JPH01207300A - Ａｃｈｐａ中にラクタム立体規制を含むジ又はトリペプチドレニン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は蛋白質分解酵素レニンのアンギオテンシノー
ゲン分裂作用を阻害する新規ジ又はトリペプチド、この
発明の新規ペプチドを活性成分として含む医薬組成物、
レニン関連高血圧症、高アルドステロン症及び言直性心
不全の治療法、この発明の新規ペプチドを利用する診断
法、及びこの発明の新規ペプチドの製造法に関する。

レニンは腎臓の傍系球体細胞によって作られ分泌される
エンドペプチターゼ（分子量４０．０００）である。レ
ニンは天然の血漿糖タンパク質、アンギオテンシノーゲ
ンに高度の特異性を持ち、その１０．１１ペプチド結合
すなわち、　Ｓ　ｋｅｇｇｓ外Ｊ　、　Ｅｘｐｅｒ、　
Ｍａｄ。

（１９５７年）、１０６巻、４３９ページに記述されて
いるようにウマ基質の１０位（Ｌｅｕ）と１１位（Ｌｅ
ｕ）のアミノ酸残基の間、又はＴＣｗｋｓｂｕｒｙ外、
Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　５９巻、６０巻、補遺ｎ（１
９７０年１０月刊）−１ａＺページに説明されているよ
うにヒトレニン基質のＬｅｕ（１０）とＶａｌ（１１）
の間を分裂する。

アスパルチルク・プロテイナーゼであるレニンによる蛋
白基質アルギオテンシノーゲンの分裂によってデカペプ
チド、アルギオテンシンエが切り出され、この物は血液
動態的に不活性と考えられるが、肺臓、腎臓、又は他の
組織に於いてアンギオテンシン変換酵素により強力な昇
圧剤オクタペプチド、アンギオテンシンＨに変換される
。次いでアンギオテンシン■は細動脈の狭窄を起こし、
ナトリウム保持性ホルモンであるアルドステロンの副腎
からの放出を促進し、それによって細胞外体液量の増加
を起こすと信じられている、従って、レニンーアンギオ
テンシン系は正常な心臓血管系の恒常性とある型の上昇
した血圧（高血圧症）に重要な役割を果たす。

アンギオテンシン■変換酵素の阻害剤はレニンーアンギ
オテンシン系のｇｉｂこ有用であることが証明された。

その結果として、アルギオテンシン■の生産、レニンの
その基質に対する作用を究極的に制御する接触的且つ速
度制限的酵素段階の特異的阻害剤は、有効な研究手段と
して、並びに高血圧症と欝血性心不全の治療における治
療剤として探求された。

リン脂質で基質アナログであり、テトラペプチドとオク
タないしトリデカペプチドを含み阻害係数（Ｋｉ）は１
０−３〜１０−’Ｍ程度であるレニン抗体のペプスタチ
ンが研究された。

悔涙らはＪ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、（Ｔｏｋｙｏ）　（
１９７０年）、２３巻、２５９〜２６２ページにおいて
放線菌からペプチド、ペプスタチンを単離し、このもの
はペプシン、カテプシンＤ、及びレニンのようなアスパ
ルチル・プロテアーゼの阻害剤であると報告した。　Ｇ
　ｒｏｓｓら（Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９７２年）、１７５
巻、６５６ページ）は、ペプスタチンは腎臓摘出したラ
ットにブタレニンを注射した後イン・ビボにおいて血圧
を下げると報告した。しかしながら、ペプスタチンはそ
の限られた溶解性とレニンのみならず他の種々な酸性プ
ロテアーゼを阻害することより実験材料として極めて広
範囲な用途を見出すには至らなかった。

ブタレニンの基質類似性に基づいて特異的レニン阻害剤
を作るべく多くの努力がなされたが、これはそのような
類似性はヒトのレニン阻害剤活性とよく関連し、予言す
ることが証明されていたからである。ヒスチジン−６か
らチロシン−１３に伸びるオクタペプチドアミノ酸配列 ６　７　　Ｂ　　９１０１１１２１３ （−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ
−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−）は全テトラデカペプチドレニン基
質のそれと本質的に同一の力学的パラメータを持つこと
が証明された。

Ｋｏｋｕｂｕら（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、　（１９７３年）、２２巻、３２１７〜３２２３ペ
ージ）は１０から１３にあるテトラペプチドの多数のア
ナログを合成したが、見出されたのは阻害恒数は１０１
Ｍの水準の阻害のみであった。

レニン基質のより大きい断片のアナログも、たとえばＢ
ｕｒｔｏｎら（Ｂｉｏｃｈｅ＋＋＋１ｓｔｒ　（１９７
５年）、１４巻、３８９２〜３８９８ページ）及びＰｏ
ｕｌｓｅｎ　ら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７３
年）＋１２巻、３８７７〜３８８２ページ）により合成
されたが、概して溶解度の欠除と弱い結合（大きい阻害
恒数）の結果に終わった。

溶解度を増加する変換により、間もなくペプチドの阻害
的性質は顕著に種々なアミノ酸残基の疎水性に依存する
ことが証明された。

又、これらの変換により、親油性アミノ酸を親水性アイ
ソステリック残基に置替えることによる溶解度の増加は
反生産的になることが証明された。溶解度を増加する他
の解決法によっても、わずかな成功しか得られなかった
。

レニンとの結合の増加を計画する変換もなされたが、こ
こでも、種々な結果が得られた。

非天然型アミノ酸であるスタチンを含む一連のレニン阻
害剤が開示されており、たとえば、Ｖｅｂｅｒ外、米国
特許第４，３８４，９９４号と第４，４７８，８２６号
、Ｅ　ｖａｎｓ外、米国特許第４，３９７，７８６号、
　　Ｂｏｇｅｒ外、Ｎａｔｕｒｅ（１９８３年）３０３
巻、８１〜８４ページ並びに米国特許第４，４７０，９
７１号、第４，４８５，０９９号、第４，６６３，３１
０号及び第４，６６８．７７０号、Ｍａｔｓｕｅｄａ外
、欧州特許願第１２８７６２号、第１５２２２５号、Ｍ
ｏｒｉｓａｗａ外、欧州特許願第１８６　９７７号、Ｒ
１ｎ１ｋａｒ外、欧州特許願第１１１　２６６号、Ｂｉ
ｎｄｒａ外、欧州特許願第　１５５　８０９号、５ｔｅ
ｉｎ外、Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、（１９８６年）４５巻、
８６９ページ、及びＨｉｊ　ｌｚｅ　ｍ　ａｎｎ外、ド
イツ公開公報筒ＤＥ３４３８５４５号を参照されたい。

スタチンの効果を説明する試みとして、ｐｏｗｅｒｓら
はに封ぽ三シｙμ工盈ヱ匹阻聾ｔＦｕｎｃｔｉｏｎ　ａ
ｎｄ　　Ｂｉｏｌｏｖ、ｙ　　（Ｐｌｅｎｕ＋ｎ　Ｐｒ
ｅｓｓ、　　１９７７年刊）、１４１〜１５７ページに
おいて、ペプスタチンにおいてはスタチンはペプシン基
質の分裂部位の両側にある２つのアミノ酸の場所を占有
していると述べ、ＴａｎｇらはＴｒｅｎｄｓｉｎＢｉｏ
ｃｈｅｍ、　Ｓｃｉ、　（１９７６年）１巻、２０５〜
２０８ページとＪ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　（１９
７６年）２５１巻、７０８８〜９４ページにおいて、ペ
プスタチンのスタチン残基はペプチド結合のペプシン加
水分解の遷移状態に類似すると指摘した。

還元されたカルボニル・アイソスターを含む他のペプチ
ド結合アイソスターを含むレニン阻害剤は、Ｍ、５ｚｅ
ｌｋｅらにより欧州公開特許願第４５　６６５号と第１
０４　０４１号、米国特許第４，４２４，２０７号とＰ
ＣＴ国際出願第Ｗ○　８４１０３０４４号、Ｎａｔｕｒ
ｅ（１９８２年）２９９巻、５５５ページ、Ｈｙｐｅｒ
ｔｅｎｓｉｏｎ（１９８１年）第４巻、補遺２．５９ペ
ージ、及び英国特許筒１，５８７，８０９号に記述した
研究に開示されている。Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、５ｔｒｕｃ
ｔｕｒｅａ　ｎ　ｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　：　Ｐｒｏｃ
ｅｅｄｉｎ　ｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＥｉｇｈｔｈＡｍｅｒ
ｉｃａｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　（Ｖ
　、　Ｊ　、　Ｈｒｕｂｙａｎｄ　Ｄ、Ｈ，Ｒｉｃｈ編
集、　Ｐ　１ｅｒｃｅ　ＣｈｅｍａｉｃａｌＣｏ、、　
Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、　　Ｉ　Ｌ、、　　１９８３年刊）
、５７９ページにおいて、Ｓ　ｚｅｌｋｅらは分裂のＬ
ｅｕ−Ｌｅｕ部位のアイソステリック置換の結果すぐれ
た活性の化合物が得られることも証明した。又これら及
び他のペプチド結合アイソスターはＢ　ｕｈ１ｍｅｙｅ
ｒ外、欧州特許願第１４４　２９０号と第１８４　５５
０号、Ｈｅ５ｔｅｒ外、欧州特許願第１７３　４８１号
、Ｒａｄｄａｔｚ。

欧州特許願第１６１　５８８号、Ｄａｎｎ外、−脛級助
μＬ旦隈刃臣シ退旦辷旦μ！肋、（１９８６年）１３４
巻、７１〜７７ページ、Ｆｕｈｒｅｒ外、欧州特許願第
１４３’７４６号、Ｋ　ａｍｉｊｏ外、欧州特許願第１
８１　１１０号、Ｔｈａｉｓｒｉｖｏｎｇｓ外、Ｊ　、
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　（１９８５年）２８巻。

１５５３〜１５５Ｆ５ページ、Ｒｙｏｎｏ外、欧州特許
願第１８１　０７１号、及びＥ　ｖａｎｓ外。

米国特許筒４，６０９，６４１号にも開示されている。

他の試みられた変換には欧州公開特許願第１７２　３４
６号と第１７２　３４７号、Ｅｖａｎｓ外、Ｊ　、Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｗ、　（１９８５年）２８巻、１７５５〜
１７５６ページ、及びＢ　ｏａｋ外、Ｓｙｍｐｏｓｉｕ
ｍ　（Ｃ，Ｍ、　Ｄｅｂｅｒ外、編集、　Ｐｉｅｒｃｅ
Ｃｈｅｎ＋１ｃａｌ　Ｃｏ、、　Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、　
ＩＬ、、　１９８５年刊）、７５１〜７５４ページ；及
びＰｌａｔｔｎｅｒ外、米国化学会第１９１回年金アブ
ストラクト（１９８６年４月）に開示されたような非ペ
プチドＣ末端を持つレニン阻害剤の調製が含まれる。　
Ｋｏｋｕｂｕ　らはＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　（１９
８５年）７巻、補遺１，８〜１０ページにおいて、又Ｍ
ａｔｓｕｅｄａらはＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ　（１９８５年）、１０４１〜１０４４ページ及び欧
州公開特許願第１２８　７６２号と第１５２　２５５号
においてペプチド・アルデヒド・レニン阻害剤を開示し
ており、又ＨａｎｓｏｎらはＢｉｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｏｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　（１９
８５年）１３２巻、１５５〜１６１ページにおいてペプ
チド・グリコール阻害剤を報告している。

これらの種々なレニン阻害剤はすべて一般に・・・Ａ−
Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｊ−Ｋ　−Ｌ・・・の型の配列の
ペプチドに基づく阻害剤から成り、この場合はＧは凝ペ
プチド結合であり（ｐｅｐｔｉｄｅ　ｂｏｎｄ　ｍ１ｍ
１ｃ）、Ａ、Ｂ、Ｄ。

Ｅ、Ｆ、Ｊ、Ｋ及びＬは個々に存在しないかもしくは天
然型又は変換アミノ酸を表す。この型の典型的な配列は ・・・ＢＯＣ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−３ｔａ−Ｌｅ
ｕ−Ｐｈｅ　・・・又は ・・・ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ・・・
を含み、この場合典型的にはＮ末端はＢＯＣ又はＣＢＺ
のようなアミノ酸保護基から成り、Ｎ末端アミノ酸はＰ
ｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　　又はＰｈｅ−Ｈｉｓである。

非環式２−置換−４−アミノ−５−シクロへキシル−３
−ヒドロキシ−ペンタン酸（ＡＣＨＰＡ）を包含してい
る低分子量レニン阻害ジまたはトリペプチドは、１９８
７年５月４日に出願された米国特許出願筒４５，９４１
号に開示されており、その他の低分子量ペプチドはサム
（Ｓｈａｍ）の欧州特許第１８４　８５５号、ビンドラ
等の欧州特許第１５５　８０９号およびマツエダ等の欧
州特許第１５２　２５５号に開示されている。

本発明の目的は、レニン酵素を阻害するのに生物学的効
力が高められた低分子量ペプチドを製造することである
。また他の目的は類似天然基質中の１０および１１位の
アミノ酸を置き換えるために安定化している高次構造の
擬似ジペプチドをＣ末端で結合させる短縮ペプチド配列
を製造することである。さらに他の目的は、短縮ペプチ
ドのＣおよびＮ末端でこれらのペプチドの物理的性質を
構造上変えながら効力を高める戦略的に位置する置換基
を包含することである。さらに他の目的は経口生物有効
性がさらに高く作用期間が長いペプチドを製造すること
である。さらに他の目的はさらに有用な抗高血圧剤であ
り、高アルドステロン症および欝血性心不全の治療に有
用な化合物である新規なペプチドを製造することである
。

本発明は構造 ［式中 Ａは水素 Ｃ□〜ＣＧ−アルキル、 アリール（アリールは置換されないまたはモノ、ジまた
はトリ置換フェニルであり、この場合置換基はＣ１〜Ｃ
７−アルキル、フェニル−〇１〜Ｃ４−アルキル、アミ
ノ、モノまたはジーＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミ
ノ−０１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−
アルキル、モノまたはジーＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノ
−０１〜Ｃ４−アルキル、グアニジル、グアニジル−〇
１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、０１〜Ｃ４−アル
コキシ、トリフルオロメチル、ハロ、ＣＨ○、−Ｇｏ、
Ｈｌ−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ□〜Ｃ４−アルキル
、−〇　ＯＮ　（Ｃ，−〇４−アルキル）２、−ＣＯ−
Ｃ，〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）。

−＠Ｎ（Ｒ’）、Ｒ’Ａθ（ここでＲ３はＣ□〜Ｃ４−
アルキル、−（ＣＨ，）４−１−（ＣＨ２）ｓ−または
−（ＣＨ，）、−〇　−（ＣＲ２）、−であり、Ｒ４は
０１〜Ｃ４−アルキル、　Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアル
キル、０１〜Ｃ４−カルボキシアルキルまたは−ＣＨ２
−フェニルであり、Ａｅは塩素イオン、臭素イオン、過
塩素酸イオン、安息香酸イオン、ベンゼンスルホン酸イ
オン、酒石酸イオン、マレイン酸イオン、半酒石酸イオ
ンおよび酢酸イオンのような１価の陰電荷イオンからな
る群から選択される対イオンであり、ｍは０〜３である
）、−ＣＯ２−Ｃ□〜Ｃ４−アルキル、−〇〇。

−〇□〜Ｃ４−アルコキシーＣ２〜Ｃ４−アＡｅおよび
ｍは上で定義した通りである）オヨヒ−ＮＲ５Ｒ’　（
、：ｍ：テＲ’オヨヒＲ’は独立に水素、置換されない
またはモノ置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルであり）置
換基はアミノ、モノまたはジーＣ１〜Ｃ４−アルキルア
ミノまたは一〇Ｎ（Ｒ’）２Ｒ４Ａｅｔ’あｊＪ、Ｒ３
、Ｒ４およびＡｅは上で定義した通りである）からなる
群から独立に選択される）、 Ｈｅｔ　（ここでＨｅｔは置換されないまたはモノまた
はジ置換された５〜７員環の単または二環式または７〜
１０員環の二環式複素環であり、１または２個のへテロ
原子はＮ、○、Ｓ、ＮＯ，ｓｏ、ｓｏ２または四基化Ｎ
からなる群から独立に選択され、置換基はヒドロキシル
、チオール、０１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ、、Ｃ１〜Ｃ
４−アルコキシ、ハロ、上で定義したアリール、アリー
ル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノ、モノまたはジー０
１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ工〜Ｃ４−アル
キル、ヒドロキシ−〇１〜Ｃ４−アルキル、モノまたは
ジ−ＣエルＣ４−アルキルアミノ−０１〜Ｃ４−アルキ
ル、グアニジル、グアニジル−〇１〜Ｃ４−アルキル、
ＣＨＯｌＣＯ，Ｈ，Ｇｏ、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ
ＯＮＨ２、Ｃ０ＮＨ−Ｃ，〜Ｃ４−アルキル、ｃ　ＯＮ
　（ｃ　１〜Ｃ４−アルキおよび−（ＣＨ２）？１ｌ−
ｅＮ　（Ｒ’）、Ｒ’Ａ”’からなる群から独立に選択
され、Ｒｓ、Ｒ’。

Ａｅ、ｍ、Ｒ３およびＲ４は上で定義した通りであり、
あるいはへテロ原子Ｎが存在する場合、置換基は別に−
（ＣＨ２）Ｑ−または−（ＣＨ，）、−０−（ＣＨ２）
、であり、Ｎ原子と第四級スピロ環を形成し、ｑは３〜
６である）、 Ｒ２−Ｃ−（ここでＲ２はＣ工〜Ｃ７−アルキル、水素
、上で定義したＨａｔ、上で定義したアリール、モノ置
換０１〜Ｃ１−アルキル（ここで置換基は上で定義した
アリール、上で定義したＨｅｔ、ヒドロキシル、−ＧＯ
，Ｈ，Ｒ’がＣ，〜Ｃ，−７／Ｌ／キル、上で定義した
アリールおよびアリール−Ｃ工〜Ｃ４−アルキルである
Ｇ　Ｏ，Ｒ”、Ｃ０ＮＨ，、ｎがＯ〜２であり、Ｒ７が
上で定義した通りである一ＣＯＮＨ−Ｒ７または−Ｓ（
○）□−Ｒ７からなる群から選択される）、０１〜Ｃ４
−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１−シクロアルキル、アミノ、
モノまたはジーＣ□〜Ｃ４−アルキルアミノ、−ＮＨ−
アリール、−ＮＨ−ＣＨ２−アリールまたは−ＣＯ−Ｃ
ソール（ここでアリールは上で定義した通りである）、
および−Ｎ　Ｈ−Ｈａｔ、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｈｅｔ　　
または−〇〇−Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは上で定義した通
りである）である） Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ｏ−Ｃ１ ○ ■ Ｒ’−ＮＨ−Ｃ（ここでＲ７は上で定義した通りである
）または ○ ■ Ｒ’−８−（ここでＲ８はＣ１〜Ｃ５−アルキル、上で
定義したアリールまたは上で定義したＨ　ｅ　ｔである
）である。

ＲＬ　２　　　　　　。

Ｒ”は水素、０１〜Ｃ９−アルキルまたはアリールが上
で定義した通りである ＣＨ，−アリールであり、Ｒ２は上で定義■ した通りである）　、−ＣＨ２−ＣＨ−Ｃ（ここでＲ２
は上で定義した通りである）であるかまたはＢあるいは
Ｄは存在しないが同時に両方共ではない。

Ｒ１は、水素。

Ｃ３〜Ｃｓ−アルキル、 上で定義したアリール、 置換されない、モノ、ジまたはトリ置換されたＣ３〜Ｃ
７−シクロアルキル（ここで置換基は、Ｃ□〜Ｃ４−ア
ルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ
４−アルコキシおよびハロからなる群から選択される）
または 置換されないまたは４−モノ置換された１、３−ジチオ
ラン−２−イルまたは置換されないまたは４−モノ置換
１．３−ジチアン−２−イル（ここで置換基は− （ＣＨ，）ｍ−アリールであり９ｍおよびアリールは上
で定義した通りである）である。

は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ２〜Ｃ７−ア
ルケニル、−ＧＯ，Ｈｌ−ＣＯＮＨ２，−ＣＯ２Ｒ’、
−Ｃ○−Ｎ　Ｈ−Ｒ７または一〇〇−Ｎ　ＣＲ’）、　
（ここでＲ１は上で定義した通りである）、モノ置換Ｃ
□〜Ｃ９−アルキル（ここで置換基は、アジド、ハロ、
ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、アリールが上で
定義した通りであるアリール、アリール−ＣＨ２０、ア
リールオキシ、アリール−ＣＯＯ−、アリール−ＣＨ，
−ＮＨ−またはアリールアミノ、Ｃ１〜Ｃｓ−アルキル
−ＣＯ□−１ｎおよびＲ７が上で定義した通りであるＲ
’ＮＨ−ＣＯＯ−１Ｒ’−ＣＯ−ＮＨ−。

Ｒ’−ＮＨ−ＧＯ−ＮＨ−またはＲ’−３（○）、、、
アミノ、モノまたはジーＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノま
たは上で定義したＨｅｔからなる群から選択される）で
あるかまたはＲ１３とＲ１４が結合して式−（ＣＨｚ）
ｐ　（ｐは２〜６である）のポリメチレン鎖を形成する
）または は上で定義した通りである）である。

Ｅは、水素。

上で定義したアリール、 上で定義したＨｅｔ、 Ｃ０〜Ｃ７−アルケニルまたは 置換されないまたはモノ置換された０１〜Ｃ７−アルキ
ルまたは置換されないまたはモノ置換されたＣ３〜Ｃ７
−シクロアルキル（ここで置換基はアリール、−Ｃ０−
アリール、−ＮＨ−アリールまたは一〇−アリール（ア
リールは上で定義した通りである）Ｈｅ　ｔ、−ＮＨ−
Ｈｅ　ｔ。

−〇−Ｈｅ　ｔ　、　−Ｇｏ−Ｈｅ　ｔ　、　−ＮＨ−
Ｇｏ−Ｈｅｔ、ｃｏ−ＮＨ−Ｈｅ　ｔ。

−Ｇｏ−ＮＨ−ＣＨ，−Ｈｅｔまたは〇−Ｃ〇−Ｈｅｔ
（Ｈｅｔは上で定義した通りである）、アジド、Ｃ３〜
Ｃ７−シクロアルキル、ハロ、　ヒドロキシル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、　−〇〇〇Ｈ，−〇−ＧＯ−Ｒ’、
−０−Ｇｏ−ＮＨ−Ｒ’、−ＮＨ−Ｃｏ−Ｒ７，−ＮＨ
−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ’、−８（０）、−Ｒ’、−Ｃｏ、Ｒ
’または−Ｇｏ−ＮＨ−Ｒ’　（Ｒ７およびｎは上で定
義した通りである）、アミノ、モノまたはジ−ＣエルＣ
４−アルキルアミノ、−〇ＨＯオヨヒ−８Ｎ　（Ｒ’）
２Ｒ”Ａ”、−（ここで　Ｒ１はＣ工〜Ｃ４−アルキル
、０１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキル、　Ｃ□〜Ｃ４−カ
ルボキシアルキル、アリールが上で定義した通りである
一ＣＨ，−アリールまたはＨｅｔが上で定義した通りで
ある一ＣＨ２−Ｈｅｔであり、Ｒ１およびＡｅは上で定
義した通りである）からなる群から選択される）である
。］ で表わされるレニン阻害ジおよびトリペプチドおよびそ
の薬学的に許容し得る塩に関する。

本発明のペプチドにおいて、不斉中心を有する成分は、
ラセミ化合物、ラセミ混合物として、個々のジアステレ
オマーとして存在し。

すべての異性体形態は一般に本発明に包含される。特に
式Ｉのペプチドにおいて２，３および４位の不斉炭素原
子はＳ配置が好適である。

いずれかの変数（例えばアリール、Ｈａｔ。

ｍ、ｎ、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’、Ａｅなど）がいずれかの成
分又は式Ｉに１個以上現れる場合、各々の出現時の定義
は各々の他の出現時の定義とは独立している。

ここで使用する「アルキル」は固有の数の炭素原子を持
つ分枝鎖及び直鎖の炭化水素（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエ
チル、Ｐｒはプロピルを表す。）を含み、「アルコキシ
」は酸素橋を介して付着する表示した炭素原子の数のア
ルキル基を表すものとし、又「Ｃ１〜ｃ７−シクロアル
キル」はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基のよ
うな飽和環基を含むものとする。「アルカノイル ミル基、アセチル基、プロパノイル基、及びブタオイル
基で例示される固有の数の炭素原子のアルキルカルボニ
ル基を含むものとし、「アルケニル」はエチニル基、プ
ロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基などのような直
鎖又は分枝鎖構造で鎖のいずれかの位置に１っの不飽和
結合を含む炭化水素鎖を含み、又適用可能の場合Ｅ及び
Ｚ形態を含むものとし、又ｒアリールアルキル」は、例
えばベンジル基、フェネチル基、３，３−ジフェニルプ
ロピル基、３−インドリルメチル基などのような固有の
数の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を介して付
着する上で定義したようなアリール基を表すものとする
。ここで使用する「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブ
ロモ及びヨードを意味し、又「対イオン」はクロリド、
プロミド、アセテート、バークロレート、ベンゾエート
、マレート、ベンゼンスルホネート、タートレート、ヘ
ミタートレートなどのような小さい１価の陰性荷電の化
学種を表すのに使用される。

既に述べたように例外はあるが、ここで使用するｒアリ
ール」はＣ工〜Ｃ７−アルキル基、アミノ基（Ａｍ）、
モノ−又はジーＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基、アミノ
−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、ヒドロキシ−〇エルＣ４−
アルキル基。

ジー〇１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ，−アルキ
ル基、　グアニジル基、　グアニジル−０１〜Ｃ４−ア
ルキル基、水酸基、Ｃ□〜Ｃ４−アルコキシ基、　ＣＦ
３．　　ハロゲン、ＣＨ○、ＧＯ，Ｈ，ＣＯＮＨ２，Ｃ
０ＮＨ−Ｃ，〜Ｃ，−アルキル基、ＣＯＮ　（Ｃ１〜Ｃ
４−アルキル）２゜ｃｏ−〇□〜Ｃ４−アルキル基また
は（ＣＨｔ）。

”Ｎ　（Ｒ３）　ｚ　Ｒ’　Ａｅ（Ｒ３＋　Ｒ’　ｒ　
Ｒ”　ハ上テ定義した通りである。）、又ｔ＊　Ｎ（Ｒ
’）３ｅＡｅ（Ｒ％は上で定義した通りであり、Ａｅは
上で定義したような対イオンである。）から成る群より
独立に選ばれる工ないし３つの基により任意に置換され
るフェニル基（ｐｈ）を意味するものとする。「アロイ
ル」はフェノイル基で例示されるようなアリール−カル
ボニル基を含むものとする。

ここで使用する用語ｒＨｅｔＪは飽和又は不飽和性のい
ずれかであり、炭素原子と　Ｎ。

○及びＳから成る群より選ばれる１つないし３つのへテ
ロ原子から成り、窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化さ
れており、窒素へテロ原子は任意に第四級化されている
５〜７員の一環又は二環もしくは７〜１０員の二環性環
を表し、又任意の上で定義した５〜７員の一環の複素環
がベンゼン環に縮合している任意の二環性環を含む。窒
素を含む複素環が好ましい。１つ又は複数の窒素原子を
含む複素環の場合、付着点は１つの窒素原子、又は任意
の炭素原子であって良い。そのような複素環の例にはピ
ペリジル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、　２−
オキソピペラジニル基、２−オキソピロロシナール、２
−オキソピペリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピ
ニル、ピリル基、ピロリニル基、４−ピペリドニル基、
ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、ピラ
ゾリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イ
ミダゾリジニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミ
ジニル基、　ピリダジニル基、オキサシリル基、オキサ
ゾリジニル基、イソキサゾリル基、イソキサゾリジニル
基１モルホリニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基
、インチアゾリル基、キヌクリジニル基、イソチアゾリ
ジニル基、インドリル基、キノリニル基、イソキノリニ
ル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ペ
ンソゾキサゾリル基、フリル基、チエニル基、ベンゾチ
エニル基、チアモルホリニル基、チアモルホリニルスル
ホキシド、及びチアモルホリニルスルホンが含まれる。

複素環は更に水酸基、チオール、Ｃ１〜Ｃ，−アルキル
基、ＣＦ、、Ｃ１〜Ｃ１−アルコキシ基、ハロゲン、ア
リール基、アリール−〇１〜Ｃ４−アルキル基、アミノ
基、モノ−又はジ−ＣエルＣ４−アルキル−アミノ基、
アミノ−０１〜Ｃ４−アルキルアミノ基、アミノ−Ｃ１
〜Ｃ４−アルキル基、　ヒドロキシ−〇〇〜Ｃ４−アル
キル基、モノ−又はジーＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−
Ｃ工〜Ｃ４−アルキル基、グアニジル基、グアニジル−
〇１〜Ｃ４−アルキル基、ＣＨＯ，Ｃ０２Ｈ，ＣＯ２−
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、ＣＯＮＨ２，Ｃ０ＮＨ−Ｃ１
〜Ｃ４−アルキル基、ＣＯＮ　（Ｃ１〜Ｃ，−Ｒ’　Ａ
　”　（Ｒ’　、　Ｒ’　、　Ａ　θ、　ｍ　、　Ｒ３
及ヒＲ＠Ｌｔ　上で定義したとおりである）、及びスピ
ロ第四級性基から成る群より独立に選ばれる１つ〜４つ
の基によって任意に置換される。

またさらに次の略語が本明細書中で使用されている。

略　語　　　　　アミノ酸／　基 ＡＣＨＰＡ　　　　（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−
シクロヘキシル−３ 一ヒドロキシペンタン酸 Ａ　１　ａ　　　　　　Ｌ−アラニン Ａｒｇ　　　　　　Ｌ−アルギニン Ｃｙｓ　　　　　　システィン Ｇｌ：ｙ　　　　　　Ｌ−グリシン Ｈｉｓ　　　　　　ＤまたはＬ−ヒスチジンＨｏｍｏＰ
ｈｅ　　　　フェニルアラニン同族体ＨｏｍｏＴｒｐ　
　　　トリプトファン同族体ＨｏｍｏＴｙｒ　　　　チ
ロシン同族体ＩＩｓ　　　　　　Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ　　　　　　Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ　　　　　　Ｌ−リシン Ｍ４ａｔ　　　　　　Ｌ−メチオニン Ｎｌｅ　　　　　　ノルロイシン Ｎｖａ　　　　　　ノルバリン Ｏｒｎ　　　　　　Ｌ−オルニチン （ｐ−Ｍａｏ）Ｐｈａ　　Ｌ−パラ−メトキシフェニル
アラニン Ｐｈｅ　　　　　　Ｌ−フェニルアラニンＰｒｏ　　　
　　　プロリン Ｓａｒ　　　　　　Ｌ−サルコシン（Ｎ−メチルグリシ
ン） Ｓｅｒ　　　　　　Ｌ−セリン Ｓｔａ　　　　　　スタチン Ｔｈｒ　　　　　　Ｌ　　ｈレオニン Ｔｒｐ　　　　　Ｌ−トリプトファン Ｔｙｒ　　　　　　Ｌ−チロシン Ｖａｌ　　　　　　Ｌ−バリン ル ＣＢＺ　　　　　　ベンジルオキシカルボニル（カルボ
ベンゾキシ） ＤＮＰ　　　　　　２．４−ジニトロフェニルＩ　ＰＯ
Ｃイソプロポキシカルボニル 活性化基 ＨＢＴ（ＨＯＢｔ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物 ＨＯ３Ｕ　　　　　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ｍ−」し−今一」し−− ＤＣＣＩ（ＤＣＣ：）ジシクロへキシルカルボジイミド ＤＰＰＡ　　　　　ジフェニルホスホリルアジド ＥＤＣ１−（３−ジメチルアミノ プロピル）−３−エチル力 ルボジイミド塩酸塩 ｍ−に一−ｌ−一 （ＢＯＣ）ｇｏ　　　　ジ−ｔ−ブチルジカーボネート Ｄ　Ｉ　ＢＡＬ　　　　水素化ジイソブチルアルミニウ
ム Ｄ　Ｉ　ＰＥＡ　　　　ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ４−（ジメチルアミノ）ピ リジン ＴＥＡ　　　　　　トリエチルアミン ＴＦＡ　　　　　　トリフルオロ酢酸 ＬＡＨ水素化アルミニウムリチウ ム ＬＤＡ　　　　　　リチウムジイソプロピルアミド ＭＣＰＢＡ　　　　３−クロ口過オキシ安息香酸 ＮＭＭ　　　　　　Ｎ−メチルモルフォリンＰＰＴＳ　
　　　　ピリジニウムパラートルエンスルホネート ＴＢＡＦ　　　　　フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム 一擦−−−蓋− ＨＯＡｃ（ＡｃＯＨ）酢　酸 ＤＭＦ　　　　　　ジメチルホルムアミドＤＭＳＯジメ
チルスルホキシド ＥｔＯＡｃ　　　　酢酸エチル ＥｔＯＨエタノール Ｅ　ｔ２０　　　　　　エーテル Ｍ　ｅ　ＯＨメタノール ＴＨＦ　　　　　　テトラヒドロフラン本発明の新規な
レニン阻害ペプチドは、−般化されることができ、一般
アミノ酸成分およびその狭義の類似体により式■に従っ
て代わりに記載することができる。

式中Ａ、Ｒ’、ＸおよびＥは式■で定義した通りであり
、 Ｂは存在しないかＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ。

ＨｏｍｏＰｈｅ　（ｐ−Ｍｅｏ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ。

Ｔｒｐ、ＨｏｍｏＴｒｐまたは−ＣＨ，ＣＨ−Ｇｏ−（
Ｒ”は上で定義した通りである）であり、 Ｄは存在しないかＡｌ　ａ、Ｓｓ　ｒ、Ｍｅ　ｔ。

Ｔ　ｈ　ｒ　＋　Ｐ　ｈ　ｅ　ｙ　Ｔ　ｙ　ｒ　＋　Ｔ
　ｒ　ｐ　＋　Ｈｉｓ　ｔＬｙｓ、○ｒｎ、Ａｒｇまた
はＶａｌであり、ＢとＤは同時に存在しないということ
はない。

基質類似性により、本発明の固有の態様および本質的な
特徴は、内因性ヒトレニン基質（Ｐｒｏ　　Ｐｈｅ　　
Ｈｉｓ　　Ｌｅｕ　　Ｖａｌ　　Ｉｌｅ　　Ｈｉｓ）の
２つのアミノ酸配列、Ｌｅｕ”−Ｖｅｌｌｌを成分 に置き換えることであり、ただ１つよりむしろ開裂部位
の両方のアミノ酸を置き換える方が基質類似性が改良さ
れレニン酵素に良好に適合すると思われる１本発明のペ
プチドは特にこの４−アミノ−５−シクロヘキシル−３
−ヒドロキシ−ペンタン酸（ＡＣＨＰＡ）の新規なラク
タム型を包含し、Ｗ換基を立体特異的に置換することが
でき。

ｉ 成分が天然基質のＬｅｕ１′′−Ｖａ１１１ジペプチド
部分にさらによく似ていることができる。

上記一般アミノ酸の密接に関連した類似体。

例えばＡ　ｌ　ａ　、　Ｖ　ａ　ｌ　、　Ｌ　ｅ　ｕお
よびＩＩｓのほかにα−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、Ｐｈｅ
の置換フェニル誘導体およびＮ（Ｘ−メチルアミノ酸の
ような脂肪族アミノ酸が式１で表ねされる本発明の新規
な阻害ペプチドの広範囲の説明および関連した定義に包
含されることは理解される。

好適なレニン阻害ペプチドはＡがＲ”−Ｇ　Ｏ−、Ｒ”
−８ｏ、−、Ｃ，〜Ｃ４−アルキルー○−Ｃ○およびＲ
７−ＮＨ−Ｃｏ　（Ｒ”、Ｒ’およびＲ１は上で定義し
た通りである）であり、Ｂは存在しない（Ｄが存在する
場合）か、Ｌ−フェニルアラニルまたは芳香環にバラメ
トキシによって置換されたその誘導体または（Ｓ） −ＣＨ２−ＣＨ−Ｃｏ−であり、Ｄは存在しＣＨ，Ｐｈ ない（Ｂが存在する場合）か、Ｌ−ヒスチジルまたはＬ
−バリニルであり、Ｒ１がシクロおよびＲ１４は同時に
または独立して水素、メチル、エチニルまたはエチルで
あり、ＥがＣｘ　〜ＣＧ−７）Ｌｌ　キ）ＬＪ、−（Ｃ
Ｈ，）、　−ｅＨ（Ｒ３）、　Ｒ”　−ＣＨ，Ｃ０２ｅ
（ｒは２または３でありＲ３及びＲ１１は上で定義した
通りである）、Ｒ’ （Ｒ＠は上で定義した通りである）であるペプチドであ
る。２，３及び４位の好ましい立体化学は且である。

本発明の代表的な好ましいレニン阻害ペプチドは次の構
造を有する化合物を包含する。

［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ”、Ｒ”及びＥは以下のとおり
である。

八　　　　　　　　　　且　　　　　　　　　旦■　（
ＣＩ（、）、Ｃ−Ｃ０−Ｐｈｅ　　　　　　Ｈｉｓ■　
　　・ （ＣＨｉ）ｚＣＩ（−３Ｏ２− 胛　　　　　　　ＲＪ−１旦 ＨＨｎ−Ｂｕ −ＣＨ，−Ｃｌ（（Ｃ）１．）！ −ＣＭ、　−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１，ＣＨ３−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ，ｎ−Ｂｕ −ＣＨ。

ＣＨ３ 八　　　　　　　　　旦　　　　　　　　旦０（ＣＨ，
）、ＣＨ−８Ｏ，−−ＣＨ，−ＣＨ−ＧＯ−１（ｉｓＣ
）ｌ、Ｐｈ （ＣＩ＋、　）、　Ｃ−Ｃ０−Ｐｈｅ （ＣＨ，）、　ＣＨ−５ｏ、　− ＣＨ，Ｐｈ ａｌ （ＣＨ３）３Ｃ−ＣＯ− Ｒ１ＬＲｊ　　　　　　　　旦 −ＣＨ，−Ｃ）Ｉ、　　　　　　　　　　ｎ−ＢｕＡｃ
８ 八　　　　　　　　ｌ　　　　　　　旦（Ｃ）Ｉ、　）
、　ＣＨ−５Ｏ，−Ｐｈａ　　　　　　　　　ＨｉｓＣ
）１．Ｐｈ ａｌ （ＣＨ３）２ＣＨ−５ｏ□− Ｃ）１．　Ｐｈ ＲｕＲ社旦 ・ 立　　　　　　　　　且　　　　　　　　旦■ ＣＨ，Ｐｈ （ＣＨ３）ａ　Ｃ−Ｃｏ　− （ＣＨ□）、　Ｃｌ１−５ｏ、　− Ｃ）１．Ｐｈ Ｒ■　　　　　　　Ｒ■　　　　　　　旦人　　　　　
　！　　　　　　旦 より好ましいレニン阻害ペプチドは以下のものを含む。

胛　　　　Ｒロ　　　　旦 八　　　　　　　　旦　　　　　　　旦■　　　ＢＯＣ
Ｐｈｅ　　　　　　Ｈｉｓｐｏｃ （Ｃ）１．　）、　ＣＨ−８Ｏ。

■ Ｃ）Ｉ２Ｐｈ ｐｏｃ （Ｃ）１３）、　ＣＨ−５ｏ。

ＣＨ，Ｐｈ 餅　　　　　　−に早　　　　　　　旦−（ＣＨｚ）ｚ
−Ｎ”（Ｅｔ）２ｃＨ３θ０ＡｃＣＨｓ　　　　　　　
　　ＣＨａ ｐｏｃ （ＣＨ，）、ＣＨ−３ｏ２’ 式１のペプチドの医薬的に受容し得る塩（水溶性又は油
溶性又は分散性生産物形で）は例えば無機又は有機酸又
は塩基から形成されるこれらペプチドの通常の無毒の塩
又は第四級アンモニウム塩を含む６そのような酸添加塩
の例には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパ
ラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸−Ｂｕ 塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフ
ァースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、シ
グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、
フマール酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩
、重硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンス
ルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸
塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュ
ウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェ
ニルプロピオン酸、　ピクリン酸塩、ピバル酸塩、　プ
ロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩
、トシル酸塩及びウンデカン酸塩、が含まれる。塩基塩
はアルモニウム塩、ナトリウムとカリウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウムとマグネシウム塩のようなア
ルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メ
チル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基の塩及びアルギ
ニン、リジンのようなアミノ酸の塩などを含む、又塩基
性窒素含有基はメチル、エチル、プロピル及びブチルク
ロライド、ブロマイド及びアイオダイドのような低級ア
ルキルハライド、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びシ
アミル硫酸のようなジアルキル硫酸、デシル、ラウリル
、ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロマイド及
びアイオダイドのような長鎖ハライド、ベンジル及びフ
ェネチルブロマイドのようなアラルキルハライドなどの
ような薬剤により第四級化することができる。

式Ｉで示される一般構造を有する化合物の化学的合成は
、次の一般化された操作によって例示される数種の方法
で達成することができる（“ＡＣＨＰ”、２−アミノ−
３−シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロピルの略語は
式Ｉで示される本発明のＡ−Ｂ−Ｄ−とる構造部分を記
載するのに使用される。ＡＣＨＰ部分はプロピル鎖の１
位により、ピロリジノンの３位にさらにアミノ基により
Ａ−Ｂ−り一部分に結合される） 裏底Ａ 工程Ａｌ　　２−ピロリジノンの誘導体を市販のもＯで
得るかまたはこの種類の化合物のよく知られた化学製造
方法を使用して製造する（実施例１参照）。

工程Ａ２　２−ピロリジノンのエルレートを塩基として
ＬＤＡを使用するなどして生成し、窒素保護（例えばＮ
−ＢｏｃまたはＮ−ＣＢＺ保護）α−アミノアルデヒド
（例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−シク
ロへキシルアラニナル）に添加してＢｏａ−またはＣＢ
Ｚ−保護アミノアルコール誘導体を得る（実施例２を参
照）。

二五人主　工程Ａ２で得たアミノアルコール誘導体の窒
素保護基を除去（例えばＣＢＺ保護に対して水素化分解
またはＢｏｃ保護に対してＴＦＡ処理）し、アミンをペ
プチド標準方法を使用して１または２個のアミノ酸にま
たは適当なカルボン酸に結合し、その構造は一般式１の
Ａ、　Ｂ　およびＤに記載される（例えば実施例３Ａ工
程１および２および実施例３Ｂ参照）。

工程Ａ４　例えばラクタム置換基（Ｒ１３゜Ｒ１４また
はＥ）でまたはアミノ酸側鎖で使用されているいかなる
保護基も除去して（実施例３Ａ、工程３）、最終生成物
を得る。

友蒸且 工程Ａ１およびＡ２を行なう。

工程Ｂ３　ラクタム置換基（−形成１　のＲ”、　Ｒ１
４およびＥ）の変性は実施例２Ｖ−２ＰＰに示される通
り行なわれる。

次に工程Ａ３およびＡ４を行なう。

方法Ｃ 工程Ａｌ、Ａ２およびＡ３を行なう。

工程Ｃ４ラクタム置換基（−形成Ｉ　のＲ”、　Ｒ”お
よびＥ）の変性を実施例３Ｈ−３Ｑに示される通り行な
われる。

次に工程Ａ４を行なう。

この発明の新規なペプチドは人間及びマウス、ラット、
ウマ、イヌ及びネコのような温血動物のレニン関連高血
圧症、高アルドステロン症及び欝血性心不全を治療する
高度の活性を持つ。

この目的のため、このペプチドは経口的、非経口的（皮
下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入を含む）
吸入噴霧、又は直腸内に、通常の無毒の医薬的に受容し
得る担体、アジュバント及び賦形剤を含む単位投与形態
で投与することができる。

かくしてこの発明により、更にレニン関連高血圧症、高
アルドステロン症、及び／又は欝血性心不全の治療法及
び治療用医薬組成物が提供される。この治療は任意のア
ジュバントを伴う医薬用担体、及び式 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１，ＸおよびＥは上で定義した
通りである。）のペプチド又はその医薬的に受容し得る
塩の治療的有効量から成る医薬組成物をそのような治療
を必要とする患者に投与することを含む。

これらの医薬組成物は経口投与用懸濁液又は錠剤、鼻腔
スプレー、無菌注射用製剤、たとえば無菌注射用水性又
は油性懸濁液、又は生薬の形態とすることができる。

経口的に投与する場合、これらの組成物は当該技術分野
で公知の容積を与えるための微結晶セルロース、懸濁剤
としてアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、増粘剤と
してメチルセルロース、及び甘味剤／香味剤を含むこと
ができる。即放性錠剤として、これらの組成物は当該技
術分野で公知の微結晶セルロース、リン酸二カルシウム
、殿粉、ステアリン酸マグネシウム及び乳糖及び／又は
他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢
剤を含むことができる。

鼻腔用エーロゾル又は吸入剤として投与する場合、これ
らの組成物は当該技術分野で公知のベンジルアルコール
又は適当な防腐剤、生利用性を増強するための吸収促進
剤、フルオロカーボン、及び／又はだの可溶化剤又は分
散剤を使用する食塩水の溶液として製造することができ
る。

注射用溶液又は懸濁液は公知の技術を用いて、マンニト
ール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル溶液又は
等張性食塩溶液のような適当な無毒の経口的に受容し得
る希釈剤又は溶媒、又は適当な分散剤又は湿潤剤及び合
成上ノー又はジグリセリド、及びオレイン酸を含む脂肪
酸を含む無菌の温和な、不揮発性油のような懸濁剤を用
いて処方することができる。

生薬形態で直腸内投与する場合、これらの組成物はココ
アバター、合成グリセリドエステル又はポリエチレング
リコールのような常温では固体であるが直腸腔内では液
化及び／又は溶解して薬剤を放出するような適当な無刺
激性賦形剤と混合して製造することができる。

１日当たり０．０２〜２．０グラム程度の投与量水準は
上述の条件での治療に有用であり、経口投与の場合は２
〜５倍高い０例えば、レニン関連高血圧症及び高アルド
ステロン症は、体重キログラム当たり１０〜５０ミリグ
ラムを１日当たり１〜３回投与することにより有効に治
療される。しかしながら、任意の個別の患者の個有の投
与量水準と投与の頻度は使用する特別な化合物の活性、
その化合物の代謝活性と作用の長さ、年齢、体重、一般
健康状態、性別、食事、投与の方法と時間、排泄速度、
薬剤の組合わせ、個々の条件の重篤度。

及び治療を受ける宿主を含む種々な要因に依存する。

又、この発明は新規な式１のレニン阻害性ペプチドを利
尿剤、α−及び／又はβ−アドレナリン作動性遮断剤、
中枢神経作用剤、アドレナリン作動性ニューロン遮断剤
、血管拡張剤、アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤、カ
ルシウムチャンネル遮断剤、及び他の抗高血圧症剤から
成る群より選ばれる１つ又は複数の抗高血圧症剤との組
合せを指向している。

例えば、この発明の化合物は とに爪：アセタゾラミド、アミロリド、ペンドロフルメ
チアジド、ベンズチアジド、ブメタニド、　クロロチア
ジド、クロルタリドン。

シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロク
ロロチアジド、ヒドロスルメチアジド、インダクリノン
（それぞれラセミ混合物）。

又は（＋）又は（−）エナンチオマー単独、又は前記エ
ナンチオマーの種々な比率例えば９：１の混合物、メト
ラゾン、メチクロチアジド、ムゾリミン、ポリチアジド
、キネタゾン。

エタクリン酸ナトリウム、ニトロプロシト・ナトリウム
、スピロノラクトン、チクリナフェン、トリアムテレン
、トリクロルメチアジド、 α−アドレナリン　　性゛　　Ｊ：ジベナミン、フェン
トラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、トラゾ
リン、 −アドレナリン　　性゛　　　：アテノロール、メトプ
ロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール
、 （（±）−２−［３−（ｔａｒｔ−ブチルアミノ）−２
−ヒドロキシプロポキシ］−２−フランアニリド）（ア
ンカロロール）、（２−アセチル−７−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）ベンゾフラン
・塩酸）（ブフェノロール）。

（（±）−１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｐ　−
（２−シクロプロピルメトキシエチル）−フェノキシ）
−２−プロプラノロール・塩酸（ベタキソロール）。

（１−［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］３
−（ｍ−トリルオキシ）−２−プロパツール・塩酸）（
ベンゾエート）、（（±”）−１−（４−（（２−イソ
プロポキシエトシキ）メチル）フェノキシ）−３−イソ
プロピルアミノ−２−プロパツール）フマレート）（ピ
ップロロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−（４−（フェノキシメチ
ル）−ピペリジノコプロポキシ）−インドール）、 （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシ
フェノキシ）−エチルアミノ−２−プロパツール）、 （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−３−（
（２−メチル−ＩＨ−インドール−４−イル）オキシ）
−２−プロパツールベンゾエート）（ボビンドール）。

（１−（２−エキソビシクロ［２・２・１］−ヘプト−
２−イルフェノキシ）−３−［（１−メチルエチル）−
アミノコ−２−プロパツール・塩酸）（ボルナプロロー
ル）、 （ｏ−［２−ヒドロキシ−３−［（２−インドール−３
−イル−１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポキシ
］ベンゾニトリル・塩酸）（プシントロール）、 （α−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−７−ニ
チルー２−ベンゾフラン−メタノール）（ブフラロール
）、 （３−［３−アセチル−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル
アミノ）−２−ヒドロキシプロビルコフェニル］−１，
１−ジエチルウレア・塩酸）（セリプロロール）、 （（±）−２−［２−［３−［（１，１−ジメチルエチ
ル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ］フエノキシ
］−Ｎ−メチルアセタミド・塩酸）（セタモロール）、 （２−ベンズイミダゾリル−フェニル（２−イソプロピ
ルアミノプロパノール））、（（±）−３′−アセチル
−４’　−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ
プロポキシ）アセタニリド・塩酸）（ジアセトロール）
、（メチル−４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチ
ルエチル）アミノプロポキシ］］−ベンゼンプロパノエ
ート・塩酸）（エスモロール）、 （エリスローＤＬ−１−（７−メチルインダン−４−イ
ルオキシ）−３−イソプロピルアミノブタン−２−オー
ル）。

（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［。

−（２−プロピニルオキシ）フェノキシ］−２−プロパ
ツール）（パルゴロール）、（１−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−
ブチルアミノ）−３−［。

−（６−ヒドラジノ−３−ピリダジニル）フェノキシ］
−２−プロパツール・二塩酸）（ブクモロール）、 （（−）−２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシ−２−［（Ｒ）−（１−メチル−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］エチル］ベンズアミド）。

（４−ヒドロキシ−９−［２−ヒドロキシ−３−（イソ
プロピルアミノ）−プロポキシ］−７−メチルー５Ｈ−
フロ［３，２−ｇｌ　［１１−ベンゾピラン−５−オン
）（イブロクロロール）。

（、（−）−５−（ｔａｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒ
ドロキシプロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１−（２Ｈ
）−ナフタレン・塩酸）（レポブノロール）。

（４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プ
ロポキシ）−１，２−ベンズイソチアゾール・塩酸）。

（４−［３−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルアミノ）−２−
ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−メチルインカルボスチリ
ル・塩酸）、 （（±）−Ｎ−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）フェニル］エチルーＮ′−
イソプロピルウレア）（パフェノロール）。

（３−［［（２−トリフルオロアセタミド）エチル］ア
ミノコー１−フェノキシ−プロパン−２−オール）、 （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル）　−Ｎ’　−（４’　−クロロ−２，３−
ジヒドロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレンジ
アミン）、 （（±）−Ｎ−［３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ
−３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロボキシコフ
ェニル］ブタンアミド）（アセブトロール）。

（（±）　−４’　−［３−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルア
ミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］スピロ−［シクロ
ヘキサン−１，２′−インダン］−１′−オン）（スピ
レンドロール）、（７−［３−［［２−ヒドロキシ−３
−［（２−メチルインドール−４−イル）オキシ］プロ
ピル］アミノ］ブチル］チオフィリン）（チオプロロー
ル）、 （（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（チオク
ロマン−８−イルオキシ）−２−プロパツール）（ター
タトロール）。

（（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（２，３
−キシリルオキシ）−２−プロパツール・塩酸）（キシ
ベノロール）、 （８−［３−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルアミノ）−２−
ヒドロキシプロポキシ］−５−メチルクマリン）（ブク
モロール）、 （２−（３−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルアミノ）−２−
ヒドロキシ−プロポキシ）ベンゾニトリル・塩酸）（ブ
クモロ−ル）、 （（±）　−２’−（３−（ｔａｒｔ−ブチルアミノ）
−２−ヒドロキシプロポキシ−５′−フルオロブチロフ
ェノン）（ブトフィロロール）、 （１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−（イソ
プロピルアミノ）−２−プロパツール）（カルシロール
）、 （５−（３−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルアミノ−２−ヒド
ロキシ）プロポキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
・塩り（カルテオロール）、（１−（ｔｅｒｔ−ブチル
アミノ）−３−（２゜５−ジクロロフェノキシ）−２−
プロパツール）（クロラノロール）、 （１−（インデン−４（又は７）−イルオキシ）−３−
（イソプロピルアミノ）−２−プロパツール・塩酸）（
インデノロール）。

（１−イソプロピルアミノ−３−（（２−メチルインド
ール−４−イル）オキシ］−２−プロパツール）（メビ
ンドロール）。

（１−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェ
ノキシ）−３−イソプロピルアミノプロパン−２−オー
ル）（メチプラノロール）、 （１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｏ−メトキシフ
ェノキシ）　−３−［（１−メチルエチル）アミノコ−
２−プロパツール）（モプロロール）、 （（１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［（５。

６．７．８−テトラヒドロ−ｃｉｓ−６，７−シヒドロ
キシー１−ナフチル）オキシ］−２−プロパツール）（
ナドロール）、 （（Ｓ）　−１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−
３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノコ−２−プロ
パツール・硫酸（２：１）（ペンブトロール）、 （４’　−［１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチルコ
メタンスルホンアニリド）（ソタロール）、 （２−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ３　　ｔａ
ｒｔ−ブチルアミノプロポキシ）フェニルコー７−メト
キシーイソキノリン−１−（２Ｈ）−オン）、 （１−（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）エ
トキシ）フェノキシ）−３−イソプロピルアミノ−２−
プロパツール・塩酸）、（（−）　−ｐ　−［３−［（
３，４−ジメトキシフェネチル）アミノコ−２−ヒドロ
キシプロポキシ］−β−メチルシンナモニトリル）（バ
クリノロール）、 （（±）　　２−（３’　−ｔａｒｔ−ブチルアミノ−
２１−ヒドロキシピロピルチオ）−４−（５′−力ルバ
モイル−２′−チエニル）チアゾール・塩酸）（アロチ
ノロール）、（（±）　−１−［ｐ−［２−（シクロプ
ロピルメトキシ）エトキシ］フェノキシ］−３−（イソ
プロピルアミノ）−２−プロパツール）（シクロプロロ
ール）、 （（±）−１−［（３−クロロ−２−メチルインドール
−４−イル）オキシコ−３−［（２−フェノキシエチル
）アミノコ−２−プロパツール）（インデノロール）、 （（±）　−６−［［２−［［３−（ｐ−ブトキシフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］
アミノ］−１，３−ジメチルウラシル）（ピレポロール
）、 （４−（シクロヘキシルアミノ）　−１−（１−ナフト
レニルオキシ）−２−ブタノール）、（１−フェニル−
３−［２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピル］アミノエチル］ヒダントイン・塩酸）
、（３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロピルアミノプロポキシ）−３−二トロキシ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン）にプラトロール）、 α−び　−アドレナリン　　　断　＝ （（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［ｏ　
−［２−（３−メチル−５−インキサゾリル）ビニルコ
フェノキシ］−２−プロパツール）（インキサプロロー
ル）、 （１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−二トロキ
シエトキシ）フェノキシ）−２−プロパツール・塩ｍ）
、 （４−ヒドロキシ−α−［［３−（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチルプロピルコアミノメチル］　−３−（
メチルスルフィニル）−ベンゾメタノール・塩酸）（ス
ルフィナロール）、 （５−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（。

−メトキシフェノキシ］エチル］アミノ］エチル］−２
−メチルベンゼンスルホンアミド・塩酸）、 （５−［１−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］エチル］−サリチルアミド・
塩酸）（ラベタロール）。

（１−（（３−クロロ−２−メチル−ＬＨ−インドール
−４−イル）オキシ）−３−（（２−フェノキシエチル
）アミノ）−２−プロパノ−ルーハイドロジエンマロネ
ート）（イソェンドロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−３−フ
ェニルプロピル）アミノコプロポキシ）ベンゼンアセタ
ミド）、 （１−［３−［［３−（１−ナフトキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル］−アミノ−３，３−ジメチル−プロピル
］−２−／ｆｋンヅイミダゾリノン）、 （３−（１−（２−ζドロキシ−２−（４−クロロフェ
ニルエチル）−４−ピペリジル）−３，４−ジヒドロキ
シ）キノキソリン−２（ＩＨ）−オン）、 兇框笠且五作里血：クロニジン、メチルドパ、アドレナ
リン　　　ニューロン　　　：グアネチジン、レセルピ
ン、及びレシナミンのような他のラウオルフイアアルカ
ロイド、鬼工棗張亙ニジアシキシド、ヒドララジン、ミ
ノキシジル、 アンギオテンシンＩ　換　　且　　： １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−Ｌ−プロリン（カプトプリル）、 （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（Ｒ。

Ｒ）−ジメチルブタノイル）−インドリン−２（Ｓ）−
カルボン酸）、 （２−［２−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フ
ェニル−プロピル］アミノコー１−オキソプロピル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカル
ボン酸）。

（（Ｓ）−１−［２−［［１−（エトキシカルボニル）
−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピ
ル］オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸
・塩酸）。

（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２，２−ジメチル
−１−オキソプロピル）チオール−２−メチル−１−オ
キソプロピル）グリシン）（ビバロプリル）、 （、（２Ｒ，４Ｒ）　−２−（２−ヒドロキシフェニル
）　−３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸）、（１−（Ｎ−［１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル］　−（Ｓ）−
アラニル）−ｃｉｓ、５ｙｎ−オクタヒドロインドール
−２（Ｓ）−カルボン酸・塩酸）、（（−）−（Ｓ）−
１−［（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−１−オキ
ソプロビルコーインドリン−２−カルボン酸）、 （［１（Ｓ）、４８１−１−［３−（ベンゾイルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル］−４−フェニルチ
オ−Ｌ−プロリン、（３−（［１−エトキシカルボニル
−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピルコアミノ）−２゜
３．４．５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）
−ベンゾアゼビン−１−酢酸・塩酸）、 （Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプトプロパノイル）
−８−エチル−Ｌ−システィン）及びＳ−メチル・アナ
ログ、 （Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・マレート）
（エナラプリル）、Ｎ−［１−（Ｓ）−力ルボキシ−３
−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−し−プロリン、
Ｎ２−［１−（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニルピロピ
ル］−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン（リジノプリル）、 カルシウム・チャンネル遮断　： α−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルコメチルアミノコプロピル］−３，４−ジメトキシ
−α−（１−メチルエチル）ベンゼンアセトニトリル（
ベラパミル）、１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカル
ボン酸ジメチルエステルにフエジピン）、２−　（２，
２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン（パーへキシ
リン）。

Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル）−フェニルベ
ンゼンプロパンアミン（プレニルアミン）、 ３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（２，３
−ジヒドロ−２−メチル−ＬＨ−インドール−１−イル
）ペンヅアミド（インダバミド）。

（２’　−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フェ
ニルプロピオフェノン（エタフエノン）、 （４−［４，４−ｂ　ｉ　ｓ　−（４−フルオロフェニ
ル）ブチル］　−Ｎ−（２，６−シメチルフエニル）−
１−ピペラジンアセタミド）（リドフラジン）、 （２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルメチ
ル−２，６−シメチルー４−（ｍ−二トロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−３゜５−ピリジンジカルボキシレー
ト・塩酸）にカルシビン）、 （Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，
４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン
−２−プロピルアミン−１，１，３，３−テトラオキシ
ド）（チアパミル）、 （５，６−シメトキシー２−（３−［（α−（３，４−
ジメトキシ）フェニルエチル）メチルアミノコプロピル
）フタルイミジン）（ファリパミル）、 （β−［（２−メチルプロポキシ）メチル］−Ｎ−フェ
ニルーＮ−フェニルメチル−１−（ベプリジル）、 （（＋）　−ｃ　ｉ　５−３−（アセチルオキシ）−５
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒド
ロ−２−（４−メトキシフェニル）−４，５−ベンゾチ
アゼピン−４−（５Ｈ）−オン）（ジルチアゼム）、 （（Ｅ）−１−［ｂｉｓ−（ｐ−フルオロフェニル）メ
チルコー４−シンナミルピペラジン・二塩酸）（フルナ
リジン）、 （５−［（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミ
ノコ−２−イソプロピル−２−（３゜４．５−トリメト
キシフェニル）バレロニトリル（ガロパミル）、 （エチルメチル（２，３−ジクロロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー３゜５−ピリジンジカ
ルボキシレート（フェロジピン）、 （イソプロピル−２−メトキシエチル−１゜４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
３，５−ピリジンカルボキシレート）にモジピン）、 （′３−エチルー５−メチルー１，４−ジヒドロ−２，
６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−３，５−
ピリジン−ジカルボキシレート）にトレンジピン）、及
び 狛」γ抗ｊ１征月Ｊ【剤−：アミノフィリン、酢酸及び
タンニン酸りリブテナミン、デセルピジン、メレメトキ
シリン・プロ力イン、パージリン、カムシル酸トリメタ
フアンなどから成る群より選ばれる１つ又は複数の化合
物、並びにそれらの混合物及び配合物のような化合物又
はその塩又は他の誘導体形態と組み合わせて与えること
ができる。

典型的には、これらの配合物の個々の毎日の投与量は、
それらを単独最小推薦臨床投与量から最大推薦水準の約
１１５の範囲にわたることができる。共同投与は活性成
分を各々の適当な投与量を含む適当な投与形態中に配合
することにより達成される。もちろん、他の共同投与の
方法も可能である。

この発明のレニン阻害性新規ペプチドは個別の患者にお
ける高血圧症、高アルドステロン症又は欝血性心不全の
原因又は寄与因子としてのレニンの重要性を立証する目
的のため、イン・ビトロ及びイン・ビボ診断法に利用す
ることができる。

インビボの方法では、この発明の新規ペプチドを体重ｋ
ｇ当たり０．１〜Ｌｏｎｇを１回投与する低血圧症性投
与量水準を好ましくは静脈内注射で、一方経口投与も適
当ではあるが一息者に投与して、その結果−時的な血圧
低下が生じた場合、それは正常値以上のレニン水準にあ
ることを示す。

使用できるインビトロの方法はＢｏｇｅｒ外、Ｊ、Ｍｅ
ｄ、Ｃｈｅｍ、（１９８５年）、２８巻、１７８９〜１
７９０ページに記述された方法により、この発明の新規
ペプチドを体液、好ましくは血漿と定温保持することを
含む。

以下の実施例はこの発明を例示するのであって制限を意
図するものではない。　　　　　。

脱気Ｄ　Ｍ　Ｆ　（５００ｍ　Ｑ　）中ＮａＨ（鉱油中
６０％懸濁物１４．１ｇ；３５３ｍ　ｍａＱ）の懸濁液
に１０分間かけて２−ピロリジノン（２５ｇ　；　２９
４ｍ　ｍａＱ）を滴下した。得られた懸濁液を室温で６
時間攪拌し、しかる後Ｏ℃に冷却した。臭化アリル（４
２，８ｇ　　；３５３ｍｍｏｎ）を加え、得られた混合
物を一夜攪拌し、冷却浴を室温まで加温した。

酢酸（３ｍＱ）を加えて残留ＮａＨを不活性化し、混合
物の容量をロートパップ（ｒｏｔｐｖａｐ）で半分に減
少させた（約２ｔｏｒｒ、浴温３０℃）１等容量のエー
テルを加え、混合物を冷蔵庫内で数時間冷却し、塩を炉
去した０次いで、エーテル及び残留ＤＭＦの大部分をロ
ートパップで減圧除去し、エーテル添加によって更に塩
を沈殿させ、」去した。

溶媒を１液から減圧」去し、得られた油状物をＣａＨ，
から減圧留去した。得られた油状物をＣａＨ，から減圧
留去し、無色液体として　１−アリル−２−ピロリジノ
ン　を得た（２６．５ｇ：収率７２％；ｂｐ５３−５５
℃。

Ｑ、５　　ｔｏｒｒ）。

Ｂ、　５　Ｒ−は５　Ｓ　−ベンジルオ窒素雰囲気下で
脱気ＤＭＦ　（５００ｍＱ）中ＮａＨ（鉱油中６０％懸
濁物１９．４ｇ　　；０．４８４ｍｏＱ）の懸濁液に１
５分間かけてＤ−又はＬ−ピログルタミン酸（２５ｇ　
；０．１９ｍｏｎ）を少しずつ加えた。得られた懸濁液
を室温で８時間攪拌し、しかる後それを０℃に冷却した
。ヨウ化メチル（６９，７ｇ；０．４８４ｍｏｎ）を加
え、混合物を一夜攪拌し、冷却浴を室温まで加温した。

酢酸（３ｍＱ）を加えて残留ＮａＨを不活性化し、大部
分のＤＭＦをロートパップで除去した（真空ポンプ圧約
２ｔｏｒｒ、３０℃）。

ＮａＩの濃沈澱物をＣＨ，Ｃ：Ｑ２（１００ｍＱ）に懸
濁し、冷蔵庫内で数時間冷却した。塩をツ去し、エーテ
ルで洗浄し、揮発性溶媒をロートパップで除去した。残
留ＤＭＦを減圧下（０，５ｔｏｒｒ）３５℃で一夜援徐
的蒸留により除去した。

粗生成物（下層）をピペットで鉱油（上層）から分離し
、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ，；２〜５％
ＭｅＯＨ／ＣＨ，ＣＱ、）に付し、はぼ無色の液体とし
て５−カルボメトキシ−１−メチル−２−ピロリジノン
を得た（２４ｇ；収率８０％）。

乞 窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（４００ｍＡ）中５（Ｒ）−
又は５（Ｓ）−カルボメトキシ−１−メチル−２−ピロ
リジノン（２２，０ｇ；０．１４０ｍｏＱ）の機械的攪
拌下の一７８℃溶液に２０分間かけてＬＡＨ溶液（ＴＨ
Ｆ中１．０Ｍ溶液７０ｍＱ　；　７０ｍ　ｍｏｎ）を滴
下した。−７８℃で１時間攪拌後、冷却浴を取除き、攪
拌を更に　１．５時間続け、しかる後１０％ＮａＯＨ水
溶液７ｍ１２続いて水’ＩｍＱの添加によって反応を停
止させた。

得られた混合物を白色沈澱物が生成するまで２時間にわ
たり攪拌した。この沈澱物を炉去し、ＥｔＯＡｃで洗浄
し、炉液溶媒を減圧除去した。得られた油状物をフラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ，；３〜７％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２２）により精製し、無色油状物として５
−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−ピロリジノンを
得た（１３．５ｇ；収率７５％）。

ジノン 窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ　（１５０ｍＱ）中Ｎ　ａ　
Ｈ（鉱油６０％懸濁物２．４２ｇ：６０．５ｍｍｏＱ）
の懸濁液に１０分間かけて乾燥ＴＨＦ（２５ｍＱ）中５
（Ｒ）−又は５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１−メチル
−２−ピロリジノン（６，５０ｇ　；　５０．４ｍ　ｍ
ｏｎ）の溶液を加えた。室温で３時間攪拌後、懸濁液を
０℃に冷却し、臭化ベンジル（１０，３ｇ：６０．５ｍ
　ｍｏＱ）を加えた。混合物を一夜攪拌し、冷却浴を室
温まで加温した。

酢酸（２ｍＱ）を混合物に加えて残留ＮａＨを不活性化
し、エーテル（１５０ｍＱ）添加後ＮａＢｒを一去した
。溶媒を減圧除去し、油状残渣を　フラッシュクロマト
グラフィー（ＳｘＯｚ；　３５％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ／Ｃ
Ｈ２ＣＱ、）により精製した。５−ベンジルオキシメチ
ル−１−メチル−２−ピロリジノンを無色液体として得
た（１０．６　ｇ　：収率９６％）。

窒素雰囲気下で乾燥ＣＨ，ＣＬ（２００ｍＱ）中塩化オ
キサリル（９，４４ｇ　；　７４．：３＋　ｍｏＱ）の
−７８℃溶液に　５分間かけてＤＭＳＯ（９，６８ｇ　
；　１２４ｍ　ｍｏ　Ｑ）を滴下した。

１５分間撹拌後、乾燥ＣＨ、ＣＱ　ｚ　（１５ｍ　Ｑ　
）中５（Ｒ）−又は５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１−
メチル−２−ピロリジノン（８，００ｇ；６２．Ｏｍ　
ｍｏＱ）の溶液を５分間かけて滴下した。得られた溶液
を一７８℃で３０分間撹拌し、しかる後Ｅ　ｔ　ｓ　Ｎ
　（１５−５ｇ　；１５３ｍｍｏＱ）を加えた。

冷却浴を取除き、白色製法澱物含有混合物を更に４５分
間撹拌した。エーテル（２００ｍ　Ｑ　）を加え、氷水
浴中で０℃に冷却後混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）
で濾過し、−過ケーキをエーテルで洗浄した。浴温を３
０℃以下に維持しながら炉液をロートパップで減圧濃縮
し、残留ＤＭＳＯを減圧下（０，２ｔｏｒｒ）室温で除
去した。

、　　こうして得られた粗アルデヒドを乾燥ＴＨＦ　（
４０ｍＡ）に溶解し、メチレントリフェニルホスホラン
の一７８℃溶液（その調製（下記）は上記酸化操作と同
時である）にカニユーレで加えた。乾燥ＴＨＦ　（２５
０ｍＱ）中メチルトリフェニルホスホニウムプロミド（
４６，６ｇ；１３１ｍ　ｍｏＱ）の懸濁液に一７８℃で
窒素雰囲気下ｎ−ブチルリチウム（ヘキサ７９１．６Ｍ
溶液７８ｍＱ：１２５ｍｍｏΩ）を加えた。３０分間撹
拌後、ドライアイス／アセトン冷却浴を氷水浴に代え、
鮮黄橙色混合物を０℃で１時間撹拌し、しかる後−７８
℃に再冷却し、上記酸化操作に要する時間中その温度で
撹拌した。

アルデヒド溶液を添加した後、反応混合物を一７８℃で
６時間撹拌し、しかる後４時間かけて室温まで徐々に加
温した。酢酸（４１１１１２）を加えて残留イリドを不
活性化し、濃ペースト状混合物を　２倍容量のエーテル
で希釈し、冷蔵庫内で数時間冷却し、固体物を炉去した
。

濾過ケーキをエーテルで洗浄し、炉液を減圧濃縮し、冷
蔵庫内で一夜粗生成物のＣＨ２ＣΩ２溶液（約２５　ｍ
　Ａ　）を冷却することにより更にトリフェニルホスフ
ィンオキシトを沈殿させた。

翌朝、上澄をデカントし、固体物を１：１エーテル：Ｃ
Ｈ，Ｃｆｌ、の冷溶液で洗浄した。

合わせた上澄及び沈殿を減圧濃縮し、フラッシュクロマ
トグラフィー（Ｓｉｎ、；　　２：１５　：　８５　　
ＭｅＯＨ／エーテル／ＣＨ，ＣＱ、）に付した。得られ
た液体をバルブ対バルブ（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）
蒸留によって更に精製し、無色液体として１−メチル−
５−ビニル−２−ピロリジノンを得た。（３，４０ｇ；
二工程にわたる収率４４％）。

盗 窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（２００ｍＡ）中Ｎ　ａ　Ｈ
（鉱油中６０％懸濁物１．５ａｇ；　３８．１ｍｍｏＱ
）の懸濁液に乾燥ＴＨＦ（１５＋ｍ１２）中の溶液とし
て５（Ｒ）−又は５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１−メ
チル−２−ピロリジノン（４，１０ｇ　；　３１．８ｍ
　ｎｏ　Ｑ）を加えた。得られた懸濁液を室温で４時間
撹拌し。

しかる後それを０℃に冷却し、ヨウ化メチル（５，４５
ｇ；３８．１ｍ　ｍｏΩ）を加えた。

混合物を一夜撹拌し、冷却浴を室温まで加温した。

酢酸（１ｍＡ）を加えて残留ＮａＨを不活性化し、混合
物を等容量のエーテルで希釈し、冷蔵庫内で数時間冷却
した。塩を炉去し、炉液を減圧濃縮し、残留油状物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ□；２〜４％Ｍ　
ｅ　ＯＨ／ＣＨ２ＣΩ２）に付した。得られた液体をバ
ルブ対バルブ蒸留（浴温５０　”Ｃ；　０．２ｔｏｒｒ
）で更に精製し、淡黄色液体として５−メトキシメチル
−１−メチル−２−ピロリジノンを得た（３．７２　ｇ
　；収率８２％）。

５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−ピロリジノン
（実施例ＩＢの工程２参照）及び　トリフルオロメタン
スルホン酸無水物をＣＨ，ＣＱ、及びピリジン中Ｏ℃で
反応させてトリフルオロメチルスルホン酸エステルを得
、これをＴＨＦ溶液中ＴＢＡＦで処理し、表題化合物を
得る。

レタン ５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−ピロリジノン
（実施例ＩＢの工程２参照）及び２−プロピルイソシア
ネートをＴＨＦ溶液中で加熱還流し、表題化合物を得る
。

０、　５−ベンジル−１−メチル−２−ピロリジノン Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニンメチル
エステルをボガーら、ジャーナル・オブ・メディシナル
・　ケミストリー、１９８５年、第２８巻、第１７７９
頁［Ｂ　ｏｇｅｒｅｔ　ａｌ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８５
）２８．１７７９］の方法に従いＤＩＢＡＬでアルデヒ
ドに還元したが、これはワズワース及びエモンズ、オル
ガニック・シンセシス、１９６５年、第４５巻、第４４
頁［Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ　ａｎｄ　Ｅｍｍｏｎｓ、　Ｏ
ｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　（１９６５）４５．
４４］の方法によるトリメチルホスホノアセテートのナ
トリウム誘導体と一致し、４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−５−フェニル−２−ペンテン酸メチルを
得る。

４−アミノ−５−フェニル吉草酸メチルを得るための還
元及び脱保護は、水素雰囲気下５％酢酸−エタノール中
１０％パラジウム炭素による処理により行なわれる。５
−ベンジル−２−ピロリジノンへの環化は、メタノール
溶液中で遊離塩基を加熱した場合に生じる。

表題化合物は、ＤＭＦ中ＮａＨでの脱プロトン化とヨウ
化メチルでのメチ・ル化とによって得られる。

Ｈｏ　↓工乞二ｉノｊフ諭−λ二ヱｊ児聾と／７３−メ
チル−４−ペンテン酸をアイルランドら、ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、１９７６
年、第９８巻、第２８６８頁［Ｉｒｅｌａｎｄ　ａｔ　
ａｌ、、　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ（１９７６）９８．２
８６８］に記載されたエステルエノラートクライセン転
位によって酢酸クロチルから製造する。次いで、該酸の
Ｎ−メチルアミド誘導体をＤＣＣ，ＤＭＡＰ及びメチル
アミンとの反応により生成し、生成物をメチノール中−
７８℃でオゾンにより処理する。オシニドをジメチルス
ルフィドで還元して１゜４−ジメチル−５−ヒドロキシ
−２−ピロリジノンを得、ヒドロキシル基の還元除去を
トリフルオロ酢酸及びトリエチルシランで行い、表題化
合物を得る。

１、　　１，５．５−）−リメチルー２−ピロリジノン ５．５−ジメチル−２−ピロリジノンをモフエット、オ
ルグ・シンス・コル、第４巻、１９６３年、第３５７頁
［Ｍｏｆｆａｔ、○ｒｇ。

５ｙｎｔｈ、　Ｃａ１１．、　Ｖｏｌ、ＩＶ　（１９６
３）　３５７］の方法に従い製造するが、表題化合物は
ＤＭＦ中ＮａＨでの脱プロトン化とヨウ化メチル・での
メチル化によって得られる。

Ｊ、　ユニコ（Ｌ四：」ト工旦：ｊ−ヒ之メｊヨムＺニ
トロシクロペンタン　を　コーンプラム（Ｋｏｒｎｂｌ
ｕ偽）、オルグ・シンス・コル、第４巻。

１９６３年、第７２４頁の方法に従いブロモシクロペン
タンから製造し、モフェット、オルグ・シンス・コル、
第４巻、１９６３年、第６５２頁の方法に従い、アクリ
ル酸メチルに加え、３−　（１−ニトロシクロペンチル
）プロピオン酸メチルを得る。５．５−テトラメチレン
−２−ピロリジノンを得るための還元及び環化は、モフ
ェット、オルグ・シンス・コル、第４巻、第１９６３年
、第３５７頁の方法に従い行われる。

次いで１表題化合物をＤＭＦ中ＮａＨでの脱プロトン化
とヨウ化メチルでのメチル化により得られる。

窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ　（３００ｍΩ）中ＮａＨ（
鉱油中６０％懸濁物９．３０ｇ；２３３ｍｍｏＱ）の懸
濁液に１０分間かけて乾燥ＴＨＦ（２５ａ＋ｎ）中１−
（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノン（２５，
０ｇ；１９４ｍｍｏｎ）の溶液を滴下した。得られた混
合物を室温で３時間撹拌し、しかる後それを　０℃に冷
却し、臭化ベンジル（３９，７ｇ；２３３ｍｍｏＱ）を
加えた。混合物を一夜撹拌し、冷却浴を室温まで加温し
た。

酢酸（２ｒｎＱ）を加えて残留Ｎ　ａ　Ｈを不活性化し
、等容量のエーテルを加えた。冷蔵庫内で数時間冷却後
、沈殿物を混合物から炉去し、デ液を減圧濃縮した。得
られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｎ
２；２０％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　／　ＣＨ２ＣＱ　ｚ　）
に付し、無色液体として１−（２−ベンジルオキシエチ
ル）−２−ピロリジノンを得た。

ＣＨ２ＣＱ　２（５００ｍ　Ｑ　）中１−（３−アミノ
プロピル）−２−ピロリジノン（２５，０ｇ；１７６ｍ
ｍｏΩ）及び　トリエチルアミン（２６，７ｇ；　２６
４ｍ　ｍｏ１２）の０℃溶液に１５分間かけてベンジル
クロロホルメート（３３，１ｇ；　１９４＋ａ　ｎｏ　
Ａ）　を滴下した。

混合物を０℃で１．５時間しかる後環境温度で１５時間
撹拌し、次いで混合物をＣＨ，ＣＱ。

で希釈し、５％ＨＣ，Ｑ水（２００ｖａＱ）、　Ｈ２Ｏ
（２００ｍＱ）及び飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ、水で抽出した
。有機相を乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　０４）−’Ｊ’過し、
溶媒を減圧除去し、しかる後得られた油状物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（Ｓｉｆｔ；２〜５％Ｍ　ｅ　Ｏ
Ｈ／　ＣＨ、ＣＱ　、　）に付し、無色油状物として表
題化合物を得た（４２．７ｇ；収率８８％） 脱気ＤＭＦ（３００ｍ１２）中ＮａＨ（鉱油中６０％懸
濁物３．６２　ｇ　；　９０．６ｍ　ｍｏ　ｎ）の懸濁
液にＤＭＦ　（５００ｍＱ）中１−［３−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノプロピル］−２−ピロリジノン
（２０，０ｇ；７２．５ｍｍｏ１２）の溶液を加えた。

混合物を環境温度で４時間撹拌し、０℃に冷却し、それ
に臭化ベンジル（１４，９ｇ　；　８７．Ｏｍ　ｎｏ　
Ｑ）を加えた。

得られた混合物を０℃で２時間しかる後環境温度で１５
時間撹拌し、次いで混合物を等容量のエーテルで希釈し
、塩を炉去し、溶媒を減圧除去した。得られた油状物を
フラッシュクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏ，；　　２
〜５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／ＣＨ，ＣＱ、）に付し、無色油状
物として表題化合物を得た（２２．３　ｇ　；収率８４
％）。

３−アミノ−１−エチルピペリジン（１当量）及びδ−
ブチロラクトン（４当量）をシーンティ（Ｚ　１ｅｎｔ
ｙ）及びスチーリ−（Ｓｔｅａｈｌｙ）　ｔジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、　１９
４７年、第６９巻、第７１５頁の方法に従い密閉容器中
１５０℃でそのまま一緒に加熱し、表題化合物を真空蒸
留により得る。

ｏ−１−３−ピコリル　−２−ビロリジＬ之 ３−アミノメチルピリジン（１当量）及びδ−ブチロラ
クトン（４当量）を密閉容器中１５０℃でそのまま一緒
に加熱し、表題化合物を真空蒸留により得る。

２−（ジエチルアミノ）エチルアミン（１当量）を密閉
容器中ブチロラクトン（４当量）と共に１５０℃まで加
熱し、表題化合物を真空蒸留により得る。

実施例１工の操作で得られた５、５−ジメチル−２−ピ
ロリジノンをＤＭＦ溶液中ＮａＨで脱プロトン化し、し
かる後臭化アリルでアリル化し、１−アリル−５，５−
ジメチル−２−ピロリジノンを得る。ＭｅＯＨ溶液中−
７８℃でピロリジノンをオゾン分解し、ＮａＢＨ４で還
元して１−（２−ヒドロキシエチル）−５，５−ジメチ
ル−２−ピロリジノンを得、これをＴＨＦ溶液中Ｐ　ｈ
　ｓ　Ｐ　／　ＣＢ　ｒ　４で臭素化し、　１−　（２
−ブロモエチル）−５゜５−ジメチル−２−ピロリジノ
ンを得る０次いで、Ｍ　ｅ　ＯＨ溶液中過剰のジエチル
アミンと反応させて、表題化合物を得る。

実施例　２ 窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１００ｍＡ）中ジイソプロ
ピルアミン（３，１６ｇ　；　３１．３ｍｍ　ｏ　Ｑ　
）の０℃溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６
Ｍ溶液１９．３ｍ１２　；　３０．８ｍｍ　ｏ　Ｑ　）
を加えた。１０分間撹拌後、得られた溶液を一７８℃に
冷却し、しかる後乾燥ＴＨＦ（１０ｍＱ）中１−メチル
ー２−ピロリジノン（３，０７ｇ；　０．０３１ｍ　ｎ
ｏΩ）の溶液を５分間かけて滴下した０次いで、得られ
た溶液を一７８℃で１．５時間撹拌し、ボガーら、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、　　１９
８５年、第２８巻、第１７７９頁の方法に従い製造され
た乾燥ＴＨＦ（５０＋ｓＱ）中Ｎ　−Ｂ　ｏ　ｃ　−Ｌ
−シクロへキシルアラニナール（７，５ｇ；２９＋＋＋
　ｍｏｂ）の−７８℃溶液をカニユーレから速やかに加
えた。

一７８℃で５分間撹拌後、反応を氷５　ｍ　Ｑの添加に
より停止させ、冷却浴を取除いた。

更に水（２５＋Ｑ）及びエーテル（１２５ｍＱ）を加え
、混合物を５％ＨＣｎ　（１５０ｍ　Ｑ　）で抽出し、
ＮａＨＣＯ２水（１５０ｍＱ）で飽和させ、乾燥しくＭ
ｇ５Ｏ，）、’Ｊ’過した。

溶媒の減圧除去により粘稠油状物を得、そこからフラッ
シュクロマトグラフィー（Ｓ　ｘ　Ｏｚ　；２〜５％Ｍ
　ｅ　ＯＨ／　ＣＨｔ　ＣＱ　ｚ　）によりジアステレ
オマーアルドール生成物を分離した。

２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ−ジアステレオマーはヘキサンから結
晶化した；　ｍ　ｐ　１２０−１２２℃（１，７４ｇ；
収率１７％） 下記化合物は前記Ｂｏ　ｃ−（ＡＣＨＰ）−１−メチル
−２−ピロリジノンの製造操作に従い得られたが、所定
構造を支持するＮＭＲスペクトルを示した： ロリジノン Ｆ、　　Ｂｏｃ−ＡＣＨＰ）−１（２−ベンジルオキシ
エチル　−２−ピロリジノン１之 下記化合物は実施例２人の操作に従い得られるが、但し
実施例２Ｊ及び２にの場合は、更に追加当量のＬＤＡを
要する： チルー１−メチル−２−ピロジノン Ｍ、　　Ｂｏｃ　　（ＡＣ）（Ｐ　　−５−ベンジルジ
ノン 之 Ｕ、　　Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）　−１−フェニル−２−
ピロリジノン Ｂ　ｏ　ｃ　−（ＡＣＨＰ）　−５−ベンジルオキシメ
チル−１−メチル−２−ピロリジノンを水ｉ５５ｐｓｉ
ｇ（約３　、９　ｋｇ／　ｃｘ”）下５％酢酸−エタノ
ール中１０％パラジウム炭素で水素添加分解し、５−ヒ
ドロキシメチルピロリジノン誘導体を得る０次いで、こ
の誘導体はアミノ酸と結合させるために用いられるか、
又はガレラグ及びサミュエルソン、ジャーナル・オブ・
ケミカル・ソサエティー・パーキン、第１巻、１９８０
年、第２８６６頁［Ｇａｒｅｇｇ　ａｎｄＳａｍｕｅｌ
ｓｏｎ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
５ｏｃｉｅｔｙ。

Ｐｅｒｋｉｎ、　Ｉ　（１９８０）、　２８６６］の方
法に従いＰｈ５Ｐ／１．／イミダゾールでのヨウ素化に
よって標題化合物に変換される。

Ｗ、　　Ｂｏ　ｃ−ＡＣＨＰ）−５−ジメチルアミノメ
チル−１−メチル−２−ピロリジツメ乙 上記実施例２■のヨードメチル誘導体をメタノール中過
剰のジメチルアミンで処理し。

標題化合物を得る。

実施例２ｖのヨードメチル誘導体をＤＭＳＯ溶液中アジ
化ナトリウムで処理し、標題化合物を得る。

ｌ之 実施例２ｘのアジドメチル誘導体をボールチア−ら、テ
トラヘドロン・レターズ、１９８３年、第２４巻、第７
６３頁［Ｖａｕｌｔｉｅｒ、ａｔ　ａｌ、。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８３）
　２４　、７６３　］の操作に従いｐｈ３ｐで処理し、
アミノメチル誘導体を得る。ＤＭＡＰ含有ＣＨ，ＣＱ、
溶液中イソ吉草酸無水物での後者の処理によって。

標題化合物を得る。

Ｚ、　　Ｂｏａ−ＡＣＨＰ　　−５−アミツメ実施例２
Ｙで記載されているように製造されたアミノメチル誘導
体をＴＨＦ溶液中２−プロピルイソシアネートで処理し
、標題化合物を得る。

上記実施例２ｖで記載されているように製造されたアミ
ノメチル誘導体をＣＨ，ＣＱ２に溶解し、０℃に冷却す
る。トリエチルアミン（１，５当量）及びイソプロピル
クロロホルメート（１当量）を加えて、標題化合物を得
る。

実施例２ｖで記載されているように得られたヨードメチ
ル誘導体をＴＨＦ溶液中メチルメルカプチドナトリウム
で処理し、標題化合物を得る。

ロリジノン 実施例２８Ｂで記載されているように製造されたメチル
チオメチル誘導体をクロロホルム溶液中０℃でＭＣＰＢ
Ａ　　１当量で酸化し、標題化合物を得る。

リジノン 実施例２８Ｂで記載されているように製造されたメチル
チオメチル誘導体をクロロホルム溶液中室温でＭＣＰＢ
Ａ２．５当量で酸化し、標題化合物を得る。

実施例２ｖで記載されているように製造されたヒドロキ
シメチル誘導体をトリエチルアミン（１当量）及びＤＭ
ＡＰ　（０，１当量）含有ＣＨ，ＣＱ２溶液中クロロ−
ｔ−ブチルジフェニルシラン（１当量）での処理によっ
てｔ−プチルジフェニルシリルオキシメチル誘導体に変
換する。ＯＨ−及びＮＨ−基をＤＭＦ溶液中２−メトキ
シプロペン及びＰＰＴＳ　（触媒）での処理によるＮ、
Ｏ−アセトニドの形成によって保護し、○−シリル保護
基をＴＨＦ溶液中ＴＢＡＦで除去し、ヒドロキシメチル
誘導体を得る。

サイジョーら、ケミカル・アンド・ファーマキューティ
カル・プレチン、１９８０年。

第２８巻、第１４４９頁［５ａｉｊｏ、　ａｔ　ａｌ、
。

Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃａｕｔｉｃ
ａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９８０）２８．１４４９］
の方法を用いたＰｔ１０２での酸化によって標題化合物
のＮ−Ｂｏｃ、Ｎ、Ｏ−アセトニドを得、これをカルボ
キシル中心における次の反応のために用いる。ＴＨＦ溶
液中ＨＣＱ水での処理により、ＨＣＱ塩として標準化合
物を得る。

ＦＦ、　　　ＡＣＨＰ−１−メチル−２−ピード− 実施例２ＥＥで得られたＮ−Ｂｏｃ、Ｎ。

Ｏ−アセトニドカルボン酸をＣＨ，ＣＱ□溶液中ＥＤＣ
及びＨＯＳＵで活性化し、イソブチルアミンと結合させ
る。Ｂｏｃ及びＮ、Ｏ−保護基をエタノール中ＨＣＱで
除去し、標題化合物のＨＣＱ塩を得る。

一及 上記実施例２ＥＥで得られたカルボン酸をメタノール中
Ｈ（１２で処理し、標準化合物のＨＣＱ塩を得る。

及Ｊ聚監 Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）　　１−（２−ベンジルオキシエ
チル）−２−ピロリジノンを水素５５ｐｓｉｇ（約３．
９ｋｇ／ａｍ”）下５％酢酸−エタノール中１０％パラ
ジウム炭素で水素添加分解し、Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）　
−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノンを
得る。ガレラグ及びサミュエルソン、ジャーナル・オブ
・ケミカル・ソサエティー・パーキン、第１巻、１９８
０年、第２８６６頁の方法に従い後者のＰ　ｈ　３Ｐ　
／　Ｉ　Ｋ　／イミダゾールでの処理によって、標題化
合物を得る。

ＴＨＦ溶液中ベンジルメルカプチドナトリウムでの実施
例２ＨＨのヨード誘導体の処理によって、＃Ａ題化合物
を得る。

之 クロロホルム溶液中０℃で実施例２ＩＩから得られたス
ルフィドのＭＣＰ　Ｂ　Ａ（１当量）での処理によって
、標題化合物を得る。

ＫＫ、　　　Ｂｏ　Ｃ−ＡＣＨＰ　　　−１−（２−ジ
ノン 実施例２ＩＩで得られたスルフィドのＭＣＰＢＡ（２，
５当量）での処理によって標題化合物を得る。

実施例２ＩＩで得られたヨード誘導体をＤＭＳＯ溶液中
アジ化ナトリウムと共に加熱し、標題化合物を得る。

実施例２ＩＩで記載されているように得られたＢｏｃ−
（ＡＣＨＰ）−１（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロ
リジノンをピリジン含有ＣＨ，（１１，溶液中０℃で３
−フェニルプロパノイルクロリド１当量によりアシル化
し、標題化合物を得る。

ＮＮ、　　Ｂｏｃ−ＡＣＨＰ　　−１−カルボＢｏｃ−
（ＡＣＨＰ）−１−アリル−２−ピロリジノンをシュラ
イバー及びクラウス、オルガニック・シンセシス、１９
８５年、第６４巻、第１５０頁［５ｃｈｒｅｉｂｅｒ　
ａｎｄ　Ｃ１ａｕｓ。

Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈａｓｉｓ　　（１９８５）
６４．１５０コで記載された酸化処理によりオゾン分解
し。

標題化合物を得る。

上記実施例２ＮＮで得られたメチルエステルをＴＨＦ／
Ｈ，Ｏ溶液中酸化リチウムでケン化し、ｐＨ３に酸性化
し、ＥｔＯＡｃで抽出して、標題化合物を得る。

実施例２ｏ○で得られたカルボン酸誘導体をＣＨ３ＣＯ
，溶液中ＤＣＣ及びＨＯＳＵで活性化してＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドエステルを得、しかる後これをその場
で３−アミノキヌクリジンと結合させ、標題化合物を得
る。

実施例３ ＣＨ，ＣＯ２（３ｍＡ）中Ｂ　ｏ　ｃ　−（ＡＣＨＰ）
−１−メチル−２−ピロリジノン（１，５０ｇ　；　４
．２４ｍ　ｍｏｂ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍΩ
）を加え、溶液を窒素雰囲気下で貯蔵した。４５分間後
、過剰のＴＦＡ及び溶媒を減圧除去し、こうして得られ
た油状物をエーテルで摩砕して白色固体物を得、これを
１取し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。

ＴＦＡ塩（１，４６ｇ；収率９３％）を窒素雰囲気上置
少量のＤＭＦ（４〜５ｍＭ）（更に理想的には、塩が可
溶性であるならば、ＥｔＯＡｃが使用される）に溶解し
、溶液を貯蔵し、その一方でＢ　ｏ　ｃ（ＤＮＰ）Ｈｉ
　５−ＯＨの活性化を下記のようにその場における混合
無水物の形成によって行った。

（Ｂｏａ　（ＤＮＰ）Ｈｉ　５−ＯＨの活性化）窒素雰
囲気上乾燥ＥｔＯＡｃ　（２０ｍｇ）中Ｂｏａ　（ＤＮ
Ｐ）Ｈｉ　ｓ　−０Ｈ（２，２３ｇ　；５．３０ｍ　ｍ
ｏＱ）の懸濁液にＮ−メチルモルホリン（６４１１１Ｑ
　；　５．８３ｍ　ｍｏｎ）を加え、残留固体物を溶解
させた。溶液を一２３℃に冷却し、しかる後イソブチル
クロロホルメート（６６０μ１２　；　５．０９ｍ　　
ｍｏＱ）　　を加え、得られた溶液を一２３℃で２５分
間攪拌した。この活性化の終了後、ＴＦＡ塩のＤＭＦ溶
液をＮ−メチルモルホリン（５６０μΩ；５．０９ｍ　
ｍｏＱ）添加によって中和し、　混合無水物の冷却液に
カニユーレで加えた。−２３℃で１時間攪拌後１反応混
合物を水浴中に移し、１．５時間攪拌した。冷却浴を取
除き、混合物の攪拌を更に　１．５時間続け、しかる後
反応を水（２０ｍｇ）の添加によって停止させた。

混合物をＥ　ｔ　ＯＡ　ｃ　（７５ｍ　Ａ　）で希釈し
。

５％ＨＣＱ水（１００ｍＱ）、水（２０ｍｇ）及び飽和
Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水（１００ｍＡ）で連続洗浄した。有
機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）　、’Ｊ’過し、減圧濃縮
して橙色固体物を得、これをフラッシュクロマトグラフ
ィー（Ｓｉｆｔ；　３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＱ、）
に付した。結合生成物を黄色固体物として得た（２．０
８ｇ；収率７５％）。

ジノン ＣＨ，Ｃｕ２（３ｍ１２）中工程１で得られた結合生成
物（２，０８ｇ　；　　３．１７ｍ　ｍｏ１２）の溶液
にトリフルオロ酢酸（，３ｍＱ）を加え、混合物を窒素
雰囲気下で４５分間貯蔵した。

過剰ＴＦＡ及び溶媒を減圧除去し、こうして得られた黄
色油状物をエーテルで摩砕し、得られた固体物を１取し
、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。

橙黄色固体物（２，０４ｇ；収率９６％）を窒素雰囲気
下で乾燥ＥｔＯＡｃ　（１０ｍ１２）に溶解し、貯蔵し
、その一方でＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの活性化を下記のよ
うに混合無水物のその場での形成によって行った。

（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＣＨの活性化）窒素雰囲気下で乾燥
Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　（１５ｍ　Ｑ　）中Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
−ＯＨ（１，０５ｇ　；　３．９６ｍ　ｍｏＱ）の懸濁
液にＮ−メチルモルホリン（４７９μα；４．３５ｍ　
ｍｏｂ）を加えた。得られた溶液を一２３℃に冷却し、
イソブチルクロロホルメート（４９３ｐ　Ｑ　；　３．
８０ｍ　　ｍｏｎ）　　を加え、溶液を２５分間攪拌し
た。

活性化後、ＴＦＡ塩の溶液をＮ−メチルモルホリン（３
８３μＱ　；　３．４９ｍ　ｍｏｂ）の添加によって中
和し、混合無水物の冷溶液にカニユーレから加えた。得
られた混合物を一２３℃で１時間、０℃で１．５時間し
かる後室温で１．５時間攪拌し、反応を水（２５ｍＡ）
の添加により停止させ、しかる後Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ（７
５ｍりで希釈した。有機相を５％ＨＣＱ水（１００ｍｊ
ｌ）、水（２０ｍｆｆｉ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水（７
５＋ａ１２）で連続洗浄し、しかる後乾燥しくＭ　ｇ　
Ｓ　Ｏ，）、　’Ｊ’過した。

溶媒の減圧除去により固体物を得、これをフラッシュク
ロマトグラフィー（Ｓｉｎ、；　４〜７％Ｍ　ｅ　ＯＨ
／　ＣＨｚ　ＣＱ　ｚ　）に付した。結合生成物を黄色
固体物として得た（２．２４ｇ；収率８８％）。

工程２で得られた結合生成物（２，２４ｇ：２．７９ｍ
　ｍｏ　ｎ）を窒素雰囲気下で乾燥ＣＨ。

ＣＱ　ｚ　（５ｒｎ　Ｑ　）に溶解し、チオフェノール
（３ｍｕ）Ｌｔかる後Ｎ−メチルモルホリン（３０μＱ
；０．２７ｍ　ｔａｏ　Ｑ）を加えた。混合物を室温で
５時間攪拌し、しかる後溶媒及び過剰チオフェノールを
３０℃で減圧除去した（０．２ｔｏ　ｒ　ｒ）　ｍ残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｎ、：　５〜１
０％ＭｅＯＨ／　ＣＨ，ＣＱ　、）に付し、灰白色粉末
として脱保護化生成物を得た（１．５３　ｇ　；収率８
６％）。

満足しうるＮＭＲスペクトル特徴を示した標題化合物を
逆相ＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｃｚｓカラム。

０．１％Ｈ，ＰＯ，で緩衝化された５％アセトニトリル
−水〜９５％アセトニトリルー水；３０分間勾配）で純
度に関して分析し、Ｃ２Ｈ及びＮ燃焼分析で組成に関し
て分析した。

ヒト血漿レニンのインビトロ阻害をボガーら、ジャーナ
ル・オブ・メデイシナル・ケミストリー、１９８５年、
第２８巻、第１７７９頁で記載されているように測定し
た。ＩＣｓ、＝９．９　ｎＭ の製゛　ジペプチド　片結合法） ＥｔＯＡｃ　（１００ｍＭ）中Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−
１−シクロヘキシル−２−ピロリジノン（０，７５０ｇ
　；　１．７８ｍ　ｍｏＱ）の０℃溶液中にＨＣΩガス
を２０分間導入した。

過剰ＨＣＱをそれに３０分間窒素を導入することにより
溶液から除去し、溶液を室温で加温した。ＥｔＯＡｃを
減圧除去し、残渣をエーテルで摩砕し、得られた白色固
体物を吸引す取し、減圧燥燥させた（６０６ｍｇ；収率
９５％）。

次いで、塩を乾燥ｃＨ２ｃＱ、（１０ｍＱ）に溶解し、
トリエチルアミン（１８９ｍ　ｇ　；１．７８ｍ　ｍｏ
Ω）添加により中和し、得られた溶液を活性化エステル
溶液にカニユーレから加えた。

（活性化エステルの製造）窒素雰囲気下で乾燥ＣＨ２Ｃ
Ｑ　２（１０ｒｎ　Ｑ　）中Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　−（ＤＮ
Ｐ）Ｈｉｓ−〇Ｈ（１，１１２ｇ　；　１．９６ｍｍｏ
ｎ）の０℃溶液にＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２４
８ｍｇ　；　２．１６ｍ　ｍｏｆｆ）及びＥＤＣ（３７
６＋ｍｇ：１．９６ｍ　ｍｏ１２）を連続的に加えた。

０℃で３０分間撹拌後、中和されたアミン塩の溶液を加
え、混合物を室温まで加温し、２４時間撹拌した。溶液
をＣＨ，ＣΩ２及び５％Ｈ（１１水間で分配し、有機相
を飽和Ｎ　ａ　ＨＣ○、水で洗浄し、しかる後乾燥しく
Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）、−過した。溶媒を減圧除去し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィー　（Ｓｉｎ、　；　
３％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ、Ｃｎ　、）に付し、淡黄色
泡状物として結合生成物を得た（１．１６ｇ；７５％）
。

方法Ａ工程３で前記されているようなチオフェノールで
の処理、フラッシュクロマトグラフィー（ｓｉｏ、；’
７％Ｍθ○Ｈ／ＣＨ，ＣＱ、）による精製、しかる後Ｍ
　ａ　ＯＨからの結晶化により、白色小針状体として標
題化合物を得たＨｍｐＨ０−１１２℃（６８０ｍ　ｇ　
；収率８４％）、満足すべきＮＭＲスペクトル特徴を示
した標題化合物を前記のようなＨＰＬＣとＣ，Ｈ及びＮ
燃焼分析とにより分析した。ＩＣ，。＝　１０．０．Ｍ 下記ペプチドを実施例３Ａの方法に従い製造したが、こ
れは満足すべきＮＭＲスペクトルを示した。それらをＨ
ＰＬＣ（３０分間勾配、０．１％Ｈ，ＰＯ，で緩衝化さ
れた５％ＣＨ，ＣＮ−Ｈ，Ｏ〜９５％ＯＨ，Ｃ：Ｎ−Ｈ
，Ｏ；Ｃ１８逆相カラム）で純度に関して分析し、Ｃ９
Ｈ及びＮ燃焼分析で組成に関し分析した。

ＩＣ，。値をボガーら、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー、１９８５年、第２８巻、第１７７９
頁で記載されているヒト血漿レニンアッセイに従いイン
ビトロで測定した。

ＩＣｓ、＝４．４１ＩＭ Ｉ　Ｃ，、＝　７１．Ｍ ＩＣ，。＝２４．Ｍ ロリジノン ＩＣｓ、＝８．０．Ｍ ロリジノン Ｉ　Ｃ１ｏ＝　２．５．Ｍ 下記ペプチドを実施例３Ｃ，３Ｅ、３Ｆ及び３Ｇの継続
的変換によって製造したが、これは満足すべきＮＭＲス
ペクトルを示した。

それらを前記条件下でＨＰＬＣにより純度に関して分析
し、Ｃ，Ｈ及びＮ燃焼分析により組成に関して分析した
。ＩＣ，。値を前記のように測定した。

Ｈ，Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−ＡＣＨＰロリジノン １０　：　Ｉ　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＨＯＡ　ｃ　２０　ｍ
　１２中Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣ：ＨＰ）−１
−（２−ベンジルオキシエチル）−２−ピロリジノン（
３６０ｍｇ　；　０．４７５ｍ　ｎｏ　Ｑ）の溶液に１
０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加え、得られた懸
濁液を水素（５５ｐｓｉｇ；約３．９ｋｇ／ｃｄ　）で
加圧されたパール（Ｐａｒｒ）装置上で１６時間振盪し
た。触媒を一去し、メタノールで洗浄した。

」液溶媒をロートパップ上室温で減圧除去（約１ｔｏｒ
ｒ）、残渣を５ｉｎ２短カラムに８％ＭｅＯＨ／ＣＨ，
Ｃｌ２２で通した。アルコール生成物を白色粉末固体物
として得た（２２１ｍｇ；収率７０％）。ＩＣ５ａ＝７
．７．Ｍチル−２−ピロリジノン １０　：　Ｉ　Ｍ　ａ　ＯＨ／　ＨＯＡ　ｃ　２　Ｏｍ
　Ｑ中Ｂ　ｏ　ｃ　−Ｐ　ｈ　ｅ　−Ｈｉ　ｓ　　　（
Ａ　ＣＨＰ　）　−５（Ｓ　）−ベンジルオキシメチル
−１−メチル−２−ピロリジノン（３２０ｍｇ；　０．
４２２＋ｍ　ｍｏＱ）の溶液に１０％パラジウム炭素（
１６０ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素（５５ｐｓ
ｉｇ；約３．９ｋｇ／ｃｄ　）で加圧されたバール（Ｐ
ａｒｒ）装置上で１８時間振盪した。触媒を」去し、Ｍ
　ｅ　ＯＨで洗浄した。

」液溶媒をロートパップ上（約１　ｔｏｒｒ）室温で減
圧除去し、残渣を　Ｓｉｎ、短カラムに通した（８％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ，Ｃｎ、）。アルコール生成物を白色固体
物として得た（１９１ｍｇ；収率６８％）。Ｉ　Ｃ，、
＝　１４．Ｍ窒素雰囲気下で乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　（０、０
６ｍ　（１）中Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−（ＡＣＨＰ
）−５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−ピ
ロリジノン（７４ｍｇ；　０．１１ｍ　ｍｏＱ）の溶液
にＮａ０Ａｅ　（４５ｍｇ　；　０．５５ｍ　ｍｏ　Ｑ
）及び無水酢酸（２８μｕ　；０．３０ｍ　ｍｏ１２）
を加えた。得られた懸濁液を室温で３時間撹拌し、しか
る後トリエチルアミン（８４μＱ；０．６０ｍｍｏＱ）
及び水（５０ｔｔ　ｎ）　　を加えた。

室温で４時間撹拌後、揮発性成分を減圧除去しく０．２
ｔｏｒｒ）、残渣を短５ｉｎ２カラムに通した（６％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２ＣＱ、）。生成物を白色固体物として得
た（　５５　ｍ　ｇ　；収率７０％）。Ｉ　Ｃ５１，＝
　１５７．Ｍロリジノン ＭｅＯＨ（１０ｍＱ）中Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（Ａ
ＣＨＰ）−５（Ｓ）−ビニル−１−メチル−２−ピロリ
ジノン（８６ｍｇ；Ｏ，１３ｍｍｏＱ）の溶液に１０％
パラジウム炭素（４５ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液
を水素雰囲気下（ｌａｔｍ）室温で８時間撹拌した。触
媒を１去し、ＭｅＯＨで洗浄した。デ液溶媒を減圧除去
して油状物を得、これを　Ｓｉｎ、短カラムに通した（
７％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨｚ　ＣＱ　−）　−生成物を
白色固体物として得た（７８ｍｇ　；収率９１％）、Ｉ
Ｃ，。＝８．５．Ｍ ロリジノン 上記実施例３にの操作による５（Ｒ）−ビニル誘導体の
水素添加によって、標題化合物（８８％）を得た。ＩＣ
５０＝５．３．Ｍペプチドセグメントの結合後における
ラクタム修正の他の実施例については、下記実施例で与
えられる。

リジノン Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−（ＡＣＨＰ）−１−［３−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロビルツー２−
ピロリジノンを４％ＨＣＯ２Ｈ−Ｍ　ｅ　ＯＨ中１０％
パラジウム炭素で処理し、ＣＲ２基を除去する。ＣＨ，
ＣＤ、及びＮａＨＣＯ３水間で分配することにより　中
和し、標題化合物を得る。

前記実施例３Ｈで得られたアミノプロピル誘導体をピリ
ジン含有ＤＭＦ溶液中無水酢酸（２，５当量）でアシル
化する。アセチル基をＨ２Ｏ及び　トリエチルアミンの
添加によりその場でヒスチジン側鎖から除去し、標題化
合物を得る。

Ｉｐｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ペプチドは、連続カップリ
ングにより実施例３Ａの方法でＢｏｃ−Ｐｈｅの代わり
にＩｐｏｃ−Ｐｈｅを用いて、又は断片カップリングに
より実施例３Ｂの方法でＢｏｃ−Ｐｈｓ　　Ｈｉｓの代
わりにＩｐｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓを用いて製造される。

続カップリングによりヒスチジン基のために実施例３Ａ
の混合無水物カップリングを用い物又はＤＣＣ／ＨＯＢ
Ｔカップリングを用いて製造される。

（ＣＨ３）、ＣＨ−８ｏ、　−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ペプチ
ドは、連続カップリングによりヒスチジン基のために実
施例３Ａの混合無水物カップリングを用い　かつ（Ｃ，
Ｈ，）、ＣＨ、−８Ｏ，−Ｐｈｅ基のために混合無水物
又はＤＣＣ／ＨＯＢＴカップリングを用いて製造される
。

（ＣＨ，）、ＣニーＳＯ，−ＣＨ，−ＣＨ（ＣＨ２ｐｈ
）−ｃｏ−Ｈｉｓ−ペプチドは、連続カップリングによ
りヒスチジン基のために実施例３Ａの混合無水物カップ
リングを用いかつ（ＣＨ□）、　Ｃ−ＳＯ２−ＣＨ，−
ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−ＣＯ−基のためにＤＣＣ／ＨＯＢ
Ｔ又はＤＣＣ／ＨＯ８Ｕカップリングを用いて製造され
る。

２−インドリル−Ｇ　Ｏ−Ｈｉ　ｓ−ペプチドは、連続
カップリングによりヒスチジン基のために実施例３Ａの
混合無水物カップリングを用いかつインドール−２−カ
ルボン酸のＤＣＣ又はＥＤＣカップリングを用いて製造
される。

これらの方法は、実施例２で記載された４２のＢｏ　ｃ
−（ＡＣＨＰ）−ラクタム類のいずれにも適用される。

下記実施例は、四級アンモニウム塩の製造方法に関する
。これらの化合物の精製は、プレパレーティブ逆相ＨＰ
ＬＣを用い、溶離液として　０．１％ＴＦＡ含有アセト
ニトリル水を用いて行われる。最終生成物はイオン交換
カラム［バイオ−ラッド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）ＡＣ３−Ｘ
４Ａ樹脂、アセテート型］に通して酢酸塩として得られ
る。

０、　　　　Ｂｏ　ｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−ＡＣＨＰ　
　−Ｂ　ｏ　ｃ　−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−（ＡＣＨＰ）−
１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノンをＴ
ＨＦ溶液中Ｐ　ｈ　ｓ　Ｐ　／　ＣＢ　ｒ−での処理に
より臭素化し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−（ＡＣＨＰ
）−１−（２−ブロモエチル）−２−ピロリジノンを得
る。ＤＭＦ溶液中後者とキヌクリジンとの反応により四
級アンモニウムプロミド塩を得、上記のような精製及び
イオン交換により標題化合物を得る。

二Σ ４％ギ酸−メタノール（１００＋ａＱ）中　１０％パラ
ジウム炭素（０，６０ｇ）の撹拌懸濁液にメタノール（
１０ｍＩ２）中Ｂｏｃ−Ｐｈａ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）
−１−［Ｎ−ベンジル−３−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）プロピル］−２−ピロリジノン（１，１０ｇ
；１．２２ｍｍｏ１２）の溶液を加え、混合物を環境温
度で１．５時間撹拌した。触媒をセライトで濾過し、メ
タノールで洗浄し、炉液溶媒を減圧除去し、残渣をＣＨ
３ＣＯ，及び飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ，水量で分配した。

水相をＣＨ，ＣＱ、で抽出し、合わせた有機相を乾燥し
くＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）、濾過した。溶媒を減圧除去し、
残渣をプレパレーティブ逆相ＨＰＬＣ（９５１５〜２／
９８水／アセトニトリルを用いる勾配溶離）により精製
した。エーテル摩砕により、非晶質白色固体物としてＢ
ｏａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−１−（３−ベン
ジルアミノプロビル）−２−ピロリジノンを得た（０．
６７４ｇ；６８％）。

ＤＩＰＥＡｌ、５当量含有ＤＭＦ中このアミンのヨウ化
メチル２．２当量での処理、しかる後上記のような精製
及びイオン交換によって、標題化合物を得た。

Ｑ、　　　　Ｉ　　　ｏｃ−Ｐｈｅ　　　Ｈｉｓ　　　
　　ＡＣＨＰＩ　ｐｏｃ　−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−（ＡＣ
ＨＰ）−１−（２−ジエチルアミノエチル）−５，５−
ジメチル−２−ピロリジノンをヒスチジン側鎖において
ＤＭＦ溶液中（Ｂｏｃ）、Ｏで保護する０次いで臭化ベ
ンジル（１当量）を加え。

溶液を５０℃に加温する。

ＴＬＣによると反応が終了している場合には、Ｈ，Ｏ及
びＥｔ、Ｎ（各５当量）を加えてＢｏａ基を除去し、上
記のような精製及びイオン交換によって標題化合物を得
る。

Ｒ，Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−（へ旦上」ユニ実施例
２ＰのＢ　ｏ　ｃ　−（ＡＣＨＰ）−ラクタムを実施例
３Ａ又は３Ｂの方法によってＢ　ｏ　ｃ−Ｐ　ｈ　ｅ−
Ｈｉ　ｓ　−（ＡＣＨＰ）−ラクタム誘導体に変換し、
しかる後ＤＭＦ溶液中ヨウ化メチル（１当量）での処理
によってキヌクリジン１位でメチル化する。上記のよう
な精製及びイオン交換により標題化合物を得る。

手続補正書（放） 平成」年２月８日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中 Ａは水素 Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、 アリール｛アリールは置換されないまたはモノ、ジまた
   はトリ置換フェニルであり、置換基はＣ＿１〜Ｃ＿７−
   アルキル、フェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、アミ
   ノ、モノまたはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ、
   アミノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４−アルキル、モノまたはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   −アルキルアミノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、グアニ
   ジル、グアニジル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ヒドロ
   キシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、トリフルオロメ
   チル、ハロ、ＣＨＯ、−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯＮＨ＿２、
   −ＣＯＮＨ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）＿２、−ＣＯ−Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４−アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−＾■Ｎ（Ｒ＾３）
   ＿２Ｒ＾４Ａ＾■（Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル
   、−（ＣＨ＿２）＿４−、−（ＣＨ＿２）＿５−または
   −（ＣＨ＿２）＿２−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿２−であり、
   Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
   ヒドロキシアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−カルボキシアル
   キルまたは−ＣＨ＿２−フェニルであり、Ａ＾■は１価
   の陰電荷イオンからなる群から選択される対イオンであ
   り、ｍは０〜３である）、 −ＣＯ＿２−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、−ＣＯ＿２−
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ−Ｃ＿２〜Ｃ＿４−アルキ
   ル、▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ＾■および
   ｍは上で定義した通りである）および−ＮＲ＾５Ｒ＾６
   （Ｒ＾５およびＲ＾６は独立に水素、置換されないまた
   はモノ置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり）置
   換基はアミノ、モノまたはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
   ルアミノまたは−＾■Ｎ（Ｒ＾３）、Ｒ＾４Ａ＾■であ
   り、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡ＾■は上で定義した通りで
   ある）からなる群から独立に選 択される｝、 Ｈｅｔ（Ｈｅｔは置換されないまたはモノまたはジ置換
   された５〜７員環の単または二環式または７〜１０員環
   の二環式複素環であり、１または２個のヘテロ原子はＮ
   、Ｏ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ＿２または四基化Ｎからな
   る群から独立に選択され、置換基はヒドロキシル、チオ
   ール、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４−アルコキシ、ハロ、上で定義したアリール、ア
   リール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、アミノ、モノまた
   はジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
   アルキル、モノまたはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルア
   ミノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、グアニジル、グアニ
   ジル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ＿２Ｈ
   、ＣＯ＿２−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ＣＯＮＨ＿２
   、ＣＯＮＨ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ＣＯＮ（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４−アルキル）＿２、ＮＲ＾５Ｒ＾６、▲数式
   、化学式、表等があります▼および−（ＣＨ＿２）＿ｍ
   −＾■Ｎ（Ｒ＾３）＿２Ｒ＾４Ａ＾■からなる群から独
   立に選択され、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ａ＾■、ｍ、Ｒ＾３お
   よびＲ＾４は上で定義した通りであり、あるいはヘテロ
   原子Ｎが存在する場合、置換基は別に−（ＣＨ＿２）＿
   ｑ−または−（ＣＨ＿２）＿２−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿２
   であり、Ｎ原子と第四級スピロ環を形成し、ｑは３〜６
   である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼｛Ｒ＾２はＣ＿１〜
   Ｃ＿７−アルキル、水素、上で定義したＨｅｔ、上で定
   義したアリール、モノ置換Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アルキル（
   置換基は上で定義したアリール、上で定義したＨｅｔ、
   ヒドロキシル、−ＣＯ＿２Ｈ、Ｒ＾７がＣ＿１〜Ｃ＿５
   −アルキル、上で定義したアリールおよびアリール−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであるＣＯ＿２Ｒ＾７、ＣＯＮ
   Ｈ＿２、ｎが０〜２であり、Ｒ＾７が上で定義した通り
   である−Ｃ＿ＯＮＨ−Ｒ＾７またはＳ（Ｏ）＿ｎ−Ｒ＾
   ７からなる群から選択される）、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
   コキシ、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル、アミノ、モ
   ノまたはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ、−ＮＨ
   −アリール、−ＮＨ−ＣＨ＿２−アリールまたは−ＣＯ
   −アリール（アリールは上で定義した通りである）、お
   よび−ＮＨ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＨ＿２−Ｈｅｔまたは
   −ＣＯ−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは上で定義した通りである）で
   ある｝、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾７は上で定義
   した通りである）または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾９はＣ＿１〜
   Ｃ＿５−アルキル、上で定義したアリールまたは上で定
   義したＨｅｔである）である。 ＢおよびＤは独立に▲数式、化学式、表等があります▼
   （Ｒ＾１＾２は 水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アルキルまたはアリールが上で
   定義した通りであるＣＨ＿２−アリールであり、Ｒ＾２
   は上で定義した通りである）、▲数式、化学式、表等が
   あります▼（Ｒ＾２は上で定義した通りである）である
   かまたはＢあるいはＤは存在しないが同時に両方共では
   ない。 Ｒ＾１は、水素、 Ｃ＿３〜Ｃ＿６−アルキル、 上で定義したアリール、 置換されない、モノ、ジまたはトリ置換されたＣ＿３〜
   Ｃ＿７−シクロアルキル（置換基は、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
   アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４−アルコキシおよびハロからなる群から選択さ
   れる）または 置換されないまたは４−モノ置換された１，３−ジチオ
   ラン−２−イルまたは置換されないまたは４−モノ置換
   １，３−ジチアン−２−イル（置換基は−（ＣＨ＿２）
   ＿ｍ−アリールであり、ｍおよびアリールは上で定義し
   た通りである）である。 Ｘは、▲数式、化学式、表等があります▼｛Ｒ＾１＾３
   およびＲ＾１＾４は独立に水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アル
   キル、Ｃ＿２−Ｃ＿７−アルケニル、−ＣＯ＿２Ｈ、−
   ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯ＿２Ｒ＾７、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ＾
   ７または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ＾７）＿２（Ｒ＿７は上で定義
   した通りである）、モノ置換Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アルキル
   （置換基は、アジド、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ５−アルコキシ、アリールが上で定義した通りであるア
   リール、アリール−ＣＨ＿２Ｏ、アリールオキシ、アリ
   ール−ＣＯＯ−、アリール−ＣＨ＿２−ＮＨ−またはア
   リールアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アルキル−ＣＯ＿２−
   、ｎおよびＲ＾７が上で定義した通りであるＲ＾７ＮＨ
   −ＣＯＯ−、Ｒ＾７−ＣＯ−ＮＨ−、Ｒ＾７−ＮＨ−Ｃ
   Ｏ−ＮＨ−またはＲ＾７−Ｓ（Ｏ）＿ｎ、アミノ、モノ
   またはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノまたは上で
   定義したＨｅｔからなる群から選択される）であるかま
   たは Ｒ＾１＾３とＲ＾１＾４が結合して式−（ＣＨ＿２）＿
   ｐ（ｐは２〜６である）のポリメチレン鎖を形成する｝
   または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１＾３および
   Ｒ＾１＾４は上 で定義した通りである）である。 Ｅは、水素、 上で定義したアリール、 上で定義したＨｅｔ、 Ｃ＿２〜Ｃ＿７−アルケニルまたは置換されないまたは
   モノ置換されたＣ＿１〜Ｃ＿７−アルキルまたは置換さ
   れないまたはモノ置換されたＣ＿３〜Ｃ＿７−シクロア
   ルキル｛置換基はアリール、−ＣＯ−アリール、−ＮＨ
   −アリール、または−Ｏ−アリール（アリールは上で定
   義した通りである）Ｈｅｔ、−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈ
   ｅｔ、−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＯ−
   ＮＨ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ＿２−Ｈｅｔまたは
   Ｏ−ＣＯ−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは上で定義した通りである）
   、アジド、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル、ハロ、ヒ
   ドロキシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、−ＣＯＯＨ
   、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＾７、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ＾７、−
   ＮＨ−ＣＯ−Ｒ＾７、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ＾７、−
   Ｓ（Ｏ）＿ｎ−Ｒ＾７、−ＣＯ＿２Ｒ＾７または−ＣＯ
   −ＮＨ−Ｒ＾７（Ｒ＾７およびｎは上で定義した通りで
   ある）、アミノ、モノまたはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
   キルアミノ、−ＣＨＯおよび−＾■Ｎ（Ｒ＾３）＿２Ｒ
   ＾８Ａ＾■、−▲数式、化学式、表等があります▼また
   は▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾８はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   −ヒドロキシアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−カルボキシア
   ルキル、アリールが上で定義した通りである−ＣＨ＿２
   −アリールまたはＨｅｔが上で定義した通りである−Ｃ
   Ｈ＿２−Ｈｅｔであり、Ｒ＾３およびＡ＾■は上で定義
   した通りである）からなる群から選択される｝である。 ］ で表わされるペプチドおよびその薬学的に使用し得る塩
   。 ２、ＡがＲ＾２−ＣＯ−、Ｒ＾９−ＳＯ＿２−、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４−アルキル−Ｄ−ＣＯまたはＲ＾７−ＮＨ−Ｃ
   Ｏ（Ｒ＾２、Ｒ＾７およびＲ＾９は請求項１で定義した
   通りである）であり、Ｂは存在しない（ＤがＬ−ヒスチ
   ジル又はＬ−バリニルである場合）か、未置換又は−置
   換Ｌ−フェニルアラニル（置換基は芳香環に存在するパ
   ラメトキシである。）または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ であり、Ｄは存在しない（Ｂが未置換又は−置換Ｌ−フ
   ェニルアラニルである場合）か、Ｌ−ヒスチジルまたは
   Ｌ−バリニルであり、Ｒ＾１がシクロヘキシルであり、
   Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１＾３およびＲ＾１＾４は同時にまたは独立して
   水素、メチル、エテニルまたはエチルであり、ＥがＣ＿
   １〜Ｃ＿６−アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−＾■Ｎ（
   Ｒ＾３）＿２Ｒ＾８−ＣＨ＿３ＣＯ＿２＾■（ｒは２ま
   たは３でありＲ＾８は請求項１で定義した通りである）
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （Ｒ＾８は請求項１で定義した通りである）である請求
   項１記載のペプチド。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾４及びＥは
   以下に定義される］で表わされる請求項１記載のペプチ
   ド： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾４及びＥは
   以下に定義される］で表わされる請求項１記載のペプチ
   ド： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ５、医薬用担体と請求項１記載のペプチド の治療的有効量から成るレニン関連高血圧症又は欝血性
   心不全用医薬組成物。 ６、アジュバンドを含む請求項５記載の医 薬組成物。 ７、￥利尿剤￥：アセタゾラミド、アミロリド、ベンド
   ロフルメチアジド、ベンズチアジド、ブメタニド、クロ
   ロチアジド、クロルタリドン、シクロチアジド、エタク
   リン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロス
   ルメチアジド、インダクリノン（それぞれラセミ混合物
   、又は（＋）又は（−）エナンチオマー単独、又は前記
   エナンチオマーの種々な比率例えば９：１の混合物）、
   メトラゾン、メチクロチアジド、ムゾリミン、ポリチア
   ジド、キネタゾン、エタクリン酸ナトリウム、ニトロプ
   ロシド・ナトリウム、スピロノラクトン、チクリナフェ
   ン、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、 ￥α−アドレナリン作動性遮断剤￥：ジベナミン、フェ
   ントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、トラ
   ゾリン、 ￥β−アドレナリン作動性遮断剤￥：アテノロール、メ
   トプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロ
   ール、 （（±）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２
   −ヒドロキシプロポキシ］−２−フランアニリド）（ア
   ンカロロール）、 （２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
   ピルアミノプロポキシ）ベンゾフラン・塩酸）（ブフェ
   ノロール）、 （（±）−１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｐ−（
   ２−シクロプロピルメトキシエチル）−フェノキシ）−
   ２−プロプラノロール・塩酸（ベタキソロール）、 （１−［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］−
   ３−（ｍ−トリルオキシ）−２−プロパノール・塩酸）
   （ベバントロール）、 （（±）−１−（４−（（２−イソプロポキシエトシキ
   ）メチル）フェノキシ）−３−イソプロピルアミノ−２
   −プロパノール）フマレート）（ビソプロロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−［４−（フェノキシメチ
   ル）−ピペリジノ］プロポキシ）−インドール）、 （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシ
   フェノキシ）−エチルアミノ−２−プロパノール）、 （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−３−（
   （２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）
   −２−プロパノールベンゾエート）（ボピンドール）、 （１−（２−エキソビシクロ［２・２・１］−ヘプト−
   ２−イルフェノキシ）−３−［（１−メチルエチル）−
   アミノ］−２−プロパノール・塩酸）（ボルナプロロー
   ル）、 （ｏ−［２−ヒドロキシ−３−［（２−インドール−３
   −イル−１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポキシ
   ］ベンゾニトリル・塩酸）（ブシンドロール）、 （α−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−７−エ
   チル−２−ベンゾフラン−メタノール）（ブフラロール
   ）、 （３−［３−アセチル−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル
   アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］フェニル］−１，
   １−ジエチルウレア・塩酸）（セリプロロール）、 （（±）−２−［２−［３−［（１，１−ジメチルエチ
   ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］フェノキシ
   ］−Ｎ−メチルアセタミド・塩酸）（セタモロール）、 （２−ベンズイミダゾリル−フェニル（２−イソプロピ
   ルアミノプロパノール））、 （（±）−３′−アセチル−４′−（２−ヒドロキシ−
   ３−イソプロピルアミノプロポキシ）アセタニリド・塩
   酸）（ジアセトロール）、（メチル−４−［２−ヒドロ
   キシ−３−［（１−メチルエチル）アミノプロポキシ］
   ］−ベンゼンプロパノエート・塩酸）（エスモロール）
   、 （エリスロ−ＤＬ−１−（７−メチルインダン−４−イ
   ルオキシ）−３−イソプロピルアミノブタン−２−オー
   ル）、 （１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［ｏ−（２−
   プロピニルオキシ）フェノキシ］−２−プロパノール）
   （パルゴロール）、 （１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［ｏ−（６−
   ヒドラジノ−３−ピリダジニル）フェノキシ］−２−プ
   ロパノール・二塩酸）（プリジジロール）、 （（−）−２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロ
   キシ−２−［（Ｒ）−（１−メチル−３−フェニルプロ
   ピル）アミノ］エチル］ベンズアミド）、 （４−ヒドロキシ−９−［２−ヒドロキシ−３−（イソ
   プロピルアミノ）−プロポキシ］−７−メチル−５Ｈ−
   フロ［３，２−ｇ］［１］−ベンゾピラン−５−オン）
   （イプロクロロール）、 （（−）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒド
   ロキシプロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）
   −ナフタレン・塩酸）（レボブノロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プ
   ロポキシ）−１，２−ベンズイソチアゾール・塩酸）、 （４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロ
   キシプロポキシ］−Ｎ−メチルイソカルボスチリル・塩
   酸）、 （（±）−Ｎ−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
   プロピルアミノプロポキシ）フェニル］エチル−Ｎ′−
   イソプロピルウレア）（パフェノロール）、 （３−［［（２−トリフルオロアセタミド）エチル］ア
   ミノ］−１−フェノキシ−プロパン−２−オール）、 （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキ
   シプロピル）−Ｎ′−（４′−クロロ−２，３−ジヒド
   ロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレンジアミン
   ）、 （（±）−Ｎ−［３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ
   −３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロポキシ］フ
   ェニル］ブタンアミド）（アセブトロール）、 （（±）−４′−［３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２
   −ヒドロキシプロポキシ］スピロ−［シクロヘキサン−
   １，２′−インダン］−１′−オン）（スピレンドロー
   ル）、 （７−［３−［［２−ヒドロキシ−３−［（２−メチル
   インドール−４−イル）オキシ］プロピル］アミノ］ブ
   チル］チオフィリン）（チオプロロール）、 （（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（チオク
   ロマン−８−イルオキシ）−２−プロパノール）（ター
   タトロール）、 （（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（２，３
   −キシリルオキシ）−２−プロパノール・塩酸）（キシ
   ベノロール）、 （８−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロ
   キシプロポキシ］−５−メチルクマリン）（ブクモロー
   ル）、 （２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロ
   キシ−プロポキシ）ベンゾニトリル・塩酸）（ブニトロ
   ロール）、 （（±）−２′−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−
   ２−ヒドロキシプロポキシ−５′−フルオロブチロフェ
   ノン）（ブトフィロロール）、 （１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−（イソ
   プロピルアミノ）−２−プロパノール）（カルゾロール
   ）、 （５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
   ）プロポキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル・塩酸
   ）（カルテオロール）、（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミ
   ノ）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−プロ
   パノール）（クロラノロール）、 （１−（インデン−４（又は７）−イルオキシ）−３−
   （イソプロピルアミノ）−２−プロパノール・塩酸）（
   インデノロール）、 （１−イソプロピルアミノ−３−［（２−メチルインド
   ール−４−イル）オキシ］−２−プロパノール）（メピ
   ンドロール）、 （１−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェ
   ノキシ）−３−イソプロピルアミノプロパン−２−オー
   ル）（メチプラノロール）、 （１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｏ−メトキシフ
   ェノキシ）−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−２
   −プロパノール）（モプロロール）、 （（１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［（５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−ｃｉｓ−６，７−ジヒドロキシ
   −１−ナフチル）オキシ］−２−プロパノール）（ナド
   ロール）、 （（Ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３
   −［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−プロパ
   ノール・硫酸（２：１）（ペンブトロール）、 （４′−［１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチル］メ
   タンスルホンアニリド）（ソタロール）、 （２−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅ
   ｒｔ−ブチルアミノプロポキシ）フェニル］−７−メト
   キシ−イソキノリン−１−（２Ｈ）−オン）、 （１−（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）エ
   トキシ）フェノキシ）−３−イソプロピルアミノ−２−
   プロパノール・塩酸）、（（−）−ｐ−［３−［（３，
   ４−ジメトキシフェネチル）アミノ］−２−ヒドロキシ
   プロポキシ］−β−メチルシンナモニトリル）（パクリ
   ノロール）、 （（±）−２−（３′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２′
   −ヒドロキシピロピルチオ）−４−（５′−カルバモイ
   ル−２′−チエニル）チアゾール・塩酸）（アロチノロ
   ール）、 （（±）−１−［ｐ−［２−（シクロプロピルメトキシ
   ）エトキシ］フェノキシ］−３−（イソプロピルアミノ
   ）−２−プロパノール）（シクロプロロール）、 （（±）−１−［（３−クロロ−２−メチルインドール
   −４−イル）オキシ］−３−［（２−フェノキシエチル
   ）アミノ］−２−プロパノール）（インドパノロール）
   、 （（±）−６−［［２−［［３−（ｐ−ブトキシフェノ
   キシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］ア
   ミノ］−１，３−ジメチルウラシル）（ピレポロール）
   、 （４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（１−ナフトレ
   ニルオキシ）−２−ブタノール）、（１−フェニル−３
   −［２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロ
   キシプロピル］アミノエチル］ヒダントイン・塩酸）、 （３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イソ
   プロピルアミノプロポキシ）−３−ニトロキシ−２Ｈ−
   １−ベンゾピラン）（ニプラドロール）、 ￥α−及びβ−アドレナリン作動性遮断剤￥：（（±）
   −１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［ｏ−［２−（
   ３−メチル−５−イソキサゾリル）ビニル］フェノキシ
   ］−２−プロパノール）（イソキサプロロール）、 （１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−ニトロキ
   シエトキシ）フェノキシ）−２−プロパノール・塩酸）
   、 （４−ヒドロキシ−α−［［３−（４−メトキシフェニ
   ル）−１−メチルプロピル］アミノメチル］−３−（メ
   チルスルフィニル）−ベンヅメタノール・塩酸）（スル
   フイナロール）、 （５−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（ｏ−メトキシ
   フェノキシ］エチル］アミノ］エチル］−２−メチルベ
   ンゼンスルホンアミド・塩酸）、 （５−［１−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−３−フ
   ェニルプロピル）アミノ］エチル］−サリチルアミド・
   塩酸）（ラベタロール）、（１−（（３−クロロ−２−
   メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−３−
   （（２−フェノキシエチル）アミノ）−２−プロパノー
   ル−ハイドロジェンマロネート）（イフェンドロール）
   、 （４−（２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−３−フ
   ェニルプロピル）アミノ］プロポキシ）ベンゼンアセタ
   ミド）、 （１−［３−［［３−（１−ナフトキシ）−２−ヒドロ
   キシプロピル］−アミノ−３，３−ジメチル−プロピル
   ］−２−ベンヅイミダゾリノン）、 （３−（１−（２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェ
   ニルエチル）−４−ピペリジル）−３，４−ジヒドロキ
   シ）キノキソリン−２（１Ｈ）−オン）、 ￥中枢神経系作用剤￥：クロニジン、メチルドパ、￥ア
   ドレナリン作動性ニューロン遮断剤￥：グアネチジン、
   レセルピン、及びレシナミンのような他のラウオルフィ
   アアルカロイド、 ￥血管拡張剤￥：ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキ
   シジル、 ￥アンギオテンシン I 変換酵素阻害剤￥： １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
   ル）−Ｌ−プロリン（カプトプリル）、 （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（Ｒ，Ｒ）−
   ジメチルブタノール）−インドリン−２（Ｓ）−カルボ
   ン酸）、 （２−［２−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フ
   ェニル−プロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−
   １，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカル
   ボン酸）、 （（Ｓ）−１−［２−［［１−（エトキシカルボニル）
   −３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピ
   ル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
   ・塩酸）、 （Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２，２−ジメチル
   −１−オキソプロピル）チオール−２−メチル−１−オ
   キソプロピル）グリシン）（ピバロプリル）、 （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−
   ３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チアゾリジ
   ンカルボン酸）、 （１−（Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
   ェニルプロピル］−（Ｓ）−アラニル）−ｃｉｓ，ｓｙ
   ｎ−オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸・
   塩酸）、 （（−）−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メルカプト−２
   −メチル−１−オキソプロピル］−インドリン−２−カ
   ルボン酸）、 （［１（Ｓ），４Ｓ］−１−［３−（ベンゾイルチオ）
   −２−メチル−１−オキソプロピル］−４−フェニルチ
   オ−Ｌ−プロリン、 （３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（
   １Ｓ）−プロピル］アミノ）−２，３，４，５−テトラ
   ヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ベンヅアゼピン−
   １−酢酸・塩酸）、 （Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプトプロパノイル）
   −Ｓ−エチル−Ｌ−システイン）及びＳ−メチル・アナ
   ログ、 （Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
   プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・マレート）
   （エナラプリル）、 Ｎ−［１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル
   ］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、Ｎ＾２−［１−（Ｓ
   ）−カルボキシ−３−フェニルピロピル］−Ｌ−リジン
   −Ｌ−プロリン（リジノプリル）、 ￥カルシウム・チャンネル遮断剤￥： α−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
   チル］メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメトキシ
   −α−（１−メチルエチル）ベンゼンアセトニトリル（
   ベラパミル）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
   ４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカル
   ボン酸ジメチルエステル（ニフェジピン）、２−（２，
   ２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン（パーヘキシ
   リン）、 Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル）−フェニルベ
   ンゼンプロパンアミン（プレニルアミン）、 ３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（２，３
   −ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル
   ）ベンヅアミド（インダパミド）、 （２′−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フェニ
   ルプロピオフェノン（エタフェノン）、 （４−［４，４−ｂｉｓ−（４−フルオロフェニル）ブ
   チル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペ
   ラジンアセタミド）（リドフラジン）、 （２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルメチ
   ル−２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−
   １，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシレー
   ト・塩酸）（ニカルジピン）、 （Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，
   ４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン
   −２−プロピルアミン−１，１，３，３−テトラオキシ
   ド）（チアパミル）、 （５，６−ジメトキシ−２−（３−［（α−（３，４−
   ジメトキシ）フェニルエチル）メチルアミノ］プロピル
   ）フタルイミジン）（ファリパミル）、 （β−［（２−メチルプロポキシ）メチル］−Ｎ−フェ
   ニル−Ｎ−フェニルメチル−１−ピロリジンエタンアミ
   ン・塩酸・一水和物）（ベプリジル）、 （（＋）−ｃｉｓ−３−（アセチルオキシ）−５−［２
   −（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２
   −（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピ
   ン−４−（５Ｈ）−オン）（ジルチアゼム）、 （（Ｅ）−１−［ｂｉｓ−（ｐ−フルオロフェニル）メ
   チル］−４−シンナミルピペラジン・二塩酸）（フルナ
   リジン）、 （５−［（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミ
   ノ］−２−イソプロピル−２−（３，４，５−トリメト
   キシフェニル）バレロニトリル（ガロパミル）、 （エチルメチル（２，３−ジクロロフェニル）−１，４
   −ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカ
   ルボキシレート（フェロジピン）、 （イソプロピル−２−メトキシエチル−１，４−ジヒド
   ロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
   ３，５−ピリジンカルボキシレート）（ニモジピン）、 （３−エチル−５−メチル−１，４−ジヒドロ−２，６
   −ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピ
   リジン−ジカルボキシレート）（ニドレンジピン）、及
   び ￥他の抗高血圧症剤￥：アミノフィリン、酢酸及びタン
   ニン酸クリプテナミン、デセルピジン、メレメトキシリ
   ン・プロカイン、パージリン、カムシル酸トリメタファ
   ンなどから成る群より選ばれる１つ又は複数の化合物、
   並びにそれらの混合物及び配合物を含む請求項５記載の
   医薬組成物。 ８、請求項１記載のペプチドの治療的有 効量を投与することから成る哺乳動物におけるレニン関
   連高血圧症又は欝血性心不全の治療法。 ９、哺乳動物は人間であり、治療的有効 量は１日当たり０．０２〜１０ｇである請求項８記載の
   治療法。 １０、請求項１記載のペプチドを患者の体 重ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇを患者に投与し、正常値
   以上の血漿中レニン水準を示す血圧の一時的低下を監視
   することから成る高血圧症又は欝血性心不全における寄
   与因子としてのレニン診断法。