JPH01203328A - 経皮用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、アンジオテンシン変換酵素阻害活性を有し、
高血圧症の予防治療剤として有用な（Ｒ）−３−［（Ｓ
）−１−カルボキシ−５−（４−ピペリジル）ペンチル
コアミノ−４−才キソー２．３，４゜５−テトラヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸、すなわち式 で表わされる化合物［以下、化合物（１）と略称する］
および乳酸および／または尿素を含有してなる液状混合
物ならびに経皮用製剤に関する。

従来の技術 近年、薬物を経皮吸収させて全身作用を狙った製剤、い
わゆるＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃＳｙｓｔｅｍ　（Ｔ　Ｔ　Ｓ　）に関心がもたれい
くつかの製剤が開発されている。狭心症治療薬のニトロ
グリセリンや降圧剤のクロニジンなどのＴＴＳがそれで
ある。ニトログリセリンのように代謝されやすく半減期
の短い薬物、あるいはクロニジンのように長時間に亘っ
て持続させたい薬物には有用な網形である。

ＴＴＳを設計する場合、検討すべき点は多いが、その中
でも用いる薬物の溶解性が重要な問題となる。どんなＴ
　Ｔ　Ｓ　　Ｄｅｖｉｃｅを設計するにしてもまず薬物
を溶解することが好ましく、また溶解した薬物を皮膚に
送達させなければならないからである。

難溶性薬物の可溶化は従来から多くの検討がなされ、そ
の方法論は確立されたと言っても良い。プロピレングリ
コールなどの溶剤を用いる方法、カフェインなどの溶解
補助剤を添加して可溶化コンプレックスを作る方法、尿
素などを用いて包接化合物をつくる方法、界面活性剤を
用いミセルにより可溶化する方法、ポリビニルピロリド
ンなどの高分子を用いる方法、あるいは以上の方法を組
合せた方法がある。しかしながら、薬物はそれぞれ物性
が異なるのでどの方法により何を用いたら良いかを適格
に決める事はむずかしく、残念ながら試行錯誤によらざ
るを得ない。また、製剤の網形や使用目的によっては可
溶化に用いる溶剤あるいは溶解補助剤がおのずと限定さ
れる場合が多い。

発明が解決しようとする課題 本発明者らは、アンジオテンシン変換酵素阻害剤である
化合物（１）を含有する持続性経皮吸収製剤（ＴＴＳ）
を市場へ提供すべく多方面に渡って検討を行った。

製剤化にあたって本薬物の可溶化を試みた。本薬物は水
に一番良く溶解するが、その溶解度（２５℃）は１．３
％（Ｗ／Ｖ）である。クロロホルム、エタノールなどの
有機溶媒にはほとんど溶解しない。

多くの薬物を良く溶解するジメチルスルホキシドにも０
．００３％（Ｗ／Ｖ）Ｌか溶けない。プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコールなどの水溶性溶剤、オレ
イン酸、中鎖脂肪酸などの脂溶性溶剤、Ｔｗｅｅｎ　８
０などの界面活性剤、ポリビニルピロリドンなどの高分
子化合物、シクロデキストリンなどの包接化合物をつく
る成分についても幅広く可溶化の検討を行ったが、いず
れも１％（Ｗ／Ｖ）以下の溶解度であった。

ＴＴＳの網形としてはテープ剤、パップ剤、軟膏剤、ロ
ーション剤等が考えられるが、いずれの製剤であっても
、溶解度が大きいほど好ましい。また、外用剤のため、
皮膚に対する刺激などの副作用のないものが望まれる。

本発明者らは、化合物（Ｉ）の可溶化に関して鋭意研究
を重ねた結果、化合物（Ｉ）は乳酸（日本薬局方乳酸）
には約３０％（Ｗ／Ｗ）、また尿素水溶液には約１７．
５％（Ｗ／Ｖ）溶解することを見出した（後述の実施例
参照）。

本発明は前記のとおり、化合物（Ｉ）および、乳酸およ
び／または尿素を含有してなる液状混合物ならびに、化
合物（１）および、乳酸および／または尿素を含有して
なる経皮用製剤に関するものである。

化合物（１）は高血圧症の予防および治療剤として知ら
れており、たとえば特開昭６０−２３１６６８号公報に
記載の方法により合成することができる。

用いられる乳酸としては、たとえばＤＬ−乳酸。

Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸およびそれらと無水乳酸との混合物
などがあげられるが、日本薬局方乳酸［乳酸および無水
乳酸の混合物で、定量するとき、乳酸（ｃｓＨａｏｉ）
８５．０〜９２．０％を含むコが好ましい。また、尿素
としては市販されている尿素があげられる。

化合物（Ｉ）および乳酸を含有する液状混合物は、液状
の乳酸（たとえば日本薬局方乳酸）を用いる場合には、
化合物（１）を該液状乳酸に溶解あるいは懸濁させるこ
とにより、また固体状の乳酸を用いる場合には、該固体
状乳酸に水などを加えて液状化した後、得られた液状乳
酸に化合物（Ｉ）を溶解または懸濁させることにより調
製することができる。乳酸に溶解または懸濁させる化合
物（１）の量は任意であるが、好ましくは０．１〜３０
％（Ｗ／Ｗ）程度、さらに好ましくは１〜２０％（Ｗ／
Ｗ）程度である。得られた溶液あるいは懸濁液には乳酸
と相溶性のある成分、たとえば水や多価アルコール類（
例、プロピレングリコール、１．３−ブチレンゲリコー
ル、ポリエチレングリコール（２００゜３００．４００
，６００．１０００）、グリセリン）などが加えられて
もよい。また、水や多価アルコール類に溶解する成分、
たとえば糖類（例、ソルビトール）、水溶性高分子類（
例、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール）、
界面活性剤（例、Ｔｗｅｅｎ　８０，５ｐａｎ　６０．
ＨＣＯ−６０）などを上記の相溶性成分とともに加えて
もよい。また逆に、上記の溶液あるいは懸濁液には乳酸
（あるいは液状乳酸）と相溶性のない成分、たとえば高
級（ｃｅ−□）脂肪酸類（例、オレイン酸、リノール酸
）。

高級（Ｃｓ−＊ｔ）アルコール類（例、オレイルアルコ
ール）、高級（ｃｍ−□）脂肪酸（ｃ　１−６）エステ
ル類（例、イソプロピルミリステート）、植物油（例、
オリーブ油、ホホバ油）、動物油（例、スクワレン、ス
クワラン）、鉱物油（例、パラフィン、ワセリン）など
の脂質を加えてもよい。乳酸と相溶性のない成分を加え
る場合、好ましくは界面活性剤がさらに加えられ乳化さ
れ、乳液あるいはクリームにされる。

さらに、上記の溶液または懸濁液には乳酸と相溶性のあ
る成分および乳酸と相溶性のない成分をともに加えるこ
ともできる。加えられる、乳酸と相溶性のない成分が多
量である場合、好ましくは界面活性剤がさらに加えられ
乳化され、乳液あるいはクリームにされる。

化合物（１）および尿素を含有する液状混合物は、尿素
水溶液に化合物（１）を溶解または懸濁することにより
調製することができる。尿素水溶液は尿素を水に１〜６
０％（Ｗ／Ｖ）（好ましくは２０〜５０％（Ｗ／Ｖ））
となるように溶解することにより調製される。尿素水溶
液に溶解または懸濁される化合物（１）の量は任意であ
り、また、尿素水溶液中の尿素濃度により異なるが、一
般には０，１〜１７．５％（Ｗ／Ｖ）程度、好ましく＋
；ｋｌ〜１５％（Ｗ／Ｖ）程度である。得られた溶液あ
るいは懸濁液には水と相溶性のある成分、たとえば乳酸
や上記の多価アルコール類などが加えられてもよい。

また、水や多価アルコール類に溶解する成分、たとえば
上記の糖類、水溶性高分子類、界面活性剤などを上記の
相溶性成分とともに加えてもよい。また逆に、上記の溶
液あるいは懸濁液には水と相溶性のない成分、たとえば
上記の高級脂肪酸類、高級アルコール類、高級脂肪酸エ
ステル類、植物油。

動物油、鉱物油などの脂質を加えてもよい。水と相溶性
のない成分を加える場合、好ましくは界面活性剤がさら
に加えられ乳化され、乳液あるいはクリームにされる。

さらに、上記の溶液または懸濁液には水と相溶性のある
成分および水と相溶性のない成分をともに加えることも
できる。加えられる、水と相溶性のない成分が多量であ
る場合、好ましくは界面活性剤がさらに加えられ乳化さ
れ、乳液あるいはクリームにされる。

上記の、化合物（１）および乳酸を含有する液状混合物
（溶液、懸濁液、乳液を含む）またはクリーム。

および化合物（Ｉ）および尿素（さらに、乳酸が含有さ
れていてもよい）を含有する液状混合物（溶液。

懸濁液、乳液を含む）またはクリームはそれ自体あるい
は製剤分野において自体公知の溶剤、懸濁化剤、乳化剤
、界面活性剤、噴射剤、軟膏基剤、硬膏基剤、小割基剤
などとともに、ローション、液剤、懸濁剤、乳剤、エア
ロゾル剤、軟膏剤（クリームを含む）、硬膏剤、小割と
して身体の皮膚に適用（塗布、噴霧。

直腸挿入）することができる。これらの液状混合物およ
びクリームには必要に応じて、さらに防腐剤（例、パラ
オキシ安息香酸ブチル、塩化ベンザルコニウム）や経皮
吸収促進剤（例、エイシン（Ａｚｏｎｅ）、２−ピロリ
ドン）などが加えられてもよい。

また、上記の、化合物（Ｉ）および乳酸を含有する液状
混合物またはクリーム、および化合物（１）および尿素
（さらに乳酸が含有されていてもよい）を含有する液状
混合物またはクリームはそれ自体あるいは製剤分野にお
いて自体公知の基剤と混合した後、必要に応じてさらに
防腐剤や経皮吸収促進剤を加えた後、適当な担持体に吸
収または付着させ、テープ剤、パッチ剤、パップ剤とし
て身体の皮膚に適用することができる。担持体としては
高分子膜、織布、不織布１紙などがあげられ、テープ剤
、パッチ剤、パップ剤に使用される粘着剤としてはポリ
アルキルビニルエーテル系、ポリアルキルアクリレート
系、ポリイソブチレン系、天然ゴム系。

合成ゴム系粘着剤があげられる。また、適度の可塑性と
粘着性を保持するために、動物油、植物油。

ワセリン、ラノリンなどが加えられてもよく、さらに炎
症防止剤として抗ヒスタミン剤を配合することもできる
。

軟膏剤、硬膏剤、小網、テープ剤、パッチ剤、パップ剤
などを調製する際には、経皮吸収を調節する成分、たと
えばレシチン等のリン脂質、スルファタイド、固形パラ
フィン、ミツロウ、カルナウバロウ、硬化ヒマシ油、ラ
ノリン、ポリエチレングリコール、グリセリン脂肪酸エ
ステル（例、グリセリンモノステアレート）、コレステ
ロール、カーボボール、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシエチルセルロース、シリコン樹脂、低級＜ｃ
　１−６）アルコール（エタノール、イソプロピルアル
コール等）などを配合することができる。

溶剤としては水、エタノール、グリセリン、プロピレン
グリコールなどがあげられる。懸濁化剤および乳化剤と
してはアラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどがあげられ
る。界面活性剤としてはＴｗｅｅｎ　８０　（ポリソル
ベート８０　）、５ｐａｎ　６０　（ソルビタンモノス
テアレート）などがあげられる。

噴射剤としては不燃性液化ガス（例、フレオン）などが
あげられる。軟膏基剤としてはワセリン、パラフィン、
植物油、動物油、ラノリン、ろう類、マクロゴール類な
どがあげられる。硬膏基剤としてはミツろう、パラフィ
ン、カーボワックス、セタノール、グリセリン脂肪酸エ
ステル類などがあげられる。小網基剤としてはカカオ脂
、ラノリン脂、マクロゴール、クイテップゾール。グリ
セロゼラチンなどがあげられる。

本発明の経皮用製剤はテープ剤、パッチ剤、パップ剤、
軟膏剤（クリームも含む）、硬膏剤、小網、ローション
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、噴霧剤などを含む。

化合物（１）および乳酸を含有する液状混合物および経
皮用製剤中の、乳酸と相溶性のある成分および／または
乳酸と相溶性のない成分の量は、網形および他の成分の
配合割合により異なるが、テープ剤、パッチ剤、パップ
剤、軟膏剤、硬膏剤、小網では一般に３０〜９５％（Ｗ
／Ｗ）である。また化合物（１）および尿素を含有する
液状混合物および経皮用製剤中の、水と相溶性のある成
分および／または水と相溶性のない成分の量は、網形お
よび他の成分の配合割合により異なるが、テープ剤。

パッチ剤、パップ剤、軟膏剤、硬膏剤、坐荊では一般に
３０〜６０％（Ｗ／Ｗ）である。化合物（■）、乳酸お
よび尿素を含有する液状混合物中の化合物（１）の量は
０．１−１０％（Ｗ／Ｗ）程度であり、乳酸の量は０１
１〜８０％（Ｗ／Ｗ）、さらに好ましくは１〜５０％（
Ｗ／Ｗ）であり、尿素の量は０．１〜４５％（Ｗ／Ｗ）
、さらに好ましくは１〜４０％（Ｗ／Ｗ）であることが
好ましく、必要に応じて水を１〜９０％（Ｗ／Ｗ）加え
ることができる。

また、化合物（■）、乳酸および尿素を含有す経皮用製
剤中の、水と相溶性のある成分および／または水と相溶
性のない成分の量は、網形および他の成分の配合割合に
より異なるが、テープ剤、パッチ剤、パップ剤、軟膏剤
、硬膏剤、小網では一般に３０〜６０％（Ｗ／Ｗ）であ
る。

経皮用製剤中の化合物（Ｉ）の量は網形、その他の成分
により異なるが、一般に０．１−１０％（Ｗ／Ｗ）程度
、好ましくは０．５〜５％（Ｗ／Ｗ）程度である。

化合物（Ｉ）の身体の皮膚への適用は、投与対象の症状
などによって異なるが、成人の高血圧症の治療の目的で
投与する場合、１同量１〜２００ｍｇ程度（好ましくは
１０〜３０ｍｇ程度）を１〜７日毎に１回（好ましくは
１日１回）投与することにより行われる。

本発明の液状組成物および経皮用製剤は自体公知の方法
、たとえば日本薬局方などに記載の方法により調製する
ことができる。

液状組成物としては化合物（１）１〜２０％（Ｗ／Ｗ）
程度を溶解した日本薬局方乳酸が好ましい。

経皮用製剤としては化合物（１）０．５〜５％（Ｗ’／
Ｗ）、乳酸５〜５０％（Ｗ／Ｗ）、乳酸と相溶性のない
成分１〜２０％（Ｗ／Ｗ）および乳酸と相溶性のある成
分残量からなる組成物が好ましい。

作用および効果 本発明の経皮用製剤は、化合物（１）が製剤中で十分溶
解しているので、化合物ＣＩ＞の十分量を経皮的に吸収
させることができる。また、液状混合物はそれ自体経皮
用製剤として哺乳動物（例、ヒト、ラット、ネコ、イヌ
、サル）の身体の皮膚に適用することができるだけでな
く、哺乳動物の高血圧症の予防治療剤として経皮用製剤
の製造に有用である。

実施例 以下に実施例、比較例を示して本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらに限定されるべきものではな
い。なお、実施例、比較例において特に明記のない限り
、乳酸は日本薬局方乳酸を示す。

実施例１ 蒸留水および各種濃度の尿素水溶液２旙に化合物（ｒ）
０．５ｇを加え、室温で１２時間攪拌した。

ポアサイズ０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過
した後、ろ液を蒸留水で希釈し、Ｉ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃで
化合物（１）のる液中の濃度を定量した。結果を表１に
示す。

表　　１ Ｑ　ｗ／ｖ％　　　１２．６８　ｎ＋ｇ／ｄ１０　　　
　　２８．３３ ２０　　　　　５０．５６ ３０　　　　　８４．０５ ４０　　　　１２４．８６ ５０１５８．８１ ６０　　　　１７５．２７ 実施例２ 化合物（１）　　　　　　　　　　　　　　１（％）乳
酸　　　　　　　　　　　　　　　　１Ｇ（％）ポリエ
チレングリコール４００　　　　　ｔｏ（％）プロピレ
ングリコール　　　　　　　６９（％）オレイン酸　　
　　　　　　　　　　　１０（％）全１００（％） 調製方法：化合物（Ｉ）Ｉｇをプロピレングリコール５
ｇに分散後、乳酸１０ｇを加えて攪拌溶解する。・次に
ポリエチレングリコール４００　１０ｇ、プロピレング
リコール６４ｇおよびオレイン酸１０ｇを加え混合して
製する。

試験方法および結果二上記製剤をラット（２５０ｇ）の
除毛した腹部（６ｃｍつに塗布し、ポリ塩化ビニリデン
フィルム（サランラップ）でおおい、経時的に静脈血を
採血して血漿中の化合物（１）の濃度を測定した。その
結果、Ｃｍａｘ　８０　ｎｇ／！が得られ長時間にわた
ってアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の活性を阻害
した。

実施例３ 化合物（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　５（％）乳
酸　　　　　　　　　　　　　　　３Ｇ（％）オレイン
酸　　　　　　　　　　　　　　５（％）プロピレング
リコール　　　　　　　４０（％）グリセリン　　　　
　　　　　　　　２０（％）全１００（％） 調製方法；化合物（１）５ｇをプロピレングリコール１
０ｇに分散後、乳酸３０ｇを加えて攪拌溶解する。

次にプロピレングリコール３０ｇ、グリセリン２０ｇお
よびオレイン酸５ｇを加え混合して製する。

実施例４ 化合物（１）　　　　　　　　　　　　　　３（％）乳
酸　　　　　　　　　　　　　　　　２０（％）Ａｚｏ
ｎｅ　　　　　　　　　　　　　　　　７　（％）プロ
ピレングリコール　　　　　　　　５０（％）ポリエチ
レングリコール４００　　　　２０（％）全１００（％
） 調製方法：プロピレングリコール５ｇに化合物（１）３
ｇを分散後、乳酸２０ｇを加えて攪拌溶解する。

次にプロピレングリコール４５ｇおよびポリエチレンゲ
リコール４００　２０ｇを加え混合した後、Ａｚｏｎｅ
　７ｇを加え混合して製する。

実施例５ 化合物（１）　　　　　　　　　　　　　　５（％）尿
素　　　　　　　　　　　　　　　２５（％）プロピレ
ングリコール　　　　　　　２７（％）オレイン酸　　
　　　　　　　　　　　１０（％）Ｔｖｅｅｎ　８０　
　　　　　　　　　　　　　３（％）水　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　３０（％）全１００（
％） 調製方法：尿素２５ｇを水３０ｇに溶解した後、化合物
（Ｉ）５ｇを加え溶解する。次にプロピレングリコール
２７ｇおよびＴｗｅｅｎ　８０　３ｇを加え溶解する。

さらに攪拌しながらオレイン酸１０ｇを加え混合して製
する。

実施例６ 化合物（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　２（％）尿
素　　　　　　　　　　　　　　　１０（％）プロピレ
ングリコール　　　　　　　４０（％）リノール酸　　
　　　　　　　　　　　１０（％）ＨＣＯ−６０３（％
） 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５
（％）全１００（％） 調製方法：水３５ｇに尿素１０ｇを加え溶解する。

次に化合物（Ｉ）２ｇを加えて溶解した後、プロピレン
グリコール４０ｇを加える。さらにリノール酸１０ｇお
よびＨＣＯ−６０３ｇを加え混合して製する。

実施例７ 油相 セチルアルコール　　　　　　　　３　（％）ステアリ
ルアルコール　　　　　　ｌ　（％）ホホバ油　　　　
　　　　　　　　４　（％）スパン　２０　　　　　　
　　　　４　（％）ソルビン酸　　　　　　　　　　　
０，１（％）オレイン酸　　　　　　　　　　　　５　
（％）水相 化合物（Ｉ）　　　　　　　　　　　　４　　（％）Ｔ
ｖｅｅｎ　２０　　　　　　　　　　　４　　（％）ソ
ルビン酸カリウム　　　　　　　０．１（％）１．３−
ブチレングリコール　　　８　（％）尿素　　　　　　
　　　　　　　２５（％）精製水　　　　　　　　　　
　　４１．８（％）全１００（％） 調製方法：セチルアルコール３ｇ、ステアリルアルコー
ルＩｇ、ホホバ油４ｇ、スパン２０　４ｇ、ソルビン酸
０．１ｇおよびオレイン酸５ｇを８５℃以上に加温し、
熔融混合する。

一方、精製水４１．８ｇに尿素２５ｇを加え溶解した後
、化合物（Ｉ）４ｇを加えて溶解する。次にＴｗｅｅｎ
　−２０４ｇ、ソルビン酸カリウム０．１ｇおよび１，
３−ブチレングリコール８ｇを加え溶解する。

油相および水相ともに８５℃前後に加温し、油相をホモ
ミキサーで攪拌しなから水相を除々に添加する。添加終
了後、２分間ホモミキサーで攪拌し乳化する。その後、
パドルミキサーで室温になるまで攪拌しクリームとする
。

実施例８ 化合物（１）　　　　　　　　　　　　　３　　（％）
尿素　　　　　　　　　　　　　　２０（％）蒸留水　
　　　　　　　　　　　　　５３．９８（％）プロピル
パラベン　　　　　　　　　０．０１（％）メチルパラ
ベン　　　　　　　　　　０．０１（％）Ｔｗｅｅｎ８
０　　　　　　　　　　　　５　　（％）１．３−ブチ
レングリコール　　　　３　（％）オレイン酸　　　　
　　　　　　　　　５　（％）ポリビニルアルコール（
重合度１５００）　ｔｏ　　（％）全１００（％） 調製方法：ブロビルパラベン０．０１ｇおよびメチルパ
ラベン０．０１ｇを加温した蒸留水５３．９８ｇに溶解
する。次に尿素２０ｇを加えて溶解した後、化合物（１
）３ｇを加え溶解する。Ｔｗｅｅｎ　８０　５ｇおよび
１．３−ブチレングリ、コール３ｇを加え、さらにオレ
イン酸５ｇを加えて攪拌する。混合物を室温に戻した後
、ポリビニルアルコール１０ｇを加えて攪拌した後、約
７０℃まで加温してポリビニルアルコールを溶解する。

得られる組成物を攪拌しながら室温に戻した後、組成物
１０ｇを１００ｃｍ”の型の内に流し込み、液上面に不
織布をおいて凍結させた後溶融してゲルテープを製する
。

実施例９ Ａ液 化合物（１）　　　　　　　　　　　　１０　　（％）
尿素　　　　　　　　　　　　　　５０　　（％）蒸留
水　　　　　　　　　　　　　３９．９８（％）プロピ
ルパラベン　　　　　　　　　０．０１（％）メチルパ
ラベン　　　　　　　　　０．０１（％）全１００（％
） Ｂ液 カルボキシビニルポリマー（局外規）１．０　（％）蒸
留水　　　　　　　　　　　　　適　量水酸化ナトリウ
ム　　　　　　　　適　重金１００（％） 調製方法：蒸留水３９．９８ｇにプロピルパラベン０、
Ｏｌｇおよびメチルパラベン０．０１ｇを加え、加温し
て溶解した後、尿素５０ｇおよび化合物（Ｉ）１０ｇを
加え攪拌してＡ液を製する。

一方、蒸留水適量にカルボキシビニルポリマー１．０ｇ
を加え、ゆっくり攪拌した後、水酸化ナトリウム適量を
加えｐＨ７，０とし、Ｂ液を製する。

Ａ液ｌ容とＢ液ｌ容を混合してゲル基剤（力−ボボール
ゲル）を製する。

比較例１ 化合物（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　１（％）オ
レイン酸　　　　　　　　　　　　　１０（％）プロピ
レングリコール　　　　　　　６９（％）ポリエチレン
グリコール　　　　　　　２０（％）全１００（％） 調製方法：化合物（Ｉ）Ｉｇをプロピレングリコール６
９ｇに分散させた後、オレイン酸１０ｇおよびポリエチ
レングリコール２０ｇを加えて混合し製する。

比較例２ 化合物（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　５（％）オ
レイン酸　　　　　　　　　　　　　１０（％）プロピ
レングリコール　　　　　　　４０（％）Ｔｗｅｅｎ　
８０　　　　　　　　　　　　　３（％）水　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　４２（％）全１０
０（％） 調製方法：化合物（１）５ｇをプロピレングリコール４
０ｇに分散させた後、オレイン酸１０ｇを加えて混合す
る。得られた混合物に、Ｔｗｅｅｎ　８０　３ｇを水４
２ｇに溶解したものを攪拌しながら加えて乳剤を製する
。

試験方法および結果：比較例１および２で調製した製剤
２５ｍｇをラット（２５０ｇ）の除毛した腹部（６ｃｍ
”）に塗布し、ポリ塩化ビニリデンフィルム（サランラ
ップ）でおおい、経時的に静脈血を採血して血漿中の化
合物（Ｉ）の濃度を測定した。その結果、比較例１およ
び２の製剤においては、Ｃｍａｘは２ｎｇ／ｌｎ１．以
下で化合物（１）の吸収は悪く十分な薬理効果が得られ
なかった。

手続補正書（鴎） 平成１年り月／日 １、事件の表示 昭和６３年特許願第２８２４６号 ２、発明の名称 経皮用製剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　　大阪市東区道修町２丁目２７番地名称　（２９
３）武田薬品工業株式会社代表者　梅　本　純　正 ４、代理人 住所　大阪市淀用区十三本町２丁目１７番８５号５、補
正の対象 ６、補正の内容 （１）明細書第２頁第１５行の 「 ＣＨ，Ｃ０ＯＨ 」 を ［ 」 に訂正する。

以上

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ｉ）（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−カルボキシ−
   ５−（４−ピペリジル）ペンチル］アミノ−４−オキソ
   −２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
   ゼピン−５−酢酸、および （ｉｉ）乳酸および／または尿素 を含有してなる液状混合物。
2. （２）（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（
   ４−ピペリジル）ペンチル］アミノ−４−オキソ−２，
   ３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
   −５−酢酸、および乳酸を含有してなる液状混合物。
3. （３）（ｉ）（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−カルボキシ−
   ５−（４−ピペリジル）ペンチル］アミノ−４−オキソ
   −２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
   ゼピン−５−酢酸、および （ｉｉ）乳酸および／または尿素 を含有してなる経皮用製剤。
4. （４）（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（
   ４−ピペリジル）ペンチル］アミノ−４−オキソ−２，
   ３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
   −５−酢酸、および乳酸を含有してなる経皮用製剤。