JPH01203326A - ヒト免疫不全ウイルス抑制剤 - Google Patents
ヒト免疫不全ウイルス抑制剤Info
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- JPH01203326A JPH01203326A JP63321866A JP32186688A JPH01203326A JP H01203326 A JPH01203326 A JP H01203326A JP 63321866 A JP63321866 A JP 63321866A JP 32186688 A JP32186688 A JP 32186688A JP H01203326 A JPH01203326 A JP H01203326A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈発明の背景〉
本発明は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＸＶ ）の抑制方
法、特に、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ ）の治療
に極めて有用な１，５−ジデオキシ−１゜５−イミノ−
Ｄ−グルシトール（デオキシノジリマイシン）のＮ−ブ
チル誘導体に関する。
法、特に、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ ）の治療
に極めて有用な１，５−ジデオキシ−１゜５−イミノ−
Ｄ−グルシトール（デオキシノジリマイシン）のＮ−ブ
チル誘導体に関する。
後天性免疫不全症候群は、わずか数年前に初めて医学的
に注目された症候群であるが今日では重篤な疾患の１つ
となっている。そのためＡＩＤＳ ｔ−撲滅するための
薬剤及びワクチン全開発する努力が勢力的になされてい
る。ＡＩＤＢウィルスは１９８３年に初めて同定され、
その後いくつかの名前で報告されている。ＡＩＤＳウィ
ルスは３番目に見出されたＴ−リンパ球ウィルス（ＨＴ
ＬＶ −ｍ ）であって、免疫系の細胞内で複製してＴ
４÷Ｔ−細胞（又はＣＤ４＋細胞）を破壊に導びく能力
含有している〔例えば、Ｇａ１ｌ ｅｔ ａｌ、、 ５
ｃｉｅｎｃｅ ２’ｌ ４ 。
に注目された症候群であるが今日では重篤な疾患の１つ
となっている。そのためＡＩＤＳ ｔ−撲滅するための
薬剤及びワクチン全開発する努力が勢力的になされてい
る。ＡＩＤＢウィルスは１９８３年に初めて同定され、
その後いくつかの名前で報告されている。ＡＩＤＳウィ
ルスは３番目に見出されたＴ−リンパ球ウィルス（ＨＴ
ＬＶ −ｍ ）であって、免疫系の細胞内で複製してＴ
４÷Ｔ−細胞（又はＣＤ４＋細胞）を破壊に導びく能力
含有している〔例えば、Ｇａ１ｌ ｅｔ ａｌ、、 ５
ｃｉｅｎｃｅ ２’ｌ ４ 。
５００−５０３ （１９８４） ： Ｐｏｐｏｖｉｃ
ｅｔ ａｌ、。
ｅｔ ａｌ、。
よりｔａ、、４９７−５００ （１９８４）Ｅ。このレ
トロウィルスはリンパ節疾患関連ウィルス（ＬＡＹ ）
又はＡＩＤＢ関連ウィルス（ＡＲＶ ）として知られて
いたものであって、ごく最近ではヒト免疫不全ウィルス
（ＨＩＶ ）として知られているものである。
トロウィルスはリンパ節疾患関連ウィルス（ＬＡＹ ）
又はＡＩＤＢ関連ウィルス（ＡＲＶ ）として知られて
いたものであって、ごく最近ではヒト免疫不全ウィルス
（ＨＩＶ ）として知られているものである。
２つの異なるＡＩＤＳウィルス、即ちＨｘｖ −１とＨ
ＩＶ −２が報告されている。ＨＩＶ −１は、パリの
パスツール研究所のＭｏｎｔａｇｎｉｅｒとその共同研
究者によって１９８３年に初めて同定されたウイルスで
あり（Ａｎｎ、 ｖｉｒｏｌ、 Ｉｎ５ｔ、 Ｐａ５ｔ
ｅｕｒ １３５１Ｌ１１９−１５４ （１９８４） ）
、Ｉ（ＩＶ −２ハＭＯｎｔａｇｎｉｅｒとその共同研
究者によって１９８６年に単離されたものである（ Ｎ
ａｔｕｒｅ ３２６ 。
ＩＶ −２が報告されている。ＨＩＶ −１は、パリの
パスツール研究所のＭｏｎｔａｇｎｉｅｒとその共同研
究者によって１９８３年に初めて同定されたウイルスで
あり（Ａｎｎ、 ｖｉｒｏｌ、 Ｉｎ５ｔ、 Ｐａ５ｔ
ｅｕｒ １３５１Ｌ１１９−１５４ （１９８４） ）
、Ｉ（ＩＶ −２ハＭＯｎｔａｇｎｉｅｒとその共同研
究者によって１９８６年に単離されたものである（ Ｎ
ａｔｕｒｅ ３２６ 。
６６２（１９８７）〕。Ｈ工ｖはこれらノウイルスを一
般的に意味する言葉である。
般的に意味する言葉である。
ＡＩＤＳについての分子生物学は、今日では解明され始
めたところではあるが、この疾患について探究し研究す
る必要性は極めて高い。強力な抗ＡＩＤＳ剤及びワクチ
ン全開発するため多くの試みがなされている。しかしな
がら、ＨＩＶに対する防御免疫機構の解明が不十分であ
り、またこのウィルスは遺伝子的に変異し有効なＨＩＶ
感染モデル動物も不足しているために、ＡＩＤＳワクチ
ンの開発には多くの障害がある〔例えば、ＫｏｆｆとＨ
ｏｔｈ。
めたところではあるが、この疾患について探究し研究す
る必要性は極めて高い。強力な抗ＡＩＤＳ剤及びワクチ
ン全開発するため多くの試みがなされている。しかしな
がら、ＨＩＶに対する防御免疫機構の解明が不十分であ
り、またこのウィルスは遺伝子的に変異し有効なＨＩＶ
感染モデル動物も不足しているために、ＡＩＤＳワクチ
ンの開発には多くの障害がある〔例えば、ＫｏｆｆとＨ
ｏｔｈ。
８ｃｉｅｎｃｅ ２４１ 、４２６−４３２ （１９
８８））。
８８））。
ＡＩＤＳ治療用薬剤としてアメリカ合衆国の食品医薬凸
周（ＦＤＡ ）で最初に承認された薬剤はシトプシンで
あり一〇のシトプシンは以前の名称であるアジドチミジ
ン（ＡＺＴ ）としてよく知られたものである。この薬
剤は化学的には３′−アジド−３２−デオキシチミジン
と命名されるものである。この薬剤はｉｎ ｖｉｔｒｏ
でウィルスの複製全抑制するために、ＡＩＤＳに対する
強力な薬剤として最初に選択されたものである。このよ
うなｉｎ ｖｉｔｒｏテストは有用であって、強力な抗
ＡＩＤＳ剤を最初にスクリーニングしテストする唯一の
実際的方法である。ＡＺ’ｌ’は毒性が強いという重大
な欠点含有している。従ってより優れた抗ＡＩＤＳ剤の
研背が行なわれている。
周（ＦＤＡ ）で最初に承認された薬剤はシトプシンで
あり一〇のシトプシンは以前の名称であるアジドチミジ
ン（ＡＺＴ ）としてよく知られたものである。この薬
剤は化学的には３′−アジド−３２−デオキシチミジン
と命名されるものである。この薬剤はｉｎ ｖｉｔｒｏ
でウィルスの複製全抑制するために、ＡＩＤＳに対する
強力な薬剤として最初に選択されたものである。このよ
うなｉｎ ｖｉｔｒｏテストは有用であって、強力な抗
ＡＩＤＳ剤を最初にスクリーニングしテストする唯一の
実際的方法である。ＡＺ’ｌ’は毒性が強いという重大
な欠点含有している。従ってより優れた抗ＡＩＤＳ剤の
研背が行なわれている。
最近において、ある種のグリコシダーゼインヒビターに
ついて、そのＡＩＤＢウィルスに対する活性がテストさ
れている。そして強力な抗ＡＩＤＳ剤として３つの化合
物、即ちカスタノスペルミン、１−デオキシノジリマイ
シン（ＤＮＪ ）及び２゜５−ジヒドロキシメチル−３
，４−ジヒドロキシピロリジンが提案されている〔例え
ば、５ｕｎｋａｒａａｔ ａｌ、、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、
阻ｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ、 Ｃｏｍｍｕｎ、 １４８（
１）、２０６−２１０（１９８７）；Ｔｙｍｓｅｔａｌ
、、 Ｌａｎｃｅｔ、 Ｏｃｔ、 ３１＊ １９８
７＊ １）ｐ−１０２５−１［１２６： Ｗａｌｋｅ
ｒ ａｔ ａｌ、、 Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ。
ついて、そのＡＩＤＢウィルスに対する活性がテストさ
れている。そして強力な抗ＡＩＤＳ剤として３つの化合
物、即ちカスタノスペルミン、１−デオキシノジリマイ
シン（ＤＮＪ ）及び２゜５−ジヒドロキシメチル−３
，４−ジヒドロキシピロリジンが提案されている〔例え
ば、５ｕｎｋａｒａａｔ ａｌ、、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、
阻ｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ、 Ｃｏｍｍｕｎ、 １４８（
１）、２０６−２１０（１９８７）；Ｔｙｍｓｅｔａｌ
、、 Ｌａｎｃｅｔ、 Ｏｃｔ、 ３１＊ １９８
７＊ １）ｐ−１０２５−１［１２６： Ｗａｌｋｅ
ｒ ａｔ ａｌ、、 Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ。
Ａｅａｄ、 ８ｃｉ、 Ｕ８Ａ ８４ ｅ ８
１ ２０−８１ ２４（１９８７） ； Ｇｒｕｔｅ
ｒｓ ｅｔ ａｌａｓ Ｎａｔｕｒｅ ３３０ ｅ７４
−７７（１９８７））。
１ ２０−８１ ２４（１９８７） ； Ｇｒｕｔｅ
ｒｓ ｅｔ ａｌａｓ Ｎａｔｕｒｅ ３３０ ｅ７４
−７７（１９８７））。
カスタノスペルミン デオキシノジリマイシン（Ｄ
ＮＪ ） ジヒドロキシメチルジヒドロキシ ピロリジン（ＤＭＤＰ ） カスタノスペルミンは、オーストラリアのクリの木の種
子から単離されたアルカロイドであって、ＨＩＶ粒子の
正常なグリコシレージョンを阻害してエンベロープ糖蛋
白質を変質させてＨＩＶが標的細胞に侵入することｔ阻
止する作用を有することが見出されている。しかしなが
ら、！’！ＩＶ粒子の感染性がわずかに低下することが
見出されたにすぎないＯ ｐｃ’ｒ出願ＷＯ３７１０３９０′５号明細書（１９８
７年７月２日公開）には、デオキシノジリマイシン（Ｄ
ＮＪ ）のＮ−メチル誘導体がグルコシダーゼｌ抑制活
性を有していることがらＨＩＭに対して活性を有し得る
ことが記載されている。しかしながら、その後、全ての
グルコシダーゼｌインヒビターがＨＩＶの抑制に有効で
あるわけではないことが示されているＣ Ｆｌｅｅｔ
ｅｔ ａｌ、、 ＦＥＢ８ Ｌｅｔｔ、 ｉｎ ｐｒｅ
ｓｓ。
ＮＪ ） ジヒドロキシメチルジヒドロキシ ピロリジン（ＤＭＤＰ ） カスタノスペルミンは、オーストラリアのクリの木の種
子から単離されたアルカロイドであって、ＨＩＶ粒子の
正常なグリコシレージョンを阻害してエンベロープ糖蛋
白質を変質させてＨＩＶが標的細胞に侵入することｔ阻
止する作用を有することが見出されている。しかしなが
ら、！’！ＩＶ粒子の感染性がわずかに低下することが
見出されたにすぎないＯ ｐｃ’ｒ出願ＷＯ３７１０３９０′５号明細書（１９８
７年７月２日公開）には、デオキシノジリマイシン（Ｄ
ＮＪ ）のＮ−メチル誘導体がグルコシダーゼｌ抑制活
性を有していることがらＨＩＭに対して活性を有し得る
ことが記載されている。しかしながら、その後、全ての
グルコシダーゼｌインヒビターがＨＩＶの抑制に有効で
あるわけではないことが示されているＣ Ｆｌｅｅｔ
ｅｔ ａｌ、、 ＦＥＢ８ Ｌｅｔｔ、 ｉｎ ｐｒｅ
ｓｓ。
（１９８８））。従って、Ｈ工ｖ抑制活性には他のいく
つかのメカニズムがかかわっているものと考えられる。
つかのメカニズムがかかわっているものと考えられる。
〈発明の要旨〉
本発明によれば、デオキシノジリマイシンのＮ−ブチル
誘導体が、そのＮ−メチル及びＮ−メチル誘導体よりも
より強力な抑制活性をヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＭ
）に対して非毒性濃度で発揮し得ることが見出された。
誘導体が、そのＮ−メチル及びＮ−メチル誘導体よりも
より強力な抑制活性をヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＭ
）に対して非毒性濃度で発揮し得ることが見出された。
Ｎ−ブチル−デオキシノジリマイシンは、その非毒性濃
度で、ウィルス力価？ ５ ｌｏｇオーダーで減少せし
めることができる。
度で、ウィルス力価？ ５ ｌｏｇオーダーで減少せし
めることができる。
一方、Ｎ−メチル及びＮ−エチルデオキシノジリマイシ
ン誘導体は、感染性ＨＩＭ ’ｅ ２−４ ｌｏｇオー
ダーで減少せしめることができるにすぎない。このよう
に、Ｎ−ブチル誘導体は、後天性免疫不全症候群（ＡＩ
ＤＳ ）の治療に極めて有用である。デオキシノジリマ
イシンのＮ−メチル誘導体とＮ−ブチル誘導体とは、実
質的に同様のグルコシダーぜＩ抑制活性を有することが
報告されている（ ８ｃｈｗｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ、、
Ａｒｃｈ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ。
ン誘導体は、感染性ＨＩＭ ’ｅ ２−４ ｌｏｇオー
ダーで減少せしめることができるにすぎない。このよう
に、Ｎ−ブチル誘導体は、後天性免疫不全症候群（ＡＩ
ＤＳ ）の治療に極めて有用である。デオキシノジリマ
イシンのＮ−メチル誘導体とＮ−ブチル誘導体とは、実
質的に同様のグルコシダーぜＩ抑制活性を有することが
報告されている（ ８ｃｈｗｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ、、
Ａｒｃｈ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ。
２４８（１）、 ３３５−３４０（１９８６））こと
から、仮すにグリコシダーゼｌ抑制活性が唯一の作用メ
カニズムであったとしてもデオキシノジリマイシンのＮ
−ブチル誘導体がこのように顕著なＨＩＭ抑制活性全発
揮することは全く予想されず驚くべきことである。
から、仮すにグリコシダーゼｌ抑制活性が唯一の作用メ
カニズムであったとしてもデオキシノジリマイシンのＮ
−ブチル誘導体がこのように顕著なＨＩＭ抑制活性全発
揮することは全く予想されず驚くべきことである。
デオキシノジリマイシンのＮ−ブチル誘導体は以下の構
造式を有する。
造式を有する。
立体異性を示すため、直線は紙面の上側に結合している
こと全示し、点線は紙面の下側に結合している全示して
いる。
こと全示し、点線は紙面の下側に結合している全示して
いる。
発明の詳細な説明
よって本発明を形成すると考えられる対象が明確に指摘
されているが、以下に示す記載及び図面によってより一
層よく本発明が理解されるものと信ずる。
されているが、以下に示す記載及び図面によってより一
層よく本発明が理解されるものと信ずる。
本明細書に添付した図面について以下に説明丁る。
第１図は、テスト化合物のＨＩＭ抑制活性と同時にテス
ト化合物のＨＩＭ感染Ｔ一細胞又はＨＩＭ非感染で一細
胞に対する細胞毒性効果上評価するために用いたテスト
方法のアウトラインを図示したものである。ＴＣＩＤは
組織培養感染量をポア。１０係袷児ウシ血清並びに１０
０ユニツト／ ｍｌｌペニシリン及び１００μｇ７’ｔ
ｌストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ − １ ６ ４
０培地中で細胞全培養した。
ト化合物のＨＩＭ感染Ｔ一細胞又はＨＩＭ非感染で一細
胞に対する細胞毒性効果上評価するために用いたテスト
方法のアウトラインを図示したものである。ＴＣＩＤは
組織培養感染量をポア。１０係袷児ウシ血清並びに１０
０ユニツト／ ｍｌｌペニシリン及び１００μｇ７’ｔ
ｌストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ − １ ６ ４
０培地中で細胞全培養した。
第２図は、抑制作用を有するテスト化合物を０、１ｒｎ
９／ｍｌ含有する培養中での’Ｅ｛ＩＶ感染細胞の割合
いを求めるために用いたテスト方法のアウトライン金図
示したものである。感染細胞懸濁液の一定分量を各種の
時間で抑制剤金倉まない培地に移し、細胞が細胞変性効
果（ ｃｐｇ ） ’１示丁のに装丁る時間を記鍮した
。
９／ｍｌ含有する培養中での’Ｅ｛ＩＶ感染細胞の割合
いを求めるために用いたテスト方法のアウトライン金図
示したものである。感染細胞懸濁液の一定分量を各種の
時間で抑制剤金倉まない培地に移し、細胞が細胞変性効
果（ ｃｐｇ ） ’１示丁のに装丁る時間を記鍮した
。
第３図は、ＨＩＶ関連ＣＰＨの抑制（一慢ｃｐＥ減少度
）とテスト化合物関連細胞毒性（−−−−１細胞の死亡
割合い）とを、いくつかのテスト化合物（薬剤）の培地
中での濃度〜／ｎに対してプロットしたグラフである。
）とテスト化合物関連細胞毒性（−−−−１細胞の死亡
割合い）とを、いくつかのテスト化合物（薬剤）の培地
中での濃度〜／ｎに対してプロットしたグラフである。
用いたテスト化合物は、デオキシノジリマイシン（ Ｄ
ＮＪ ）のＮ−メチル、Ｎ−エチル及びＮ−ブチル誘導
体、カスタノスペルミｙ（Ｃａｓｔ）、Ｎ−（５−カル
ボキシメチル−１−ペンチル）−１．５−イミノーＬー
フシトール（ ＬＦＴ ）並びに１，４−ジデオキシ−
１，４一イミノーＬ−アラビニトール（ Ｌ，ＡＢ ）
である。
ＮＪ ）のＮ−メチル、Ｎ−エチル及びＮ−ブチル誘導
体、カスタノスペルミｙ（Ｃａｓｔ）、Ｎ−（５−カル
ボキシメチル−１−ペンチル）−１．５−イミノーＬー
フシトール（ ＬＦＴ ）並びに１，４−ジデオキシ−
１，４一イミノーＬ−アラビニトール（ Ｌ，ＡＢ ）
である。
第４図は、第３図のパネル（ａ）及び（ｂ）で示した各
種テスト化合物（薬剤）の培地中での濃度■／ｄに対し
てウィルス力価（ ’Ｉ’ＣＩＤとして測定した）ｔ−
プロットしたグラフである。
種テスト化合物（薬剤）の培地中での濃度■／ｄに対し
てウィルス力価（ ’Ｉ’ＣＩＤとして測定した）ｔ−
プロットしたグラフである。
第５図は、０．１１Ｎｉ／ＩｔＮ−ブチル−デオキシノ
ジリマイシン（薬剤）存在下で培養せしめたＨＩＭ感染
細胞を薬剤フリーの培地に移し、その後ＣＰＫを示すま
での時間（ ＣＰＥ発現までの日数）と、薬剤存在下で
の培養日数との関係をポアグラフである。薬剤存在下で
５５日間（０）培養後では、その細胞を薬剤フリーの培
地（薬剤除去後）で更に１００日間培養してもウィルス
は観察されなかった。
ジリマイシン（薬剤）存在下で培養せしめたＨＩＭ感染
細胞を薬剤フリーの培地に移し、その後ＣＰＫを示すま
での時間（ ＣＰＥ発現までの日数）と、薬剤存在下で
の培養日数との関係をポアグラフである。薬剤存在下で
５５日間（０）培養後では、その細胞を薬剤フリーの培
地（薬剤除去後）で更に１００日間培養してもウィルス
は観察されなかった。
デオキシノジリマイシンのＮ−ブチル誘導体は公知化合
物である。この化合物は、１，５−ジデオキシ−１，５
−イミノ−Ｄ−グルシトール（デオキシノジリマイシン
）ｋＮ−ブチル化することによって調製することが出来
る。該調製法は、例えばＵ、８．Ｐ、 ４，１８２，７
６７及び４，６３９．４ ！１６号明細書に記載されて
いる。
物である。この化合物は、１，５−ジデオキシ−１，５
−イミノ−Ｄ−グルシトール（デオキシノジリマイシン
）ｋＮ−ブチル化することによって調製することが出来
る。該調製法は、例えばＵ、８．Ｐ、 ４，１８２，７
６７及び４，６３９．４ ！１６号明細書に記載されて
いる。
本発明の方法におけるＮ−ブチル−デオキシノジリマイ
シンの効果は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＩ（ＩＶの複製に
対するポジティブ抑制効果によって証明された。このア
ッセイ系では、Ｈ工■感染を受けや丁いヒ）Ｔ−細胞を
用いて、Ｈ工ｖ感染細胞の複製を抑制する各種テスト化
合物の相対活性を測定した。
シンの効果は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＩ（ＩＶの複製に
対するポジティブ抑制効果によって証明された。このア
ッセイ系では、Ｈ工■感染を受けや丁いヒ）Ｔ−細胞を
用いて、Ｈ工ｖ感染細胞の複製を抑制する各種テスト化
合物の相対活性を測定した。
以後に記載するように、各種の類似化合物は実質的に異
なる効果を有することから、ある特定の化合物について
そのＨＩＭ抑制剤としての効果を予想することは困難で
ある。いくつかの研究所での研究により、エンベロープ
糖蛋白質ｇｐ １２０とＣＤ４抗原のある部分との相互
作用が、ＨＩＶとそれが感染した細胞との識別及び感染
細胞へのＨｆｆの結合に関係していることが明らかにさ
れている。
なる効果を有することから、ある特定の化合物について
そのＨＩＭ抑制剤としての効果を予想することは困難で
ある。いくつかの研究所での研究により、エンベロープ
糖蛋白質ｇｐ １２０とＣＤ４抗原のある部分との相互
作用が、ＨＩＶとそれが感染した細胞との識別及び感染
細胞へのＨｆｆの結合に関係していることが明らかにさ
れている。
また、グルコシダーゼインヒビターであるデオキシノジ
リマイシン（ＤＮＪ ）のＨＩＴ感染性に対するポジテ
ィブな効果と、ＤＮＪの２−工ぎマーであってマンノシ
ダーゼｌインヒビターであるデオキシマンノジリマイシ
ン（ＤＭＪ ）がこのような効果含有しないこととを比
較している文献（Ｇｒｕｔｅｒａｅｔａｌ、、Ｎａｔｕ
ｒｅ３３０．７４−７７ （１９８７））において、Ｎ
−結合オリビ糖のトリミング回路がブロックされること
によってｇｐ １２０又はその前駆体の糖構造に乱れが
生じ、それがＤＮＪのＨＩＭ感染性に対するポジティブ
効果に関与していることが示されている。
リマイシン（ＤＮＪ ）のＨＩＴ感染性に対するポジテ
ィブな効果と、ＤＮＪの２−工ぎマーであってマンノシ
ダーゼｌインヒビターであるデオキシマンノジリマイシ
ン（ＤＭＪ ）がこのような効果含有しないこととを比
較している文献（Ｇｒｕｔｅｒａｅｔａｌ、、Ｎａｔｕ
ｒｅ３３０．７４−７７ （１９８７））において、Ｎ
−結合オリビ糖のトリミング回路がブロックされること
によってｇｐ １２０又はその前駆体の糖構造に乱れが
生じ、それがＤＮＪのＨＩＭ感染性に対するポジティブ
効果に関与していることが示されている。
ＨＩＭに対するテスト化合物の効果の予想困難性は、構
造的に類似した糖誘導体についてのいくつかの比較研究
によって証明することができる。例えば、α−グルコシ
ダーゼｌインヒビターであるカスタノスペルミンにより
細胞変性効果（ＣＰＥ ）が抑制されることは確認され
ているが、その工ぎマーであるＬ−１ｔｓ−ジエぎカス
タノスペルミンあるいはカスタノスペルミンの立体異性
体であるＬ−６−二−カスタノスペルミンのいずれもそ
のような抑制作用を示さないことが見出されている（
Ｆｌｅｅｔ ｅｔ ａｌ、、 ＦＢＢＢ Ｌｅｔｔ、、
ｉｎ ｐｒｅｓｓ 。
造的に類似した糖誘導体についてのいくつかの比較研究
によって証明することができる。例えば、α−グルコシ
ダーゼｌインヒビターであるカスタノスペルミンにより
細胞変性効果（ＣＰＥ ）が抑制されることは確認され
ているが、その工ぎマーであるＬ−１ｔｓ−ジエぎカス
タノスペルミンあるいはカスタノスペルミンの立体異性
体であるＬ−６−二−カスタノスペルミンのいずれもそ
のような抑制作用を示さないことが見出されている（
Ｆｌｅｅｔ ｅｔ ａｌ、、 ＦＢＢＢ Ｌｅｔｔ、、
ｉｎ ｐｒｅｓｓ 。
（１９８８））。
また、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−アラビニ
トールの２つのエナンチオマーはグルコシダーゼインヒ
ーターであることが知られており［Ｆｌｅｅｔ ｅｔ
ａｌ、、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、 ２６
。
トールの２つのエナンチオマーはグルコシダーゼインヒ
ーターであることが知られており［Ｆｌｅｅｔ ｅｔ
ａｌ、、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、 ２６
。
３１２７−３１３０ （１９８５） ： Ｆｌｅｅｔ
ｅｔａｌ、、 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔ、 １０
５１−１０５４（１９８６）ＬそのＬ−エナンチオマー
は強力な）ＩＩＶ抑制活性を有しており（１９８７年１
２月２１日に出願したＵ、８．Ｐ、 ５ｅｒｉａｌ Ｎ
ｏ、１１３６＋２１９号明細書〕、他方そのＤ−エナン
チオマーはＩ’ｉＩＶ複製に対して極めてわずかの効果
しか有していない。この両者のエナンチオマーについて
は、Ｎ−メチル化によって抗ＨＩＶ活性が上昇するより
もむしろ減少する。グルコースのアゾフラノース類似体
あるいは七〇Ｎ−ベンジル誘導体はいずれも、ＣＰＢ
Ｋ対して効果含有しないことが見出されている。同様に
、２−デオキシグルコース類似体であるファイミンはα
−グルコシダーぜ抑制活性を有することが知られている
が（Ｆｌｅｅｔ ｅｔ ａｌ、。
ｅｔａｌ、、 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔ、 １０
５１−１０５４（１９８６）ＬそのＬ−エナンチオマー
は強力な）ＩＩＶ抑制活性を有しており（１９８７年１
２月２１日に出願したＵ、８．Ｐ、 ５ｅｒｉａｌ Ｎ
ｏ、１１３６＋２１９号明細書〕、他方そのＤ−エナン
チオマーはＩ’ｉＩＶ複製に対して極めてわずかの効果
しか有していない。この両者のエナンチオマーについて
は、Ｎ−メチル化によって抗ＨＩＶ活性が上昇するより
もむしろ減少する。グルコースのアゾフラノース類似体
あるいは七〇Ｎ−ベンジル誘導体はいずれも、ＣＰＢ
Ｋ対して効果含有しないことが見出されている。同様に
、２−デオキシグルコース類似体であるファイミンはα
−グルコシダーぜ抑制活性を有することが知られている
が（Ｆｌｅｅｔ ｅｔ ａｌ、。
ＦＢＢＢ Ｌｅｔｔ、、 ｉｎ ｐｒｌｅａｌＬ １９
８８ ］、そのＨＩＴ抑制活性抑制論ては何んら観察さ
れていない。
８８ ］、そのＨＩＴ抑制活性抑制論ては何んら観察さ
れていない。
本発明のＮ−ブチル−デオキシノジリマイシンのＨＩＴ
に対する抑制活性ｔ＃ＩＨｖｔｔｒｏアッセイによって
証明し類似のテスト化合物のそれと比較した。このアッ
セイ系では、Ｔ−細胞を適当な栄賽培養培地中で生育せ
しめ、テスト化合物の存在下及び非存在下でＨＸＶ接種
して、培養培地のみで生育せしめたコントロール細胞と
比較した。適当な期間インキュベーションした後、培養
細胞について言わゆる融合細胞（巨細胞）の存在全測定
した。
に対する抑制活性ｔ＃ＩＨｖｔｔｒｏアッセイによって
証明し類似のテスト化合物のそれと比較した。このアッ
セイ系では、Ｔ−細胞を適当な栄賽培養培地中で生育せ
しめ、テスト化合物の存在下及び非存在下でＨＸＶ接種
して、培養培地のみで生育せしめたコントロール細胞と
比較した。適当な期間インキュベーションした後、培養
細胞について言わゆる融合細胞（巨細胞）の存在全測定
した。
ＨＩＶに対する抑制効果を評価する典型的なテスト方法
の例は、Ｆｕｒｇ ｅｔ ａｌ、、 Ｂｉｏ ／ Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｙ ５゜９４０−９４６ （１９８７）
；Ｔｙｍｓｅｔａｌ、。
の例は、Ｆｕｒｇ ｅｔ ａｌ、、 Ｂｉｏ ／ Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｙ ５゜９４０−９４６ （１９８７）
；Ｔｙｍｓｅｔａｌ、。
Ｌａｎｃｅｔ、 ０ｃｔｏｂｅｒ３１． １９８７＊
ｐｐ−１０２５−１Ｑ ２６； Ｇｒｕｔｅｒｓ ｅｔ
ａｌ、、 Ｎａｔｕｒｅ ３３［１。
ｐｐ−１０２５−１Ｑ ２６； Ｇｒｕｔｅｒｓ ｅｔ
ａｌ、、 Ｎａｔｕｒｅ ３３［１。
７４−７７（１９８７）：及びＷａｌｋｅｒ ｅｔ ａ
Ｌ。
Ｌ。
Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ ８４
． ８１ ２０−８１２４（１９８７）に記載されてい
る。
． ８１ ２０−８１２４（１９８７）に記載されてい
る。
本発明におけるテストでは、Ｋａｒｐａｓ 、 Ｌｅ
ｕｋ。
ｕｋ。
Ｒｅｓ、１．３５−４９（１９７７）に記載されたヒト
白血病で一セルラインを用い九。このセルライン（Ｔ−
４５）は、急性リンパ芽球白血病に子供の細胞から樹立
したものである。Ｎ−ブチル−デオキシノジリマイシン
の抑制活性全証明するために用いたもう１つのＴ−セル
ラインはＭＯＬＴ −４セルラインである。このセルラ
インは、急性リンパ芽球白血病患者の末梢血液から誘導
されたものである。このセルラインについての特徴及び
起源については、Ｍｉｎｏｖａｄａ、 Ｊ、 Ｎａｔｌ
、 ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ、４９．８９１−８９５（１
９７２）が参考となる。ＭＯＬＴ −４セルラインは、
アメリカン・タイプ・カルチャーｅコレクション（ロッ
ク♂ル・メリーランド）に永久保存の形態で分譲制限な
しに寄託されており、受託番号ＡＴＣＣＣＲＬ １５８
２が付与されている。このセルラインのサンプルは、上
記寄託機関に請求することによって入手することが出来
る。
白血病で一セルラインを用い九。このセルライン（Ｔ−
４５）は、急性リンパ芽球白血病に子供の細胞から樹立
したものである。Ｎ−ブチル−デオキシノジリマイシン
の抑制活性全証明するために用いたもう１つのＴ−セル
ラインはＭＯＬＴ −４セルラインである。このセルラ
インは、急性リンパ芽球白血病患者の末梢血液から誘導
されたものである。このセルラインについての特徴及び
起源については、Ｍｉｎｏｖａｄａ、 Ｊ、 Ｎａｔｌ
、 ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ、４９．８９１−８９５（１
９７２）が参考となる。ＭＯＬＴ −４セルラインは、
アメリカン・タイプ・カルチャーｅコレクション（ロッ
ク♂ル・メリーランド）に永久保存の形態で分譲制限な
しに寄託されており、受託番号ＡＴＣＣＣＲＬ １５８
２が付与されている。このセルラインのサンプルは、上
記寄託機関に請求することによって入手することが出来
る。
細胞フリーの）ＩＩＶ懸濁液全感染培養細胞から調製し
た。感染粒子の濃度は、一連の１０倍希釈液を用いるエ
ンドｅポイント滴定アッセイによって評価した。それぞ
れの調＃！懸濁液中の感染粒子の凡の数を、感染性［Ｖ
’ｉ含む最大希釈液を用いて、Ｔ−細胞１０４個とと
もに１０日間培養後の融合細胞形成、細胞変性（Ｌｅｏ
ｎａｒｄ ｅｔ ａｌ、、 Ｐｒｏｃ。
た。感染粒子の濃度は、一連の１０倍希釈液を用いるエ
ンドｅポイント滴定アッセイによって評価した。それぞ
れの調＃！懸濁液中の感染粒子の凡の数を、感染性［Ｖ
’ｉ含む最大希釈液を用いて、Ｔ−細胞１０４個とと
もに１０日間培養後の融合細胞形成、細胞変性（Ｌｅｏ
ｎａｒｄ ｅｔ ａｌ、、 Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 ＵＳＡ８５？
３５７０−３５７４（１９８８） ； Ｂａｒｒｅ −
８１ｎｏｕｓｓｉ ｅｔ ａｌ、。
３５７０−３５７４（１９８８） ； Ｂａｒｒｅ −
８１ｎｏｕｓｓｉ ｅｔ ａｌ、。
８ｃｉｅｎｃｅ２２０，８６８−８７０ （１９８３）
］及びＨ工ｖ抗原（Ｋａｒｐａｓ ｅｔ ａｌ、、 Ｌ
５ＬｎＣｅｌｔｌ 。
］及びＨ工ｖ抗原（Ｋａｒｐａｓ ｅｔ ａｌ、、 Ｌ
５ＬｎＣｅｌｔｌ 。
６９５−６９７ （１９８５））合成に基いて測定した
。この値は、本明細書では組織培養感染量（ＴＣＩＤ
）として定義される感染粒子の濃度を示している。
。この値は、本明細書では組織培養感染量（ＴＣＩＤ
）として定義される感染粒子の濃度を示している。
このアッセイは９６ウエルプラスチツク裂マイクロタイ
タープレート金用いて実施し、それぞれのウェルにＴ−
細胞１０４個を含有する培養培地０．２ ＷＬｔ’ｅ加
えた。培養培地としては、１０チ胎児ウシ血清を添加し
たＲＰＭＩ −１６４０ｋ用いた。
タープレート金用いて実施し、それぞれのウェルにＴ−
細胞１０４個を含有する培養培地０．２ ＷＬｔ’ｅ加
えた。培養培地としては、１０チ胎児ウシ血清を添加し
たＲＰＭＩ −１６４０ｋ用いた。
それぞれのアッセイにおいては、６個のウェルを用いた
。３個のウェル（１−３）にはａｘｖ −１又はＨＩＭ
−２”１０’ ＴＣＩＤ ／ ウｚ／Ｉ／ｇｉ染？
Ｌ、メ、他の３個のウェル（４−６）Ｋは培養培地のみ
を加えた。同じ間隔でそれぞれのテスト化合物について
培地全交換した。アッセイ法の詳細は第１図及び第２図
に示した。
。３個のウェル（１−３）にはａｘｖ −１又はＨＩＭ
−２”１０’ ＴＣＩＤ ／ ウｚ／Ｉ／ｇｉ染？
Ｌ、メ、他の３個のウェル（４−６）Ｋは培養培地のみ
を加えた。同じ間隔でそれぞれのテスト化合物について
培地全交換した。アッセイ法の詳細は第１図及び第２図
に示した。
以下に本発明ｔ−実施例により更に詳細に説明するが、
本発明はこれら特定の実施例に限定されるものではない
。
本発明はこれら特定の実施例に限定されるものではない
。
実施例１
Ｎ−ｎ−ブチル−デオキシノジリマイシン（ＢｕＤＮＪ
）のＨＩＭ抑制抑制活性上のＮ−メチル類似体（Ｍｅ
ＤＮＪ ） 、Ｎ−エチル類似体（ＥｔＤＮＪ ）、カ
スタノスベリン（Ｃａｓｔ）、 １ ｅ ４−ジデオキ
シ−１，４−イミノ−Ｌ−７シトール（ＬＡＢ ）、Ｎ
−（５−カルボキシメチル−１−ペンチル）−１，５−
イミノ−Ｌ−７シトール（ＬＦＴ ） 、及び上記した
他のアミン糖誘導体と比較して評価した。
）のＨＩＭ抑制抑制活性上のＮ−メチル類似体（Ｍｅ
ＤＮＪ ） 、Ｎ−エチル類似体（ＥｔＤＮＪ ）、カ
スタノスベリン（Ｃａｓｔ）、 １ ｅ ４−ジデオキ
シ−１，４−イミノ−Ｌ−７シトール（ＬＡＢ ）、Ｎ
−（５−カルボキシメチル−１−ペンチル）−１，５−
イミノ−Ｌ−７シトール（ＬＦＴ ） 、及び上記した
他のアミン糖誘導体と比較して評価した。
本実施例に用いたテスト化合物の効果は以下のようにし
て評価した。Ｔ−４５細胞１０４個七含有する培養培地
０．２ｆｆｌｊｔ−Ｓ９６−ウェル平底組織培養プラス
チックプレートの各ウェルに移し、細胞を３７℃で静置
せしめた（第１図参照）。４時間後に培地を吸引し、テ
スト化合物を含む培地と交換した。１鴫インキユベーシ
ヨｙ後に、培地全吸引し、ライ肩ス（ＨＩＭ −１又は
Ｈｘｖ −２）１０’ ＴＣＩＤ ｔ−各ウェルに加え
た。５優Ｃｏ、中で３７℃で１時間インキュベーション
を行なった。
て評価した。Ｔ−４５細胞１０４個七含有する培養培地
０．２ｆｆｌｊｔ−Ｓ９６−ウェル平底組織培養プラス
チックプレートの各ウェルに移し、細胞を３７℃で静置
せしめた（第１図参照）。４時間後に培地を吸引し、テ
スト化合物を含む培地と交換した。１鴫インキユベーシ
ヨｙ後に、培地全吸引し、ライ肩ス（ＨＩＭ −１又は
Ｈｘｖ −２）１０’ ＴＣＩＤ ｔ−各ウェルに加え
た。５優Ｃｏ、中で３７℃で１時間インキュベーション
を行なった。
その後、各種の化合物を含む生育培地を加え、３７℃で
インキュベーション金継続した。コントロール培養は第
２図に示したようにして維持した。
インキュベーション金継続した。コントロール培養は第
２図に示したようにして維持した。
４日目に各ウェルの細胞懸濁液上分割し、新たな２個の
ウェルに接種し、各テスト化合物とともに新鮮な培地０
．２ ｄ ｉ−加えた。７日目にまたこの操作ｔくり返
した。１日目から１００日目期間、細胞について、融合
細胞の存在、生育速度及び細胞変性効果（ｃｐｇ ）の
発現（巨細胞、核濃縮、屈折性の欠除など）ｔ−顕微鏡
により調べた。ＣＰＥ（１００１）は、丸く屈折性のあ
る均一な細胞が残存していない状態として定義した。即
ち、巨大でふくれた融合細胞のみが存在する場合’１
ｃｐｇ（１００１）と定義した。ＨＩＶ感染培養細胞の
生存性は、培地中の丸い屈折性のある均一な（正常）細
胞に比べてＣＰｇ ｔ−受けた細胞の凡の数を計測する
ことによって測定した。細胞が著しく増殖してＩＩＩＩ
Ｖの複製を抑制し又は減少せしめたと思われる化合物と
インキュベートした細胞は、より大きなウェル（２４−
ウェルプレート）に移すかあるいは分割して、継続的な
細胞分裂が促進されて細胞濃度が一定に維持されるよう
にした。
ウェルに接種し、各テスト化合物とともに新鮮な培地０
．２ ｄ ｉ−加えた。７日目にまたこの操作ｔくり返
した。１日目から１００日目期間、細胞について、融合
細胞の存在、生育速度及び細胞変性効果（ｃｐｇ ）の
発現（巨細胞、核濃縮、屈折性の欠除など）ｔ−顕微鏡
により調べた。ＣＰＥ（１００１）は、丸く屈折性のあ
る均一な細胞が残存していない状態として定義した。即
ち、巨大でふくれた融合細胞のみが存在する場合’１
ｃｐｇ（１００１）と定義した。ＨＩＶ感染培養細胞の
生存性は、培地中の丸い屈折性のある均一な（正常）細
胞に比べてＣＰｇ ｔ−受けた細胞の凡の数を計測する
ことによって測定した。細胞が著しく増殖してＩＩＩＩ
Ｖの複製を抑制し又は減少せしめたと思われる化合物と
インキュベートした細胞は、より大きなウェル（２４−
ウェルプレート）に移すかあるいは分割して、継続的な
細胞分裂が促進されて細胞濃度が一定に維持されるよう
にした。
ＢｕＤＮＪ ＠含有する培地中でＨＩＴ感染細胞の数が
徐々に減少しているか否かを調べるために、ＨＩＶ−１
１０’ ＴＣＩＤで感染せしめて０．１ ｍ９ ／ ｌ
１１１ＢｕＤＮＪ存在下で各種の長さの期間生育せしめ
た細胞の一定分量を、それぞれ別々のウェルに移し、薬
剤フリーの培地中で第３図に示すようにして生育せしめ
た。次いで培養細胞について、ＨＩＶの複製を示す指標
であるＣＰｇの発現をモニターした。進行したＣＰＥが
現われるまでの時間を記録した。ＨＩｖ−１又はａｘｖ
−２がｃｐｇ ｔ−引き起こすことを確認するために
、細胞をスライドグラスに固定して、Ｋａｒｐａａ ａ
ｔ ａｌ、、 Ｌａｎｃｅｔ １ 、 ６９５−６９７
（１９８５）に記載された方法により対応するウィルス
抗原の発現を確認した。Ｔ−４５細胞においてＥ！ＩＶ
−１及びＨＩＴ −２ノ複ａｔ抑制すルコとが見出さ
れた化合物については、更にＭＯＬＴ −４ヒト白血病
で一セルラインについても調べた０上記したテストの結
果は以下の通りである。
徐々に減少しているか否かを調べるために、ＨＩＶ−１
１０’ ＴＣＩＤで感染せしめて０．１ ｍ９ ／ ｌ
１１１ＢｕＤＮＪ存在下で各種の長さの期間生育せしめ
た細胞の一定分量を、それぞれ別々のウェルに移し、薬
剤フリーの培地中で第３図に示すようにして生育せしめ
た。次いで培養細胞について、ＨＩＶの複製を示す指標
であるＣＰｇの発現をモニターした。進行したＣＰＥが
現われるまでの時間を記録した。ＨＩｖ−１又はａｘｖ
−２がｃｐｇ ｔ−引き起こすことを確認するために
、細胞をスライドグラスに固定して、Ｋａｒｐａａ ａ
ｔ ａｌ、、 Ｌａｎｃｅｔ １ 、 ６９５−６９７
（１９８５）に記載された方法により対応するウィルス
抗原の発現を確認した。Ｔ−４５細胞においてＥ！ＩＶ
−１及びＨＩＴ −２ノ複ａｔ抑制すルコとが見出さ
れた化合物については、更にＭＯＬＴ −４ヒト白血病
で一セルラインについても調べた０上記したテストの結
果は以下の通りである。
ＭｅＤＮＪ 、 ＥｔＤＮＪ 、 、Ｃａａｔ 、 Ｂ
ｕＤＮＪ 、 ＬＦＴ及びＬＡＢの各種濃度でのＣＰＥ
形成に対する効果を第３図に示した。 ＭｅＤＮＪ 、
ｇｔＤＮＪ及びＣａ５ｔ Ｋついてのデータはベル型
の用量依存曲線を示している。
ｕＤＮＪ 、 ＬＦＴ及びＬＡＢの各種濃度でのＣＰＥ
形成に対する効果を第３図に示した。 ＭｅＤＮＪ 、
ｇｔＤＮＪ及びＣａ５ｔ Ｋついてのデータはベル型
の用量依存曲線を示している。
ＭｅＤＮＪ ％ＲｔＤＮＪ又はＣａｎ を存在下で生育
せしめた非感染細胞についての第３図に示した細胞生存
性のデータ及び表１に示した生育速度のデータから、オ
リ♂糖生合成のインヒーターについて予想されるのと同
様に、これらＭｅＤＮＪ 、 ＥｔＤＮＪ及びＣａ５ｔ
は選択的な抗ウィルス活性を有しておらず、細胞毒性を
有することが判る。従って、これら薬剤が高濃度の場合
での抗ウィルス活性の見掛は上の低下（ベル型用量依存
曲線）は、これら薬剤の細胞毒性効果に起因しており、
この細胞毒性効果がＨＩＶによって誘導される細胞変性
効果としてデータに示されている。これに対して、Ｂｕ
ＤＮＪ 、 ＬＦＴ及びＩＪＡＢは、いずれも使用した
濃度範囲では細胞毒性を示さなかった。ＢｕＤＮＪは、
テストした全ての濃度において、ＨＩＶ感染細胞のＣＰ
Ｂ ｔ−抑制した。
せしめた非感染細胞についての第３図に示した細胞生存
性のデータ及び表１に示した生育速度のデータから、オ
リ♂糖生合成のインヒーターについて予想されるのと同
様に、これらＭｅＤＮＪ 、 ＥｔＤＮＪ及びＣａ５ｔ
は選択的な抗ウィルス活性を有しておらず、細胞毒性を
有することが判る。従って、これら薬剤が高濃度の場合
での抗ウィルス活性の見掛は上の低下（ベル型用量依存
曲線）は、これら薬剤の細胞毒性効果に起因しており、
この細胞毒性効果がＨＩＶによって誘導される細胞変性
効果としてデータに示されている。これに対して、Ｂｕ
ＤＮＪ 、 ＬＦＴ及びＩＪＡＢは、いずれも使用した
濃度範囲では細胞毒性を示さなかった。ＢｕＤＮＪは、
テストした全ての濃度において、ＨＩＶ感染細胞のＣＰ
Ｂ ｔ−抑制した。
ＢｕＤＮＪと他のＤＮＪのアルキル類似体（ＭｅＤＮＪ
及びｗｔ、ＤＮ；ｒ ）とのこのような相違から、これ
らの化合物の作用メカニズムが相違している、ことが考
えられる。また同様に、オリ♂糖の生合成を阻害しない
α−フコシダーゼインヒーターＬＦＴも細胞毒性を有し
ないことが見出された。ＬＡＢもＬＦＴと同様の性質を
示した。ＬＡＢのα−グルコシダーゼインヒビターとし
ての活性は、Ｆｌｅｅｔ ｅｔ ａｌ、、 ＦＦ１Ｂ８
Ｌｅｔｔ、、 ｉｎ ｐｒｅｓ＋ｓ、 １９８８に報告
されているが、プロセッシノグα−グルコシダーゼ（１
及び］）に対する活性については未だテストされていな
い。
及びｗｔ、ＤＮ；ｒ ）とのこのような相違から、これ
らの化合物の作用メカニズムが相違している、ことが考
えられる。また同様に、オリ♂糖の生合成を阻害しない
α−フコシダーゼインヒーターＬＦＴも細胞毒性を有し
ないことが見出された。ＬＡＢもＬＦＴと同様の性質を
示した。ＬＡＢのα−グルコシダーゼインヒビターとし
ての活性は、Ｆｌｅｅｔ ｅｔ ａｌ、、 ＦＦ１Ｂ８
Ｌｅｔｔ、、 ｉｎ ｐｒｅｓ＋ｓ、 １９８８に報告
されているが、プロセッシノグα−グルコシダーゼ（１
及び］）に対する活性については未だテストされていな
い。
ＬＦＴとＬＡＢ ノＨＩＶ抑制活性は、１９８７年１２
月２１日に出願したＵ、Ｓ、 Ｐａｔｅｎｔ、 Ｓｅｒ
、 Ｎｏ。
月２１日に出願したＵ、Ｓ、 Ｐａｔｅｎｔ、 Ｓｅｒ
、 Ｎｏ。
１３６．２１９号明細書に記載されている。
非感染細胞に対する各種化合物の効果についての定量的
データ（細胞毒性）は、各種化合物にさらさないコント
ロール細胞とその生育速度を比較して求めた（表１）。
データ（細胞毒性）は、各種化合物にさらさないコント
ロール細胞とその生育速度を比較して求めた（表１）。
第４図及び表２に、培養１０日後のＢＩＴ感染’Ｉ’
−４５１Ｒ胞の培養上清のＴｆＪＤ力価と薬剤濃度との
関係が示されている。
−４５１Ｒ胞の培養上清のＴｆＪＤ力価と薬剤濃度との
関係が示されている。
これらのデータによれば、ＬＡＢとＬＦ’Ｉ’は、高濃
度においてもＴＣＩＤ ’ｉｉ部分的に減少せしめるこ
とができるにすぎないことが判る。同様に、ＤＮＪ。
度においてもＴＣＩＤ ’ｉｉ部分的に減少せしめるこ
とができるにすぎないことが判る。同様に、ＤＮＪ。
ＭｅＤＮＪ及びＥｔＤＮＪも、ＬＡＢ及びＬＦＴよりも
その程度は高いが、’Ｉ’ＣＩＩ）’ｉ部分的に減少せ
しめることができるにすぎない。これらの薬剤がいずれ
もＴＣＩＤ ｔ″全体的に減少せしめることができない
のは、ウィルス産生又は拡散の異質性によるものと考え
られる。第４図と表２によれば、ＢｕＤＮＪのみが、非
細胞毒性濃度においてウィルスＴＣＩＤ力価を無視でき
る程度に減少せしめることができることが判る。第６図
に示したデータとこれらのデータとから、ＢｕＤＮ、Ｔ
がウィルス特異的活性を有していることが示される。表
２には、ＤＮＪとその誘導体のＨＩＭ −１及びＨＩＭ
−２に対する抗ウィルス活性（ＴＣＩＤ減少度）全比
較した結果が示されている。更にはＭＯＬＴ −４セル
ライン金用いた結果も示されている。これらのデータに
よれば、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ −２に対してもＢｕＤ
ＮＪは同様の抗ウィルス活性を示し、この活性はＴ−４
５セルラインに感染したウィルスに限定されるものでは
ないことが判る。
その程度は高いが、’Ｉ’ＣＩＩ）’ｉ部分的に減少せ
しめることができるにすぎない。これらの薬剤がいずれ
もＴＣＩＤ ｔ″全体的に減少せしめることができない
のは、ウィルス産生又は拡散の異質性によるものと考え
られる。第４図と表２によれば、ＢｕＤＮＪのみが、非
細胞毒性濃度においてウィルスＴＣＩＤ力価を無視でき
る程度に減少せしめることができることが判る。第６図
に示したデータとこれらのデータとから、ＢｕＤＮ、Ｔ
がウィルス特異的活性を有していることが示される。表
２には、ＤＮＪとその誘導体のＨＩＭ −１及びＨＩＭ
−２に対する抗ウィルス活性（ＴＣＩＤ減少度）全比
較した結果が示されている。更にはＭＯＬＴ −４セル
ライン金用いた結果も示されている。これらのデータに
よれば、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ −２に対してもＢｕＤ
ＮＪは同様の抗ウィルス活性を示し、この活性はＴ−４
５セルラインに感染したウィルスに限定されるものでは
ないことが判る。
ＢｕＤＮＪの存在下においてＨＩＭ感染細胞が実際に減
少するか否かを測定するために、ＢｕＤＮＪ存在下で各
種の時間生育せしめた感染細胞懸濁液の一定分ｔｔ−第
２図に示したようにして薬剤フリーの培地に移した。次
いで、培養細胞について、ＣＰＥと巨細胞の形成（ＨＩ
Ｍ複製の指標）をモニターした。
少するか否かを測定するために、ＢｕＤＮＪ存在下で各
種の時間生育せしめた感染細胞懸濁液の一定分ｔｔ−第
２図に示したようにして薬剤フリーの培地に移した。次
いで、培養細胞について、ＣＰＥと巨細胞の形成（ＨＩ
Ｍ複製の指標）をモニターした。
薬剤フリーの培地に移した後に細胞がｃｐｇ ２発現す
るまでの時伺が培養時間とともに上昇することから（第
５図） 、ＢｕＤＮＪに長く細胞をさらすことによって
培養細胞中での感染細胞の割合いが減少することが判る
。この現象を、非感染Ｔ−４５細胞と比べて感染細胞の
倍加時間が減少したと考えたとしても、あるいは細胞溶
解を伴ってウィルスが複製したと考えたとしてもいずれ
でも次の結論に変わりはない。即ち、１ｎｖｉｖｏでの
細胞群の自然の代謝回転に起因して最終的には感染細胞
の数が著しく減少し、再感染サイクルが破られたと結論
することができる。
るまでの時伺が培養時間とともに上昇することから（第
５図） 、ＢｕＤＮＪに長く細胞をさらすことによって
培養細胞中での感染細胞の割合いが減少することが判る
。この現象を、非感染Ｔ−４５細胞と比べて感染細胞の
倍加時間が減少したと考えたとしても、あるいは細胞溶
解を伴ってウィルスが複製したと考えたとしてもいずれ
でも次の結論に変わりはない。即ち、１ｎｖｉｖｏでの
細胞群の自然の代謝回転に起因して最終的には感染細胞
の数が著しく減少し、再感染サイクルが破られたと結論
することができる。
表１ 細胞毒性とＴ−細胞の生育
化合物 投与量 ウィルス非感染細胞（ｍ９へ
） の生育（７８目） ＤＮＪ Ｏ，５０１，４Ｘ １０’０．２５
１．４ Ｘ １０’ＭｅＤＮＪ Ｏ
，５０５，ＯＸ １０’０．２５ １．ＯＸ
１０’ ０．１０ １．ＯＸ １０’ ０．０５ １．２ Ｘ １０’０．０１
１．２ Ｘ １０’ＥｔＤＮ、Ｔ Ｏ，１
０１，３Ｘ １０’０．０５ １．２ ｘ １
０’０．０１ １．２ Ｘ １０’ＢｕＤＮＪ
Ｏ，１０１，４Ｘ １０’０．０５
１．２ Ｘ １０’０．０１ １．２ Ｘ
１０’Ｉ、ＡＢ Ｏ，５０１，Ｏｘ １０’
０．２５ １．５ Ｘ １０’０．１０
１．５ Ｘ １０’Ｃａ５ｔ Ｏ，
７０毒 性０．３５ ８．ＯＸ １０’ ０．１８ ８．Ｏｘ １０５ ０．０９ １ 、ＯＸ １０’０．０２
１．２ ｘ １０’表２ ＤＮＪ誘導体の比較” ウィルス 投与量 ＨＩＭ−１Ｔ（ＩＶ−２
コントロール １０６
１０６ＤＮ、Ｔ Ｏ，１０１
０’ １０’ＭｅＤＮＪ
０−１０ １０２ １０２ｇｔＤＮ、
ｒ Ｏ，１０１０３１０３ＢｕＤＮＪ
Ｏ，１０＜ １０ ＜ １０＊：’Ｉ’
−４５細胞及びＭＯＩ、Ｔ −４細胞１０４個をＤＮＪ
又はその誘導体で処理して、Ｈｒｖ−１及びＨＩＶ −
２（１０’ ＴＣＩＤ ） ｋ−’ｆニレツレ別ｈ Ｋ
Ｗ染すせた場合にも同じ結果が得られた。Ｔ−４５セル
ラインに感染嘔せるために用１．−１ｆｃＨＩＶ −１
ｋ最初にＴ−４５細胞に通した。同様に、ＭＯＬＴ −
４セルラインに感染させるために用いたＨＩＭ −１ｔ
−最初にＭＯＬＴ −４細胞に通した。ａｘｖ −２に
ついても同様の操作を行なった。１０日後にＴＣＩＤ値
を測定した。
） の生育（７８目） ＤＮＪ Ｏ，５０１，４Ｘ １０’０．２５
１．４ Ｘ １０’ＭｅＤＮＪ Ｏ
，５０５，ＯＸ １０’０．２５ １．ＯＸ
１０’ ０．１０ １．ＯＸ １０’ ０．０５ １．２ Ｘ １０’０．０１
１．２ Ｘ １０’ＥｔＤＮ、Ｔ Ｏ，１
０１，３Ｘ １０’０．０５ １．２ ｘ １
０’０．０１ １．２ Ｘ １０’ＢｕＤＮＪ
Ｏ，１０１，４Ｘ １０’０．０５
１．２ Ｘ １０’０．０１ １．２ Ｘ
１０’Ｉ、ＡＢ Ｏ，５０１，Ｏｘ １０’
０．２５ １．５ Ｘ １０’０．１０
１．５ Ｘ １０’Ｃａ５ｔ Ｏ，
７０毒 性０．３５ ８．ＯＸ １０’ ０．１８ ８．Ｏｘ １０５ ０．０９ １ 、ＯＸ １０’０．０２
１．２ ｘ １０’表２ ＤＮＪ誘導体の比較” ウィルス 投与量 ＨＩＭ−１Ｔ（ＩＶ−２
コントロール １０６
１０６ＤＮ、Ｔ Ｏ，１０１
０’ １０’ＭｅＤＮＪ
０−１０ １０２ １０２ｇｔＤＮ、
ｒ Ｏ，１０１０３１０３ＢｕＤＮＪ
Ｏ，１０＜ １０ ＜ １０＊：’Ｉ’
−４５細胞及びＭＯＩ、Ｔ −４細胞１０４個をＤＮＪ
又はその誘導体で処理して、Ｈｒｖ−１及びＨＩＶ −
２（１０’ ＴＣＩＤ ） ｋ−’ｆニレツレ別ｈ Ｋ
Ｗ染すせた場合にも同じ結果が得られた。Ｔ−４５セル
ラインに感染嘔せるために用１．−１ｆｃＨＩＶ −１
ｋ最初にＴ−４５細胞に通した。同様に、ＭＯＬＴ −
４セルラインに感染させるために用いたＨＩＭ −１ｔ
−最初にＭＯＬＴ −４細胞に通した。ａｘｖ −２に
ついても同様の操作を行なった。１０日後にＴＣＩＤ値
を測定した。
実施例２
本発明のＮ−ブチル−デオキシノジリマイシンのＦＩＩ
Ｖ抑制活性を、そのＮ−メチル誘導体、Ｎ−エチル誘導
体、非アルキル化デオキシノジリマイシン並びに未処理
コントロールの抑制活性と比較して説明するため、ＨＩ
Ｖ−１とＨＩＶ −２とをそれぞれ別々に用いてＴ−４
５細胞とＭＯＬ’ｌ’ −４細胞についても実施例１と
同様のテストを行ないその結果を以下の表に示した。即
ち、１１！ＩＴ−１″！”最初にＴ−４５細胞中に通し
同様にしてＨＩＶ −１？最初にＭＯＬＴ −４細胞中
に通した。ＨＩＴ −２についても同様の操作を実施し
た。テスト化合物は０．１Ｑ ／ ｍＡ （１）濃度で
用いた。ＨＩＶ −１及びＨＩＶ −２１０’ ＴＣＩ
Ｄ ｐ別々に用いて細胞１０４個に感染せしめた。テス
ト終了後のウィルス力価は以下の通りである。
Ｖ抑制活性を、そのＮ−メチル誘導体、Ｎ−エチル誘導
体、非アルキル化デオキシノジリマイシン並びに未処理
コントロールの抑制活性と比較して説明するため、ＨＩ
Ｖ−１とＨＩＶ −２とをそれぞれ別々に用いてＴ−４
５細胞とＭＯＬ’ｌ’ −４細胞についても実施例１と
同様のテストを行ないその結果を以下の表に示した。即
ち、１１！ＩＴ−１″！”最初にＴ−４５細胞中に通し
同様にしてＨＩＶ −１？最初にＭＯＬＴ −４細胞中
に通した。ＨＩＴ −２についても同様の操作を実施し
た。テスト化合物は０．１Ｑ ／ ｍＡ （１）濃度で
用いた。ＨＩＶ −１及びＨＩＶ −２１０’ ＴＣＩ
Ｄ ｐ別々に用いて細胞１０４個に感染せしめた。テス
ト終了後のウィルス力価は以下の通りである。
表３ ウィルス力価
コントロール ＤＮＪ ＭｅＤＮＪ ＥｔＤＮＪ
ＢｕＤＮＪＨｒｖ−１１０’ １０’ １０２
１０３１０ａｘｖ−２１０’ １０５１０２１０３
１０これらの結果に示されているように、Ｎ−ブチル−
デオキシノジリマイシンは驚くべきことに、Ｎ−メチル
−デオキシノジリマイシンよりも２１ｏｇオーダー高い
ＨＩＶ抑制活性を有し、更には、２つのウィルス株と２
つの異なるセルライン金剛いた重複テスト（表２及び３
）ではＮ−エチル−デオキシノジリマイシンよりも６１
０ｇオーダー高い１（ＩＶ抑制活性を有している。
ＢｕＤＮＪＨｒｖ−１１０’ １０’ １０２
１０３１０ａｘｖ−２１０’ １０５１０２１０３
１０これらの結果に示されているように、Ｎ−ブチル−
デオキシノジリマイシンは驚くべきことに、Ｎ−メチル
−デオキシノジリマイシンよりも２１ｏｇオーダー高い
ＨＩＶ抑制活性を有し、更には、２つのウィルス株と２
つの異なるセルライン金剛いた重複テスト（表２及び３
）ではＮ−エチル−デオキシノジリマイシンよりも６１
０ｇオーダー高い１（ＩＶ抑制活性を有している。
実施例３
本発明のＮ−ブチル−ＤＮＪと、ＤＮＪ及びＮ−メチル
−ＤＮ、ＴとｔそれぞれＢ１６−Ｆｌ ０ムリンメラノ
ーマ細胞とインキュベーションした後、放射ラベル化カ
ラクトース、マンノース、グルコース及びチミジンの取
り込みを比較した所１本発明のＮ−ブチル−ＤＮ、Ｔと
、ＤＮＪ及びＮ−メチル−ＤＮ、Ｔとは異なる抑制効果
を示した。即ち以下の結果が得られた。
−ＤＮ、ＴとｔそれぞれＢ１６−Ｆｌ ０ムリンメラノ
ーマ細胞とインキュベーションした後、放射ラベル化カ
ラクトース、マンノース、グルコース及びチミジンの取
り込みを比較した所１本発明のＮ−ブチル−ＤＮ、Ｔと
、ＤＮＪ及びＮ−メチル−ＤＮ、Ｔとは異なる抑制効果
を示した。即ち以下の結果が得られた。
１、 ＤＮＪとＮ−ブチル−ＤＮＪとはそれぞれマン
ノースの利用を抑制し、他方、Ｎ−メチル−ＤＮＪはマ
ンノースの取り込みを促進するかあるいは何んら効果を
及ぼさなかった。
ノースの利用を抑制し、他方、Ｎ−メチル−ＤＮＪはマ
ンノースの取り込みを促進するかあるいは何んら効果を
及ぼさなかった。
２、 ＤＮＪとＮ−ブチル−ＤＮＪとはそれぞれ、１
．０ｍＭ以下の濃度で、ガラクトースの取り込みｔ実質
的に抑制し、他方、Ｎ−メチル−ＤＮＪはわずかに抑制
しただけであった。
．０ｍＭ以下の濃度で、ガラクトースの取り込みｔ実質
的に抑制し、他方、Ｎ−メチル−ＤＮＪはわずかに抑制
しただけであった。
３、 グルコース利用／抑制テストでは、Ｎ−メチル−
ＤＮＪは逆用竜依存曲線を示し、他方、Ｎ−ブチル−Ｄ
ＮＪはほんのわずかに効果を示すか又は全く示さず、Ｄ
ＮＪは正常な用量依存曲線を示した。
ＤＮＪは逆用竜依存曲線を示し、他方、Ｎ−ブチル−Ｄ
ＮＪはほんのわずかに効果を示すか又は全く示さず、Ｄ
ＮＪは正常な用量依存曲線を示した。
４．３Ｈ−チミジンの取り込みは、Ｎ−ブチル−ＤＮ、
Ｔによっては２．０ ｍＭ濃度まで影響を受けず、他方
、Ｎ−メチル−ＤＮＪは１．０ｍＭ濃度で、ＤＮＪは２
．０ ｍＭ濃度で取り込みを抑制した。
Ｔによっては２．０ ｍＭ濃度まで影響を受けず、他方
、Ｎ−メチル−ＤＮＪは１．０ｍＭ濃度で、ＤＮＪは２
．０ ｍＭ濃度で取り込みを抑制した。
本明細書に記載した抗ウィルス剤は、慣用的方法により
好ましくは薬学的に許容し得る希釈剤又は担体とからな
る裂創の形態で、ヒト免疫不全ウィルスに感染した患者
に投与することが出来る。
好ましくは薬学的に許容し得る希釈剤又は担体とからな
る裂創の形態で、ヒト免疫不全ウィルスに感染した患者
に投与することが出来る。
本発明の抗ウィルス剤はフリーのアミンの形態で又はそ
の塩の形態で用いることができる。薬学的に許容し得る
塩誘導体としては、例えばそのＨＣＪＬ塩を挙げること
が出来る。投与すべき抗ウィルス剤の量は有効量であり
、即ち、医薬的に有利であって毒性を発揮しない量であ
る。成人に対する投与量は、活性成分約１ダよυ上の範
囲である。好ましい投与ルートは、カプセル剤、錠剤、
シロップ剤、エリキシル剤等の形態での経口投与であり
、他方非経口的に投与することもできる。活性成分と薬
学的に許容し得る希釈剤又は担体とからなる治゛療用形
態にある好ましい裂創は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅ
ｓ 、 Ｅｄ。
の塩の形態で用いることができる。薬学的に許容し得る
塩誘導体としては、例えばそのＨＣＪＬ塩を挙げること
が出来る。投与すべき抗ウィルス剤の量は有効量であり
、即ち、医薬的に有利であって毒性を発揮しない量であ
る。成人に対する投与量は、活性成分約１ダよυ上の範
囲である。好ましい投与ルートは、カプセル剤、錠剤、
シロップ剤、エリキシル剤等の形態での経口投与であり
、他方非経口的に投与することもできる。活性成分と薬
学的に許容し得る希釈剤又は担体とからなる治゛療用形
態にある好ましい裂創は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅ
ｓ 、 Ｅｄ。
Ａｒｔｈｕｒ ０ｓｏｌ、 １６ｔｈ ｅｄ、、
１９３ ［１，Ｍａｃｋｐｕｂｘｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、
、 Ｆ１ａ５ｔｏｎ、 ＰＡ などの−船釣なテキ
ストを参照することによって調製することができる。
１９３ ［１，Ｍａｃｋｐｕｂｘｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、
、 Ｆ１ａ５ｔｏｎ、 ＰＡ などの−船釣なテキ
ストを参照することによって調製することができる。
当業者にとっては、本明細書の記載から本発明の精神及
び範囲内にある他の例は自明であると考えられる。本明
細書の特許請求の範囲はそのような他の例をも包含する
ものである。
び範囲内にある他の例は自明であると考えられる。本明
細書の特許請求の範囲はそのような他の例をも包含する
ものである。
第１図は、細胞毒性効果を評価するテスト方法を示す。
第２図は、Ｈ工ｖ感染細胞の割合い上京めるテスト方法
を示す。 第３図は、テスト化合物の培地中の濃度と、１（ＩＶ関
連ｃｐｇ抑制及びテスト化合物関連細胞毒性との関係を
示すグラフである。 第４図は、第３図におけるテスト化合物の濃度とウィル
ス力価との関係上水すグラフである。 第５図は、薬剤存在下での培養時間と、ＣＰＥ発現まで
の時間との関係會示すグラフである。
を示す。 第３図は、テスト化合物の培地中の濃度と、１（ＩＶ関
連ｃｐｇ抑制及びテスト化合物関連細胞毒性との関係を
示すグラフである。 第４図は、第３図におけるテスト化合物の濃度とウィル
ス力価との関係上水すグラフである。 第５図は、薬剤存在下での培養時間と、ＣＰＥ発現まで
の時間との関係會示すグラフである。
Claims (2)
- （１）ヒト免疫不全ウィルスに感染した患者に、デオキ
シノジリマイシンのＮ−ｎ−ブチル誘導体又はその薬学
的に許容し得る塩誘導体のウィルス抑制有効量を投与す
ることからなるヒト免疫不全ウィルスの抑制方法。 - （２）デオキシノジリマイシンのＮ−ｎ−ブチル誘導体
又はその薬学的に許容し得る塩誘導体を有効成分とする
ヒト免疫不全ウィルス抑制剤。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13622487A | 1987-12-21 | 1987-12-21 | |
| US136224 | 1987-12-21 | ||
| US16606588A | 1988-03-09 | 1988-03-09 | |
| US166065 | 1988-03-09 | ||
| US248461 | 1988-09-23 | ||
| US07/248,461 US4849430A (en) | 1988-03-09 | 1988-09-23 | Method of inhibiting virus |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01203326A true JPH01203326A (ja) | 1989-08-16 |
| JPH0521891B2 JPH0521891B2 (ja) | 1993-03-25 |
Family
ID=27384837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63321866A Granted JPH01203326A (ja) | 1987-12-21 | 1988-12-20 | ヒト免疫不全ウイルス抑制剤 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0324328B1 (ja) |
| JP (1) | JPH01203326A (ja) |
| KR (1) | KR910010020B1 (ja) |
| AT (1) | ATE159427T1 (ja) |
| AU (1) | AU605661B2 (ja) |
| CA (1) | CA1316459C (ja) |
| DE (1) | DE3856052T2 (ja) |
| DK (1) | DK175094B1 (ja) |
| ES (1) | ES2108680T3 (ja) |
| GR (1) | GR3025518T3 (ja) |
| IE (1) | IE81173B1 (ja) |
| IL (1) | IL88740A (ja) |
| NZ (1) | NZ227411A (ja) |
| OA (1) | OA09027A (ja) |
| PT (1) | PT89266B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009545621A (ja) * | 2006-08-02 | 2009-12-24 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション | ウィルス感染症のリポソーム処置 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA883925B (en) * | 1987-06-08 | 1989-02-22 | Merrell Dow Pharma | Inhibitors of glycoprotein processing having anti-retroviral activity |
| US5144037A (en) * | 1988-11-03 | 1992-09-01 | G. D. Searle & Co. | 1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol derivatives |
| US20030100532A1 (en) | 1997-02-14 | 2003-05-29 | Gary S. Jacob | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections |
| DK1030839T3 (da) | 1997-11-10 | 2004-05-03 | Searle & Co | Anvendelse af alkylerede iminosukkere til behandling af multidrugresistens |
| US6689759B1 (en) | 1998-02-12 | 2004-02-10 | G. D. Searle & Co. | Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy |
| US6809083B1 (en) | 1998-02-12 | 2004-10-26 | Richard A. Mueller | Use of N-substituted-1, 5-dideoxy-1, 5-imino-D-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
| WO2001008672A2 (en) | 1999-02-12 | 2001-02-08 | G.D. Searle & Co. | Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections |
| JP2002536407A (ja) | 1999-02-12 | 2002-10-29 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | 肝炎ウィルス感染の治療のための置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−ｄ−グルシトール化合物の使用 |
| CN115806913B (zh) * | 2022-10-21 | 2023-09-08 | 福建省农业科学院植物保护研究所 | 野尻链霉菌（Streptomyces nojiriensis）菌株9-13及应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4065562A (en) * | 1975-12-29 | 1977-12-27 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method and composition for reducing blood glucose levels |
| JPS5311800A (en) * | 1976-07-20 | 1978-02-02 | Asahi Chemical Ind | Method of well preserving and transporting live fish and apparatus therefor |
| NO154918C (no) * | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
| DE3737523A1 (de) * | 1987-11-05 | 1989-05-18 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel |
-
1988
- 1988-12-20 KR KR1019880017027A patent/KR910010020B1/ko not_active Expired
- 1988-12-20 DK DK198807079A patent/DK175094B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 PT PT89266A patent/PT89266B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 DE DE3856052T patent/DE3856052T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-20 JP JP63321866A patent/JPH01203326A/ja active Granted
- 1988-12-20 NZ NZ227411A patent/NZ227411A/en unknown
- 1988-12-20 EP EP88870191A patent/EP0324328B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 CA CA000586465A patent/CA1316459C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-20 AT AT88870191T patent/ATE159427T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 AU AU27067/88A patent/AU605661B2/en not_active Ceased
- 1988-12-20 IL IL88740A patent/IL88740A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 IE IE379388A patent/IE81173B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 ES ES88870191T patent/ES2108680T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-21 OA OA59495A patent/OA09027A/xx unknown
-
1997
- 1997-11-26 GR GR970403167T patent/GR3025518T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009545621A (ja) * | 2006-08-02 | 2009-12-24 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション | ウィルス感染症のリポソーム処置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3856052D1 (de) | 1997-11-27 |
| DE3856052T2 (de) | 1998-02-19 |
| CA1316459C (en) | 1993-04-20 |
| JPH0521891B2 (ja) | 1993-03-25 |
| KR910010020B1 (ko) | 1991-12-10 |
| IL88740A (en) | 1993-01-31 |
| DK707988A (da) | 1989-06-22 |
| OA09027A (fr) | 1991-03-31 |
| NZ227411A (en) | 1997-03-24 |
| AU2706788A (en) | 1989-06-22 |
| EP0324328A2 (en) | 1989-07-19 |
| IE883793L (en) | 1989-06-21 |
| KR890009401A (ko) | 1989-08-01 |
| DK175094B1 (da) | 2004-06-01 |
| GR3025518T3 (en) | 1998-02-27 |
| PT89266A (pt) | 1989-12-29 |
| PT89266B (pt) | 1993-11-30 |
| IE81173B1 (en) | 2000-05-31 |
| EP0324328B1 (en) | 1997-10-22 |
| ES2108680T3 (es) | 1998-01-01 |
| ATE159427T1 (de) | 1997-11-15 |
| IL88740A0 (en) | 1989-07-31 |
| AU605661B2 (en) | 1991-01-17 |
| EP0324328A3 (en) | 1990-06-20 |
| DK707988D0 (da) | 1988-12-20 |
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