカルボ
ン量 ジエチル９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−シオ
キソー１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（３，２−ｇ）キ
ノリン−２，８−ジカルボキシレート（４，２７ｇ）と
水素化ナトリウム・（１，６ｇ）とを水（ＩＯｍＱ）中
で還流下、２４時間加熱した後、水を蒸発させついで残
渣を塩化水素ガスを飽和させたエタノール（５０ｍＵ中
に懸濁させ、１時間還流させた。溶剤を蒸発させ、残渣
をクロマトグラフィー（シリカゲル／エーテル）にかけ
てジエスチル（１，３ｇ）を得、これを水酸化ナトリウ
ム（０，１２９ｇ）と水（２０＋＋＋ｆｆ１）とからな
る水溶液と共に沸騰させた。

酸性化して目的物（ａ）　（０，９３ｇ）を沈澱させた
。その構造はＮ、Ｍ、Ｒ，および質量スペクトル分析に
より確認した。

ボン酸 工程（ａ）の生成物（０，９ｇ）を無水ジメチルスルホ
キシド（１０ｍＱ）に溶解しついでこの溶液を窒素雰囲
気下、４０℃でジムシルナトリウム（ｄｉｍｓｙｌｓｏ
ｄｉｕｍ）（Ｉｇ）とジメチルスルホキシド（５０ｍＱ
）とからなる溶液に添加した。４８時間後、反応混合物
を水（５００ｍｆｆ）に注入しついでエーテルで抽出し
た。乾燥および蒸発を行って赤色油状物を得、ついでこ
れをトルエン（２０＋＋＋Ｑ）中に懸濁させた後、ピペ
リジン（１，１ｇ）と水和グリオキシル酸（１，５ｇ）
とにより処理した。

５時間還流させた後、混合物を冷却し、酢酸エチル（１
００ｍＱ）中に注入しついで炭酸水素ナトリウム飽和溶
液で洗浄した。炭酸水素ナトリウム溶液を酸性化した後
、酢酸エチルで抽出した。乾燥および蒸発を行ってゴム
状物を得、これを高圧液体クロマトグラフィーにより分
離して目的化合物（０，１３ｇ）を得た。この化合物は
クロマトグラフィーにより製造例１（ｆ）の化合物と同
一であると同定された。

９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−シオキソー１
０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（３，２−ｇ）キノリン−
２，８−ジカルボン酸二ナトリウムを流動エネルギーミ
ル中で０．０１〜１０ミクロンのマスメジアン直径（ｍ
ａｓｓ　ｍｅｄｉａｎｄｉａｍｅｔｅｒ）になるまで微
粉砕した。かく得られた微粉砕粉末を吸入用カプセル中
に充填した。

ｘ１餞 抗体を局所的にそして抗原を系統的に投与することによ
って皮膚反応を生起させる英国特許第１．２９２，６０
１号明細書、実施例２７に記載の方法に従って試験を行
った場合、９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−シ
オキソー１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（３，２−ｇ）
キノリン−２，８−ジカルボン酸二ナトリウムは、投与
量に応じて応答を抑制し、その際のＩＤ、。は２．２ｍ
ｇ／ｋｇであった。ラットの受動皮膚アナフィラキシ−
（ＰＣＡ）試験において抗原−抗体結合が上記供試化合
物により抑制されたことから、該化合物は可逆性気道閉
塞症の処置に有用であること、例えば、アレルギー性喘
息の処置に有用であることが認められた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表わされる新規ピラノキノリノン誘導体またはその薬
   学的に許容し得る誘導体と、薬学的に許容し得る助剤、
   稀釈剤または担体とからなる気道の閉塞及び／又は過度
   の粘液の分泌の防止用医薬組成物。 ２、活性成分を８０重量％以下の量で含有する特許請求
   の範囲第１項記載の組成物。