JPH01233219A - 制癌剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬、特に癌の化学療法剤として用いられる
制癌剤組成物に関する。

〔従来の技術〕

現在まで、癌の化学療法剤としてアルキル化剤、代謝拮
抗剤、抗生物質及び植物アルカロイド剤が製剤化されて
いる。また、ほかに最近では、ある種の植物エキスに免
疫賦活作用があることが見出され、抗癌剤として実用化
されつつあり、また、脂肪酸あるいはそのエステルに制
癌作用があることがわかってきている。

〔発明が解決しようとする課題〕

上述したように制癌剤には数多くの製剤が公知であり、
また、その他、種々の提案がされて来たが、いずれの制
癌剤および提案も制癌効果の強いものは、副作用が強く
、実際の使用面で多大の制約があり、低毒性で優れた制
癌活性を有する制癌剤の開発が強く望まれている。

そこで、本発明者らは、自然界、特に生体内においてグ
リセイ゛ドないしはリン脂質の形で大量に存在する脂肪
酸に注目し、鋭意検討した結果、遊離脂肪酸を制癌剤と
して利用する方法を完成した（特開昭６２−１２７１６
号）。この方法は、脂肪酸自体を乳化し、癌部位に直接
投与するものであり、優れた制癌効果を発揮した。しか
し、肝癌や肺癌、胃癌など身体の内実部の癌に対しては
、あまり有効な方法ではなかった。

本発明の目的は、毒性の低い脂肪酸の制癌性に着目して
、人体の内奥部にある癌に対しても優れた治療効果を発
揮しうる制癌剤を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明の制癌剤組成物は、脂肪酸またはその誘導体を内
包したリボソームを有効成分とする。

本発明のリボソームは、天然由来のリン脂質を水中に再
分散させたときに形成される。天然由来のリン脂質とし
ては具体的に、ホスファチジルコリン、ホスファチジノ
Ｃエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホ
スファチジルセリン、ホスファチジン酸、スフィンゴエ
ミリン等が挙げられる。

さらに生体内での安定性を向上させるために、リボソー
ムの外表面を、天然由来の多糖誘導体で非共有結合性相
互作用により被覆したリボソーム（特願昭５６−１４７
５８７号、特願昭５９−１８９７４６号参照）が好まし
い。

リボソームの構造は、単層構造でも多重層構造でも特に
問題はないが、その粒径は、０．１〜０．２ｐが好まし
い。

本発明においてリボソームは、さらに多ｔｉｎで表面を
被覆して用いることができる。被覆に用いる多糖類は、
プルラン、アミロペクチン、アミロース、デキストラン
、マンナン等が挙げられ、その１００単糖あたり４．０
〜５．０の第１級アルコール基がアミノエチルアミノカ
ルボニル基で置換され、そのアミノエチルカルボニルメ
チル基の１００残基アタリ１０〜５０がコレステリルオ
キシカルボニル基により置換された天然由来の多１１！
誘導体を脂質重量に対して５０〜１００％被覆したリボ
ソームが好ましい。

本発明に使用する脂肪酸またはその誘導体とは、天然に
存在する脂肪酸またはその誘導体で十分であり、具体的
には、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン
酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パ
ルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸等の炭素数が５〜
２２個の飽和脂肪酸、ミリストオレイン酸、パルミトオ
レイン酸、オレイン酸、リノール酸、リルン酸等の不飽
和脂肪酸、アラキドン酸、エイコサペンクエン酸、ドコ
サヘキサエン酸等の高度不飽和脂肪酸、分校脂肪酸、フ
ラノイド脂肪酸、水酸基を持つ脂肪酸、または、これら
の誘導体であるエチルエステル、グリセリンエステル等
が挙げられる。

脂肪酸、または、これらの誘導体のリボソーム中の内包
量は対象となる癌の種類、症状、投与方法により異なる
が、脂質重量に対して１〜２０％の範囲が好ましい。ま
た、投与量は脂肪酸、または、これらの誘導体が５〜４
００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で投与できるよう用いるのが
好ましい。

本発明の制癌剤組成物の投与方法としては、静注法、動
性法、リンパ管内投与法、癌部位への直接投与法等が可
能であり、肝癌、肺癌、胃癌、大腸癌等の身体の内奥部
にある癌に対しても副作用が少なく優れた制癌効果を発
揮することが可能である。

〔発明の効果〕

本発明の制癌剤組成物は、脂肪酸の優れた制癌作用にも
かかわらず毒性が低く、またリボソーム化したことによ
り生体内の目的の癌部位に正確な化学療法を施すことが
できる。

〔実施例〕

以下、本発明を実施例につき詳細に説明する。

実施例１ リボソームの調製 実験はすべて滅菌下にて行った。卵黄レシチン（６０ｍ
ｇ）とα−９２１７Ｍ（ｌ１ｍｇ）をクロロホルムに可
溶化後、減圧下に溶媒を除去した。これに生理食塩水を
加え、ポルテックスによりリボソーム懸濁液を得た。さ
らに、多糖コレステロール誘導体（ＣＨＰ　−５０−１
，８）（６ｍｇ）の水溶液を加えて、多糖被覆リボソー
ムとした。用いた多糖コレステロール誘導体（ＣＨＰ−
５０−１，８）は、プルランのコレステロール誘導体で
分子量５万、１００単糖当りのコレステロール置換度が
１．８である。

α−リルイン酸含有リボソームの制癌活性および細胞毒
性を正常細胞（マウス繊維芽細胞Ｌ−細胞）およびヒト
大腸癌細胞（ＲＰ　Ｍ　Ｉ　＃４７８８）を用いて調べ
た。

各細胞１　ｍｆｆ１（３Ｘ１０’　ｃｅｌｌｓ）を２４
孔マルチプレート（コーニング社）に入れ、これに前記
制癌剤を含むリボソームをまたはリボソームのみを添加
し、５％ＣＯ□の雰囲気でインキュベーター中で３７℃
にて５日間培養し、その間の細胞数を測定した。その結
果を第１図および第２図に示す。

同一条件下で比較した場合、α−リルン酸含存リすソー
ムは正常細胞に対してほとんど毒性を示さないにもかか
わらず、ヒト大腸癌細胞には、優れた制癌効果を示すこ
とが判明した。

実施例２ 下記の方法に従って、好中球からのスーパーオキサイド
（ＯＸ−）産生量を測定した。この０２−産生量は細胞
の制癌活性を示す指標となる。

ヒト健康成人の血液より５％デキストランおよびフィコ
ールコンレイ法により好中球を分離した。

好中球（３Ｘ１０６個／３−）に対し、実施例１におい
て作成しＣＨＡ　Ｉ）　−１１２−２，１（分子量１１
．２万でコレステロール置換度が２．１であるアミロペ
クチンのコレステロール誘導体）で被覆したリボソーム
（卵黄レシチン０．７１ｍｇ、α−リルン酸０．１３ｍ
ｇ）を添加し、３７℃で１〜４時間振とう培養した。

一定時間後、遠心（４００Ｇ、１０分間）により好中球
を分離し、タレブスリンガー緩衝液で再懸濁し、細胞数
をｌＸ１０６個／３ｍｌに調整した。この０６９８ｍ１
をキュベツトにとり、グルコース、チトクロームＣおよ
び刺激剤としてＰＭＡ　（ホルボール−１２−ミリステ
ート−１３〜アセテート）をこの順序で添加して５４０
ｎｍに対する５５０ｎｍの吸光度の変化を測定した。Ｃ
ＨＡｐで被覆したリボソームのみ、およびα−リルン酸
のみについても、同様の方法で測定した。

これらの結果から求められたα−リルン酸内包ＣＨＡｐ
被覆リすソーム、ＣＨＡｐで被覆したリボソームのみ、
およびα−リルン酸のみにおける０□−産生率（％）と
培養時間（時間）の関係を第２図に示す。

これから、α−リルン酸内包ＣＨＡｐ被覆リすソーム（
・）は、ＣＨＡｐで被覆したリボソームのみ（○）より
も、α−リルン酸のみ（△）における場合と同じ水準で
、好中球の培養初期に０２−の産出量を増加させること
ができる。従って本発明による方法では脂肪酸によって
発現された免疫賦活作用による制癌活性も期待される。

【図面の簡単な説明】

第１図は、α−リルン酸の含有量を変化させた場合の正
常細胞における増殖率（％）と培養時間（日）の関係を
示すグラフ、 第２図は、同じくヒト大腸癌細胞における関係を示した
グラフ、 第３図は、α−リルン酸内包ＣＨＡｐ被覆リすソーム（
・）　、ＣＨＡｐで被覆したリボソームのみ（Ｏ）、お
よびα−リルン酸のみ（△）における０２−産生率（％
）と培養時間（時間）の関係を示したグラフである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）脂肪酸またはその誘導体を内包したリボソームを
   有効成分とする制癌剤組成物。
2. （２）リボソームが多糖類誘導体で表面を被覆されてい
   る請求項１記載の制癌剤組成物。