JPH01226824A - 尿素窒素代謝改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 光肌Ω■的 本発明はマメ科植物、例えば、ｉ　（Ｐｕｅｒａｒｌａ
　１ｏｂａｔａ　Ｏｈｗｌ）、緑豆（Ｐｈａｓｅｏｌｕ
ｓ　Ｒａｄｉａｔｕｓ　Ｌ、）より得られるフラボノイ
ド、サポニン、及び、それらの配糖体からなる群から選
ばれた少なくとも一つを有効成分として含有する尿素窒
素代謝改善剤に関する。

従来扶街 葛は古くから、葛澱粉として和菓子の原料に用いられる
外、その根及び花はそれぞれ葛根、８花と称し、漢方処
方中に配合されて来た。特に、葛根は、厚生省監修の”
−股漢方処方の手引き”によれば、漢方２１０の処方中
９処方に配合されており、その代表的処方である葛根湯
では、葛根が主薬となっている。一方、８花はｍ酒、所
謂”酒毒を解す”を目的とする葛花解醒湯に、漢方方剤
として処方され使用されている。

葛植物にはフラボノイド、特に、ダイゼイン、ゲニステ
イン、カッカライド等のインフラボノイド（薬誌刊７５
７１９５９）　（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ　１
３１２４４９１９７５　）及びサポニン、殊にトリテル
ペノイダルサポニン（Ｃｈｅ■、　Ｐｈａｒ−６Ｂｕ１
１．競１２９３　１９８５）がその主成分として既に見
出されている。薬効については、発汗、解熱作用（日薬
理誌　只２６３１９４＋　）　、鎮痙作用（薬誌副８Ｂ
３１９５９　　’）、血圧降下作用（中華医誌旦２６５
１９７４　）、胆汁分泌促進作用（応用薬理５　（２）
　２４７１９７１　＞　、アドレナリンβ受容体遮断作
用（朽学学報１ｆｉ　２１８１９８０　）の外に、摘出
臓器に関するムスカリン様作用（応用薬理ｉ　２４７１
９７＋）とパバベリン様作用（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、
Ｂｕｌｌ　２３１７９８１９７５　）などの報告がある
。又、清酒効果に関連する報告としては、塚本、描出等
（Ｐｒｏｃ、Ｓｙｍｐ、１Ｆａｋａｎ−Ｙａｋｕ　１５
１２３　＋９８２　）　（日大医誌ｆｆ　（８）　８８
７１９８３）により、アルコール代謝に関し、葛花中の
成分でもインフラボンがアセトアルデヒドの生体内消失
を促進すると云う報告がなされているに過ぎない。こう
して漢方での極めて広範囲な用いられ方を考慮にいれる
とき、薬効の解明は極めて不充分であるといわなければ
ならない。

課題立服決１役 本発明者等は、特に清酒効果に着目し、葛根及び８花か
ら得られるフラボノイド及びサポニン並びにそれらの配
糖体を含有する、それぞれの画分の血中のアルコール及
びアセトアルデヒド量への影響を検討していた所、叡外
にも、腎機能障害、殊に、尿素窒素代謝障害即ち、アル
コール性尿素窒素代謝障害（試験方法は後述）を予防も
しくは改善し、かくして、腎障害に対して予防、並びに
改善の効果を有していることを見出すことができた。

本発明者が尿素窒素代謝障害の予防並びに改善効果を見
出したイソフラボノイド並びにトリテルベノイダルサポ
ニンはそれぞれ下記、−船人（Ｉ）及び（ＩＩ）式で示
される　化合物を含有する。

式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８は、同−又
は異なって、８１０Ｈ％　ＯＭｅｘグルコース、０−グ
ルコース、０−グルコースキシロースを意味スる、で示
すれるフラボノイド。その様なフラボノイドとしては、
殊に、イリソリドン、ゲニステイン、テクトリジン、カ
ッカリドン、カッカチン、カッカライド、ダイゼイン、
ダイジン、プエラリン、ＰＧ−１、ＰＧ−３、フォルモ
ノネチンなるインフラボンが知られており、何れも文献
公知の化合物である。

即ち、式中、Ｒ１とＲ３がＯＨ基、Ｒ２とＲ６がＣＨ３
０基、Ｒ４とＲ５がＨである化合物はイリソリドンであ
り、Ｒ１とＲ３とＲ６がＯＨ基、Ｒ２とＲ４とＲ５がＨ
の化合物はゲニステインであり、Ｒ１とＲＢがＯＨ基、
Ｒ２がＣＨ３０基、Ｒ３がＯ−グルコース、Ｒ４とＲ５
がＨの化合物はテクトリジンであり、Ｒ１がＯＨ基、Ｒ
２とＲ６がＣＨ３０基、Ｒ３がＯ−グルコース、Ｒ４と
Ｒ５がＨの化合物はカッカリドンであり、Ｒ１とＲ４と
Ｒ５がＨ１Ｒ２とＲ６がＯＨ基、Ｒ３がＣＨ３０基の化
合物はカッカチン、Ｒ１がＯＨ基、Ｒ２とＲ６がＣＨ３
０基、Ｒ３がＯ−グルコース−キシロース（以下、〇−
ｇｕ１．−Ｘｙ１．と略称）、Ｒ４とＲ５がＨなる化合
物はカンカライド、Ｒ１とＲ２とＲ４とＲ５がＨ，Ｒ３
とＲ６がＯＨ基の化合物がダイゼインであり、Ｒ１とＲ
２とＲ４とＲ５がＨ，Ｒ３がＯ−グルコース、ＲＧがＯ
Ｈ基である化合物がダイジンであり、ＲＩとＲ２とＲ５
がＨ，Ｒ３とＲ６がＯＨ基、Ｒ４がグルコースである化
合物がブエラリンであり、Ｒ１とＲ２がＨ，Ｒ３とＲ５
とＲ６がＯＨ基、Ｒ４がグルコースの化合物はＰＧ−１
、Ｒ１とＲ２がＨ，Ｒ３とＲ６がＯＨ基、Ｒ４がグルコ
ース、Ｒ５がＣＨ３０基の化合物はＰＧ−３、Ｒ１とＲ
２とＲ４とＲ５がＨ，Ｒ３がＯＨ基、Ｒ１１ｉがＣＨ３
０基の化合物はフォルモノネチンとしてそれぞれ知られ
ている。

また、−船人（ｎ） 又はＣＨ２０Ｈ−基を意味する、で示される。トリテル
ペノイダルサボニン又はその配糖体としては、３−０−
（α−Ｌ−ラムノピラノンル（１→２）−β−Ｄ−ガラ
クトピラノシル（１→２）−β−Ｄ−グルクロノピラノ
シル）ソーヤサポゲノールＢ（式■中、Ｒ７とＲ８とが
ＣＨ２０Ｈ基をα味するもの）　、３−０−＜α−Ｌ−
ラムノピラノシル（１→２）−β−Ｄ−ガラクトピラノ
シル（１→２）−β−Ｄ−グルクロノピラノシル）ソフ
ァラノオール（式■中、Ｒ７がＣＨ３基、Ｒ８がＣＨ２
０Ｈ）Ａを意味するもの）、３−Ｏｉα−Ｌ−ラムノビ
ラノンル（１→２）−β−Ｌ−アラビノピラノシル（１
→２）−β−Ｄ−グルクロノピラノシル）ソファラジオ
ール（式■中、Ｒ７がＣＨ３基、Ｒ８が水素基を意味す
るもの）が既に文献に公知である。

作里土効果 これらの成分は後述する薬理試験から明らかな様に実験
的尿素窒素代謝障害、殊に、アルコール性の尿素窒素−
代謝障害に対し予防並びに改善効果を有している。

ところで、尿素は蛋白質の異化作用から生じた物質であ
り、生体にとって毒性の高いアンモニアが無毒化される
過程で生じる分解産物である。その生合成は肝臓のミト
コンドリア内の尿素サイクルによって行われ、その後、
腎臓で尿として排出される、即ち、哨乳動物が唯一蛋白
由来の窒素の排泄に利用している打機化合物である。

血液中の尿素窒素レベルは食餌、蛋白代謝及び腎機能に
係わる総合的な値である。この値の変動は、食餌による
蛋白質の多量摂取、極度の脱水症状、貧血、消化管用血
時又、激しい運動を長期に渡って続けた際、詰り、エネ
ルギー源として、生体が脂質や炭水化物以外に蛋白質を
動員しなければならない時、更に、腎機能に何等かの異
常を生じた場合に生起し、その際、血中尿素窒素は上昇
する。この様な中でも腎機能障害に直接又は間接的に関
係する疾患により起こる血中尿素窒素の上昇が最も重要
な要因であると云われている、その疾患としては、腎炎
、腎不全、尿毒症、尿路閉塞、肝疾患、高血圧、痛風、
充血性心疾患、糖尿病及びその他感染症等、多くの疾患
が挙げられる、しかし、゛この様な状況下に起こる血中
尿素窒素の上昇に対して、これを予防並びに改善する薬
剤は今なお数少な（、例えば、漢方処方配合生薬中でも
大黄、黄連等にその予防、改善効果が認められている（
和漢医薬学会誌、Ｖｏｌ、　１４７８１９８１　）　　
（和漢医薬学会誌、Ｖｏｌ。

ＩＧ　１９１９８３　）にすぎず、更に、実際臨床で使
用されている医薬品中でも、これらに速効性ある薬剤は
見当らず、これらの疾患の治療法としては現在でも、多
（は安静、食餌療法にステロイド剤の適用（特に、腎疾
患の場合）が主流とされている、この様な状況の中で、
本発明者等による８植物中に含まれる既知化合物フラボ
ノイド並びにサポニンを必須有効成分とする尿素窒素代
謝障害の予防並びに改善剤に関する本発明は、今後、社
会構造が高齢化傾向を示す中、腎疾患を中心とする上記
疾患の治療並びに予防上極めて意義深い。

本発明の尿素窒素代謝障害の予防改善剤は、殊にインフ
ラボノイド又はトリテルペノイダルサポニンを有効成分
とし、これらに固体もしくは液体の医薬的に受容できる
賦形剤を加えたものから成っている。

投与のための剤型としては、通常、散剤、錠剤、乳剤、
カプセル剤、薬剤、顆粒剤、液剤（酒精剤、チンキ、剤
、流エキス剤、シロップ剤などを含む）などの内服の形
の他、座薬として体内に用いてもよい。

ここで使用される固体又は液体の賦形剤としては、当該
分野で公知のものが使用される。即ち、その幾つかの具
体例を列挙すると、散剤その他の内服用粉末については
、乳糖、澱粉、デキストリン、リン酸力ルンユウム、合
成及び天然ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシュウム、
乾燥水酸化アルミニウム、ステアリン酸マグネシュウム
、乾燥酵母などがあり、液剤における賦形剤としては、
水、クリセリン、単シロップ、プロピレングリコール、
エタノール、脂肪油、エチレングリコール、ポリエチレ
ングリコール及びソルビトール等が用いられる、この発
明で有効成分として用いられるインフラボン類及びトリ
テルペノイダルサポニン類は公知の化合物であり、それ
らの製法も知られているが、例えば、次記方法で製造す
ることができる。

桔植物の根もしくは花を低級脂肪族アルコール類又は含
水低級脂肪族アルコール類で抽出を行い、その抽出液を
減圧濃縮して抽出エキスとする。これを水に懸濁し、同
量のｎ−ブタノールで分配し、渇られたブタノール層を
ヘキサンで脱脂後さらにｎ−ブタノール、酢酸エチル、
水にて分配を行い、この時に生じる沈殿物よりイソフラ
ボノイドを得た（葛根から得たものを以下、ＰＲ−ＩＦ
と略称、８花から得たものを以下、ＰＦ−ＩＦと略称）
、又、酢酸エチル及び水層はセファデックスＬＨ−２０
等を用いて通常の精製法を行いトリテルペノイダルサポ
ニンをｔ’Ｊた（８花から得たものを以下、ＰＦ−ＳＰ
と略称）更に、上記、水及びｎ−ブタノールで分配し得
られる水層部をダイアイオンクロマトグラフィーで分離
後、史にセファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラ
フィー等で分離を重ねる事によってもイソフラボノイド
を得ることができる。尚、ＰＦ−ＩＦ、ＰＲ−ＩＦ及び
ＰＦ’−８Ｐの物性並びにこの成分中に含有される物質
は次の通りである。

まずＰＦ−ＩＦ又はＰＲ−ＩＦはそれぞれ褐白色、邑白
色の無晶形粉末で、無味もしくは僅かに甘味を有する無
臭粉末で、両者ともメタノール、希メタノールに易溶、
水、エタノールに可溶、クロロホルム、エーテル、ヘキ
サン、四塩化炭素に難溶である。これらの物質のＵＶ吸
収を測定する時イソフラボノイド特有の２５１ｎｍ付近
の極大吸収および２６３−３１０ｎｍ付近にショルダー
が観察された。更に、これら物質を液体クロマトグラフ
ィー等の通常の精製法を行い、ＰＦ−ＩＦ中より上記（
Ｉ）式で示される如くイリソリドン、ゲニステイン、テ
クトリジン、カソカリドン、カノカチン、カンカライド
を、ＰＲ−ＩＦ中よりダイゼイン、ダイジン、プエラリ
ン、ＰＧ−１、ＰＧ−３、フオルモノネチンを得た。こ
れら物質はそれぞれの融点、赤外線吸収、薄層クロマト
グラフィー及びカーボン並びにプロトンＮＭＲ等により
物理恒数を測定又は計測することにより確認された。

一方、ＰＦ−８Ｐは黄白色−褐色の粉末で、僅かに片味
を有する無臭の粉末で、メタノール、希メタノールに易
溶、水、エタノールに可溶、クロロホルム、エーテル、
ヘキサン、四塩化炭素に難溶である。この物質を更に、
液体クロマトグラフィー等の通常の精製法を行いＰＦ−
５Ｐ中より一般式（ｎ）に示した３種化合物を得た。こ
れらはすべて白色無晶形粉末であるが、これらの化合物
にも上記同様の操作で物理恒数を測定又は計測し確認さ
れた。なお、上記の抽出法により緑豆からもイソフラボ
ノイド及びトリテルペノイダルサポニンを得ることがで
きる。

以下、上記方法によるインフラボノイド及びトリテルペ
ノイダルサポニン製造の参考例並びに薬理実験の結果を
示すが、それらの例は本発明をより詳細に説明するもの
で、本発明は、決して、それら記載により限定されるも
のではない。

参考例１８植物からのイソフラボノイド及びトリテルペ
ノイダルサポニンの製造 ８花を粗切し、その１．８５Ｋｇを１０史のメタノール
で温度ｇｏ’ｃで還流抽出する。この操作を４回繰り返
し溶媒を除去しメタノールエキス６３２．８ｇを得、次
に、このエキスをｎ−ブタノールと水、各々１ｔで分配
し、水層部エキス３４５．８ｇ及びブタノール層エキス
２８７．０ｇを得た。このブタノールエキスをヘキサン
で脱脂後、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、水、１対４対
５の６１液で分配し、この時に生じる沈殿物を通常の精
製法で精製し、イソフラボノイド（ＰＦ−ＩＦ）２３．
３ｇを得た、一方、沈殿物以外の両分、水及びブタノー
ル、酢酸エチル画分は更に、ＭＣＩ　　ｇｅｌ　　ＣＨ
Ｐ２０Ｐを用い１０％−５０％メタノールで流下させ、
得られる最初の両分をクロロホルムと水で分配後、その
水層部をボンダパックＣＩ８を用い、ここでは４０％−
７０％メタノールで流下させ得られる画分から以下、常
法に従いトリテルベノイダルサポニン（ＰＦ−８Ｐ）５
０．０ｇを得ることができた。

又、上記水層部エキス３４５．８ｇからもダイアイオン
クロマトグラフィー、セファデックスカラムクロマトグ
ラフィー等、通常の分ｍ精製法を行うことによってもＰ
Ｆ−ＩＦを得ることもできる。

史に、葛根３．ＯＫｇを粗切し、以下、上記、８花の分
離法に準拠し操作し得られるブタノール層エキス６３．
０ｇよりセファデックスＬＨ−２０を用いメタノールで
流下させることにより４７．０ｇのインフラボノイド（
ＰＲ−ＩＦ）とトリテルベノイダルサポニン３．　Ｏｇ
　ヲ（Ｊることかできた。

次に、本発明に拘する薬剤の血中尿素窒素代謝障害に対
する抑制的効果を示す。

実験例　１ 体重２５−３５ｇの７対重ｄｄＶ系雄性マウスに１．０
％アラビアゴムに懸濁した被検薬物を経口投与し、１時
間後５０％（Ｗ／Ｖ　）　１り／−ル５．Ｏｇ／Ｋｇを
経口投与し、この後４時間目に胸部切開後、心臓より採
血し、遠心分離にて血清を分離し、この血清中の尿素窒
素（ＢＵＮ）値をウレアーゼインドフェノール法にて測
定した。

ここで云う正常群とは被検薬物の代わりにアラビアゴム
溶液のみを投与し、アルコールを投与しない群を指し、
又、ここで云う対照群とは被検薬物の代わりにアラビア
ゴムを投与し、後、上記アルコール５．０　ｇ／Ｋｇを
投与した群を指す。更に、比較試験として現に臨床的に
尿素窒素代謝障害に効果があるとされている大量を用い
、これとの比較試験も行った。

結果は表１に示す如くである。尚、抑制率（％）はＦ記
の式によって算出した。

この結果からアルコールで誘発される血清尿素窒素値の
上昇傾向を、ＰＦ−ＩＦ、ＰＲ−ＩＦ並びにＰＦ−３Ｐ
が何れも、抑制率で見て約６０−７０％と統計学的に有
意に抑制することが判明した。

更に、比較試料として用いた大量末（信州人質）の効果
に対比しても、その効果を遥に凌ぐ事が確認された。

アルコールの投与による血中尿素窒素の上昇機序は、腎
糸球体濾過率の減少による腎機能障害に起因するとされ
ている（Ｊ、　５ｔｕｄ、　Ａｌｃ、、　１９２０３−
２２５１９５８）　　（Ｊｐｎ、　Ｊ。

Ａｌｃｏｈｏｌ　＆　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ
　１７　（４）　３２７−３４０１９８２　）従ってフ
ラボノイド並びにサポニンにより血中尿素窒素の上昇が
抑制された事実はアルコールによる腎糸球体濾過率の減
少を改善している事を示すものであり、腎機能障害の改
善効果を期待させるものである。

表１ ＊印はｐ＜０．０５で対照群に対して有意性がある事を
示す。

（を−検定） 次に、ＰＦ−ＩＦ、ＰＲ−ＩＦ並びにＰＦ−８Ｐの経口
投与における急性毒性試験をｄｄＹ−系雄性マウスを用
い１群５匹として行った。その結果、３種薬剤とも５０
００＋ｇ／Ｋｇ　Ｘで７２時間以内における死亡例は全
く認められなかった。これらの結果は本発明の薬剤が有
効量を考慮するとき極めて毒性が低く安全性の高い尿素
窒素代謝障害の予防及び改善剤である事を示すものであ
る。

更に、人間に対する有効投与量はこれまでの試験並びに
大量の臨床上での治癒用量（和漢医薬学会誌　Ｖｏｌ、
１Ｇ２２１９８３　）に徴し、通常成人で３種薬剤とも
３５０−７００ｍｇを１１３−４回に分けて経口的服用
が適当である。

実施例１ ａ）顆粒剤の製造 ＰＦ−ＩＦ又はＰＲ−ＩＦ又はＰＦ−ＳＰ３０ｇを細末
とし、これに、それぞれ乳糖１１９ｇおよびステアリン
酸マグネシュウム１ｇを混合、この混合物を打錠して直
径２０Ｉｌ■のスラノグ錠とする。これを粉砕、整粒、
篩別して２０−５０メツシユの顆粒剤を得た。

なお、この顆粒剤は症状に合わせて、１回ｉｅｏｏ−１
２００ｍｇで、１日３−４回服用できる。

ｂ）カプセル剤の製造法 上記の顆粒剤もしくはそれを細末としたもの１２５ｍｇ
をＮｏ、３のゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を
得た。

なお、本カプセル剤は、症状に合わせて、１回礒５−１
０カプセル、１日３回まで服用できる。

実施例２ ＰＦ−ＩＦ又はＰＲ−ＩＦ又はＰＦ−８Ｐ２５ｇを細末
とし、これをそれぞれ乳糖７３ｇ１微結晶セルロース２
０ｇ及びステアリン酸マグネシュウム７ｇと混合し、こ
の混合物を単発式打錠機にて打錠して径７■園、重量１
２５ｍｇの錠剤を製造した。

なお、本錠剤は、１錠中に上記薬剤をそれぞれ２５＋＋
＋ｇ含何する。本錠剤は１回５−１０錠を１日３−４回
服用することができる。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）マメ科植物の含有するフラボノイド、サポニン又
   はそれらの配糖体からなる群から選ばれた少なくとも一
   つを有効成分として含有する尿素窒素代謝改善剤。
2. （２）フラボノイド、サポニン又はそれらの配糖体が葛
   植物に含有されているものである特許請求の範囲第１項
   記載の尿素窒素代謝改善剤。
3. （３）フラボノイド又はその配糖体が一般式（ I ）▲
   数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同一又は
   異なって、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、グルコース、Ｏ−グルコ
   ース、Ｏ−グルコースキシロースを意味する、で示され
   る化合物である特許請求の範囲第１または２項記載の尿
   素窒素代謝改善剤。
4. （４）フラボノイドがイソリドン、ゲニステイン、テク
   トリジン、カッカリドン、カッカチン、カッカライド、
   ダイゼイン、ダイジン、プエラリン、ＰＧ−１、ＰＧ−
   ３、フォルモノネチンなるイソフラボン類である特許請
   求の範囲第３項記載の尿素窒素代謝改善剤。
5. （５）サポニンが、下記一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ７とＲ８とは同一又は異なって、Ｈ、ＣＨ３−
   、又はＣＨ２ＯＨ−基を意味する、で示されるトリテル
   ペノイダルサポニン又はその配糖体である特許請求の範
   囲第１および第２項記載の尿素窒素代謝改善剤。
6. （６）サポニンが、３−Ｏ−｛α−Ｌ−ラムノピラノシ
   ル（１→２）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→２）
   −β−Ｄ−グルクロノピラノシル｝ソーヤサポゲノール
   Ｂ、３−Ｏ−｛α−Ｌ−ラムノピラノシル（１→２）−
   β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→２）−β−Ｄ−グル
   クロノピラノシル｝ソファラジオール、３−Ｏ−｛α−
   Ｌ−ラムノピラノシル（１→２）−β−Ｌ−アラビノピ
   ラノシル（１→２）−β−Ｄ−グルクロノピラノシル｝
   ソファラジオールである特許請求の範囲第５項記載の尿
   素窒素代謝改善剤。 ７）経口的又は非経口的に投与する特許請求の範囲第１
   項ないし第６項記載の尿素窒素代謝機能障害（腎機能障
   害）の予防改善剤。