JPH0122248B2 - - Google Patents
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- JPH0122248B2 JPH0122248B2 JP56156544A JP15654481A JPH0122248B2 JP H0122248 B2 JPH0122248 B2 JP H0122248B2 JP 56156544 A JP56156544 A JP 56156544A JP 15654481 A JP15654481 A JP 15654481A JP H0122248 B2 JPH0122248 B2 JP H0122248B2
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- Japan
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- hyaluronic acid
- viscosity
- hyaluronate
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- average molecular
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なヒアルロン酸製剤に関する。
ヒアルロン酸は、哺乳動物の結合組織に広く分
布しており、その化学構造はグルクロン酸とＮ―
アセチルグルコサミンがβ→３結合した反覆単位
を持つ直鎖状高分子で、この長い分子鎖は水溶液
中では緩いランダムコイルを形成し、抱水して大
きな分子容積を占め強い粘性を示す。この様な性
質によつて、ヒアルロン酸は、関節、硝子体、軟
骨、皮膚、臍帯などの結合組織の構成成分として
組織の柔軟性、構造維持、細胞の代謝調節などに
重要な機能を果たしている。ヒアルロン酸は、そ
の粘性を利用して関節炎等の治療剤として用いら
れ、又眼科での前眼部手術において、例えば白内
障・緑内障手術、角膜移植、人工レンズ移植など
の手術時に、前房中に粘弾性を持つヒアルロン酸
ナトリウムのジエリーを注入して手術操作を実施
することによつて、組織表面の損傷を防ぎ、縫合
などの手技を安全かつ確実に実施でき、また術後
の瘉着を防ぐなどのために利用される。
布しており、その化学構造はグルクロン酸とＮ―
アセチルグルコサミンがβ→３結合した反覆単位
を持つ直鎖状高分子で、この長い分子鎖は水溶液
中では緩いランダムコイルを形成し、抱水して大
きな分子容積を占め強い粘性を示す。この様な性
質によつて、ヒアルロン酸は、関節、硝子体、軟
骨、皮膚、臍帯などの結合組織の構成成分として
組織の柔軟性、構造維持、細胞の代謝調節などに
重要な機能を果たしている。ヒアルロン酸は、そ
の粘性を利用して関節炎等の治療剤として用いら
れ、又眼科での前眼部手術において、例えば白内
障・緑内障手術、角膜移植、人工レンズ移植など
の手術時に、前房中に粘弾性を持つヒアルロン酸
ナトリウムのジエリーを注入して手術操作を実施
することによつて、組織表面の損傷を防ぎ、縫合
などの手技を安全かつ確実に実施でき、また術後
の瘉着を防ぐなどのために利用される。
ヒアルロン酸のこのような機能を十分に発揮さ
せるためには、ヒアルロン酸製剤が高粘性を保つ
ていることが必要である。
せるためには、ヒアルロン酸製剤が高粘性を保つ
ていることが必要である。
そこで本発明者らは、ヒアルロン酸の水溶液製
剤に配合すべき成分について種々研究を重ねヒア
ルロン酸塩を多価アルコール、糖アルコール、グ
ルコースまたはマンノースの非電解質で生理的等
張化した水に溶解することによつてヒアルロン酸
の粘性を高めることに成功した。しかもかくする
ことによつて、低濃度のヒアルロン酸塩溶液ある
いは分子量の低いヒアルロン酸塩（通常ヒアルロ
ン酸は高分子になる程粘性が高くなる）を用いて
も、高粘性ヒアルロン酸製剤が得られる。
剤に配合すべき成分について種々研究を重ねヒア
ルロン酸塩を多価アルコール、糖アルコール、グ
ルコースまたはマンノースの非電解質で生理的等
張化した水に溶解することによつてヒアルロン酸
の粘性を高めることに成功した。しかもかくする
ことによつて、低濃度のヒアルロン酸塩溶液ある
いは分子量の低いヒアルロン酸塩（通常ヒアルロ
ン酸は高分子になる程粘性が高くなる）を用いて
も、高粘性ヒアルロン酸製剤が得られる。
本発明は多価アルコール、糖アルコール、グル
コース、マンノースから選ばれる非電解質を用い
て生理的等張化を行つた水溶液にヒアルロン酸塩
を配合してその水溶液の粘性が２万〜20万センチ
ポアーズに調整されてなる高粘性ヒアルロン酸製
剤からなるものである。
コース、マンノースから選ばれる非電解質を用い
て生理的等張化を行つた水溶液にヒアルロン酸塩
を配合してその水溶液の粘性が２万〜20万センチ
ポアーズに調整されてなる高粘性ヒアルロン酸製
剤からなるものである。
本発明製剤においては、体液との等張化を行う
ために多価アルコール、糖アルコール、グルコー
スまたはマンノースを用いるものである。かくす
ることによつて、ヒアルロン酸分子中のグルクロ
ン酸のカルボキシル基が水溶液中で陰イオンを形
成する。このことによつてヒアルロン酸分子中の
陰イオン同士が反発してヒアルロン酸分子の容積
が大きくなり、ひいては高粘性が保たれることに
なる。
ために多価アルコール、糖アルコール、グルコー
スまたはマンノースを用いるものである。かくす
ることによつて、ヒアルロン酸分子中のグルクロ
ン酸のカルボキシル基が水溶液中で陰イオンを形
成する。このことによつてヒアルロン酸分子中の
陰イオン同士が反発してヒアルロン酸分子の容積
が大きくなり、ひいては高粘性が保たれることに
なる。
本発明で使用されるヒアルロン酸は、医療用例
えば眼内等に注入して支障をきたさない程度に精
製されたものであれば広く使用可能であり、また
その由来は特に限定されず、具体的には臍帯、硝
子体、トサカ等が使用可能である。臍帯およびト
サカ由来のヒアルロン酸は平均分子量約150万〜
200万であり、硝子体由来のものは平均分子量約
50万である。ヒアルロン酸の精製法としては、特
願昭56−134890号明細書記載の方法などがあげら
れる。
えば眼内等に注入して支障をきたさない程度に精
製されたものであれば広く使用可能であり、また
その由来は特に限定されず、具体的には臍帯、硝
子体、トサカ等が使用可能である。臍帯およびト
サカ由来のヒアルロン酸は平均分子量約150万〜
200万であり、硝子体由来のものは平均分子量約
50万である。ヒアルロン酸の精製法としては、特
願昭56−134890号明細書記載の方法などがあげら
れる。
ヒアルロン酸塩としては、中性塩が好ましく具
体的にはたとえばナトリウム塩、カリウム塩など
のアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ
土類金属塩などが列挙される。かかる塩のうち、
眼科用として使用する製剤については、眼房水の
塩組成を考慮するとナトリウム塩が適当である。
体的にはたとえばナトリウム塩、カリウム塩など
のアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ
土類金属塩などが列挙される。かかる塩のうち、
眼科用として使用する製剤については、眼房水の
塩組成を考慮するとナトリウム塩が適当である。
本発明製剤を眼科用（たとえば眼部の手術な
ど）に使用する場合には低分子（たとえば平均分
子量約50万）ヒアルロン酸塩を用いるか又はヒア
ルロン酸塩を低濃度水溶液として用いることが好
ましい。これは以下の理由による。即ち、従来の
ヒアルロン酸製剤は平均分子量200万位の分子ヒ
アルロン酸塩を生理食塩水に溶解したものであ
り、高粘性ではあるが、例えば眼科領域での手術
などに使用する場合、眼房水への拡散が遅いため
術後にしばしば眼圧上昇を来たす欠点があつた。
一方、本発明製剤において低分子ヒアルロン酸塩
または低濃度ヒアルロン酸水溶液を用いたものを
眼科領域の手術に適用した場合には、当初（手術
中）はジエリー状の高粘性であつたものが、眼房
水中の電解質と接触することによつて当該電解質
由来の陽イオンとヒアルロン酸中のグルクロン酸
部分の陰イオンとが塩を形成して陰イオン同士の
反発がなくなりジエリーの粘性は周辺部より徐々
に低下していつて手術後には眼に分散（後記実験
例２）されるので眼圧の上昇を来たすことがな
い。生理的等張化に用いられる非電解質はグリセ
リン、エチレングリコールなどの多価アルコー
ル、ソルビトール、マンニトールなどの糖アルコ
ール、グルコース、マンノースである。
ど）に使用する場合には低分子（たとえば平均分
子量約50万）ヒアルロン酸塩を用いるか又はヒア
ルロン酸塩を低濃度水溶液として用いることが好
ましい。これは以下の理由による。即ち、従来の
ヒアルロン酸製剤は平均分子量200万位の分子ヒ
アルロン酸塩を生理食塩水に溶解したものであ
り、高粘性ではあるが、例えば眼科領域での手術
などに使用する場合、眼房水への拡散が遅いため
術後にしばしば眼圧上昇を来たす欠点があつた。
一方、本発明製剤において低分子ヒアルロン酸塩
または低濃度ヒアルロン酸水溶液を用いたものを
眼科領域の手術に適用した場合には、当初（手術
中）はジエリー状の高粘性であつたものが、眼房
水中の電解質と接触することによつて当該電解質
由来の陽イオンとヒアルロン酸中のグルクロン酸
部分の陰イオンとが塩を形成して陰イオン同士の
反発がなくなりジエリーの粘性は周辺部より徐々
に低下していつて手術後には眼に分散（後記実験
例２）されるので眼圧の上昇を来たすことがな
い。生理的等張化に用いられる非電解質はグリセ
リン、エチレングリコールなどの多価アルコー
ル、ソルビトール、マンニトールなどの糖アルコ
ール、グルコース、マンノースである。
ヒアルロン酸製剤に要求される粘度は２万〜20
万センチポアーズであり、かかる粘度を得るため
には、ヒアルロン酸塩をたとえば2.6％のグリセ
リン水溶液に溶解する場合には、平均分子量150
万〜200万のヒアルロン酸塩では0.5〜1.2％濃度
であり、平均分子量50万のものでは２〜４％濃度
である。
万センチポアーズであり、かかる粘度を得るため
には、ヒアルロン酸塩をたとえば2.6％のグリセ
リン水溶液に溶解する場合には、平均分子量150
万〜200万のヒアルロン酸塩では0.5〜1.2％濃度
であり、平均分子量50万のものでは２〜４％濃度
である。
このようにして調製されるヒアルロン酸製剤
は、生理食塩液に溶解した場合と比較して、平均
分子量150万のヒアルロン酸塩の場合には3/4の濃
度で、また平均分子量50万のヒアルロン酸塩の場
合には1/2の濃度で目的の粘度を保有した製剤と
することが出来た（後記実験例１）。
は、生理食塩液に溶解した場合と比較して、平均
分子量150万のヒアルロン酸塩の場合には3/4の濃
度で、また平均分子量50万のヒアルロン酸塩の場
合には1/2の濃度で目的の粘度を保有した製剤と
することが出来た（後記実験例１）。
本発明によつて提供されたヒアルロン酸製剤
は、関節炎治療、前眼部手術、網膜剥離の治療等
に使用でき、特に眼科用として好ましい。本製剤
は、一般に局所投与され、例えば、関節腔、眼球
内等に投与される。局所投与される製剤は、液状
製剤が便宜的である。製剤化は、適当な非電解質
の水溶液中にヒアルロン酸塩を適量添加溶解する
方法、ヒアルロン酸塩に非電解質を加えてヒアル
ロン酸を膨潤させておいて、水（好ましくは蒸留
水）を加えて溶解する方法などによつて行われ
る。
は、関節炎治療、前眼部手術、網膜剥離の治療等
に使用でき、特に眼科用として好ましい。本製剤
は、一般に局所投与され、例えば、関節腔、眼球
内等に投与される。局所投与される製剤は、液状
製剤が便宜的である。製剤化は、適当な非電解質
の水溶液中にヒアルロン酸塩を適量添加溶解する
方法、ヒアルロン酸塩に非電解質を加えてヒアル
ロン酸を膨潤させておいて、水（好ましくは蒸留
水）を加えて溶解する方法などによつて行われ
る。
かくして得られる製剤は一般的にはジエリー状
であり、たとえばガラス製注射筒に封入してお
き、好ましくは間欠滅菌（通常80゜〜100℃にて）
を行う。
であり、たとえばガラス製注射筒に封入してお
き、好ましくは間欠滅菌（通常80゜〜100℃にて）
を行う。
次に実験例、実施例で本発明を説明するが本発
明は下記の実施例に特に限定されない。
明は下記の実施例に特に限定されない。
実験例 １
ヒアルロン酸塩水溶液のヒアルロン酸濃度及び
等張化に用いた成分と粘度の関係を調べる実験を
おこなつた。水溶液としては、生理食塩液あるい
は2.6％グリセリン溶液を用い平均分子量150万、
及び50万のヒアルロン酸を用いた。ヒアルロン酸
溶液の濃度と粘度の関係をグラフに示すと図―１
の如くである。図―１において実線は2.6％グリ
セリン液を、破線は生理食塩液を、黒丸は平均分
子量150万のヒアルロン酸ナトリウムを、黒三角
は平均分子量50万のヒアルロン酸ナトリウムを示
すものでありヒアルロン酸溶液の粘度はその分子
量によつて大きく左右され、また一定濃度までは
濃度に比例して粘度も徐々に上昇するが、ある濃
度を越すとその粘度は急激に上昇する。粘度が急
激に上昇する濃度は、その分子量によつて定つて
いるが、溶媒の組成によつても変化する。即ち、
非電解質を含む溶媒を用いると粘度が急激に上昇
するヒアルロン酸の濃度が低濃度側に移動するも
のであり、本発明はこの特性を利用したものであ
る。
等張化に用いた成分と粘度の関係を調べる実験を
おこなつた。水溶液としては、生理食塩液あるい
は2.6％グリセリン溶液を用い平均分子量150万、
及び50万のヒアルロン酸を用いた。ヒアルロン酸
溶液の濃度と粘度の関係をグラフに示すと図―１
の如くである。図―１において実線は2.6％グリ
セリン液を、破線は生理食塩液を、黒丸は平均分
子量150万のヒアルロン酸ナトリウムを、黒三角
は平均分子量50万のヒアルロン酸ナトリウムを示
すものでありヒアルロン酸溶液の粘度はその分子
量によつて大きく左右され、また一定濃度までは
濃度に比例して粘度も徐々に上昇するが、ある濃
度を越すとその粘度は急激に上昇する。粘度が急
激に上昇する濃度は、その分子量によつて定つて
いるが、溶媒の組成によつても変化する。即ち、
非電解質を含む溶媒を用いると粘度が急激に上昇
するヒアルロン酸の濃度が低濃度側に移動するも
のであり、本発明はこの特性を利用したものであ
る。
実験例 ２
2.6％のグリセリン液および生理食塩液にそれ
ぞれ平均分子量150万および50万のヒアルロン酸
ナトリウムを溶解し、両者とも１×104センチポ
アーズの粘度に調製したものを試験管にとり、そ
の上に生理食塩液を静かに重層して経時的に生理
食塩液の微量を取つて、ヒアルロン酸が生理食塩
液層に拡散する速さを調べると図―２の如くであ
つた。
ぞれ平均分子量150万および50万のヒアルロン酸
ナトリウムを溶解し、両者とも１×104センチポ
アーズの粘度に調製したものを試験管にとり、そ
の上に生理食塩液を静かに重層して経時的に生理
食塩液の微量を取つて、ヒアルロン酸が生理食塩
液層に拡散する速さを調べると図―２の如くであ
つた。
図―２において、実線は2.6％グリセリン液を、
破線は生理食塩液を、黒丸は平均分子量150万の
ヒアルロン酸ナトリウムを、白丸は平均分子量50
万のヒアルロン酸ナトリウムを示すものである。
破線は生理食塩液を、黒丸は平均分子量150万の
ヒアルロン酸ナトリウムを、白丸は平均分子量50
万のヒアルロン酸ナトリウムを示すものである。
生理食塩液に溶解したヒアルロン酸ジエリー
は、その50％が拡散するのに４日間かかつたのに
対し、2.6％グリセリン液で調製したヒアルロン
酸ジエリー製剤は、２日間でその50％が生理食塩
液層に拡散しており、同じ粘度に調製したジエリ
ーでも調製に用いた溶媒によつて拡散の速度が異
ることが判る。またヒアルロン酸の分子量が小さ
いと更に速く拡散した。
は、その50％が拡散するのに４日間かかつたのに
対し、2.6％グリセリン液で調製したヒアルロン
酸ジエリー製剤は、２日間でその50％が生理食塩
液層に拡散しており、同じ粘度に調製したジエリ
ーでも調製に用いた溶媒によつて拡散の速度が異
ることが判る。またヒアルロン酸の分子量が小さ
いと更に速く拡散した。
実施例 １
鶏のトサカより抽出・精製した平均分子量220
万のヒアルロン酸ナトリウム8.0ｇを5.05％グル
コース液の1.0に徐々に添加して約４時間ゆつ
くり撹拌して完全に溶解させると20万センチポア
ーズの粘性を持つジエリーが得られる。
万のヒアルロン酸ナトリウム8.0ｇを5.05％グル
コース液の1.0に徐々に添加して約４時間ゆつ
くり撹拌して完全に溶解させると20万センチポア
ーズの粘性を持つジエリーが得られる。
実施例 ２
ヒト臍帯より抽出・精製した平均分子量150万
のヒアルロン酸ナトリウムの10ｇに26ｇのグリセ
リンを加えてのち60〜70℃の蒸留水970mlを加え
て約４時間撹拌して完全に溶解させると20万セン
チポアースの粘性を持つジエリーが得られる。
のヒアルロン酸ナトリウムの10ｇに26ｇのグリセ
リンを加えてのち60〜70℃の蒸留水970mlを加え
て約４時間撹拌して完全に溶解させると20万セン
チポアースの粘性を持つジエリーが得られる。
実施例 ３
ウシ硝子体より抽出・精製した平均分子量50万
のヒアルロン酸ナトリウムの30ｇを2.6％グリセ
リン溶液の1.0に徐々に加えて約３時間撹拌し
て溶解すると５万センチポアーズの粘性を持つジ
エリーが得られる。
のヒアルロン酸ナトリウムの30ｇを2.6％グリセ
リン溶液の1.0に徐々に加えて約３時間撹拌し
て溶解すると５万センチポアーズの粘性を持つジ
エリーが得られる。
図―１はヒアルロン酸水溶液のヒアルロン酸濃
度及び等張化に用いた成分と粘度の関係を示した
グラフであり、図―２は本発明ヒアルロン酸製剤
を電解質に接触させた場合の拡散速度を従来品と
対比したグラフである。
度及び等張化に用いた成分と粘度の関係を示した
グラフであり、図―２は本発明ヒアルロン酸製剤
を電解質に接触させた場合の拡散速度を従来品と
対比したグラフである。
Claims (1)
- １ 多価アルコール、糖アルコール、グルコー
ス、マンノースから選ばれる非電解質を用いて生
理的等張化を行つた水溶液にヒアルロン酸塩を配
合してその水溶液の粘性が２万〜20万センチポア
ーズに調整されてなる高粘性ヒアルロン酸製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56156544A JPS5857319A (ja) | 1981-09-30 | 1981-09-30 | 高粘性ヒアルロン酸製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56156544A JPS5857319A (ja) | 1981-09-30 | 1981-09-30 | 高粘性ヒアルロン酸製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5857319A JPS5857319A (ja) | 1983-04-05 |
| JPH0122248B2 true JPH0122248B2 (ja) | 1989-04-25 |
Family
ID=15630110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56156544A Granted JPS5857319A (ja) | 1981-09-30 | 1981-09-30 | 高粘性ヒアルロン酸製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5857319A (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4517295A (en) * | 1983-02-18 | 1985-05-14 | Diagnostic, Inc. | Hyaluronic acid from bacterial culture |
| NO161573C (no) * | 1983-11-25 | 1989-08-30 | Miles Inc | Fremgangsmaate til fremstilling av hyaluronsyre. |
| EP0244178A3 (en) * | 1986-04-28 | 1989-02-08 | Iolab, Inc | Intraocular dosage compositions and method of use |
| IL80298A (en) * | 1986-10-14 | 1993-01-31 | Res & Dev Co Ltd | Eye drops |
| JP2011042682A (ja) * | 1997-05-20 | 2011-03-03 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 水性製剤の増粘剤 |
| JPH1143446A (ja) * | 1997-05-20 | 1999-02-16 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 水性製剤の増粘剤 |
| JP2013510852A (ja) * | 2009-11-12 | 2013-03-28 | ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク | フルオレノン誘導体による眼の病態の治療 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5616765A (en) * | 1979-07-20 | 1981-02-18 | Mitsubishi Petrochemical Co | Method of placing base material for building |
-
1981
- 1981-09-30 JP JP56156544A patent/JPS5857319A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5857319A (ja) | 1983-04-05 |
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