JPH0121128B2

JPH0121128B2 -

Info

Publication number: JPH0121128B2
Application number: JP54103495A
Authority: JP
Inventors: Dei Kiiisu Aretsuku; Sunaipusu Warasu
Original assignee: Key Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Key Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1979-01-11
Filing date: 1979-08-14
Publication date: 1989-04-19
Also published as: KR830001816B1; KR830001650A; JPS5594316A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、医薬放出用拡散マトリツクスに関す
る。さらに詳しくは、本発明は、トリニトログリ
セリンを経皮適用するための拡散マトリツクスに
関する。本発明の拡散マトリツクスは、長時間、
たとえば24時間にわたる、継続したトリニトログ
リセリンの経皮投与を可能にする。本発明のトリニトログリセリンの経皮放出用拡
散マトリツクスは、グリセリン；ポリビニルアル
コール；水；溶媒除去後認めうるほどにその平面
寸法を変えることがなく、かつ水和部位をもつた
水溶性ポリマー；ラクトース磨砕物（ラクトー
ス・トリチユレート（lactose triturate）の形の
トリニトログリセリンシートからなる。つぎに、本発明の拡散マトリツクスの製造法に
ついて説明する。まず、グリセリン、水及びポリビニルアルコー
ルからなる混合物を調製する。グリセリンの含量
は、約５〜90容量％であり、水の含量は、約５〜
90容量％である。本発明の拡散マトリツクスを製
造するに際して、ゲル化を早めるとともに、拡散
マトリツクスの可撓性を適当なものとするには、
ポリビニルアルコールは、通常少くとも約７万の
分子量を有するのが好ましい。好ましい実施態様
に於ては、ポリビニルアルコールの分子量は、約
10万〜15万であり、さらに好ましくは、12万６千
以下である。所望により、ポリビニルアルコール
は、分子量約１万〜11万のポリアクリル酸で架橋
されてもよい。この場合、添加されるポリアクリ
ル酸は0.1〜８重量％である。架橋は、有機溶媒
中で行われる。ポリビニルアルコールの分子量及
び選択的な架橋を考慮するに際しては、水溶性が
保たれるよう配慮すべきである。ポリビニルアル
コールの量は約２〜９重量％、好ましくは５〜７
重量％の範囲内にある。さて、グリセリンと水とをまず混合する。グリ
セリン及び水は、拡散マトリツクス中における含
量がともに30〜45重量％となるように、使用され
る。なお、PHは中性又は僅かに酸性であることが
好ましい。これは、アルカリ性の混合物は、その
安定性が比較的悪いからである。好ましい実施態
様に於ては、少量のクエン酸ナトリウムをグリセ
リン−水混合物に添加し、クエン酸でPHを中性に
する。僅かに酸性の混合物も可能である。グリセ
リンと水との混合物を加熱する。温度の上昇とと
もに、ポリビニルアルコールを撹拌下ゆつくり添
加する。ポリビニルアルコールは、70〜90℃の温
度で添加される。ポリビニルアルコールを添加しながら、溶媒除
去後認めうるほどにその平面寸法を変えることが
なく、かつ水和部位をもつた水溶性ポリマーを添
加する。なお、水和部位を有するこのような水溶
性ポリマーは、安くて、毒性がなく、安定で、収
縮することがなく、かつ強じんで弾性を有するこ
とが好ましい。このようなポリマーとしては、寒
天、アガロース、ポリビニルピロリドン及び水可
溶性セルロース誘導体を挙げることができるが、
ポリビニルピロリドンが好ましい。一般に、水和
部位を有する水溶性ポリマーは、少くとも約２％
から６％まで使用されるが、約２％から４％まで
の範囲が好ましい。ポリビニルピロリドンの場合
には、３〜５％が好ましい。ポリビニルピロリド
ンの分子量は、その水溶性が保たれるように選ば
れる。即ち、通常、その分子量は２万から６万で
あり、好ましくは、３万５千から５万である。寒
天が水溶性ポリマーである場合には、少量の塩化
カルシウムを最初の水−グリセリン混合物中に含
有させると好都合である。完全に溶解するまで、
水、グリセリン、ポリビニルアルコール及び水溶
性ポリマーからなる混合物を約90℃で加熱する。
それから、ラクトース磨砕物の形のトリニトログ
リセリンを溶液に加える。ラクトース磨砕物とは、ラクトースの結晶の周
囲にニトログリセリンが付着したものであり、ニ
トログリセリンをアセトンに溶解してから、ラク
トースを加え、溶媒を蒸発させることにより得ら
れる。なお、ラクトース磨砕物は、通常、約10重
量％のトリニトログリセリンを含有する。さら
に、ラクトース磨砕物の水及びグリセリンに対す
る割合としては、トリニトログリセリンが分離し
て爆発の危険が生じるような割合を避けるべきで
ある。拡散マトリツクス中の薬の含有量は、通常患者
に投与される量よりは過剰である。もし、拡散マ
トリツクスを24時間使用するのであれば、約10倍
過剰のトリニトログリセリンが、拡散マトリツク
ス中に含有される。たとえば、もし24時間で約５
mgのトリニトログリセリンを患者に適用しようと
するときには、拡散マトリツクスは、おおよそ10
倍過剰のトリニトログリセリンを含有すべきであ
る。たとえば、24時間で５mgのトリニトログリセ
リンを放出しようとすれば、40〜60mgがトリニト
ログリセリンの好ましい含有量であると考えられ
る。拡散マトリツクス中の医薬の最適含有量が、
薬の放出時間等の要因によつて変化するのは、全
く明白である。ニトログリセリンを経口投与する
とその作用は、すみやかに現れる一方で、効果の
持続が短く、狭心症発作の予防には使用しにくい
という欠点を有するが、本発明の拡散マトリツク
ス中に含有させれば効果を持続させることが可能
である。トリニトログリセリンの使用量は、24時
間当り患者に対する好ましい放出量が、約５mgで
あることに基づいて計算されうる。たとえば、24
時間でトリニトログリセリンを５mg放出する本発
明の拡散マトリツクス医薬放出系は、トリニトロ
グリセリンを約40〜60mg含有する。この目的を達
成するために、考慮すべき要因は、拡散マトリツ
クス中でのトリニトログリセリンの濃度及び拡散
マトリツクスの面積である。本発明の好ましい態
様によれば、本発明の拡散マトリツクスは、約
0.1〜4.0重量％、好ましくは、約0.2〜３重量％の
トリニトログリセリンを含有する。さらに、本発
明の好ましい態様に於ては、80mlの溶液を20グラ
ムのラクトース磨砕物と混合し、この混合物を均
一になるまで機械的に撹拌する。生じる均一な混
合物を好ましくは、ガラス又はステンレススチー
ル製の鋳型に注ぐ。本発明の好ましい態様によれ
ば、これらの鋳型は、厚さ３〜４mmの拡散マトリ
ツクスを調製する。この拡散マトリツクスは、望
みの大きさに形取られあるいは切取られる。好ま
しい態様に於ては、患者への適用の容易さから、
１インチ平方又は10cm²の大きさに調製される。本
発明の拡散マトリツクスは、これを患者の皮膚に
貼用するための手段を備える。そのような手段
は、色々な形をとり得るが、たとえば、処理され
る患者の皮膚に保持される拡散マトリツクスと一
種の包帯を形成する密封支持体などが挙げられ
る。本発明によれば、ポリエチレン又はポリエチ
レンテレフタレートフイルム、アルミニウム箔な
どが、密封支持体として考えられる。また、布バ
ンド、ゴムバンドなどの可撓性バンドの形をとる
こともできる。拡散マトリツクスは、皮膚上に直
接貼用されるが、一般的には、可撓性バンドを使
つて腕や手首上に貼付される。拡散マトリツクス
と皮膚との間に、中間接着層を使用してもよい。傷又はやけどを負つた患者を処理する場合に
は、疎水性被覆が望ましい。グリセリンと水から
なる最初の混合物中に約0.1〜10％のシリコンオ
イルを添加してもよい。シリコンオイルは、傷又
はやけどを負つた患者の水分の経皮損失を少くす
る。鉱物油又は植物油をシリコンオイルの全部又
は１部の代りに使用してもよい。このような油
は、傷又はやけどを負つた患者から水分が経皮損
失するのを防ぐ。所望により、分散剤としてポリ
オキシエチレン（20）ソルビタンモノラウラー
ト（Tween−20）を0.1〜10％添加してもよい。以下の実施例により、本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、
以下の実施例に限定されるものではない。実施例１グリセリン45ml、水45ml及び１重量％クエン酸
ナトリウムを混合し、クエン酸を加えてPHを７に
調整する。この混合物を90℃に加熱する。少くと
も70℃に達した後、ポリビニルアルコール
（PVA、100％加水分解物、分子量11万５千；
Aldridge Chemical Co.製）７ｇ及び寒天
（Bacto Difco）３ｇをゆつくり加える。この混
合物は１重量％の塩化カルシウムを含有する。こ
の混合物を溶解するまで90℃で撹拌する。約10分
間で溶解する。なお、量が増えると、溶解するま
で非常に長時間を要することになる。この溶液80
mlをラクトース磨砕物（10％ニトログリセリン及
び90％ラクトース（ICIアメリカのベーターラク
トース）からなる。）20ｇと混合する。この混合
物を均一になるまで機械的に撹拌する。均一混合
物をガラス又はステンレススチール製の鋳型に注
入して、厚さ３〜４mmの拡散マトリツクスを形成
させる。この拡散マトリツクスを縦横ともに約１
インチに切り取り、約10cm²の全表面積とする。実施例２実施例１の拡散マトリツクスを患者の腕にの
せ、その上から可撓性のバンドを巻くことによ
り、拡散マトリツクスを患者に適用する。実施例３実施例１の拡散マトリツクスをポリエチレン膜
の支持体に接着したものを患者に適用する。この
密封支持体は粘着効果を有し、包帯の一部として
拡散マトリツクスを皮膚に密着させる。実施例４グリセリン45ml及び水45mlを１重量％のクエン
酸ナトリウムとともに混合し、クエン酸を加えて
PHを７に調整する。この混合物を90℃まで加熱す
る。少くとも70℃に達した後、ポリビニルアルコ
ール（PVA 100％加水分解、分子量115000、
Aldrige Chemical Co.製）７ｇ及びポリビニル
ピロリドン（分子量４万）５ｇをゆつくり加え
る。溶解するまで（約10分間）この混合物を撹拌
する。この溶液80mlをラクトース磨砕物（10％ニ
トログリセリン及び90％ラクトース）20ｇと混合
し、均一になるまで機械的に撹拌する。均一混合
物をガラス又はステンレススチール製の鋳型に注
入して、厚さ３〜４mmの拡散マトリツクスを形成
させる。この拡散マトリツクスを縦横ともに約１
インチに切りとる。このようにして得られた拡散マトリツクスを使
用して、下記の動物実験を行つた。 (1) 実験１雄犬をペントタールナトリウムで麻酔し、外
科的切開によりカテーテルを両側の大腿静脈と
腹大動脈に挿入した。血流計を両肢の内側腸骨
動脈に取付けた。左腿の内側の毛をよくそつた
表面に、ニトログリセリンのマトリツクスをテ
ープでとめ、４時間動かぬようにした。右側後
肢にはマトリツクスをつけず、未処置のままに
した。ニトログリセリンマトリツクスを取付け
てから、15分、30分、60分、120分、180分及び
240分後に両側の大腿静脈及び腹大動脈のカテ
ーテルから、血液サンプル（５ml）を取出し
た。取出した血液サンプルは、氷冷し、０℃で
10分間遠心分離し、２mlの血漿をジメチルジク
ロロシランでシリル化したガラス管に移した。
それぞれのガラス管に５mlのｎ−ペンタンを加
え、０℃で１時間ゆつくり振とうしながらニト
ログリセリンを抽出した。ペンタン層を蒸発し
てほぼ乾固させた。残渣は、外部標準として使
用されるパラニトロアニソールを2nｇ含有す
るベンゼン30μ中に溶解させた。そのうちの
1.0〜5.0μを使用して、ガスクロマトグラフ
イーにより、ニトログリセリンを定量した。分
析条件は、以下のとおりである。検出器：エレクトロンカプチユアーカラム：SE−30 10％−GAS−CHROM Q^TM
（100／120メツシユ）４フイート×３mm I.
D.ガラスカラムカラム温度：140℃ 注入口温度：170℃ 検出器温度：220℃ 結果を以下の表に示す。

【表】

【表】以上の実験結果から、ニトログリセリンのマ
トリツクスから血中への経皮吸収が起つたの
は、明らかであり、マトリツクス側の後肢の静
脈血中におけるニトログリセリンの濃度は、皮
膚に接触したマトリツクスの表面積に大ざつぱ
に比例している。また、動脈血中のニトログリ
セリンのレベルは、全身のそれを示しており、
４時間にわたり大ざつぱに比例的かつ一定のニ
トログリセリン濃度を示した。 (2) 実験２健康なモングレル雄犬をペントタートナトリ
ウムで麻酔し、無菌外科手術により、右心房か
ら血液を取出すために頚静脈を通してカテーテ
ルを右心房に挿入した。動脈カテーテルは、動
脈血圧を連続的に記録するために右頚動脈に取
付けた。二つのカテーテルは首の裏側から体外
に取出した。動物の麻酔がさめてから、支持具
を用いて快適に休養させる一方で絶食させ、意
識のある状態で24時間研究を行つた。動物が実
験室の環境に慣れて後、20mlの標準血液試料を
右心房のカテーテルから採取した。１インチ平
方のニトログリセリン含有ポリマーマトリツク
スを右側胸壁のよく毛をそつた部分に適用し
た。このマトリツクスはしつかりと外科用テー
プでとめた。このポリマーマトリツクスを適用
後、15分、30分、45分、１時間、２時間、３時
間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時
間、９時間、10時間、11時間、12時間、14時
間、16時間、18時間、20時間、22時間及び24時
間後に５mlの血液サンプルを採取した。サンプ
リングを行つた24時間の間、動物は、意識があ
り、抑制されなかつた。また、いずれの時間に
於ても、動物は、ニトログリセリンの経皮投与
による好ましくない結果を示さなかつた。血漿
中のニトログリセリンの分析は先の実施例と同
様にして行つた。５匹の犬についての実験結果（平均値及び標
準偏差）を以下の表に示す。

【表】以上の結果から明らかなように、ニトログリ
セリンの吸収は24時間にわたつて連続的であ
り、治療学的に時間に関する制限のないことが
わかる。実施例５−６実施例１の拡散マトリツクスに代えて、実施例
４の拡散マトリツクスを使用し、それぞれ実施例
２及び３の方法に従い、実施例４の拡散マトリツ
クスを患者に適用する。実施例７実施例４のポリビニルピロリドンの代りに、等
価なアガロースを使用し、実施例４の方法に従つ
て、拡散マトリツクスを調製する。実施例８ポリビニルピロリドンに代えて、等価な水溶性
セルロース誘導体を使用したほかは、実施例４と
同じ方法により、実施例２又は３の方法により医
薬を適用するのに適した拡散マトリツクスを調製
する。実施例９実施例４と同様にして下記組成を有する拡散マ
トリツクスを調製する。クエン酸ナトリウム 0.91重量％ポリビニルアルコール 5.46 ポリビニルピロリドン 3.18 グリセリン 44 ラクトース磨砕物 20（ラクトース15重量％＋イ
ソソルビドジニトラート５重量％）水 26.45 上記組成を有し、かつ厚さ４mm、重さ約12.5
ｇ、５cm平方であり、約630mgのイソソルビド
ジニトラートを含有する拡散マトリツクスを患者
の肩に適用する。以下、実施例４と同様にして、イソソルビド
ジニトラートの血中濃度を測定する。結果を図１
に示す。

【図面の簡単な説明】

図１は、実施例９で測定したイソソルビドジ
ニトラートの血中濃度の経時変化を示す図であ
り、縦軸はイソソルビドジニトラートの血中濃
度（ｎｇイソソルビドジニトラート／ml血液）、
横軸は時間を表わす。

Claims

【特許請求の範囲】１グリセリン；ポリビニルアルコール；水；溶
媒除去後認めうるほどにその平面寸法を変えるこ
とがなく、かつ水和部位をもつた水溶性ポリマ
ー；及びラクトース磨砕物形のトリニトログリセ
リンを含有するシートからなる医薬の経皮放出用
拡散マトリツクス。２ポリビニルアルコールが少くとも70000の分
子量を有する特許請求の範囲第１項記載の拡散マ
トリツクス。３ポリビニルアルコールが100000から150000の
分子量を有する特許請求の範囲第２項記載の拡散
マトリツクス。４水溶性ポリマーが、寒天、アガロース、ポリ
ビニルピロリドン及び水溶性セルロースポリマー
からなる群から選ばれる特許請求の範囲第１項記
載の拡散マトリツクス。５水溶性ポリマーが寒天である特許請求の範囲
第４項記載の拡散マトリツクス。６水溶性ポリマーがアガロースである特許請求
の範囲第４項記載の拡散マトリツクス。７水溶性ポリマーがポリビニルピロリドンであ
る特許請求の範囲第４項記載の拡散マトリツク
ス。８ポリビニルピロリドンの分子量が２万から６
万である特許請求の範囲第７項記載の拡散マトリ
ツクス。９ポリビニルピロリドンの分子量が３万５千か
ら５万である特許請求の範囲第８項記載の拡散マ
トリツクス。１０水溶性ポリマーが水可溶性セルロースポリ
マーである特許請求の範囲第４項記載の拡散マト
リツクス。１１皮膚に貼付けるための手段を備える特許請
求の範囲第１項記載の拡散マトリツクス。１２該拡散マトリツクスを貼付するための手段
が可撓性のバンドである特許請求の範囲第１１項
記載の拡散マトリツクス。１３該拡散マトリツクスを貼付けるための手段
が密封支持体である特許請求の範囲第１１項記載
の拡散マトリツクス。１４該密封支持体が、該拡散マトリツクスの面
積よりも大きな面積を有する包帯である特許請求
の範囲第１３項記載の拡散マトリツクス。