JPH01230582A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な化学化合物、それらの製法及びそれらの
用途さらに＠に新規な群のエリスロマイシン誘導体に関
する。これらの化合物は特にグラム陽性菌のみならず成
るグラム陰性菌に対する抗菌性を有し、それ故それらは
広範囲の微生物により生ずるヒト及び動物の細菌性感染
の治療に用いられる。

〔従来の技術〕

エリスロマイシンは初め米国特許第２６５３８９９号明
１ｌｌＩ省に記載された。エリスロマイシン類の構０　
　　　　　　　　　、＃ （式中Ｒ＆　は水素又はヒドロキシルを示しそしてＲｂ
は水素又はメチルを示す）。

基本的なエリスロマイシン構造は、 （１）上述の式で示されるダッシュのない数字で数えら
れる。エリスロマイシンとよばれる１４員ラクトン環、
　　　　′ （ｉｉ）　　シングルのダッシュのついた数字で数えら
れる。デソサミン環として知られている第一の糖の環、
そして （ｉｉｉ）　　ダブルのダッシュのついた数字で数えら
れる。

フラジノース環として知られている第二の糖の環キリな
る。

エリスロマイシンはＣ−１２で２個の罪る置換基Ｒ１を
有しうる。

エリスロノリドＡ　（Ｒ’＝ＯＨ） エリスロノリドＢ　（Ｒａ＝Ｈ）。

４種の主な天然に存在するエリスロマイシン類は次の通
りである。

エリスロマイシン　　　Ｒ’　　　　　ＲｂＡ　　　　
　　　ＯＨＣＨ。

Ｂ　　　　　　　　ＨＣ迅 ＣＯＨＨ Ｄ　　　　　　　　ＨＨ この中でエリスロマイシン人が特に最も重要である。

エリスロマイシン類及び特にエリスロマイシン人は、ゾ
ラム陽性菌及び成るグラム陰性菌により生ずる感染の治
療に臨床上広く用いられている抗生物質である。エリス
ロマイシン類の主な欠点は。

それらの弱い酸安定性であり、劣ったしかも誤つｆｔ経
口吸収をもたらす。

抗菌的な活性を失うことなく改善きれた酸安定性を有す
る誘導体を生成するために、エリスロマイシンを改変す
る多くの試みが、なされてきた。

（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ（９−ケト
基の代りに９−ヒドロキシル基ヲ有スる）が記載されて
いるが１弱い抗菌活性を有するＣＰ、Ｆ、　　ワイ　リ
ー（Ｗｉ　ｌ　ａ　ｙ　）らｒＪ、　７メＩＪ、　　ケ
Ａ、　　／？。

（Ａｍｅｒ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、）Ｊ　　１９
５５．　１Ｌ３６７６〜３６７７　：Ｍ、　Ｖ、シガル
（Ｓｉｇａｌ）ら、「同上」。

１９５６、μ、３８８〜３９５；及びＴ、グラブスキ（
Ｑｌａｂｇｋｉ　）ら、「ロクズニキ愉ケム（Ｒｏｃｚ
ｎｉｋｉ　　Ｃｈｅｍ、）Ｕ１９７６．５０．１２８１
）。エリスロマイシルアミン及びエリスロマイシンオキ
シム（９−ケト基がそれぞれアミノ又はオキシム基によ
り置換きれている）並にエリスロマイシルアミノの種々
のＮ−置換誘導体も又記載されており〔英国特許第１１
００５０４号明細書：Ｅ、Ｈ，マッセイ（ＭｊＬ　Ｂ　
ＩＩ　６７　）ら「テトラヘドロン・レターズ（’ｌ’
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）Ｊ　１９７０
．Ｎｏ、２゜１５７〜１６０：及びＧ、　Ｈ，チムｘ（
Ｔｉｍｍｓ）ら、［同上」。

１９７１、　Ｎｏ、　２．１９５〜１９８］、そして秤
々のエリスロマイシンオキシムエーテルも記載されてい
る〔英国特許ｗＩ３６８１３２６：　３Ｆ＋６９４４５
：４０６３０１４：４３４９５４５号明細書及びＳ、ペ
スト力（ｐｅｓｔｋａ）う、「アンチマイクロバイアル
・エージェント串アンド・ケモテラピ−（Ａｎｔｉｍｉ
ｅｒｏｂｉａｌａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｃｈｅｍｏｔｅ
ｒａｐｙ）　Ｊ　１９７４．６゜４７９）。

エリスロマイシン９−イミンハ、又エリスロマイシルア
ミンの製造の中ｍ１体として記載されているＣＧ、Ｈ，
チムスら、同上〕。エリスロマイシン９−イミンの１１
−エーテル及び６−カーバメート誘導体は、それぞれヨ
ーロッパ特許第０２０１１６６及び０２１６１６９号明
細書に開示されている。

９−Σ、６−１−又は９−下、１１−旦一環状置換基に
よる凌るアルデヒド・エリスロマイシルアミン縮合生成
物は、既に開示されている（米国特許第４０４８３０６
号及びヨーロッパ特許第０２３８１７８号明細書）。

４′−デオキシ−１１−〇−メチルチオメチルー４′−
オキソ−エリスロマイシンＢ及び（ｉ）　４’−チオキ
シ−９，１ｌ−０−（任意に置換されていてもよい）メ
チレ／−４１−オキンーエリスロマイシンＢ６．’９−
へＳアセタール及び対応する４′−五ヱーヒドロキシ、
　　２；　４’−０−ジアセチル−４’　−ｘ　？’、
及び４’−０−アセチル−４′−エビ訪導体へのその転
換、並Ｋ（１１）４′−デオキシ−４′−オキソー。４
′−旦−アセチル−４′−丑工ど−、及び４′−王ヱー
エリスロマイシンＢへのその転換；さらに４’−〇−ホ
ルミルー１１−０−メチルチオメチルーエリスロｉイシ
ンＢ及び１１−０−　メチルチオメチル−エリスロマイ
シンＢ、　　９．　１１−０−　　メチレン−エリスロ
マイシンＢ　６．９−へＳアセタール、１１−旦−メチ
ルーゴリスロマイシンＢ及び１１−９−１−ブチルエリ
スロマイシンＢへのその転換；そして又４′−チオキシ
ー４１−オキソーエリスロマイシンＡは、米国特許第３
８４２０６９：３８８４９０３及び３８８４９０４号明
細書に記載されている。

４′−デオキシ−４２−アミノ−エリスロマイシンＡ。

４′−デオキシ−４′−アミノ−エリスロマイシンＡ６
．９−ヘミケタール及び４′−デオキシ−４１−オキソ
−エリスロマイシン八６．９−へミケタールさらに対応
する１ｌ−Ｏ−アセチル及び１１．１２−環状カーボネ
ート誘導体そして又４′〜デオキシー４１−アミノーエ
リスロマイシンＢ及び４′−デオキシ−４１−オキソ−
エリスロマイシンＡ４’−０−オキシム又は４’−０−
アセチルオキシムハ、米国特許第４１５０２２０号明細
書に記載されている。

エリスロマイシン、エリスロマイシンオキシム及びエリ
スロマイシンオキシムエーテルの種々の４′−０−スル
ホニル誘導体は米国特許第３８３６５１９：　３８６９
４４５及び４０６３１１４号明細書に記載されている。

成る他の４１−デオキシ−エリスロマイシン誘導体は日
本特許公開第５８−０４９３９６号公報に記載されてい
る。

９−ジヒドロエリスロマイシンの１１．１２−ＴＤ状カ
ー＋？”ネ−トＵ、　又Ｔ、　り５フス＋（Ｇｌ＆ｂｓ
ｋｉ）ら「ロクズニキ・ケム、Ｊ１９７６．５０．１２
８１に記載されており、さらに９−ジヒドロ−１１，１
２−〇−イソプロピリデンーエリスロマイシンＡ及び対
応する４′−ｌゴー化合物ざらに４１−五ヱーエリスロ
マイシンＡ及び対応する９−ジヒドロ、１１．１２−カ
ーボネート、９−ジヒドロ−１１゜１２−カーボネート
及び２′−アセチル化合物は。

米国特許第４３８２０８５及び４３８２０８６号明細書
にａ己戟されている。

エリスロマイシンの１１．１２−０−（任意に置換され
ていてもよい）−メチレン誘導体及び９゜１１−０−　
（任意に置換されていてもよい）−メチレン誘導体は、
それぞれ国際出願第８６１０１５１３号明細書及びヨー
ロッパ特許第０１８４９２１Ａ２号明細書に記載されて
いる。

６−０−メチル−’、６．１１−ジーＯ−メチルー、１
１−０−メチル−及び１１−〇−エチルーエリスロマイ
シンＡさらに又６−旦−メチル−６゜４′−ジーＡ−メ
チル−及び６，１１．４’−トリー立−メチルーエリス
ロマイシンＢｆｉに６−０−　　メチル−エリスロマイ
シンＡ９−オキシムハ、ヨーロッパ特許第００４１３５
５Ａ１　：００８０８１８Ａ１；００８０８１９Ａ１　
：０１５Ｂ４６７Ａ２及び０１８０４１５Ａ２号明細書
に記載されている。

８−ヒドロキシ−エリスロマイシンＡ及び８−フルオロ
−エリスロマイシン人は、記載されている〔それぞれに
、クロウィキ（Ｋｒｏｗｌｅｋｉ）らｒ　Ｊ。

アンティビオティクス（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）　Ｊ
）（ｘ■５７５〜５８１（１９７３）及・びＴ、　）ス
カノ（ｐｏｓｃａｎｏ）ら「同上Ｊ　ＸＸＸ■１４３９
〜１４５０（１９８３）：］。

種々の８−フルオロ−エリスロマイシン類の６゜９−ケ
タール誘導体も又記載されている（ヨーロッパ特許第０
１５８１０２〜明細書）。

〔発明の概要〕

本発明によるエリスロマイシン誘導体は、良好な抗菌活
性を保持しつつエリスロマイシン人と比べて改良された
酸安定性を有する。

本発明はメチレン基が任意に置換されていてもよいエリ
スロマイシン９−イミンの抗菌的に活性な９−Ｎ、１１
−０−メチレン誘導体を提供する。

特に本発明は一般式ＩＡ又はＩＢ （式中Ｒ１は水素、非置換又は置換炭化水素基、複素環
式基又はアシル基を示し； Ｂｓは水素又はヒドロキシルを示し； Ｒｓは水素又はメチルを示し： Ｒ’　及びＲ”の一つは水素、ヒドロキシル、アルコキ
シ、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ又は式Ｒ
’−５ｏｔ−ｏ−の基を示しそしてＲ７及びＲｓの他は
水素を示すか、又は Ｒ７及びＲ８は一緒になってオキソ基、オキシム基又は
置換オキシム基を示し；そして Ｒ−は有機基を示す） の化合物又はその製薬上許容しうるエステル又は酸付加
塩を提供する。

本発明による化合物は式ＩＡ又は式ＩＢで示される形で
存在することができ、２種の形は平衡している。以下「
式Ｉ」との引用は、状態が他のことを要しない限り、両
方の形を包含する。

本明細書で用いられる用語「炭化水素」は、１８個以内
の炭素原子好適には１０個以内の炭素原子好都合には６
個以内の炭素原子を有する基を含む。

好適な炭化水素基は（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６
）アルケニル、　（Ｃｔ〜・）アルキニル、　（ＣＳ−
，）シクロアルキル、アリール、　　（ａＳ〜、）シク
ロアルキル。

（Ｑ〜、）アルキル、アリール（Ｃ３〜、）アルキル。

（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ８〜、）シクロアルキル及び
（ＣＳ−１）アルキルアリールを含む。

上述の炭化水素基に関する好適な任意の置換基の例は、
ヘテロシクリル、アミノ＝　（Ｃｔ〜藝）アルカノイル
アミノ、（モノ、ジ又はトリ）−（Ｃｔｗ）アルキルア
ミン、ヒドロキシル、　　（ｃｔ、ｖｖ）アルコキシ、
　（ＣＳ−，）アルコキシ（Ｃ８〜、）アルコキシ。

アリールオキシ、メルカプ）、（Ｃ１〜、）アルキルチ
オ、ヘテロシぐリルチオ、アリールチオ、スルファモイ
ル、カルバモイル、置換カルバモイル、アミジノ、グア
ニジノ、ニトロ、塩素、臭素、弗素、カルボキシ及びそ
の塩及びエステル、（０１〜、）アルカノイルオキシ、
アリールカルボニルオキシ。

ヘテロシクリルカルボニルオキシ及びアシル基を含む。

本明細書で引用する任意のアルキル基又は部外は、直鎖
又は枝分れ鎖でも、無置換又は置換でもよく、そして例
えば１２個以内の炭素原子好適には６個以内の炭素原子
を含むことができる。特にアルキル基又は部分は無置換
又は！換のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロ
ピル、ｎ−７”チル、第二級ブチル、イソブチル又は第
三級ブチル基である。任意のこのようなアルキル基又は
部分に関する好適な任意の置換基の例は、炭化水素基に
関する前述の置換基そして又上述の非アルキル炭化水素
基例えば（Ｃ１〜６）アルケニル及びアリ−ル基を含む
。

本明細書で用いる用語「アリール」はフェニル及びナフ
チルを含み、それは無置換であるか又は炭化水素基に関
する前述の置換基及び上述の炭化水素基〔例えばハロゲ
ン、　（ｃ１〜６）アルキル、フェニル、　　（Ｃ＋〜
６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜、）アルキル、ヒドロキ
シル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、　　（Ｃ１〜６）
アルコキシカルボニル、　　（Ｃ＋〜・）アルコキシカ
ルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、　（ａ１〜６）アルカ
ノイルオキシ及び（Ｃ３〜、）アルカノイル基を含む〕
から選ばれ７’ｃ５個以内好ましくは３個以内の基によ
り置換されている。

本明細書において用いる用語「アシル」はホルミル、無
置換及び置換炭化水素−カルボニル及び炭化水素オキシ
−カルボニル基を含み１例えば無置換及び置換アルカノ
イル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル
、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル及
びヘテロシクリルカルボニル基を含む。用語「アシルオ
キシ」も同様に用いる。

本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」及び「複
素環式」は、酸素、窒素及び硫黄から選ばれたそれぞれ
の環内に４個以内のへテロ原子を好適に含む芳香族及び
非芳香族の単環及び縮合環を含み、その環は無置換であ
るか又は例えばハロゲン、（Ｃ３〜、）アルＷル、（０
１〜、）アルコキシ、ハロ（Ｃ３〜。）アルキル、ヒド
ロキシル、アミノ、カルボキシ、カルボキシ塙、カルボ
キシエステル。

（Ｃ＋〜６）アルコキシカルボニル％　（Ｃ１〜６）ア
ルフキジカルボニル（Ｃ＋〜６）アルキル、アリール及
びオキソ基から選ばれｆｃａ佃以内の基によシ置換され
ている。各複素環式環は好適には４〜７個好ましくは５
又は６個の環原子を有する。縮合した複素環式環系は炭
素環を含みそして唯１個の複素環式環を含む必要がある
＠ 本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は好適に
はそれぞれの環に５又は６個の環原子を有する芳香族の
複素環式環又は環系を意味する。

本発明による一般式Ｉの化合物はエリスロマイシン９−
イミンの９−Ｎ、１１−０−メチレン誘導体である。

Ｒ１によシ示される炭化水素基は好適には無置換又は置
換アルキル、シクロアルキル又はアリール基である。有
利にはアルキル基は低級アルキル基例えば（Ｃ１〜６）
アルキル基である。有利にはシクロアルキル基はシクロ
ヘキシル基である。有利にはアリール基はフェニル基で
ある。

Ｒ１によシ示されるヘテロシクリル基は好適にはフリル
、チエニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジ
ヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ジ
ヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアピラニル
、ジヒドロチアピラニル、テトラヒドロチアピラニル、
ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリル、
ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル。

ヘキサヒドロピリジル又はトリアゾリル環である。

Ｒ１により示されるアシル基は好適には無置換又は置換
アルカノイル基例えば（Ｃ０〜６）アルカノイル基であ
る。

素、無置換又は置換アルキル（特に低級アルキル）。

無置換又は置換アリール（％にフェニル）、無置換又は
置換へテロシクリル（特にフリル、チエニル又はトリア
ゾリル）又はアシル（！ｆ！に無置換又は置換アルカノ
イル）を示す。

炭化水素又はへ芋ロシクリル基ＲＩ　Ｋ関する好適な置
換基さらにアシル基（例えば置換アルカノイル基）Ｒ１
に含まれる好適な置換基の例は、特にアルキル、アルコ
キシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシル、ハロ
ゲン（例えば塩素、臭素又は沃素）、アジド、ニトロ、
アミノ、置換アミノ（例えばモノアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ及びアルカノイルアミノ）、カルボキシ、
エステル化カルボキシ（例えばアルコキシカルボニル）
、アシルオキシ（例えばアルカノイルオキシ）。

カルバモイル（Ｈ，Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−）及び置換カルバ
モイル（例えばＮ−アルキルカルバモイル及ヒ凡Ｎ−ジ
アルキルカルバモイル）基を含む。このような置換基に
おける任意のアルキル又はアリール置換されそして任意
のアルキル部分は有利には６個以下好ましくは４個以下
の炭素原子を含む。アルキル又はアリール部分がそれ自
体置換されている置換基の例はアルコキシアルコキシ又
はアルキルアリール置換基である。

一般式Ｉの化合物において、好ましくはＲ１はエリスロ
ノリドＡ環におけるようにヒドロキシル基を示すか又は
換言すれ、は−形成Ｉの化合物は好ましくはエリスロマ
イシンＡ９−イミンの誘導体である。一方、しかし１本
化合物はＲｓが水素ダンを示すエリスロマイシンＢ９−
イミンの誘導体であるか又は他の天然に存在するエリス
ロマイシンの９−イミンの誘導体である。

フラジノース環の３′位の−ＯＲ’基は、ヒドロキシル
基又はメトキシ基である。好ましくはＲａはエリスロマ
イシ／Ａ及びＢにおけるようにメチル基を示す。

フラジノース環の４位は好適にはエリスロマイシンＡ及
びＢ（Ｒγ＝Ｈ，Ｒ”＝ＯＨ）Ｋおけるようにヒドロキ
シル基を有している。フラジノース環の４′位の種々の
改変は既に記述されておυそしてこれらの改変は本発明
による化合物に含まれる。

（ｉ）　　４’−テｒ−＋シー４’−オ＊：／Ｂ導体（
Ｒ’＋Ｒ”＝０＝）は米国特許第３８４２０６９；３８
８４９０３及び４１５０２２０号明細書（すべて前出）
に記載されている。

（！り　　４’−ｘ　ｅ　−ヒ）’　ａ　＋　シ誘導体
（Ｒ’　＝ＯＨ：　Ｒ’＝Ｈ）及び４′−デオキシ−４
１−アルカノイルオキシ−４’−ｘ　５誘導体（Ｒ７＝
アルカノイルオキシ特にＣＨ，ＣＯＯ−；Ｒ”＝Ｈ）は
米国特許第３８８４９０３及び４３８２０８５号明細書
（ともに前出）に記載されている。

（！ｉり　　４’−０−フル＋ｈｔＲ導体（Ｒ’　又ハ
Ｒ”　＝フルコキシ特にメトキシ；Ｒ７及びＲ８の他＝
Ｈ）は前出のヨーロッパ特許第００８０８１８ＡＩ号明
細書に記載されている。

（ｉｖ）　４’−デオキシ−４′−７ミノ誘導体（Ｒ’
又はＲａ＝ミニアミノ置換アミノ；Ｒ７及びＲ８の他＝
Ｈ）は前出の米国特許第４１５０２２０号明細書に記載
されている。

ｖ）４′−デオキシ−４１−オキシム誘導体（Ｒ’　＋
Ｒ魯＝オキシム（＝Ｎ−ＯＨ）又は置換オキシム特にア
セチルオキシム（＝Ｎ−０−Ｃｏ−ＣＨｓ））は又前出
の米国特許第４１５０２２０号明細書に記載されている
。

（ｖｉ）４’−０−スルホニル誘導体（Ｒ’＝Ｈ，Ｒ”
＝Ｒ’−８Ｏ，−０−）は米国特許第３８３６５１９：
３８６９４４５及び４０６３０１４号明細書（すべて前
出）Ｋ記載されている。

（ｖｉＤ　　４’−デオキシ誘導体（Ｒ’　＝Ｒ’　＝
Ｈ）は前出の日本特許公開第５８−０４９３９６号公報
に記載されている。

４′−デオキシ−４’−ｆｆ！ｍ＋アミノ）！Ｗ誘導体
おいて、置換アミノ基Ｒγ又けＲ１は好適には式％式％ （式中Ｒｅは炭化水素基を示す） の基である。

４’−０−スルホニル誘導体においてＲ１又はＲｓが式 ％式％ のスルホニルオキシ基を示すとき、有機基Ｒ−は好適に
は無置換又は置換炭化水素又はオキサ炭化水素基、チア
炭化水素又はアザ炭化水素基、さらに特にアルキル、ア
ルケニル、無置換又は置換アリール（特ニフェニル、ニ
トロフェニル、ハロフェニル又はアルキルフェニル）％
無置換又は置換アルアルキル（特にベンジル、ニトロベ
ンジル、へロペ／ジル又はアルキルベンジル）、無置換
又は置換アリールオキシアルキル（特にフェノキシアル
キル、ニトロフェノキシアルキル、ハロフェノキシアル
キル又はアルキルフェノキシアルキル）又は置換エチル
〔特にＲ−ＣＨｔ　−ＣＨｔ−（式中ＲＤは下記で規定
する） である〕基である。

４′−置換基 Ｒ’−ＣＨｔ　−ＣＨｔ　−８ｏｗ　−０−における基
ＲＤの例は、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、置換
カルバモイル、スルファモイル。

置換スルファモイル、置換ウレイド、置換チオウレイド
、アルコキシ、アルキルチオ、任意Ｋｆａｆｆｉ換され
ていてもよいアリールオキシ、任意に置換されていても
よいアリールチオ、任意に置換されていてもよいベンジ
ルオキシ、任意に置換されていてもよいベンジルチオ、
ｆＷ換スルフォニル、置換スルフィニル、置換アルキル
、置換アルカノイル。

置換シアノそして前出の米国特許第３８６９４４５及び
４０６３０１４号明細書にさらに詳しく記載された他の
基を含む。

好ましくはＲ９は炭化水素基特に（Ｃｔ〜６）アルキル
基特別にはメチル基を示す。

本発明は一般式Ｉの化合物の製薬上許容しうるエステル
特に生体内で加水分解可能なエステルを。

含む。このようなエステルは一般式Ｉの化合物における
任意のヒドロキシル基で形成できるが、通常はエステル
はデソサミン環の２′−ヒドロキシル基で形成されて、
米国特許第２８６２９２１：２９９３８３３：３８３６
５１９：３８４２０６９：３８６９４４５：３８８４９
０３：３８８４９０４及び４１５０２２０号明細書（す
べて前出）に記載されたタイプの２’−０−アシル誘導
体を得る。

好適な製薬上許容しうる生体内で加水分解可能なエステ
ルは、ヒトの体内で容易に分解して元の化合物又はその
塩を残すものを含む。好適なエステル基は１例えば製薬
上許容しうる脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アル
ケン酸、環状アルカン酸及びアルカンニ酸（各アルキル
又はアルケニル部分が有利には６個以下の炭素原子を有
する）を含む。特別なエステルの例は、ホルメート、ア
セテート、グロビオネート、ブチラード４アクリレート
及びエチルサクシネートを含む。

本発明は又−形成■の化合物の酸付加塩特に製薬上許容
しうる酸付加塩を含む。このような酸付加塩は特にデン
サミン環の３′−ジメチルアミノ基で形成できる。

工ＩＩスロマイシンの種々の酸付加塩は米国特許第２７
６１８５９及び２８５２４２９号明細書に記載されてい
る。

本発明の化合物の好適な酸付加塩は製薬上許容しつる無
機酸付加塩例えば硫酸塩、硝酸基、燐酸塩、硼酸塩、塩
酸塩及び臭化水素酸塩を含みセして又製薬上許容しうる
有機酸付加塩例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、
くえん酸塩、こはく酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸
塩、メタンスルホン酸塩、α−ケト−ゲルタール酸基、
α−グリセロ燐酸塩及びグルコース−１−燐酸塩を含む
。

好ましくは酸付加塩はラウリルサルフェート塩である。

本発明による個々の化合物の例は次のものを含む０ （ｉ）　　９．　１１−Ｎ、　　Ｏ−ベンジリチンエリ
スロマイシンＡ９−イミン （ｉｉ）　　９．　１１−Ｎ、　　Ｏ−メチレンエリス
ロマイシンＡ９−イミン （ｉｌ）９．　１　ｔ　−Ｎ、　　Ｏ−エチリデンエリ
スロマイシンＡ９−イミン Ｇｖ）　　９．　１１−Ｎ　　Ｏ−（２−チエニルメチ
レン）エリスロマイシンＡ９−イミン （Ｊ　　９．１１−Ｎ，Ｏ−シクロヘキシルメチレンエ
リスロマイシンＡ９−イミン （Ｍｉ）　　９．　１１−Ｎ、　　Ｏ−プロピリデンエ
リスロマイシンＡ９−イミン （ｙｉｉ）　　９．　１１−Ｎ、　　Ｏ−ｐ−メチルベ
ンジリデンエリスロマイシ／Ａ９−イミン （Ｍｉ）９．　１１−　Ｎ、Ω−フルフリリデンエリス
ロマイシンＡ９−イミン （ｌｘ）　９．　１１−　Ｎ、舌−１−クロロベンジリ
デンエリスロマイシンＡ９−イミン （支）　９．１０−Ｎ，Ｏ−（２−オキサプロピリデン
）エリスロマイシンＡ９−イミン （Ｘｉ）　９．　１１−互，Ｏ−（３−エトキシプロピ
リデン）エリスロマイシ／Ａ９−イミン （刈）９．１１−上、Ｏ−Ｊ！−二トロペンジリデンエ
リス口マイシンＡ９−イミン （Ｘｉｉ）　９．　１１−Ｎ、　Ｏ−ｐ−メトキシベン
ジリデンエリスロマイシンＡ９−イミン （Ｘｖ）　９．　１１λＮ，Ｏ−ブチリデ／エリスロマ
イシンＡ９−イミン （ｘｖ）　９．　１１．　Ｎ，Ｏ−ペンチリデンエリス
ロマイシンＡ９−イミン （刈１）９，１１−Ｎ，Ｏ０−（２，２，２−トリメチ
ルエチリデン）エリスロマイシンＡ９−イミン（刈１ｉ
）　９．　１１．　Ｎ、立−（２−フェニルエチリデン
）エリスロマイシンＡ９−イミン （ＸＶｉｉｉ）９．　１１−上、エーヱーフルオロペン
ジリデンエリスロマイシンＡ９−’（ミ７ （Ｘｉｘ）９．　１１−Ｎ、　　０−ニーアセトアミド
ベンジリデンエリスロマイシン人９−イミン （ＸＸ）　９．　１１−Ｎ、　　０−　（３−フェニル
プロブ−２−エニリデン）エリスロマイシンＡ９−イミ
ン（ＸＸｉ）９．　１１−上、Ｏ−（ピリジン−４−イ
ル）メチレンエリスロマイシンＡ９−イミン（ＸＸｉｉ
）９．　１　にＮ，Ｏ−（１−メチル−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）メチレンエリスロマイシンＡ９
−イミン （双＋ｉ）９．１を一王，Ｏ−（２−ヒドロキシエチリ
デン）エリスロマイシン人９−イミン （双Ｖ）９，１１−上、　０−（２−アジドエチリデン
）エリスロマイシンＡ９−イミン （黄）９．１１−Ｎ，Ｏ−（２−アミノエチリデン）エ
リスロマイシン人９−イミ７ （双ＶＤ９．　１１−Ｎ、　０−　（２−Ｎ、　Ｎ−ジ
メチルエチＩＪデ／）エリスロマイシンＡ９−イミン並
びに 式ＩＢの形の対応する異性体及び ４′−位が前述のよう”に改変された対応する誘導体；
及び又 このような化合物の製薬上許容しうるエステル及び酸付
加塩。

本発明による９−Ｎ、１１−０−メチレンエリスロマイ
シン９−イミン銹導体は、１１−位にヒドロキシル置換
基を有するエリスロマイシン９−イミン又はその誘導体
〔任意の反応性基（９−イミノ及び１１−ヒドロキシル
基以外）は任意に保護されている〕とアルデヒド又はそ
の反応性誘導体とを反応させ；そして次にもし必要なら
ば１ｆｆｉ以上の下記の工程： （ＩＬ）　　エリスロマイシン構造の筒、換基を従来の
方法で他のこのような置換基に転換する工程：（ｂ）　
　任意の保護基を除去する工程：及び（ｅ）　　製薬上
許容しうるエステル又は酸付加塩を形成する工程 を行うことによ）製造できる。

ざらに詳しくは、前述の一般式Ｉの化合物又はその製薬
上許容しうるエステル又は酸付加塩は。

−形成１１［Ａ又は■Ｂ： υ 〔式中Ｒｓ　、　Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は一般式ＩＫ関し
て前記のようＫＭ定され、−形成■の化合物では任意の
反応性基（９−イミノ及び１１−ヒドロキシル基以外）
は任意に保護されていてもよい〕の化合物と一般式■ Ｒ’　−ＣＨ＝０　　　　　　　１１７（式中Ｒ１は一
般式ＩＩＣ関して前記のように規定される） の化合物又はこのような化合物の反応性誘導体とを反応
させ；次に存在しているかも知れない任意の保誇基を除
去し； そして任意に （ＩＬ）　　基Ｒγ及びＲ１の何れか又は両方を他のこ
のような基に転換する工程及び／又は （ｂ）　　ｇ集土許容しうるエステル又は酸付加塩を形
成する工程 を行ってもよいことよりなる方法により製造できる。

式Ｉの化合物に似て、弐■の化合物は式ｎｌＡ又は式１
［ＩＢで示される形で存在し、２種の形は平衡している
。「弐■」についての本明細８における言及は、他に説
明されていない限υ両方の形を含む。

Ｒ３及びＲ８のそれぞれがヒドロキシルを示し。

Ｒ７が水素を示しそしてＨａがメチルを示す一般式■の
化合物は、エリスロマイシ７Ａ９−イミンであり、それ
は例えば前出のＧ、　Ｌテイムスらにより記述されたよ
うに三価チタン（例えば三塩化チタン）ニよるエリスロ
マイシンＡ９−オキシムの還元により製造できる。

Ｒ３及びＲ７のそれぞれが水素を示し、Ｒｅがメチルを
示しセしてＲ８がヒドロキシルを示す一般式■の化合物
はエリスロマイシンＢ９−イミンであシ１例えば同様な
方法によるエリスロマイシンＢ９−オキシムの還元によ
り製造できる。

−形成■の他の化合物は、又エリスロマイシン人又はＢ
又は対応する９−オキシム誘導体から、それ自体周知の
方法により製造できる。例えば４′−位が天然に存在す
るエリスロマイシンＡ又はＢ（即ちＲ７が水素以外及び
／又はＲ１がヒドロキシル以外）とは異って置換されて
いる化合物は、前記のそれぞれの引例に記載されたよう
に製造できる。

一般に、−形成■の化合物の製造において、９−イミン
基の形成はエリスロマイシン分子の他の位遣の改変の次
に行われよう。

一般式■の化合物と一般式■の化合物又はその反応性誘
導体との反応を行う前に、−形成■の化合物の任意の反
応性基は任意に保護されていてもよい。しかし、さらに
厳しい反応条件が要求される場合を除いて、このような
保護がしばしば本発明の方法を行うとき必要でないこと
が分った。

保静か望まれるとき３′−ジメチルアミノ基がＮ−保護
基によシ保護できる。Ｎ−保護化は周知のやり方例えば
Ｅ、　Ｈ，フリｙ　（Ｆｌｙｎｎ）ら〔「Ｊ、アメ　。

す、ケミ、ソサ、Ｊ　１９５５，７７．３１０４〜３１
０６）によシ記載された方法により行うことができる。

好適なＮ−保護基の例は、ベンジルオキシカルボニル及
び置換ベンジルオキシカルボニル（例えばｐ−メチルベ
ンジルオキシカルボニル％ｐ−二トロペンジルオキシカ
ルボニル％ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−
フェニルアゾベンジルオキシカルボニル及びｐ−（ｐ’
−メトキシフェニルアゾ）−ベンジルオキシカルボニル
）ｔ−含む。

好ましいＮ−保護基はぺ／ジルオキシカルボニルである
。

さらに、エリスロマイシン分子に存在するヒドロキシル
基の１個以上（１１−ヒ）’　ｏ　キシに基以外）は１
反応に先立って保護できる。特に、２′−及び４′−位
特に２′−ヒドロキシル基で存在する任意のヒドロキシ
ル基は保護できる。アミノ部分％にベンジルオキ、ジカ
ルボニル基を保護するのに用いられるのと、１個以上の
ヒドロキシル基を保護するために同じ基を用いるのが好
都合である。

−基Ｒ７又はＲｓに存在できる任意の反応性置換基は、
又従来の方法で保護できる。

３′−ジメチルアミノ基のＮ−保護が望ましいとき、−
形成■の９−イミン化合物の形成前にこのようなＮ−保
護を行うのが特に有利であることが分った。−形成■の
９−イミン化合物は一般に十分に安定であって単離され
しかも種々の次の反応（本発明による方法を含む）Ｋか
けることができるが、少くとも成るこのような化合物は
、それにもかかわらず、エリスロマイシ７Ａ９−イミン
をシリカゲルクロマトグラフィにかけるときそれがエリ
スロマイシン人に転換するといり事実によシ立証される
ように、非常に安定ではない。一方。

対応する３′−Ｎ−保護９−イミン化合物例えば３′−
Ｎ−デスメチル−２’−０，３’−Ｎ−ビスベンジルオ
キシカルボニル−エリスロマイシンＡ９−イミンが対応
する３′−Ｎ−保膵９−オキシム化合物から得られる（
例えば前述のように３価のチタンによる還元により）こ
と、さらにこのような３’−Ｎ−保護９−イミン化合物
が、前述の３′−五一保護エリスロマイシンＡ９−イミ
ンが容易にシリカゲルのクロマトグラフィに分解なしに
かけられるという事実により立証されるよ？Ｋ、対応す
る無保設９−イミン化合物よりも驚くほどかなり安定で
あることが分った。

３’−Ｎ−ｆｆｌｆｆｌエリスロマイシン９−イミンは
新規な化合物であり、従って本発明は又−形成ＶＡ〔式
中Ｒ１及びＲ−は−形成Ｉに関して前記のように規定さ
れ； ＨｙＡ及びＲｓＡ）−ツｈＨ，Ｏ）（、ＯＺ、　Ｎ２２
．　ＮＨ！。

ＮＨｚ、置換ＮＨ！、ｆｆｌ換ＮＨｚ、　　アルカノイ
ルオキシ又はＲ’−８Ｏ，−０−（式中Ｒ會は有機基を
示す）であυそしてＲｙＡ及びＲＩＡの他はＨを示すか
、又はＲｔＡ及びＲＩＡは一緒になってオキソを示し：
ＲＩＯはＨ又は２を示し：そして ２は保護基さらに特にＮ−保護基好ましくは置換ベンジ
ルオキシカルボニル基又は特にベンジルオキシカルボニ
ル基を示す〕 の化合物を提供し、それは本発明による方法において一
般式■の化合物の保護された形として用いることかでき
る。

弐■の化合物と同じく、式Ｖの化合物は式ＭＡ又は式Ｖ
Ｂで示された形で存在でき、２種の形は平衡している。

本明細書において「式Ｖ」への言及は、他に述べられて
いない限シ１両方の形を含む。

本発明による方法において、任意に保護基を含んでいて
もよい一般式■の化合物は一般式■のアルデヒド又はそ
の反応性誘導体と反応させられる。

−形成■のアルデヒドの好適な反応性誘導体は例えは−
形成■ 亀 ＲＩＩＯ−ＣＨ−ＯＲ”　　　　　　Ｍのアセタール及
び式■ 亀 Ｒ１ｌ０−　ＣＨ−ＯＨ■ のヘミアセタールを含む。

弐■及び■において、Ｒ１は一般式■に関して前述の如
く規定されておシ；そしてＲ１１及びＲ”のそれぞれは
同−又は異なり炭化水素基有利には（Ｃ１〜６）炭化水
素基好ましくはアルキル基特にメチル又はエチル基・を
示す。

本発明による方法が式■のアルデヒドの反応性誘導体を
用いて行われるとき即ち例えば前記の式■又は■の一つ
の化合物を用いて行われるとき。

エリスロマイシン９−イミンが保護でれた形特に前述の
如く保護されり３′−ジメチルアミノ基とともに好適に
用いられる。

アルデヒドの反応性誘導体を用いるとき方法は又好適に
は酸触媒の存在下で行われる。好ましい酸触媒はピリジ
ニウム塩例えばピリジニウムトシレート及びピリジニウ
ムクロリドを含む。他の好適な酸触媒は例えば塩化亜鉛
、硫酸第二銅、三弗化硼素エーテレート、有機スルホン
酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）及び酸イオン交換
剤〔すべて任意に例えば第三級有機塩基（例えばビリジ
ン、ジメチルピリジン及びトリメチルピリジン）と結合
されていてもよい〕を含む。

有利には反応は又乾燥剤例えば無水硫酸カルシウム、硫
酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸第二銅又は分子
ふるいの存在下で行われる。

無保護エリスロマイシン９−イミン及び−形成■のアル
デヒドを用いるとき、本発明による方法は好適にはヒド
ロキシル性溶媒好ましくはアルコール特にアルカノール
例えばエタノールの存在下で行うことができる。

一般式■の保護されたエリスロマイシン誘導体及び／又
はアルデヒドの反応性誘導体（例えば−形成■又は■の
化合物）を用いるとき１本発明による方法は好適には不
活性溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は例えばエ
ーテル溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、
エトキシエタン及び１．２−ジメトキシエタン）、ノ１
０ゲン化溶媒（例えばクロロホルム及び塩化メチレン）
及び芳香族溶媒（例えばトルエン）を含む。

本発明による方法は好適には冷却温度からやや高い温度
好ましくは外界温度で行うことができる口反応は例えば
−３０℃〜＋３０℃好ましくは０℃〜＋３００特に＋１
０℃〜＋２５℃の範囲内の温度で行うことができる。

アルデヒド又はその反応性誘導体との反応完了後そして
好適には任゛意の保護基の除去前に、基Ｒ７及びＲａの
何れかを、当業者に周知の方法例えば前記の刊行物に開
示された方法によシ、前記の規定内の任意の他のこのよ
うな基に転換できる。例えばＲ８が水素を示しそしてＲ
７がヒドロキシルを示す化合物は　Ｒ’？及びＨｓが一
緒になってオキソを示す化合物に転換でき、そして任意
に次にＲ８がヒドロキシル又はアセトキシを示しＲ７が
水素を示す化合物に、前出の米国特許第３８８４９０３
号明細書に記載されたのと同様な方法により、転換でき
る。

アルデヒド又はその反応性誘導体との反応の完了後そし
て任意の基Ｒ７及びＲ−の任意の転換後、任意の保護基
は従来の方法によシ除去できる。水素化法を用いるのが
好ましい。

水素化は、遷移金属触媒例えばパラジウム〔例えば炭素
（木炭）上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウふ
、炭酸カルシウム上のパラジウム又はパラジウムブラッ
クの形である〕の存在下好適に行うことができる。望ま
しい触媒は炭素上のパラジウム（ときには木炭上のパラ
ジウムとされる）：例えば炭素上の５チ、１０チ、２０
ｍ又は３０％のパラジウムである。低圧、中圧又は高圧
の水素をこの反応で用いることができ、例えば絶対圧１
〜６気圧の圧力であり、絶対圧１気圧の圧力が好都合で
ある。反応は好適には極端ではない温度例えばＯ℃〜３
０℃好ましくは１２℃〜２５℃の範囲内の温度で行りこ
とができる。反応を外界温度で行うのが一般に好都合で
ある。反応は好ましくは４．５〜５．０の範囲内のｐＨ
で行われ、それは好適なバッファー例えばｐ　Ｈ４，８
のアセテートバッファーの使用によシ維持できる。水素
化を行うための好適な溶媒は、エタノール、ｎ−プロパ
ツール、イングロパノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、２種以上のこのような溶媒の混合
物又は水の存在下のこのような溶媒又は混合物を含む。

望ましい溶媒はエタノールである。

３′−位にジメチルアミノ基を保つために、還元的メチ
ル化を行うのが好都合であり、それは有利には前出のフ
リ／らの方法におけるように、保護基の還元的除去と同
時に行うことができる。

一般に用いられる還元的メチル化法は、ホルムアルデヒ
ドの使用を含む。従って１個以上の保う基２の除去のた
めの水素化及び還元的メチル化とともに、ホルムアルデ
ヒド（式■のアルデヒドとして）と−形成Ｖの保藤され
た原料との反応を行うことができる。例えば、３’−Ｎ
−デスメチル−２’−０，３’−Ｎ−ビスベンジルオキ
シカルボニルエリスロマイシンＡ９−イミンは、前出の
フリ／らの方法により、ホルムアルデヒドを用いる同時
水素化番還元的メチル化Ｋかけられて、−段階で式１　
（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ”＝ＯＨ，Ｒ・＝ＣＨ，、Ｒ７＝Ｈ，Ｒ
”＝ＣＨ）の９−Ｎ、１１−立−メチレン−エリスロマ
イシンＡ９−イミンを生ずる。

−形成■の化合物は、製造方法中の任意の好都合な段階
、例えば任意の保護基の除去の前又は後及び／又は基８
丁及びＲ１の他のこのような基への任意の転換の前又は
後で、従来のや処方でその製薬上許容しうる塩又はその
エステルに転換できる。

本発明による化合物の単離及び精製は、従来の方法を用
いて行うことができ、クロマトグラフィ工程を含むこと
ができる。好ましくは生成物は結晶状の形で単離される
。

本発明による化合物即ち一般式■の化合物及びそれらの
製薬上許容しうる塩及びエステルは、抗菌性を有し、そ
して動物特に哺乳動物（ヒトを含む）詳しくはヒト及び
家畜（農場の動物を含む）の細菌性感染の治療に有用で
ある。化合物は１例えばパシルス・ズブチリス（Ｂａｃ
　ｉ　ｌ　ｌｕｇ　ｓｕｂｔｔｌｉｇ）コルネハクテリ
ウム拳ゼロシス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃ−ｔｅｒｉｕｍ　
ｘｅｒｏｓｉｓ）、サルシナ・ルテア（Ｓａｒｃｉｎａ
　１ｕｔｅａ）、　スタヒロコツカス・アウレウス（Ｓ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｅｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）、ストレ
プトコッカス・フェカリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓｆａｅｃａｌｉｇ）、ストレプトコッカス・ピオゲネ
ス（ｐｙｏｇｅｎｅｇ）ｓストレプトコツカスーアガラ
クチェ（ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス
・ニューモニア（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィラ
ス（Ｈａｅｍｏ−ｐｈｔｌｕｌ　５ｐ−）ｓネイセリア
（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ　ｓｐ、）。

クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ　ｓｐ、）及びレジオ
ネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ　ｓｐ、）を含む広範囲の
グラム陽性及びグラム陰性の微生物によシ生ずる感染の
治療に用いることができる。

本発明による化合物は、好適には実質的に純粋な形例え
ば少くとも５０％純粋有利には少くとも７５％純粋、好
ましくは少くとも９５チ純粋特に少くとも９８チ純粋（
すべてのチは重量／１素として計算）で提供される。本
発明による不純又は純度の低い形の化合物は１例えばよ
り純粋な形の同一の化合物の製造又は薬剤の用途に好適
な関連な化合物（例えば対応する塩、エステル又は遊離
の酸）の製造に用いることができる。中間体として用い
られる任意の化合物の純度は、最終生成物例えば薬剤の
用途に直接用いられるもの（例えば下記の本発明による
組成物中）よりも厳密を要しないが、それＫもかかわら
ずこのような中間体化合物は有利には実質的に純粋な形
で提供される。

本発明による化合物を結晶状の形、任意には水利又は溶
媒和された結晶状の形で提供するのが一般に有利である
。

本発明は、製薬上許容しうる担体又は賦形剤とともに本
発明による化合物を含む製薬組成物を提供する。

本発明は又動物特にヒト及び家畜とされｆｃ補補動動物
細菌性感染を治療する方法を提供し、それはその必要の
ある患者に本発明による化合物又は組成物を投与するこ
とよりなる。

本発明による化合物及び組成物は、他の抗生物質と同様
に、ヒト又は動物の医薬で用いられる任意の好都合なや
υ方で投与されるように処方できる。

本発明による化合物及び組成物は、任意の経路例えば経
口１局所又は非経口の経路により投与きれるように処方
できる。組成物は例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、
トローチ、クリーム、シロップ又は液剤例えば溶液又は
懸濁液の形で作成され、それは経口の用途用に、又は注
射又は潅注による非経口投与用の滅菌した形に処方でき
る。

経口投与用の錠剤及υカプセルは、単位投与の形であり
、そして例えば結合剤例えばシロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴム又はポリビニ
ルピロリドン；充填剤例えばラクトース、砂糖、とうも
ろこしでん粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリ
シン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム、
タルク。

ポリエチレングリコール又はシリカ：崩壊剤例えばじゃ
がいもでん粉；そして製薬上許容しうる湿潤剤例えばナ
トリウムラウリルサルフエートヲ含む従来の賦形剤を含
むことができる。錠剤は通常の製剤の実地で周知の方法
によりコーティングできる。

経口液剤は例えば水性又は油性の懸濁物、溶液、エマル
ション、シロップ又はエリキシルの形であるか、又は使
用前に水又は他の好適な媒体によシ再溶解する乾燥生成
物として提供できる。このような液剤は１例えば懸濁剤
例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシ
ロッフ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲ
ル又は水素化食用脂肪：乳化剤例えばレシチン、ソルビ
タンモノオレエート又はアラビアゴム；非水性媒体（食
用油を含む）例えばアーモンド油、油状エステル（例え
ばグリセリン）、プロピレングリコール又はエチルアル
コール：保存料例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキ
シベンゾエート又はソルビン酸；そして所望ならば従来
の香味料及び着色剤を含む従来の添加物を含むことがで
きる。

本発明による化合物又は組成物は好適には抗菌的に有効
な景で患者に投与できる。

本発明による組成物は好適には投与方法により０．１重
量％好ましくは１０〜６０重貴チの本発明による化合物
（組成物の全重量に基づく）を含むことができる。

本発明による化合物は好適には１．５〜５０η／Ｋｇ体
重の１日轟υの投与量で患者に投与できる。

成人（約７０ＫＩＩの体重）では、１００〜３０００ｐ
例えば約１５００ｍｇの本発明の化合物が１日当シ投与
できる。好適には成人に対する投与量は、５〜２０Ｗｑ
／Ｋｖ（１日当シ）゛である。しかしそれよシ多い又は
少い投与量も通常の臨床上の実地に従って用いることが
できる。

本発明による組成物が単位投与の形で提供されるとき、
各単位投与物は適当には２５〜１０００ｆｆ好ましくは
５０〜５００〜の本発明の化合物よりなる。

本発明による化合物が上述の投与量の範囲内で投与され
るとき、有害な毒性掌上の作用は示されない。

〔実施例〕

下記の実施例は本発明による化合物の製造を説明する。

実施例１ １工１に１エ３とニゴユ箪）　＋）ヱｚ２辷り玉ヱニ−
［２ンＡ９−イミン エタノール（１０ｍｌ）中のエリスロマイシンＡ９−イ
ミン（５６０ｗ９）をベンズアルデヒド（０，４ｄ）に
よシ処理し混合物を１晩室温で攪拌した。エタノールを
蒸発させ残渣を酢酸エチルに移した。有機溶液を水によ
シ十分に洗い無水硫酸マグネシウムによシ乾燥しそして
蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：アンモニア
（９３：６：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィに残渣にかけて、無色の結晶として表題化合物を得た
。　（１５０１１ｉ＋）。ｍ、　　ｐ、　　１２４〜１
２６℃（アセ　ト　ン／水）　：　’ｍａｘ（ＣＨＣＩ
、）　３５５０．１７２０及び１６４０ｃｍ”　ｅ、質
量スペクトルＭ”　８２０．５１１９（Ｃ４４Ｈｙｘ　
Ｎｔ　ＯＳｓとし−（８２０，５０８２）：　”ＣＮＭ
Ｒは化合物が６．９−カルビノールアミンと９−イミン
互変異性体との混合物としてジュウテリオクロロホルム
で存在することを示した。

実施例２ ａ）　　２’−０，Ｎ−’）ベンジルオキシカルボニル
−２’−０，Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−デス−
Ｎ−メチルエリスロマイシンＡ９−オキシム（１４）及
び酢酸アンモニウム（２Ｆ）をメタノール（１５ｄ）中
に溶解しそし゛て溶液を窒素下攪拌した。

三塩化チタンの１５チ水溶液を、色が存在するまで加え
（約２．５　＋＋ｄ　）そして溶液を２時間室温で攪拌
した。過剰のエーテルを加え、有機溶液を炭酸カリウム
によシ洗った。エーテル性溶液を無水硫酸マグネシウム
により乾燥し蒸発させた。溶離液とし、てメタノール：
酢酸エチル（１：９）を用いるシリカゲルの残渣のクロ
マトグラフィは、無色の堅い泡として表題生成物を得た
。（０，８Ｆ）；’ｍａＸ（ＣＨＣＩ、）３５００，１
７４０．１６９０及び１６３５ｃＭ−”　：質量スペク
トルＦＡＢ−ＭＳ　ＭＨ”９８７　（Ｃ５ｔＨｔ＊　Ｎ
ｔ　ＯＳｓ　）。

エタノール（１０ｍ）中の実施例２　（ａ）からの生成
物（１２）を無水硫酸第二銅（２００■）及びベンズア
ルデヒド（２ｓｔ／）Ｋより処理しそして反応混合物を
３６時間室温で攪拌した。不溶解物を戸去し溶媒を蒸発
した。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を
用いるシリカゲルの残渣のクロマトグラフィにより無色
の泡として表題生成物を得た。（３５０７）ニジｍａｘ
　（ＣＨＣＩ、　）　３５５０゜１７３０．１６９５及
び１６４０α−１；質量スペクトルＦＡＢ−ＭＳ　（３
−ニトロベ／ジルアルコール＋酢酸ナトリウムマトリッ
クス）ＭＮａ”１０９７（Ｃｓ＊　ＨａｔＮｔ　Ｏｔｓ
　ＮＩＬ　）。

実施例２（ｂ）からの生成物（３５０１１ｖ）をエタノ
ール（１５ｙｄ）及びアセテートバッファー（ｐ）ｆ４
．８：２ＩＩ＋／）の混合物中に溶解し混合物を水素の
雰囲気下３０５＋間１０％パラジウム中木炭（１２０■
）とともに振盪した。３７チホルムアルデヒド（２−）
を加え水素化をさらに１に時間続けた。

触媒を戸去しエタノール及び水により洗った。溶媒を減
圧下戸液から除き残渣を水によシ約３０−に希釈した。

溶液を炭酸カリウムによりｐ！（１１とし酢酸エチル（
３Ｘ３０ｄ）により抽出し大。

合わせた抽出物を水洗し無水硫酸マグネシウムによシ乾
燥した。蒸発そしてアセトン：水による残渣の結晶化に
より生成物（２５０ｑ）が得られそれはナベての点で実
施例１からの生成物と同一であった。

実施例３ ９．１１−Ｎ、Ｏ−、）’チレンエリスロマイシンＡ９
−イミン エタノール（１０ｓｔ／）中のエリスロマイシンＡ９−
イミン（ｌｒ）を３０チホルムアルデヒド水溶液（２Ｒ
ｔ）によシ処理しそして混合物を１晩室温で攪拌した。

エタノールを蒸発させ残渣を酢酸エチルに移した。有機
溶液を水洗し無水硫酸マグネシウムによシ乾燥し蒸発さ
せた。ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４
：６：１）を用いるシリカゲルの残渣のクロマトグラフ
ィにより無色の固体として表題化合物を得な。（ｏ、ｓ
ｒ）；νｍａｘ　（ＣＨＣＩＩ　）３５５０．１７２０
及び１６５０ｃＷ１−”　：”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＬＸ　
ＷＫ　）　Ｊ　１８０．６０　、１７８．５８及び１７
５．２１（９−イミン互変異性体のＣ−１及びＣ−９並
に６，９−カルビノールアミン互変異性体のＣ−１）、
１０４．５５及び１０３．１８（Ｃ−１’）。

９６．７３及び９７．５８（Ｃ−１’）、９７．２１（
６，９−カルビノールアミン互変異性体のＣ−９）、８
５．４０（６，９−カルビノールアミン互変異性体のＣ
−６）、８１．１６及び７６．２２（２ＸＮ−見シ−〇
）；質量スペクトルＦＡＢ−ＭＳ　ＭＨ”　７４５：　
Ｍ”７４４．４７６８（Ｃｓ　ｍ　Ｌｍ　Ｎ　ｔ　Ｏｓ
ｔとしてＭ７４４．４７７４）。

実施例４ ９．１１−Ｎ，Ｏ−メタン、ンエリスロマイシンＡ９−
イミン エタノール（５ｍ／）中の２’−〇、Ｎ−ジベｙジルオ
キシカルボニル−デス−Ｎ−メチルエリスロマイシンＡ
９−イミン（ｓ４０ｙｖ）を３０１％ホルムアルデヒド
水溶液（２ＷＬｔ）によシ処理し混合物を１晩室温で攪
拌した。エタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに移
し有機溶液を水によシ十分に洗った。、無水硫酸マグネ
シウムによ）乾燥した後溶媒を蒸発し残渣を酢酸エチル
：ヘキサン（１：１）を用いるシリカゲルのクロマトグ
ラフィにかけて無色の泡として表題の生成物を得た。

（４８８１９）ニジｍａｘ（ＣＨＣＩ、　）　３５５０
．１７２５゜１６９５及び１６４５ａ＋＋−’　”、　
　質量スペクトルＦＡＢ−ＭＳ（３−ニトロベンジルア
ルコール＋酢１ｌ−１Ｊウムマトリツクス）　ＭＮａ　
　１０３１　（ＣｓｓＨｙｍＮｔＯ＋５Ｎａ）。

実施例４（ａ）からの生成物を、実施例２（ｃ）で記載
されたのと同様な方法を用いて表題化合物に転換した。

化合物はすべての点で実施例３に記載された生成物と同
一でありな。

実・施例５ ９．１１−Ｎ、Ｏ−エチリデンエリスロマイシンエタノ
ール（１０ｍ）中のエリスロマイシンＡ９−イミン（４
００ｑ）をアセトアルデヒド９，５−）により処理しそ
して混合物を１８時間室温で攪拌した。エタノールを蒸
発させ、残液を溶離液としてジクロロメタン：メタノー
ル：アンモニア（９２：６：１）を用い、るシリカゲル
のクロマトグラフィにかけて無色の泡として表題化合物
を得た。（２００ｒｑ　）　：　ｖｍａｘ（ＣＨＣＩｓ
　）３５５０．１７２０及び１６４０ｃｒｎ″″１；　
質量スペクトルＭ　　７５８．４９２９（Ｃ，。Ｈｌ。

歯Ｏａｔとして１７５８．４９３１）：１”ＣＮＭＲは
シュウテロクロロホルムにおいて化合物が９−イミン及
び６．９−カルビノールアミン互変異性体の混合物とし
て存在することを示した。

実施例６ エタノール（１０ｍ／）中のエリスロマイシンＡ９−イ
ミン（６１０ｖ）をチオフェン−２−カルボキシアルデ
ヒド（１−）によシ処理しそして混合物を１晩室温で攪
拌した。エタノールを蒸発し残渣を酢酸エチルに移した
。有機溶液を水洗し次に無水硫酸マグネシウムにより乾
燥した。溶媒を蒸発すると淡黄色のガムが得られ、それ
を溶離液としてジクロロメタン：メタノール：アンモニ
ア（９３ニア：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラ
フィにかけて無色の泡として表題生成物を得た。（１４
０ｗ９）　：　ｙｍａｘ（ＣＨＣＩ３）３５５０．１７
２０及び・１６４０ｍ−’　：質ｊｔスペクトル（３−
ニトロベンジルアルコール＋酢酸ナトリウムマトリック
ス）ＭＮＩＬ　　８４９　（Ｃａｔ　Ｈｑｏ　Ｎ！　０
１　！　ＳＮａ　）。

実施例７ エタノール（１０ｍ／）中のエリスロマイシンＡ９−イ
ミン（ｌｒ）をシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（
１−）によシ処理し混合物を２日間室温で攪拌した。溶
媒を蒸発させ残渣をジクロロメタン：メタノール：アン
モニア（９５：　５　：　１）を用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィにかけて無色の泡として表題化合物を得
た。（６００岬）：ｖｍａｘ　（ＣＨＣＩ、）３５５０
．１７２５及び１６４５ｃｍ−’。

実施例８ エタノール（８ｓｄ）中のエリスロマイシンＡ９−イミ
ンをプロピオ／アルデヒド（１ｍｇ）により処理し混合
物を２日間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ残渣を溶離
液としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９
５：５：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィに
かけて無色の泡として表題生成物を得喪。（５００”Ｆ
）ニジｍ＆Ｘ（ＣＩ（Ｃ１，）３５５０．１７２０及び
１６４０百″″簾。

実施例９ エタノール（ｓｙ）中のエリスロマイシンＡ９−イミン
９，１６Ｆ）をｐ−メチルベンズアルデヒド（２−）に
より処理し混合物を週末にかけて室温で攪拌し六。溶媒
を蒸発させ、残渣を溶離液としてジクロロメタン：メタ
ノール：アンモニア（９５：５：１）を用いるシリカゲ
ルのクロマトグラフィにかけて無色の泡として表題化合
物を得た。（５００１Ｆ）：　ｙｍａｘ（ＣＨＣＩｓ）
　３５５０．１７２０及び１６４５倒−電；質量スペク
トルＦＡＢ−ＭＳ（３−ニトロベンジルアルコール＋酢
酸ナトリウムマトリックス）　ＮＭａ”　（Ｃ，、Ｈ，
、Ｎ、Ｏ，！Ｎａ）。

実施例１０ エタノール（４ｄ）中のエリスロマイシンＡ９−イミン
（５００Ｗ）をフ２フルアルデヒド（１−）により処理
し混合物を１晩室温で攪拌した。

無水硫酸銅（１２０岬）を次に加え混合物をさらに２４
時間攪拌した。反応混合物を過剰の酢酸エチルに注ぎそ
して有機溶液を水によυ十分に洗った。無水硫酸マグネ
シウムによシ乾燥後溶媒を蒸発させ残渣を溶離液として
ジクロロメタン：メタノール：アンモニ゛ア（９５：５
：ｌ、）を用いるシリカゲルのりＯｆマドグラフィにか
けて淡褐色の泡として表題生成物を得た。（１４０岬）
；νｍ＆ｘ（ＣＨＣＩ、）３５５０．１７２０及び１６
４０ｍ″″１：　質量スペクトルＦＡＢ＝ＭＳ（３−ニ
トロベンジルアルコール」−酢酸ナトリウムマトリック
ス）ＭＮａ　　８３３（Ｃ，、ｌＨ，。Ｎ、　Ｏ□Ｎ＆
）。

実施例１に ス１−二−Ｎ４−−９−−−−−２で一イー乏−ヱ４−
犬ヱｊ−ｙ下でシー二叉スーＮ−メチルエリスロマイシ
ンＡ９−イミンエタノール（ｓ　ｙｅｔ、　）中の実施
例２　（ａ）からの生成物（５００Ｗ　）　ｔ　ｐ−ク
ロロベンズアルデヒド（１−）により処理し混合物を２
日間室温で攪拌した。溶媒の蒸発及び溶離液と１〜で酢
酸エチル：ヘキサノ（１：１）を用いるシリカゲルの残
液のクロマトグラフィにより無色の泡として表題生成物
を得た。（２６８ｑ）：　ｙｍａｘ（ＣＨＣＩｓ）１７
４０及び１７００譚−Ｘ；胃散スペクトルＦＡＢ−ＭＳ
（３−ニトロベンジルアルコール＋Ｗｒ４ＲナトＮ）ｒ
ｙムマトリツクス）　ＭＮａ＋１１３１　（Ｃ，、Ｈ，
、Ｎ，Ｏ．、ＣＩＮ＆）。

ｂ）　　９．　１１−Ｎ、　ｏ＝ｐ−クロロペンジリデ
ンエリスロｉイシンＡ９−イミン 実施例１．１　（ａ）から“の生成物を、実施例２（Ｃ
）に記載されたのと同様な方法を用いて表題化合物に転
換した。表題生成物を無色の泡として得７’ｃ　。

ｖｍａｘ　（ＣＨＣＩｓ）　３５５０．１７２０及びｉ
　６４０ｃｙ＋＝１：質量スペクトルＦＡＢ−＝ＭＳ　
（３−二トロベンジルアルコール＋酢酸すｌ・リウムマ
トリックス）ＭＮａ”（Ｃ＊＊ＨｔｔＮｚＯｘ＊ＣＩＮ
＋’）。

実施例１２ エタノール（１Ｏ献）中の実施例２　（ａ）からの生成
物（５００岬）をピルビン酸アルデヒド（０，５献：４
０％水溶液と１〜で）により処理しそして混合物を１８
時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発さぜ残渣を溶離液とし
て酢酸エヂル：ヘキサン（［１）を用いるシリカゲルの
クロマトグラフィにかけて無色の泡と１２で表題生成物
を得７′ｉｌ：、　（１４０Ｗ９）：ｕｍａ、ｔ（ＣＨ
ＣＩ、　）１７４０及び１７００ｉｘ−鳴質量スベクト
ルＦＡＢ−ＭＳ　（３−二トロベンジルアルコール１酢
酸すｌ・リウムマトリックス）ＭＮａ＋１０６３（Ｃｓ
５ＨａｏＮｚＯ＋ｔＮａ）。

ｂ）ジ、」す、−二−Ｎニー、隻−（−１−７、：ヱ（
弐−Ｌり〉口会しブン）エリスロマイシンＡ９−イミン 実施例１２（ａ）からの生成物を、実施例２（Ｃ）に記
載されたのと同様カニ方法を用すて表題化合物に転換し
た。表題化合物を無色の泡として得た。

ｖｍａｘ（、ＣＨＣＩｓ　）　１７２５ｃｍ−’　：　
’Ｑ＝（ｉｋスペクトルＭ”７８６．４８７７（Ｃ，。

Ｈ７゜Ｎｌ！０１１として翌７８６．４８７７）。

実施例１３ ａ）９．１１−Ｎ、（１−（３−エトキシプロビリー主
葺く エタノール（３ｍｌ　）中の実施例２（ａ）からの生成
物（’５００岬）を３を一エトキシプロピオンアルデヒ
ド（０，１５ｒ）により処理し、混合物を２時間室温で
攪拌した。蒸発そして溶離液として酢酸エチル：ヘキサ
ノ（１：１）を用いるシリカゲルの残渣のクロマトグラ
フィにより無色の泡とｊ〜で表題生成物を得た。（４０
ｏｑ）　：　ｓ＋ｒｎａｘ：（ＣＨＣＩ、）３５５０．
１７４５及び１６９５ｃｙｎ−’　”、、質量スペクト
ル（３−ニトロベンジルアルコール＋Ｉ’ｔｌＳＬｌ−
）　ＩＪ　ラムマトリックス）　ＭＮａ　１　Ｏ９３（
ＣＩｌｔＨａａＮｚＯｌｙＮａ）。

実施例１３（＾）からの生成物を、実施例２（ｃ）に記
載されたのと同様な方法を用いて表題化合物に転換した
。表題化合物を無色の泡どして得ｆｒ：。

νｒｎａｘ　（ＣＨＣＩｓ　）　３５５０．　１７２５
及び１６４５ｃｍ−’　　：質量スペクトルＭ＋　８１
６．５３４３（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ，Ｏ゜としてＭ　８１６
．５３４７）。

実施例１４ エタノール（５ｄ）中のエリスロマイシンＡ９−イミン
（０，５Ｆ）を４−二トロベンズアルデヒド（０，９Ｆ
）により処理しそして混合物を４８時間室温で攪拌した
。エタノールを蒸発させ残渣を溶離液としてジクロロメ
タン：メタノール：アンモニア（９３：６：１）を用い
るシリカゲルのクロマトグラフィにかけて淡褐色の泡と
して表題生成物を得た。（２２０”Ｆ　）　：　ｖ　ｍ
　ａ　ｘ　（ＣＨＣ１ｍ　）　３５５０　＊１７２０及
び１６４０譚−１；質量スペクトルＦＡＢ−ＭＳ（３−
ニトロベンジルアルコール＋酢酸ナトリウムマトリック
ス）ＭＮ　＆　＋８８８　（Ｃ１？　Ｈ□Ｎ、Ｏ，、Ｎ
ａ）。

実施例１５ エタノール（５１Ｒｔ）中のエリスロマイシンＡ９−イ
ミン（ＳＯＯη）をｐ−メトキシベンズアルデヒド（１
１４ｔ）により処理しそして混合物を１晩室温で攪拌し
た。混合物を酢酸エチルに注ぎ有機溶液を水洗した。無
水硫酸マグネシウムにより乾燥した後溶媒を蒸発させた
。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：アンモニ
７（９５：５：１）を用いるシリカゲルの残渣のクロマ
トグラフィによシ無色の泡として表題生成物を得た。

（１５０’ｌＦ）；νｍａｘ（Ｃ）（Ｃ１，）３５５０
．１７２５．１６４０及び１６２０ｃｍ−’　０ 実施例１６〜２６ 実施例１６〜２６の化合物を実施例１に似たやり方で製
造した。実施例１６〜２６に引用された質量スペクトル
のデータは、観察されたＦＡＢ−ＭＳ（３−ニトロベン
ジルアルコール＋酢酸ナトリウムマトリックス）に関す
る。

実施例１６ エリスロマイシンＡ９−イミン及ヒプチルアルデヒドか
ら。ＭＮｌｌ　８Ｑ９（Ｃ４，Ｈｔ、Ｎ、Ｏ，、Ｎａ）
。

実施例１７ エリスロマイシンＡ９−イミン及ヒハレルアルデヒドか
ら。ＭＮａ”８２３（Ｃ＊ｔＨｔｓＮｔＯ＋ｔＮ’）。

実施例１８ エリスロマイシンＡ９−イミン及びピブアルデヒドから
。ＭＮａ”８２３（Ｃ＋ｔＨｙｓＮｔＯｔｔＮａ）。

実施例、１９ エリスロマイシンＡ９−イミン及ヒフェニルアセトアル
デヒドから。ＭＮ　ＩＬ”　８５７　（Ｃ４１Ｈｔ４　
ＮｔＯｔ　ｔＮ＆）。

実施例２０ エリスロマイシンＡ９−イミン及Ｕｐ−フルオロベンズ
アルデヒドから。ＭＮａ＋８６１（Ｃ４４Ｈ□厨ｔＯｔ
ｔＮ＆）。

実施例２１ エリスロマイシンＡ９−イミン及びｐ−アセトアミドベ
ンズアルデヒドから。ＭＮａ＋９００（Ｃ４＠　Ｈｔ　
ｍ　Ｎｓ　　Ｏｔ　ｓ　Ｎａ　　）口実施例２２ エリスロマイシンＡ９−イミン及びシンナムアルデヒド
から。ＭＮ　＆＋（Ｃ＠　ｓ　Ｈｔ　４　Ｎｚ　Ｏｔ　
ｘ　Ｎ’　）。

エリスムマイシンＡ９−イミン及びビリジ／−４−カル
ボキシアルデヒド（約１５チのエリスロマイシンを混入
）よりｏ　ＭＮ　＆”　８４４　（Ｃ４ｓ　Ｈｙ　ｒ　
Ｎｓ０□Ｎａ）。

実施例２４ エリスロマイシンＡ９−イミン及び１−メチル−１，２
，３−）リアゾール−４−カルボキシアルデヒド（約２
０チのエリスロマイシンを混入）より。ＭＮａ＋８４８
（ＣａｓＨｙｔＮｓＯｔｔＮ”）。

実＃１例２５ エリスロマイシンＡ９−イミン及Ｕ／’）１−にアルデ
ヒド二量体よＦ）　。ＭＮａ　　７９７　（Ｃｓ＊　Ｈ
ｙｅ　ＮｍＯ＋５Ｎａ）。

実施例２６ 乾燥テトラヒドロフラン（１０ＷＬｔ）の９．１１−Ｎ
，Ｏ−（２−ヒドロキシエチリデン）エリスロマイシン
Ａ９−イミン（０，３２Ｆ）を）リフェニルホスフィン
（０，１３Ｆ）及びヒドラゾン酸（トルエン中１．７６
Ｍ溶液０．４　ｄ　）　Ｋよシ処理した。

ジーイソプロピルアゾジカルボキシレー）（０，１１Ｒ
ｔ）を次に加えそして混合物をＩＷ時間室温で攪拌した
。混合物を１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｄ）に注ぎ
そして混合物を酢酸エチルによシ抽出した。有機溶液を
水洗し無水硫酸マグネシウムにより乾燥し蒸発させた。

ジクロロメタン；メタノール：アンモニア（９４：５：
１）を用いるシリカゲルの残渣のクロマトグラフィによ
シ無色の泡として表題生成物を得た。（０，１０６Ｆ）
：質量スペクトルＦＡＢ−ＭＳ　（３−ニトロベンジル
アルコール＋酢酸ナトリウムマトリックス）ＭＮａ＋８
２２　（Ｃｓ＊Ｈｓ＊Ｎ５ＯｔｔＮＪＬ）。

９．１１−Ｎ，Ｏ−（２−アジドエチリデン）エリスロ
マイシンＡ９−イミン（０，１３４Ｐ）をエタノール（
８Ｉ７り及びアセテートバッファー（ｐＨ４，８；　１
ｍ１）の混合物に溶解しそして混合物を１Ａ時間水素の
１気圧下で１０チパラジウム・木炭（５０ｖ）とともに
振盪した。触媒を戸去しそしてエタノール及び水によシ
洗つ六。溶媒を減圧下戸液から除き残渣を水（１５ｓｄ
）により希釈した。溶液を１０チ炭酸カリウム水溶液に
よシｐＨ１０としそして酢酸エチル（３Ｘ２０ｄ）Ｋよ
シ抽出した。無水硫酸マグネシウムによシ乾燥後合わせ
た抽出物を蒸発させた。溶離液としてジクロロメタン：
メタノール：アンモニア（９４：５：１）を用いるシリ
カゲルの残液のクロマトグラフィにより無色の泡として
表題化合物を得た。

（５５ＩＩＦ）。質量スペクトルＦＡＢ−ＭＳ　（３−
ニトロベンジルアルコール＋酢酸ナトリウムマトリック
ス）　ＭＮａ＋７９６　（ＣｓｓＨｙｔＮｍＯｔｔＮ＆
）。

実施例２８ 実施例２６からの生成物（０，３Ｆ）をエタノール（１
０ｄ）及びアセテートバッファー（ｐＨ４，８；１−）
の混合物に溶解し混合物をＷ時間１気圧の水素下１０チ
Ｐｄ−Ｃ（１００岬）とともに振盪した。

３７チホルムアルデヒド水溶液（１１１Ｉ／）を加えそ
して水素化をさらに１強時間続けた。触媒を戸去しエタ
ノール及び水により洗った。ｐ液を蒸発させ残渣を水（
４０＋ｔ／）に移しそして溶液を炭酸カリウム溶液によ
りｐＨＩＩにした。溶液を次に酢酸エチル（２’Ｘ４０
ｄ）によυ抽出しそして有機溶液を水（３０＋ｔ／）に
よシ洗った。無水硫酸マグネシウムによす乾燥後溶媒を
蒸発した。ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（
９４：５：１）を用いるシリカゲルの残渣のクロマトグ
ラフィによシ無色の泡として表題化合物を得た。（６３
ｖｐｙ％質量スヘクトルＦＡＢ−ＭＳ　（３−ニトロベ
ンジルアルコール士酢酸ナトリウムマトリックス）８２
４　（Ｃ４ｔ　Ｈ？Ｉ　ＮＳ　Ｏｓ　ｓ　Ｎｌ’　）。

実施例２９ ａ）　　９．　１１−Ｎ、　　Ｏ−（２−ヒ）’ｏキシ
ｚチｌＪ」−乙 テトラヒドロフラン（１０ｗＬｔ）中の実施例２　（ａ
）からの生成物（５００Ｍ９）をグリコールアルデヒド
二量体（１５０■）によシ処理し、混合物を２日間室温
で攪拌した。混合物を酢酸エチル（Ｚｏ。

−）に注ぎ有機溶液を水により十分に洗った。無水硫酸
マグネシウムにより乾燥後溶媒を蒸発させた。溶離液と
して酢酸エチルを用いるシリカゲルの残渣のクロマトグ
ラフィによシ無色の泡として表題化合物を得た。（２２
０岬）。質量スペクトル（３−ニトロベ／ジルアルコー
ル＋酢ａｆ　ト！／　ｆＺムマトリックス）　ＭＮ＆　
＋１０５１　（ＣＩ４　ＨｔｅＮｔ　Ｏ＋ｖＮａ）。

実施例２９（ａ）からの生成物（１５０ｑ）を実施例２
（Ｃ）に記載されたのと同様な方法によシ表題化合物に
転換した。表題化合物を無色の泡（ｓ　ＯＷ）として単
離しそれは実施例２５からの生成物と同一であった。

代理人　弁理士　　秋　沢　政　光 信１名 自■発手わ°己打ＩＩ正仙Ｙ イ氏１年３月７０ と１０ｎ勺″−Ｊ毛茫長′言ル６と ２、発明の名称 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物３、捕
正をする者 事件との関係　　出　願　人 １１　　所　イギリス国、ミドルセックス用、ブレンド
フォード、グレートウェストロ−ド 名　（！１；　　ビーチ・トム・グループ・ピーエルシ
ー４、代理人

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I Ａ又は I Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ｂ （式中Ｒ＾１は水素、非置換又は置換炭化水素基、複素
   環式基又はアシル基を示し； Ｒ＾３は水素又はヒドロキシルを示し； Ｒ＾６は水素又はメチルを示し； Ｒ＾７及びＲ＾８の一つは水素、ヒドロキシル、アルコ
   キシ、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ又は式
   Ｒ＾９−ＳＯ＿２−Ｏ−の基を示しそしてＲ＾７及びＲ
   ＾８の他は水素を示すか、又は Ｒ＾７及びＲ＾８は一緒になつてオキソ基、オキシム基
   又は置換オキシム基を示し；そして Ｒ＾９は有機基を示す） の化合物又はその製薬上許容しうるエステル又は酸付加
   塩。
2. （２）Ｒ＾１が非置換又は置換アルキル、アルキレン、
   シクロアルキル又はアリール基を示す請求項１記載の化
   合物。
3. （３）Ｒ＾１が非置換又は置換（Ｃ＿１＿〜＿６）アル
   キル、（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキレン、シクロヘキシル
   、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、トリアゾリ
   ル又は（Ｃ＿１＿〜＿６）アルカノイル基を示す請求項
   １記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾３がヒドロキシル基を示しＲ＾６がメチル基
   を示す請求項１〜３の何れか一つの項記載の化合物。
5. （５）化合物が （ｉ）９，１１−￥Ｎ￥，￥Ｏ￥−ベンジリデンエリス
   ロマイシンＡ９−イミン （ｉｉ）９，１１−￥Ｎ￥，￥Ｏ￥−メチレンエリスロ
   マイシンＡ９−イミン （ｉｉｉ）９，１１−￥Ｎ￥，￥Ｏ￥−エチリデンエリ
   スロマイシンＡ９−イミン （ｉｖ）９，１１−￥Ｎ￥，￥Ｏ￥−（２−チエニルメ
   チレン）エリスロマイシンＡ９−イミン （ｖ）９，１１−￥Ｎ￥，￥Ｏ￥−シクロヘキシルメチ
   レンエリスロマイシンＡ９−イミン （ｖｉ）９，１１−￥Ｎ￥，￥Ｏ￥−プロピリデンエリ
   スロマイシンＡ９−イミン （ｖｉｉ）９，１１−￥Ｎ￥，￥Ｏ￥−￥ｐ￥−メチル
   ベンジリデンエリスロマイシンＡ９−イミン （Ｖｉｉｉ）９，１１−￥Ｎ￥，￥Ｏ￥−フルフリリデ
   ンエリスロマイシンＡ９−イミン（ｉｘ）９，１１−￥
   Ｎ￥，￥Ｏ￥−￥ｐ￥−クロロベンジリデンエリスロマ
   イシンＡ９−イミン （ｘ）９，１１−￥Ｎ￥，￥Ｏ￥−（２−オキサプロピ
   リデン）エリスロマイシンＡ９−イミン （ｘｉ）９，１１−￥Ｎ￥，￥Ｏ￥−（３−エトキシプ
   ロピリデン）エリスロマイシンＡ９−イミン （Ｘｉｉ）９，１１−￥Ｎ￥，￥Ｏ￥−￥ｐ￥−ニトロ
   ベンジリデンエリスロマイシンＡ９−イミン （ｘｉｉｉ）９，１１−￥Ｎ￥，￥Ｏ￥−￥ｐ￥−メト
   キシベンジリデンエリスロマイシンＡ９−イミン （ｘｉｖ）９，１１−Ｎ，￥Ｏ￥−ブチリデンエリスロ
   マイシンＡ９−イミン （ｘｖ）９，１１−Ｎ，￥Ｏ￥−ベンチリデンエリスロ
   マイシンＡ９−イミン （ｘｖｉ）９，１１−Ｎ，￥Ｏ￥−（２，２，２−トリ
   メチルエチリデン）エリスロマイシンＡ９−イミン（ｘ
   ｖｉｉ）９，１１−Ｎ，￥Ｏ￥−（２−フェニルエチリ
   デン）エリスロマイシンＡ９−イミン （ｘｖｉｉｉ）９，１１−Ｎ，￥Ｏ￥−￥ｐ￥−フルオ
   ロベンジリデンエリスロマイシンＡ９−イミン （ｘｉｘ）９，１１−Ｎ，￥Ｏ￥−￥ｐ￥−アセトアミ
   ドベンジリデンエリスロマイシンＡ９−イミン （ｘｘ）９，１１−Ｎ，￥Ｏ￥−（３−フエニルプロプ
   −２−エニリデン）エリスロマイシンＡ９−イミン（ｘ
   ｘｉ）９，１１−Ｎ，￥Ｏ￥−（ピリジン−４−イル）
   メチレンエリスロマイシンＡ９−イミン （ｘｘｘｉｉ）９，１１−Ｎ，￥Ｏ￥−（１−メチル−
   １，２，３−トリアゾール−４−イル）メチレンエリス
   ロマイシンＡ９−イミン （ｘｘｉｉｉ）９，１１−Ｎ，￥Ｏ￥−（２−ヒドロキ
   シエチリデン）エリスロマイシンＡ９−イミン （ｘｘｉｖ）９，１１−Ｎ，￥Ｏ￥−（２−アジドエチ
   リデン）エリスロマイシンＡ９−イミン （ｘｘｖ）９，１１−Ｎ，￥Ｏ￥−（２−アミノエチリ
   デン）エリスロマイシンＡ９−イミン 及び 請求項１記載の式 I Ｂの形の対応する異性体及び このような化合物の製薬上許容しうるエステル及び酸付
   加塩 よりなる群から選ばれる化合物である請求項１記載の化
   合物。
6. （６）一般式IIIＡ又はIIIＢ ▲数式、化学式、表等があります▼IIIＡ ▲数式、化学式、表等があります▼IIIＢ 〔式中Ｒ＾３、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８は請求項１で
   規定した通りでありそして 一般式IIIＡ又はIIIＢの化合物においていずれの反応性
   基（９−イミノ及び１１−ヒドロキシル基以外）も任意
   に保護されていてもよい〕 の化合物と一般式IV、VI又はVII Ｒ＾１−ＣＨ＝ＯIV ▲数式、化学式、表等があります▼VI ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中Ｒ＾１は請求項１で規定した通りでありそしてＲ
   ＾１＾１及びＲ＾１＾２のそれぞれは同一でも又は異つ
   てもよく炭化水素基を示す） の化合物とを反応させ、 次に存在し得るいずれの保護基も除去し； そして任意に （ａ）基Ｒ＾７及びＲ＾８の何れか又は両者を他のこの
   ような基に転換する工程； 及び／又は （ｂ）製薬上許容しうるエステル又は酸付加塩を形成す
   る工程 を行つてもよいことよりなる請求項１記載の一般式 I
   Ａ又は I Ｂの化合物又はその製薬上許容しうるエステ
   ル又は酸付加塩を製造する方法。
7. （７）一般式ＶＡ又はＶＢ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＡ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＢ 〔式中Ｒ＾３及びＲ＾６は請求項１で規定した通りであ
   り； Ｒ＾７＾Ａ及びＲ＾８＾Ａの一つはＨ、ＯＨ、ＯＺ、Ｎ
   Ｚ＿２、ＮＨ＿２、ＮＨＺ、置換ＮＨ＿２、置換ＮＨＺ
   、アルカノイルオキシ又はＲ＾９−ＳＯ＿２−Ｏ−（式
   中Ｒ＾９は有機基を示す）を示しそして Ｒ＾７＾Ａ及びＲ＾８＾Ａの他の一つはＨを示すか、又
   はＲ＾７＾Ａ及びＲ＾８＾Ａは一緒になつてオキソを示
   し；Ｒ＾１＾０はＨ又はＺを示し；そして Ｚは保護基を示す〕 の化合物。
8. （８）製薬上許容しうる担体又は賦形剤とともに請求項
   １〜５の何れか一つの項記載の化合物を含む製薬組成物
   。
9. （９）細菌性感染の治療に用いられる請求項１〜５の何
   れか一つの項記載の化合物又は請求項８記載の組成物。
10. （１０）薬剤の製造のための請求項１〜５の何れか一つ
    の項記載の化合物の用途。