JPH0121808B2

JPH0121808B2 -

Info

Publication number: JPH0121808B2
Application number: JP18073581A
Authority: JP
Inventors: Hitoshi Takita; Mikuo Noda; Yutaka Mukoda; Hidetoshi Kobayashi
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1981-11-11
Filing date: 1981-11-11
Publication date: 1989-04-24
Also published as: JPS5883619A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は３，４―ジヒドロキシベンツアルデヒ
ドを有効成分とする抗炎症剤に係る。本発明者等は種々の物質の抗炎症性について検
討している過程において、３，４―ジヒドロキシ
ベンツアルデヒド（以下、本物質と称する）が優
れた抗炎症作用を有することを見い出し、本発明
に至つた。本物質自体は各種の食用植物中に存在する公知
物質であり、制癌剤としての提案（特開昭55−
51018）がなされている。しかしながら、その作
用機序については殆んど明らかでなく、また、本
物質の抗炎症作用についての報告はこれまでに見
い出されない。本発明者等は本物質の抗炎症作用を種々の方法
により検討した結果、肉芽腫増殖抑制作用、アジ
ユバント関節炎抑制作用、白血球遊走抑制作用及
び血小板凝集抑制作用を有し、又、毒性も低いこ
とより、抗炎症、抗リウマチ剤としての適性を有
することの知見を得て本発明に至つた。以下、本物質の毒物学的特性及び薬理学的特性
について説明する。 (1) 急性毒性雌性JCL―ICR系マウスを用いて経口及び腹
腔内投与経路における急性毒性を調べた。経口
投与は0.2％CMCに溶解分散したものを、腹腔
内投与は生理食塩水に溶解したものをそれぞれ
胃ゾンデ又は注射筒を用いて所定の量に調節し
て与えた。投与後中毒症状の観察を続け７日間までの経
時的死亡率を求め、Litchfield―Wilcoxon図計
算法によりLD₅₀値を求めた。

【表】 (2) 変異原性次のような手法により調べた。組換修復欠損株（Bacillus subtilis M45）
と組換修復保持株（Bacillus subtilis H17）を
用い、小型ピペツトにＢ―寒天培地（肉エキ
ス10ｇ、ポリペプトン10ｇ、Nacl5ｇ、寒天15
ｇ、蒸留水1000ml、PH7.0）上に出発点が接触
しないように画線した。本物質をDMSOに溶解し、その0.05mlを直径
８mmの円型紙にしみこませ、画線の開始点を
おおうように置き、37℃で一晩培養後、生育阻
止域の長さを測定した。陰性対照としてカナマ
イシン、陽性対照としてマイトマイシンを用い
た。結果を下表に示したが、この結果から本物
質は変異原性を示さなかつた。

【表】 (3) 血小板凝集抑制作用血小板はウサギ（家うさぎ在来種〓）の耳静
脈より3.8％チトラート（ミドリ十字）存在下
で採血し、遠心分離して多血小板血漿（PRP）
及び貧血小板血漿（PPP）を得、凝集反応に
際し、PRPをPPPで希釈して血小板数30万／
μに調整したものを用いた。凝集剤として用いたアラキドン酸はNa塩
（sigma製）を用い、生理食塩水に溶解し、血
小板に添加した。本物質は生理食塩水に溶解
し、血小板に所定量添加した。又、対照薬とし
てナプロキセンを用いたが、水に不溶のため、
Na塩として生理食塩水に溶解し血小板に所定
量添加した。凝集反応は二光バイオサイエンス社製プレー
トレツト・アグリゲーシヨントレーサーPAT
―4Aにより測定した。本物質のIC₁₀₀は75μMまた対照薬ナプロキセ
ンのIC₁₀₀は140μMであつた。この結果から本
物質が血小板凝集を抑制する効果を有すること
が明らかである。 (4) 多形核白血球遊走抑制作用（in vitro）ラツトの多核白血球を用いBoyden法〔「日本
臨床」27巻、９号、172頁（1969）〕に準拠して
行つた。即ち、誘引物質として大腸菌（E.
Coli）の培養液と血清との10：１の混合物を
37℃で１時間インキユベートし、それを生理食
塩水で５倍に希釈したものを用い、供試薬は多
核白血球浮遊液と10分間プレインキユベートし
たのち、多核白血球の遊走を測定した。本物質は生理食塩水に溶解し、白血球層に
100μMになるよう添加した。又、対照薬ナプ
ロキセン及びインドメタシンは水に不溶のため
Na塩として系内の濃度100μMになるよう添加
した。薬量100μMにおける本物質、ナプロキ
セン及びインドメタシンによる多形核白血球の
遊走の抑制率はそれぞれ49，０，26％で本物質
の遊走阻止活性はかなり強いことが判つた。 (5) 多形核白血球遊走抑制作用（in vivo）実験は５週令の呑竜（雄）を用い、CMC
pouch法（石川ら、薬誌88 1472，1968）に準
拠し、炎症部位への多形核白血球の浸出試験を
行つた。本物質及び対照薬インドメタシンは
0.2％のCMCに分散させ所定量を経口により与
えた。 CMC注入後、３，６，24hr後に浸出液中の
多形核白血球数を測定した結果は次の通りであ
り、本物質は多形核白血球の炎症部位への浸出
を抑制することが判つた。

【表】 (6) 肉芽腫抑制作用実験は５週令の呑竜（〓）を用い、藤村等の
方法〔応用薬理19（(3)、329（1980）〕に準じて行
なつた。ペーパーデイスクは８mmφ×0.26mm(d)
の紙を２％CMC溶液（ジヒドロキシストレ
プトマイシン、ペニシリン100万単位のもの0.1
mg／ml含む）に浸漬処理したものを用いた。こ
のデイスク２枚をラツトの背部皮下へエーテル
麻酔下に埋め込んだ。被検薬は0.3％CMC溶液
に分散させ10日間投与、11日後に肉芽摘出し、
肉芽腫の重量を測定した。

【表】ラツト匹数：一群５匹
上記結果から理解されるように本物質は体重
抑制もなく増殖性肉芽腫を抑制することが判
る。又、試験後解剖して胃粘膜の観察及び胸腺
の重量測定を行つた結果、インドメタシン及び
プレドニゾロン投与群に胃粘膜の出血及び潰瘍
形成が見られ、又、プレドニゾロン投与群では
有意に胸腺の萎縮が見られた。本物質投与群は
control群に比較して何ら異常を認めなかつた。 (7) アジユバント関節炎抑制作用アジユバント関節炎の発症予防効果を８週令
のJCL―SD系ラツト（♀）を一群６匹として
用い、藤平らの方法（応用薬理５(2)、169，
1971）に従つて調べた。即ち、エーテル麻酔し
たラツトの尾にFreundのcompleteアジユバン
ト（0.6mg／0.1ml）を接種した。接種２週間
後、被検薬を一日一回、20日間連続して経口投
与した。その結果を第１図に示した。結果から明らかなように本物質はアジユバン
ト関節炎の治療効果を示した。又、対照薬プレ
ドニゾロン投与群は体重を有意に抑制し、解剖
して摘出した胸腺重量の有意な萎縮が認められ
たが本物質投与群では、体重抑制及び胸腺萎縮
は認められず、副作用も少ないことが判つた。従つて、本物質はリユウマチ等の慢性炎症の
治療剤として有効である。以上の結果より、本物質はすぐれた肉芽腫増殖
抑制作用、アジユバント関節炎抑制作用、白血球
遊走抑制作用及び血小板凝集抑制作用を有し、し
かも低毒性であることが理解できる。従つて、本
物質は抗炎症剤及び慢性関節リウマチ、全身性エ
リテマトーデス（SLE）等の抗リウマチ剤として
極めて有用な用途を有する。次に、本物質を上記治療剤として適用するため
の製剤化について説明する。本物質は種々の形態で適用できる。また、本物
質は単独又は製薬上許容しうる希釈剤および他の
薬剤との混合物形態でも使用できる。この際、本物質の刺激性を改善するために、本
物質をシクロデキストリン等の包接能を有する化
合物を用い包接化合物とすることや、各種のアミ
ン、アミノ酸もしくは糖類との混合物又は縮合物
としてから使用することも有効である。本物質は経口的又は非経口的にも適用できるの
で、それらの投与に適した、任意の形態をとり得
る。さらに、本物質は投薬単位形で提供すること
ができ、有効薬量が含有されていれば散剤、顆
粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、懸濁剤、液
剤、乳剤、アンプル、注射液などの種々の形態を
とり得る。したがつて、本発明の薬剤は従来公知のいかな
る製剤化手段の適用によつても調製可能であると
理解すべきである。なお、本発明の薬剤における
本物質（有効成分）の含量は0.01〜100％、好ま
しくは0.1〜70％（重量）の広範囲に調整できる。本発明の薬剤は前述したようにヒトおよび動物
に対して経口的もしくは非経口的に投与される
が、特に経口投与が好ましい。この場合、経口投
与は舌下投与も包含するものであり、非経口投与
は、皮下、筋肉、静脈などの注射ならびに点滴を
包含する。本発明薬剤の投与量は対象が動物かヒトによ
り、又年令、個人差、病状などに影響されるの
で、場合によつては下記範囲外量を投与する場合
も生ずるが、一般にヒトを対象する場合、本物質
の経口的投与量は体重１Kg、１日当り0.1〜500
mg、好ましくは0.5〜200mgであり、非経口的投与
量は体重１Kg、１日当り0.01〜200mg、好ましく
は、0.1〜100mgを１回〜４回に分けて投与する。以下に実施例として本発明の薬剤の製剤化の具
体例を示す。実施例中の部は特記しない限り重量
を示す。実施例１本物質 10部重質酸化マグネシウム 15〃乳糖 75〃を均一に混合して粉末、又は顆粒状として散剤と
する、又この散剤をカプセル容器に入れてカプセ
ルとする。実施例２本物質 45部デンプン 15〃乳糖 16〃結晶セルロース 21〃ポリビニルアルコール３〃水 30〃を均一に混合して〓和後、破砕造粒し、乾燥し、
篩別して顆粒剤とする。実施例３実施例２で得られた顆粒剤96部にステアリン酸
カルシウム４部を加え圧縮成形して直径10mmの錠
剤とする。実施例４本物質 94部ポリビニルアルコール６〃水 30〃を用いて実施例２と同様にして顆粒剤とする。得
られた顆粒の90部に結晶セルロース10部を加えて
圧縮成形して直径８mmの錠剤とし、これにシロツ
プゼラチン沈降性炭酸カルシウムを加え糖衣錠と
する。実施例５本物質 10部ベンジルアルコール３〃生理食塩水 87〃を加え加温混合後滅菌して注射剤とする。

【図面の簡単な説明】

第１図はアジユバント関節炎に対する抗発症作
用の実験結果を示す図である。

Claims

【特許請求の範囲】１３，４―ジヒドロキシベンツアルデヒドを主
成分とする抗炎症剤。２炎症が慢性炎症であることを特徴とする特許
請求の範囲第１項に記載の抗炎症剤。３慢性炎症がリウマチであることを特徴とする
特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の抗炎症
剤。