JPH01226819A - うつ病抑制剤およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はうつ病抑制剤およびその製法に関する。

〔従来の技術〕

欧州峙許出願第１４９０８８号明細書は、窒素含有の脂
環式化合物の環を有する新規ピリジン−２−エーテルも
しくはピリジン−２−チオエーテルに関するものである
。これらの化合物には鎮痛作用および血圧下降作用が挙
げられる。

とζろでこれらの化合物が、付加的に抗うつ作用を有す
ることが判明、した。この抗うつ作用に関しては、鎮痛
作用および血圧下降作用の場合工）も、明らかに高い用
量が問題となる。

従って本発明は、請求項１の定義による式Ｉの化合物の
新規発明を表明することに関する。

〔発明が解決しようとするｎ題〕

この新規発明による作用では、抗うつ作用が問題となる
。

従って本発明の１題は、請求項１記載の式Ｉの化合物を
抗うつ作用の作用物質として提供臥かつこの作用物質を
うつ病抑制剤として使用するという課題を基礎とする。

〔課題を解決するための手段〕

次の説明は、本発明の本質的な記載を表わす二式■中に
存在するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ア
ルコキン基、アルカノイルアミノ基またはアルカノイル
基は、直鎖または分枝鎖であってよい。ｔた、前記基は
、これらが他に構成された基の成分（例えばモノアルキ
ル−またはシアル午ルアミノ基の形で、アルカノイルア
ミノ基、アルコ中７カルボニルアミノ基、カルボニルコ
キフ基、アルキルカルボニル基および類似の基）である
場合には、アルキル基およびアルコキン基とも見なされ
る。同様に７エールーＣ１−Ｃ，−アルキル基に関して
ハ、アル中ル部分がＣ−原子数２〜４個から成る場合、
このアルキル部分は同様に直鎖または分枝鎖であってよ
い。ハロゲン原子は、塩素、臭素またはフッ素、殊に塩
素およびフッ素である。Ｒ１および／またはＲ２が、ハ
ロゲンペンジル置換のアミンＭ、を表わす場合には、有
利にクロルベンゾルまたはフルオルベンシルが１要であ
り、この場合、塩素もしくはフッ素は、フェニル基の４
位に存在するのが有利である。

それ自体または他に構成された基の成分としてのアルキ
ル基およびアルコ苧７基は、殊にＣ−原子数１〜４、有
利には１または２から成る。

アルケニル基もしくはアルキニル基は、有利にＣ−原子
数６または４から放る。プルカッイル基またはアルカノ
イルアミノ基は、殊にＣ−原子数２〜４、有利には２〜
３から成る。フェニル−Ｃ１−Ｃ，−アルキル基のアル
キル部分は、殊にＣ−原子数１〜６、有利には１または
２から成ル。Ｃ，、−Ｃ，−−／クロアル中ル基は殊に
Ｃ−原子数５〜６から成り、ＣＢ−”’ｌ−７クロアル
ケニル基は殊にＣ−原子数５〜６から成る。Ｃ２−Ｃ４
−アルキレンジオキシ基は殊にＣ−原子数２〜６から成
る。基： は、殊に５−１６−１たは７Ｊｊ環を形成する。

この例は、次のものである：ピペリジン環（ピペリジル
−（４）−１ぎペリジルー（６）−またはぎペリジルー
（２）−環）。ホモピペリジン環（例えば、ホモピペリ
ジル−（４）−環）、ｔロリジン環（ぎロリジルー（２
）−またはピロリジル−（３）−環）。Φヌクリジン環
としては、有利に午ヌクリジル−（３）１がこれに該当
し、トロパニル環としてはトロパニルー（６）−基がこ
れに該当する。

Ｘは有利に硫黄を表わす。特に重要であるのは、Ｘが硫
黄を表わし、基Ｒ１もしくはＲ２のうちひとつが水素で
あり、窒素含有の飽和環がピペリジル基であって、これ
は直接蝋黄原子に結合しておυ（Ａｌｋ　＝　Ｃ−原子
数０でつまりＡｒｋは脱落している）、かつＲ３が水素
、Ｃ，−Ｃ，−アルケニル基（直鎖または分枝鎖）ｔた
は末端のＣ−原子でさらに２個のＣ，−Ｃ４−アルコキ
ン基または１個のＣ２−Ｃ，−アルキレンジオキシ基を
有していて工い直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ，−アルキ
ル基を表わすような式■の化合物である。

この場合、ピリジン環は、有利にＲ１／　Ｒａについて
記載した意味に相当する１！１換基を含有し、特にこの
置換基はハロゲン原子（例えば塩素）であり、このハロ
ゲン原子は殊にｆ　ＩＪジン環の６位に存在する。Ａｌ
ｋが存在する場合には、この基は殊にＣ−原子数１−１
たは２エク成る。

式Ｉの本発明による化合物は、例えばボルソルト（Ｐｏ
ｒａＯ］ｔ；　）によるスイミングーテスト（９ｃｈｗ
ｉｍｍ　−Ｔｅ５ｔ　）において、良好な服用量依存の
抗うつ作用を示す。

ラットを用いるスイミングーテストは、ボルソルトの方
法に従って行なわれる（　Ｐｏｒｓｏｌｔ　。

Ｒｅ　Ｄ、　＊　Ａ、　Ｂｅｒｔｉｎ　ａｎｔｉ　Ｍ、
　Ｉａｌｆｒｅ　、　１９７７、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ
　ｄｅｓｐａｉｒ　ｉｎ　ｍ１ｃｅ　、　Ａｒｃｈ。

ｆｆｎｔｅｒｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏａｙｎ、　Ｔｈｅ
ｒ、’　２２９　ｅ　３２７　）　：このためにラット
は水で滴たしたプラスチック容器に個別に入れる。容器
は高さ３０菌、長さ３５ｍおよび幅２０ｃｒｎである。

水は２５℃の温度を有し、深さは２０ｃＷＬである。動
物の水泳活動 動部もしくは不メ化期は、運動活動変針（ｍｏｔｏｒ　
ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｍｅｔｅｒｓ　）を用いて１分間隔
で１５分間に亘って記録する（刺激７分）。標準の場合
（すなわちうつ病抑制剤なし）、動物は短時間だけ泳ぐ
動きをし、その後は何もしない。活動期の増加もしくは
不動化部の減少（動物は泳がずに、何もしない）は、物
質の抗うつ作用に関する尺度と見なされる。抗うつ作用
は、作用物質を取らなかった対照群に対し、抗うつ作用
物質の一定の投与量における作用として係で記載する。

例えば前記の試験法において、化合物６−クロル−２−
ピペリジル−（４）−チオーーリジン（アンビルドリン
）の場合には、ラットにおける６■／ｋｌ？（体重）の
投与量（腹壁内投与）で５０チの効果が得られる。

前記の動物実験において最低投与量で既に効果のあった
投与量は、例えば経口５〜４０Ｍ９／ゆの間（アンビル
ドリン２０ｒＲ９／ｋｙ）および静脈内０．１〜１１Ｒ
９／ｋｇＯ間（アンビルドリン０６５〜／に９）にある
。

抗うつ作用（前記の動物実験）に関する一般的投与量範
囲としては、例えば次のものがこれに該当する： 経口　５〜２００１＃９／ゆ、殊に１０〜１００■静脈
内０．１〜２０ダ／ゆ、殊に１〜５■この作用方向は、
周知の薬剤作用物質の化合物イミデラミン（Ｉｍｉｐｒ
ａｍｉｎ　）と比較しうるが、式Ｉの化合物の抗うつ作
用はより強く（例えば、５倍だけ）およびより長く持続
する。

式Ｉの化合物の新規使用に関する適応は次のものが当て
はまる：全ての種類のうつ病、特に気分を明るくするこ
とが必要であるようなうつ病。

ラットを用いたスイミング テストにおける作用 投与普及９／ゆ 記　号　　　　　（腹毫内）　　　　作用幅Ｄ１７　２
９８　　　　　１０　　　　　　　３０Ｄ１７　１８０
　　　　　２４　　　　　　　７０Ｄ１７　３４８　　
　　　１０　　　　　　　３０Ｄ１７’２９Ｂ　は式Ｉ
〔式中、燻々の記号が次の意味を表わす〕の化合物であ
る： Ｒ１＝６−　Ｂｒ　；　Ｒ４＝Ｈ；　Ｘ＝Ｓ　；　Ａｌ
ｋ＝（）　；ｎ　”　２　＃　ｍ　＝　２　ｓ　Ｒ３＝
　ＣＨ３＊塩酸塩の融点：１９８〜１９９℃０ Ｄ　１７１８０　は式■〔式中、種々の記号が次の意味
を表わす〕の化合物である： Ｒ１”　Ｈ；　Ｒ２”　６−　Ｃ２ｓ　Ｘ　＝Ｓ　；　
Ａｌｋ＝Ｑ　：　ｎ”　　２　　ｓ　　ｆｉｌ＋　　＝
　　２　　；　　Ｒ３＝　　Ｃ３Ｈ７塩酸塩の融点：１
７２〜１７５℃ Ｄ　１７３４８　は式■〔式中、種々の記号は次の意味
を表わす〕の化合物である。

Ｒ１＝Ｈ：Ｒ２＝６−Ｃ屈Ｘ　＝Ｓ　；　Ａｌｋ　＝＝
　Ｏ；　ｎオキサル酸塩の融点：１７６〜１７８℃Ｄ　
１７１６８　は式Ｉの化合物である：２−　ＣＮ−（２
，３−ジヒドロキ７−プロぎル）−ピペリジル−（４）
−チオ〕−６−クロルざリシン 塩哨塩の融点：１１５〜１２１℃０ ０１７１８２は式Ｉ〔式中、稽々の記号は次の意味を表
わす〕の化合物である： Ｒ，＝Ｈ：Ｒ２＝６−Ｃｊ；Ｘ＝Ｓ；Ａ１に＝０；ｎオ
キサル酸塩の融点：１９８〜２００℃うつ病抑制剤とし
て使用するための製薬学的調製剤は、例えば本発明によ
る活性成分を１〜２００１１！７、有利に１０〜１０１
Ｃ＋９、殊に２０〜５０＃り含有する。

投与は、例えば錠剤、カプセル剤、丸薬、糖衣錠、生薬
、軟膏、ゼリー剤、クリーム剤、粉末剤、ダスト粉末剤
、エアロプール剤の形または液状の形で行なうことがで
きる。液状の使用形としては、例えば次のものがこれに
該当する二油性またはアルコール性もしくは水性の溶液
、並びに懸濁液および乳濁液。有利な使用形は、活性物
質を２０〜１００〜含有する錠剤または０．１〜１０重
ｉ％含有する溶液である。

本発明による活性成分の１回量は、例えばａ）経口的薬
剤形で１０〜２００１Ｒ９の間、ｂ）非経口的薬剤形（
例えば静脈内、筋肉内）で１〜１０〜の間にあることが
できる。

例えば、作用物質２０〜１００■を含有する錠剤１〜３
個−日３回または例えば静脈内注射で作用物質１〜５■
を含有する１〜１０−のアンプル１１［！ｌ−日６回が
推奨される経口投与の場合、最小の一日量は例えば３０
９であシ：経口投与の場合の最大の一日量は、一般に３
００■を越えるべきではない。

本発明による化合物のマウスでの急性毒性（ＬＤ５０ｑ
／に９で表わす；　ＭｉｌｌｅｒとＴａ１ｎｔｅｒによ
る方法：　Ｐｒｏｃ、　３ｏｃ、　Ｅｘｐｅｒ、　Ｂ１
１１．　ａ。

Ｍｅ（１，５７（１９４４）　２６１　）は例えば経口
投与で７０〜２００■／ｋｌ？の間（もしくは８０以上
、有利に１４０Ｉｍｇ／ｋｌ？以上）にある。

前記医薬品はヒト医学、獣医学並びに農業において、単
独で使用することができるかまたは他の薬理学的活性物
質との混合物で使用できる。

−（記載した用蓋は、それぞれ遊ｍ塩基に対するもので
ある）− 薬理学的もしくは裏薬的記載 請求項１記載の式ｌの本発明による化合物は、製薬学的
組成物および調製剤の製造に好適である。製薬学的組成
物もしくは医薬品は、作用物質として前記式Ｉの本発明
による化合物一種またはそれ以上を、場合によっては他
の薬理学的もしくは製薬学的作用物質との混合物で含有
する。この医薬品の製造は公知方法で行なわれるが、こ
の場合には、公知および常用の製薬学的助剤、並びに他
の常用の担持剤および希釈剤を使用することができる。

この槌の担持剤および助剤としては、例えば次の文献に
薬学、化粧術および関連分野に対する助剤として推奨さ
れているかもしくは記載されている物質がこれに該当す
る：ウルマンス・エンツイクロヘティー・デアーテヒニ
ツシェン・ヒエミー（ｔｌｌｌ＋ａｎｎａ　Ｂｎｚｙｋ
ｌｏｐａｅｄｉｅ　ｄｅｒｔｓａｈｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃ
ｈｅｍｉ・）第４巻（１９５３）、１頁〜３９頁；ジャ
ーナル・オプ・ファーマンューテイカル・サイエン７−
ズ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｏａ
ｌ　８ｃｉａｎｃｅａ　）、第５２巻（１９６３）、９
１８頁以降、；チェッチュ（Ｈ，Ｖ、　Ｃｚｅｔａｈ　
）−リンテンウアルト（Ｌｉｎｄａｎｗａｌ＋ｉ　）、
ヒルブスシュトッフェ・フェア・ファルマツイー・ラン
ト・アングレンツエンデ・ｒピーチ（Ｈｌｌｆｓｓｔｏ
ｆｆｅ　ｆｕｅｒＰｈａｒｍａｚｉｅ　ｕｎａ　ａｎｇ
ｒｅｎｚｅｎｄａ　Ｇｅｂｉｅｔｅ　）　；ファルマツ
オイテッシェ・インドウストリー（Ｐｈａｒｍ、　Ｉｎ
ｄ、　）、第２巻、１９６１．７２頁以降＝フィートラ
−（Ｄｒ、　Ｈ，Ｐ、　Ｆｉａｄｌｓｒ）、しＩ？７コ
ーン・デアΦヒルフスシュトッフェ・フェア・ファルマ
ソイー、コスメテイーク・ラント・アングレンツエンデ
・デビーテ （Ｌｅｘｉｋｏｎ　ｄｅｒ　Ｈｌｌｆｓａｔｏｆｆａ　
ｆｕｓｒ　Ｐｈａｒｍａｚｌ。

Ｋｏａｍｓｔｉｋ　ｕｎａ　　ａｎｇｒｅｎｓａｎｄａ
　Ｇｅｂｉｅｔｅ　）、カンドール社（Ｃａｎｔｏｒ　
ＫＧ、　、　Ａｕ１ａｎａｏｒｆ　ｉｎＷｕｅｒｔｔｅ
ｍｂｅｒｇ在）刊１９７１゜式■の本発明による化合物
の製薬学的および生桑字的取扱いは、常用の標醜法に工
り行なわれる。例えば作用物質および助剤もしくは担持
剤は、攪拌するかまたは均質化する（例えば常用の混合
装置を用いて）ことによって十分に混合され、この場合
には、一般に２０〜８０℃の間の温度、有利に２０〜５
０°ｃ１殊に室温で作業される。通常法の標準文献が指
摘される：ズツカー（５ｕｃｋｅｒ　）、フックス（Ｆ
ｕｅｌｌｓ　）、ンユパイデ−（５ｐｅｉｓａｒ　）４
、ファーマツォイテイツンエ　テヒノロＪｆ’　−（Ｐ
ｈａｒｍａｚｅｕｔｉａｃｈｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉａ
　）、ティー、＋−フｚ７ラーグ社、７ユトユツトがル
ト在（Ｔｈｉｅｍｓ　−ＶｅｒｌａｇＳｕｔｔｇａｒｔ
　）　１９７８゜ 本発明によるうつ病抑制剤は、式！の作用物質を経口投
与では有利に１０〜２００１１Ｌ９、特に２０〜１００
ｍｇ、非経口投与では有利に１〜１０〜、例えば２〜５
■含有することができる。

しかし、非経口使用に関しては、調製剤につき６〜１０
扉９をも該当する。

この場合、作用物質Ｉの先に記載した量は、請求項１記
載の弐！の個々の化合物の量が重要であるか、または式
■の多数の単独化合物からの全体量が重要である。

〔実施例〕

アノビルトリノ塩酸塩２．５■を２β中に含有するアン
プル剤 注射用の丸めに、アンぎルトリン塩酸塩２．５ｇを塩化
ナトリウムｉ　ｓ、ａ　、ｙと共に、水１．８１に冷た
い状態で浴かす。この溶液を０．１Ｎ苛性ソーダ液の硝
加に工って一一値を７．４に調節する。その後、得られ
た浴液を注射用のために水を補充し、かつ２０分間窒素
ガス処理をする。次いでこの溶液を、ガラス繊維予備フ
ィルターを有する目開き０．２μｍのメンブランフィル
タ−を通してろ過し、２ｘｔ−アンプルに２．２１１Ｌ
ｔまで充填し、この場合には、同時に窒素ガス処理をす
る。

このアンプル剤ｋ、１２１℃で１５分間、オートクレー
ブ処理する。

注射用溶液２ａｔは、アンビルドリン塩ｇ塩２、５１Ｒ
９を含有する。

例　　２ アノビルトリン塩ｔＲ塩２０■を有するカプセル剤 アンピルトリノ塩酸塩４００．ｉ９を、ラクトース８８
０９および微結晶セルロース７００５１と混合し、引続
きステアリン酸マグネ／ウム２０ｇと混合する。この混
合物を各々１００■宛大きさ６の硬質ゼラチンカプセル
に充填する。

１つのカプセル剤は、アンピルトリノ［［塩２０■金含
有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、うつ病抑制剤において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、基Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なり、お
   よび水素、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、シア
   ノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−Ｃ＿１−Ｃ＿６−ア
   ルキルアミノ基、ジ−Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ
   基、ハロゲンベンジル基またはフエニル−Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４−アルキル基置換のアミノ基、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アル
   カノイルアミノ基、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシカルボ
   ニルアミノ基、場合によつてはフェニル基置換のＣ＿１
   −Ｃ＿６−アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ基、フェノキシ基、カルボキ
   シ基、カルボ−Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ基、または
   場合によつては１または２個のＣ＿１−Ｃ＿６−アルキ
   ル基置換のカルバモイル基を表わし、基 Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル基、Ｃ＿３−
   Ｃ＿６−アルケニル基、Ｃ＿３−Ｃ＿６−アルキニル基
   、Ｃ＿３−Ｃ＿７−シクロアルキル基、Ｃ＿５−Ｃ＿７
   −シクロアルケニル基、フエニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４−ア
   ルキル基、カルボ−Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ基、場
   合によつてはＣ＿３−Ｃ＿６−シクロアルキル基置換の
   Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルカノイル基、または同一のＣ−原
   子で２個のＣ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ基または１個の
   Ｃ＿２−Ｃ＿４−アルキレンジオキシ基を含有するＣ＿
   １−Ｃ＿４−アルキル基であるか、またはＲ＿３はＣ＿
   １−Ｃ＿６−アルキル基を表わし、これはＣ＿３−Ｃ＿
   ７−シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ＿１−Ｃ＿６
   −アルコキシ基、ハロゲン原子、スルホ基 （−ＳＯ＿３Ｈ）、アミノ基、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキ
   ルアミノ基、ジ−Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ基、
   Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルカルボニル基、Ｃ＿３−Ｃ＿
   ７−シクロアルキルカルボニル基、カルボ−Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６−アルコキシ基またはベンゾイル基によつて１回ま
   たは２回置換されており、Ｘは酸素、硫黄、ＳＯまたは
   ＳＯ＿２を表わし、ＡｌｋにはＣ原子数０〜４を有する
   アルキレンであり、ｎおよびｍは同一または異なり、１
   〜３の数であることができ、この際Ａｌｋが少なくとも
   １個の炭素原子を有するアルキレンである場合には、ｎ
   は０であつてもよく、この場合、ｍは２〜６の数となり
   、基： ▲数式、化学式、表等があります▼ はキヌクリジル基またはトロパニル基を表わしてもよい
   〕で示される作用物質、そのピリジン−Ｎ−オキシドお
   よびその製薬学的に使用可能な塩を使用していることを
   特徴とするうつ病抑制剤。 ２、Ｒ＿１が水素、アミノまたはＣ＿２−Ｃ＿６−アル
   カノイル−アミノを表わし、Ｒ＿２が塩素、臭素、フッ
   素、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿１−Ｃ＿４−
   アルコキシを表わし、Ｘは硫黄を表わし、Ｒ＿３が水素
   、Ｃ＿３−Ｃ＿６−アルケニルまたはＣ＿１−Ｃ＿６−
   アルキルを表わし、これはハロゲン原子、メチレンジオ
   キシ基または１または２個のヒドロキシ基を含有してい
   てもよく、かつ塩基性飽和環： ▲数式、化学式、表等があります▼ がピロリジル基、ピペリジル基またはホモピペリジル基
   を表わし、これはそれぞれＮ−原子において基Ｒ＿３を
   有する、請求項１記載のうつ病抑制剤。 ３、Ｒ＿１が水素を表わし、Ｒ＿２が塩素、ホウ素また
   はフッ素を表わし、Ｘが硫黄を表わし、Ｒ＿３が水素ま
   たはＣ＿１−Ｃ＿６−アルキル基を表わし、かつ塩基性
   環： ▲数式、化学式、表等があります▼ がピロリジル基、ピペリジル基またはホモピペリジル基
   を表わし、これはそれぞれＮ−原子において基Ｒ＿３を
   有する、請求項１記載のうつ病抑制剤。 ４、式 I の作用物質を、常用の製薬学的担持剤、助剤
   および／または希釈剤と共に含有する、請求項１から３
   までのいずれか１項記載のうつ病抑制剤。 ５、式 I の作用物質が１〜２００ｍｇの量で存在し、
   かつ場合によつては他の常用の製薬学的担持剤、助剤お
   よび／または希釈剤が存在している請求項１から４まで
   のいずれか１項記載のうつ病抑制剤。 ６、請求項１記載の式 I の少なくとも１つの化合物を
   含有し、この場合作用物質の全作用物質含有量は、経口
   投与に対して少なくとも １０ｍｇであり、腸管外投与に対しては少なくとも１ｍ
   ｇである、請求項４又は５記載のうつ病抑制剤。 ７、うつ病抑制剤を製造する方法において、Ｒ＿１、Ｒ
   ＿２、Ｒ＿３、Ａｌｋ、ｎおよびｍが前記のものを表わ
   すような式 I の少なくとも１つの化合物またはその製
   薬学的に使用可能な塩を、常用の担持剤および／または
   希釈剤もしくは助剤と共に、０〜１２０℃、有利に２０
   〜８０℃の温度で混合するかもしくは均質化し、場合に
   よつてはこうして得られた混合物を、経口投与に対して
   作用物質１０〜２００ｍｇおよび腸管外投与に対して作
   用物質１〜２０ｍｇを単位用量で含有する調製剤を得る
   ために、相応する大きさの空洞セルに流込むか、または
   相応する大きさのカプセルに充填するか、または粒状化
   し、次いで場合によつては他の常用の助剤の添加下に錠
   剤に圧縮するか、カプセルに充填することを特徴とする
   うつ病抑制剤の製法。 ８、うつ病抑制剤を製造する方法において、式 I の少
   なくとも１つの化合物またはその生理学的に認容性の酸
   との塩を、次の物質：デンプン、セルロース、ラクトー
   ス、ホルマリン−カゼイン、変性デンプン、ステアリン
   酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、高分散性ケイ
   酸、タルク、フェノキシエタノールの１種またはそれ以
   上と混合し、得られた混合物を場合によつては成分とし
   て少なくともゼラチン、デンプン、ポリビニルピロリド
   ン、ビニルピロリドン−酢酸ビニル−コポリマーおよび
   ／またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸
   を含有する水溶液を用いて粒状化し、この顆粒を場合に
   よつては１つまたはそれ以上の前記助剤と均質化し、こ
   の混合物を錠剤に圧縮するか、またはカプセル内に充填
   し、この場合錠剤またはカプセルは、それぞれ作用物質
   １０〜２００ｍｇを単位用量で含有することを特徴とす
   る、うつ病抑制剤の製法。 ９、うつ病抑制剤を製造する方法において、式 I の少
   なくとも１つの化合物またはその生理学的に認容性の酸
   との塩を、大豆レシチン並びに場合によつてはフエノキ
   シエタノール ０．１〜０．５重量部（作用物質 I の重量部に対し）
   と一緒にして３３〜３７℃の間の温度で溶融固脂中に懸
   濁させ、均質化し、次いでこの混合物を空洞セル内に流
   込み、この場合用量単位は作用物質１０〜２００ｍｇを
   有することを特徴とする、うつ病抑制剤の製法。 １０、うつ病抑制剤を製造する方法において、式 I の
   少なくとも１つの化合物またはその生理学的に認容性の
   酸との塩を、５０〜１２０℃の間の温度で、場合によつ
   ては１つまたはそれ以上の乳化剤および／またはフェノ
   キシエタノール０．１〜０．５重量部（作用物質 I の
   １重量部に対し）の存在下で次の物質：パラフィン、ワ
   セリン、Ｃ−原子数１２〜２５を有する脂環式アルコー
   ル、ソルビタンモノパルミチン酸、Ｃ−原子数１５〜２
   ０を有する脂肪族モノカルボン酸、ポリオキシエチレン
   ポリオール脂肪酸エステルの少なくとも１種と均質化し
   、場合によつては多価低級脂肪族アルコールの添加下に
   乳化させることを特徴とする、うつ病抑制剤の製法。 １１、うつ病抑制剤（溶液）を製造する方法において、
   式 I の少なくとも１つの化合物またはその生理学的に
   認容性の酸との塩を、場合によつてはフエノキシエタノ
   ール０．１〜０．５重量部（作用物質 I の１重量部に
   対し）および／または塩化ナトリウムの存在下に、並び
   に場合によつては乳化剤の存在下に、３０〜 １００℃の間の温度で、水、生理学的に認容性のアルコ
   ールまたは油またはこれらの混合物に溶かし、場合によ
   つてはこうして得られた溶液を、最終的溶液または最終
   的懸濁液が作用物質 I ０．１〜１０重量％を含有する
   ような程度に水、アルコールまたは植物油で補充するこ
   とを特徴とする、うつ病抑制剤の製法。