JPH0123445B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な７−チアプロスタグランジン
E₁誘導体、その製造法およびそれを有効成分と
する血小板凝集阻止剤に関する。 天然プロスタグランジン類は生物学的および薬
理学的に高度な活性を持つ局所ホルモンとして知
られており、それ故にそれらの誘導体に関する研
究も数多く行なわれている。天然型プロスタグラ
ンジン類の中でもプロスタグランジンE₁は強い
血小板凝集抑制作用、血管拡張作用等を有し、臨
床への応用が期待されている。 従来、特開昭53−68753号公報において下記式
〔〕、 〔式中、Ａ，Ｂは同一若しくは異なり、二価の有
機基、R¹，R²，R³は同一若しくは異なり、水素
原子又は一価の有機基、R⁴，R⁵は水素原子又は
保護されていてもよい水酸基を表わす。〕 で表わされるチアプロスタン酸誘導体およびその
製造方法が報告されている。その報告によると上
記チアプロスタン酸誘導体は胃酸分秘抑制作用お
よび抗炎症剤によつて誘起される潰瘍に対しての
阻止作用を有し、抗潰瘍剤として有用性のある化
合物であることが明記されている。しかし上記チ
アプロスタン酸誘導体の血小板凝集阻止作用につ
いては何ら記載されていない。また上記一般式
〔〕で表わされるチアプロスタン酸誘導体のう
ちでR⁵が保護されていてもよい水酸基である場
合に相当する実験的な裏付けが実施例として具体
的に記載されていない。 本発明者らは、上記一般式〔〕においてR⁵
が保護されていてもよい水酸基の場合に相当する
新規チアプロスタン酸誘導体に関して鋭意研究し
た結果、その合成に成功した。しかも得られた化
合物は、驚くべきことに強い血小板凝集阻止作用
を示すことを見出し、本発明に到達したものであ
る。 しかるに本発明は、下記式〔〕 〔式中、R¹は水素原子、低級アルキル基、ま
たは薬理学的に許容しうる陽イオンを表わし、
R²は水素原子またはメチル基を表わし、R³は炭
素数５〜７のアルキル基もしくはシクロアルキル
基を表わし、R⁴およびR⁵は水素原子または水酸
基の保護基を表わす。記号＊は不斉炭素原子を表
わし、その立体配置はαは配置またはβ配置ある
いは両者の任意の割合の混合物である。〕 で表わされる７−チアプロスタグランジンE₁誘
導体およびその鏡像体あるいはそれら任意の割合
の混合物およびその製造法並びにそれを有効成分
とする血小板凝集阻止剤である。 上記式〔〕中、R¹は水素原子、低級アルキ
ル基、または薬理学的に許容しうる陽イオンを表
わす。低級アルキル基としてはメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基などの炭素数１〜４の
アルキル基をあげることができるが、水素原子、
メチル基が特に好ましい。薬理学的に許容しうる
陽イオンとしてはナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属イオンやカルシウム、アンモニウム、
エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホ
リンなどがあげられるが、ナトリウムイオンが特
に好ましい。 R²は水素原子またはメチル基を表わし、R³は
炭素数５〜７のアルキル基もしくはシクロアルキ
ル基を表わす。炭素数５〜７のアルキル基もしく
はシクロアルキル基としては、ペンチル基、ヘキ
シル基、ヘプチル基、１−メチルペンチル基、１
−メチルヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル
基、２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘプチル基を表わすが、なかでもペンチル基、
ヘキシル基、２−メチルヘキシル基、シクロヘキ
シル基が好ましく、特にシクロヘキシル基は好ま
しい。 R⁴，R⁵は水素原子または水酸基の保護基を表
わし、同一であつても異なつていてもよい。水酸
基の保護基としてはｔ−ブチルジメチルシリル
基、ジフエニルメチルシリル基等のシリルエーテ
ル類、メトキシメチル基、１−エトキシエチル
基、１−エトキシ−２−プロピル基、メトキシエ
トキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジル
オキシメチル基、テトラヒドロピラン−２−イル
基等のアセタール類などが用いられるが、特に好
ましく用いられるのはｔ−ブチルジメチルシリル
基またはテトラヒドロピラン−２−イル基などで
ある。 記号＊は不斉炭素原子を表わし、その立体配置
はα配置またはβ配置あるいは両者の任意の混合
物である。立体配置がα配置とは下記式〔−
１〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵は前記定義に同
じ。〕で表わされる立体異性体を表わし、β配置
はその逆の立体構造の下記式〔−２〕、 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵は前記定義に同
じ。〕で表わされる立体異性体を表わす。天然の
プロスタグランジン類の立体構造は上記式〔−
１〕で表わされるようなα配置を有しており、そ
の意味で本発明の７−チアプロスタグランジン
E₁誘導体の立体配置はα配置の方が好ましい。 また上記式〔〕で表わされる化合物の鏡像体
とは下記式〔−３〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵は前記定義に同
じ。〕で表わされる立体異性体を表わす。後述す
るように本発明の７−チアプロスタグランジン
E₁誘導体の製造法の特徴に起因して、上記式
〔〕と〔−３〕とが同時に生成し、両者とも
有用であるが、天然のプロスタグランジン類の立
体構造と同じ立体構造をもつ上記式〔〕で表わ
される７−チアプロスタグランジンE₁誘導体が
好ましい。 本発明により提供される７−チアプロスタグラ
ンジンE₁誘導体の具体例を示すと以下の通りで
ある。 １ ７−チアプロスタグランジンE₁ ２ 20−メチル−７−チアプロスタグランジン
E₁ ３ 17，20−ジメチル−７−チアプロスタグラン
ジンE₁ ４ 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁ ５ 15−メチル−７−チアプロスタグランジン
E₁ ６ １）〜５）の化合物の15−エピマー ７ １）〜６）の化合物のメチルエステル ８ １）〜６）の化合物のナトリウム塩、カリウ
ム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、エタノ
ールアミン塩、ジエタノールアミン塩、あるい
はモルホリン塩 ９ １）〜７）の化合物の水酸基がｔ−ブチルジ
メチルシリル基またはテトラヒドロピラン−２
−イル基で保護された化合物 10 １）〜９）の化合物の８位、11位、および12
位トリエビ体 等が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。 本発明の７−チアプロスタグランジンE₁誘導
体は下記式〔〕 〔式中、R¹¹は低級アルキル基を表わし、R⁴¹
は水酸基の保護基を表わす。〕 で表わされる化合物あるいはその鏡像体あるいは
それらの任意の割合の混合物であるチアシクロペ
ンテノン誘導体と下記式〔〕 〔式中、R²，R³、記号＊は前記定義に同じで
あり、R⁵¹は水酸基の保護基を表わす。〕 で表わされる有機銅リチウム化合物とを非プロト
ン性不活性有機媒体の存在下に反応にせしめ、次
いで必要に応じて脱保護及び／又は加水分解及
び／又は塩生成反応に付することによつて製造さ
れる。 本発明の７−チアプロスタグランジンE₁誘導
体の合成経路を、その原料化合物の合成経路も含
めて図示すると次のようになる。 〔上記図中、R²，R³、記号＊は前記定義に同
じ。R⁴¹，R⁵¹は水酸基の保護基を表わし、R¹¹は
低級アルキル基を表わす。〕 なお、出発原料としてdl体を用いると、途中の
中間体は図示した化合物とその鏡像体との混合物
として合成経路を進んで行き、適当な段階におい
てクロマトグラフイー等の手段を用いて単離する
ことにより各々の立体異性体を純品として単離す
ることができる。 本発明方法において、原料化合物の一つである
上記式〔〕で表わされる有機銅リチウム化合物
は、例えば有機リチウム化合物と第１銅塩とを反
応させることにより製造することができる〔例え
ばG.H.Rosner，Organic Reaction，vol.19，１
（1972）などを参照〕。また本発明方法では有機銅
リチウム化合物として、前記式〔〕で表わされ
る化合物を、三価のリン化合物、例えば、トリア
ルキルホスフイン（例えば、トリエチルホスフイ
ン、トリーｎ−ブチルホスフインなど）、トリア
ルキルホスフアイト（例えば、トリメチルホスフ
アイト、トリエチルホスフアイト、トリイソプロ
ピルホスフアイト、トリ−ｎ−ブチルホスフアイ
トなど）、ヘキサメチルホスホラストリアミド、
あるいはトリフエニルホスフインなどとの錯体と
して用いてもよい。 本発明方法は前記式〔〕で示されるチアシク
ロペンテノン誘導体を前記式〔〕で示される有
機銅リチウム化合物と非プロトン性不活性有機媒
体の存在下に反応せしめることにより行なわれ
る。 該チアシクロペンテノン誘導体と該有機銅リチ
ウム化合物とは化学量論的には等モル反応を行な
うが、通常、チアシクロペンテノン誘導体１モル
に対し0.5〜5.0モル倍、特に好ましくは0.8〜2.0
モル倍の有機銅リチウム化合物を用いて行なわれ
る。 反応温度は−100℃〜50℃、特に好ましくは−
78℃〜０℃程度の温度範囲が採用される。反応時
間は反応温度により異なるが通常−78℃〜−20℃
にて約１時間反応せしめれば充分である。 反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。 かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、
例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサンの如き飽和炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレンの如き芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルの如きエーテル系溶媒、その他ヘキサ
メチルホスホリツクトリアミド（HMP）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（DMAC）、ジメチルスルホ
キシド、スラホラン、Ｎ−メチルピロリドンの如
きいわゆる非プロトン性極性溶媒等があげられ、
二種以上の溶媒の混合溶媒として用いることも可
能である。また、かかる非プロトン性不活性有機
媒体としては、有機銅リチウム化合物を製造する
に用いられた不活性媒体を、そのまま用いること
もできる。すなわち、この場合有機銅リチウム化
合物を製造した反応系内に該チアシクロペンテノ
ン誘導体を添加せしめて反応を行なえばよい。有
機媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに十分
な量があれば良く、通常は原料の１〜100倍容量、
好ましくは２〜20倍容量が用いられる。 かくして、上記式〔〕で表わされる化合物の
ち、その水酸基が保護され、かつその１位のカル
ボン酸のエステル体が得られる。次いで必要に応
じその水酸基の保護基を通常の方法によつて遊離
の水酸基とし、及び／又は、そのエステル体を通
常に用いられる方法により加水分解及び／又は塩
生成することによつて、本発明の７−チアプロス
タグランジン誘導体が製造される。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離、精製される。例えば抽出、洗浄、
クロマトグラフイーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。 以上のような方法により製造される上記式
〔〕（〔−１〕、〔−２〕、および〔−３〕を
含む）で表わされる７−チアプロスタグランジン
E₁誘導体は血小板凝集抑制作用、血管拡張作用
等のプロスタグランジン様作用を有し、これらの
生理作用により期待される医薬品、例えば血栓症
治療薬または予防薬、血小板凝集阻止剤、降圧剤
などとして有用である。 これらの化合物は、上記目的のために、経口的
にあるいは直腸内、皮下、筋肉内、静脈内等の非
経口的に投与されうるが、好適には経口投与また
は静脈投与によるのがよい。 経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製
剤とされる。固定製剤としては、錠剤、丸剤、散
剤、あるいは顆粒剤がある。このような固定製剤
においては１つまたはそれ以上の活性物質が少な
くとも１つの不活性な希釈剤、例えばよく用いら
れる重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、バレイ
シヨデンプン、シヨ糖、マンニト−ル、カルボキ
シメチルセルロースなどと混合される。製剤は常
法に従つて行なわれるが、希釈剤以外の添加剤、
例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、グリセリンのような潤滑剤を含有し
ていてもよい。 経口投与のための液体製剤は、薬剤的に受容さ
れる乳濁剤、溶液剤、顕濁剤、シロツプ剤あるい
はキシル剤を含み、一般的に用いられる不活性な
希釈剤、例えば水あるいは流動パラフインを含
む。 この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例
えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳香
剤、安定剤、あるいは防腐剤を含む。 また、この液体製剤はゼラチンのような吸収さ
れる物質でつくられたカプセルに入れて投与して
もよい。 直腸内投与のための固形製剤としては、１つま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により製造される坐薬が含まれる。 非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水
性溶液剤、懸濁剤、または乳濁剤である。非水性
の溶液または懸濁剤としては、例えばプロピルグ
リコール、ポリエチレングリコールまたはオリー
ブ油のような植物油、オレイン酸エチルのような
注射しうる有機エステルがある。このような製剤
はまた、防腐剤、顕潤剤、乳化剤、分散剤、安定
剤のような補助剤を含むことができる。これら
は、例えばバクテリア保留フイルターをとおす
過、殺菌剤の配合、あるいは照射によつて無菌化
できる。また無菌の固形製剤を製造し、使用直前
に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用
することができる。 本発明の活性化合物である７−チアプロスタグ
ランジンE₁誘導体の投与量は、１日、体重Kgあ
たり0.001〜200mgであり、0.01〜50mgが好まし
い。これらの投与量は、患者の病状、体重、年令
あるいは投与経路により左右される。 以上のとおり、本発明で提供する新規な７−チ
アプロスタグランジンE₁誘導体は、従来の11−
デオキシ−７−チアプロスタン酸誘導体（特開昭
53−68753）が抗潰瘍作用に優れているのに比較
して、優れた血小板凝集阻止作用を有するという
特徴ある生理作用を示すものである。 以下、実施例をあげ、本発明を更に具体的に説
明する。 参考例 １ dl−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−シ
クロペンテノン（2.12ｇ，10mmol）をメタノー
ル（25ml）に溶解し、０℃に冷却し、30％過酸化
水素水（５ml，45mmol）を加えた。その中に
2Nカセイソーダ水溶液を数滴加えて30分間撹拌
した。メタノールを減圧留去し、残渣に水を加え
エーテル抽出後、乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮
して、dl−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−
２，３−エポキシシクロペンタノンを粗生成物と
して得た。このものをメタノール（20ml）に溶か
し、その中にメチル６−メルカプトヘキサノエー
ト（1.62ｇ，10mmol）のメタノール（10ml）溶
液を加え、さらにトリエチルアミン（１ml）を加
え、窒素雰囲気下室温で18時間撹拌した。反応後
減圧留去し、残渣をそのままカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝
６：１）にかけて生成物を分離しdl−４−ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ−２−（６−メトキシカル
ボニルヘキシルチオ）−２−シクロペンテノン
（2.24ｇ，6.02mmol，60.2％）を得た。 核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））： 0.15（6H，ｓ，SiMl₂）， 0.89（9H，ｓ，tBu）， 1.4〜1.8（6H，ｍ）， 2.0〜3.0（6H，ｍ）， 3.61（3H，ｓ，COOCH₃）， 4.90（1H，ｍ，C₄HOSi）， 6.73（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz，C₃−Ｈ）。 赤外吸収スペクトル（KBr，cm^-1）： 1740，1715。 質量スピクトル（12eV；ｍ／ｅ，％）： 372（M⁺，２），322（16）， 315（27），120（60）， 97（68），69（100）。 参考例 ２ ３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヨ
ード−トランス−１−オクテン（305mg，
0.828mmol）のエーテル溶液（３ml）に1.5Mの
ｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（1.1ml，
1.66mmol）を−78℃で加え、２時間撹拌した。
この溶液に、フエニルチオ銅（）（86mg，
0.5mmol）のエーテル（２ml）懸濁液にヘキサメ
チルホスホラストリアミド（163mg，1.0mmol）
を加え、室温で均一溶液になるまで撹拌して得ら
れた溶液を加え、−78℃で１時間撹拌した。この
溶液に実施例１で得られたシクロペンテノン
（154mg，0.414mmol）のエーテル（３ml）、テト
ラヒドロフラン（１ml）、ヘキサメチルホスホリ
ツクトリアミド（0.3ml）の溶液を加え、−78℃で
15分、−40℃で１時間、−20℃で１時間反応させ
た。反応終了後、アンモニアを含んだ塩化アンモ
ニウム溶液を加え、水層をエーテル（２×100ml）
で抽出し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、乾
燥（MgSO₄）、濃縮して449mgの粗生成物を得た。
これを調整用薄層クロマトグラフイー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝６：１）に付して11，15（Ｓ）−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−７−チアプ
ロスタグランジンE₁メチルエステルとその15−
エビ鏡像体の混合物（156mg，0.254mmol，61.4
％）を得た。 核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））： 0.07（12H，ｓ，SiMe₂）， 0.87（21H，ｓ，tBuと末端CH₃）， 1.1〜1.8（14H，ｍ）， 2.1〜3.0（7H，ｍ）， 3.37（1H，ｍ，C₈−Ｈ）， 3.61（3H，ｓ，COOCH₃）， 〜4.1（2H，ｍ，C₁₁−ＨとC₁₅−Ｈ）， 5.43〜5.65（2H，ｍ，オレフインプロトン）。 赤外吸収スペクトル（液膜，cm^-1）： 1740，1260，1120，965， 835，775。 参考例 ３ 参考例２で得られたビスシリルエーテル156mg
（0.25mmol）を酢酸（３ml）、水（１ml）、テトラ
ヒドロフラン（１ml）に溶かし室温で48時間撹拌
した。トルエン（100ml）を加え減圧で濃縮し、
２回くり返して粗生成物112mgを得た。このもの
を調整用薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１：３）にかけて分離し７−チアプロ
スタグランジンE₁メチルエステル（14mg，
0.036mmol，14.3％）とその15−エビ鏡像体（15
mg，0.039mmol，15.3％）と未完脱保護体（60
mg）とを得た。 ７−チアプロスタグランジンE₁メチルエステル
（No.１） 薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：４）： Rf＝0.35 核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））： 0.89（3H，ｍ，末端CH₃）， 1.1〜1.8（14H，ｍ）， 2.1〜3.1（10H，ｍ）， 3.61（3H，ｓ，COOCH₃）， 3.90〜4.25（2H，ｍ，C₁₁ −ＨとC₁₅−Ｈ）， 5.5〜5.75（2H，ｍ，オレフインプロトン）。 赤外吸収スペクトル（液膜，cm^-1）： 3400，1735，1255， 1200，1165，1125， 1075，1010，960。 質量スペクトル（20eV；ｍ／ｅ，％）： 386（M⁺，２），368（27）， 350（16），337（７）， 269（28），237（74）， 207（59），190（78）， 119（91），99（100）。 ７−チアプロスタグランジンE₁メチルエステ
ルの15−エビ鏡像体（No.２） 薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：４）： Rf＝0.40 核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））： 0.88（3H，ｍ，末端CH₃）， 1.1〜1.8（14H，ｍ）， 2.1〜2.8（10H，ｍ）， 3.64（3H，ｓ，COOCH₃）， 3.85〜4.25（2H，ｍ，C₁₁−ＨとC₁₅−Ｈ）， 5.6〜5.8（2H，ｍ、オリフインプロトン）。 赤外吸収スペクトル（液膜、cm^-1）： 3420，1740，1260， 1205，1175，1130， 1080，1010，970。 質量スペクトル（20eV；ｍ／ｅ，％）： 386（M⁺，３），368（25）， 350（12），298（17）， 237（29），225（40）， 207（72），190（40）， 129（48），119（50）， 118（50），99（100）。 参考例 ４ ３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−３−シ
クロヘキシル−１−ヨード−トランス−１−プロ
ペン（1.46ｇ，3.84mmol）のエーテル溶液（10
ml）に1.4Mのｔ−ブチルリチウムのペンタン溶
液（5.5ml，7.68mmol）を−78℃で加え、２時間
撹拌した。この溶液に、フエニルチオ銅（）
（795mg，4.61mmol）のエーテル（５ml）懸濁液
にヘキサメチルホスホラストリアミド（1.50ｇ，
9.22mmol）を加え、室温で均一溶液になるまで
撹拌して得られた溶液を加え、−78℃で１時間撹
拌した。この溶液に参考例２と同様にして参考例
１で得られたシクロペンテノン（930mg，
2.5mmol）と反応させ、同様に後処理して3.7ｇ
の粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝
９：１）にかけて単離し11，15（Ｓ）−ビス（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−16，17，18，19，20−
ペンタノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロ
スタグランジンE₁メチルエステルとその15−エ
ビ鏡像体の混合物（900mg，1.44mmol，57.5％）
を得た。 核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））： 0.06（12H，ｓ，SiCH₃）， 0.84（18H，ｓ，tBu）， 1.0〜1.9（17H，ｍ） 2.1〜3.0（3H，ｍ）， 3.56（3H，ｓ，COOCH₃）， 3.75（3H，ｍ，C₁₁−ＨとC₁₅−Ｈ）， 5.3〜5.6（2H，ｍ，オレフインプロトン）。 赤外吸収スペクトル（液膜、cm^-1）： 1740，1255，1110， 1070，1050，885， 840，780。 参考例 ５ 参考例４で得られたビスシリルエーテル（900
mg，1.44mmol）を参考例３と同様にして酢酸
（30ml）、水（10ml）、THF（10ml）に溶かし、室
温で３日間反応させて脱シリルさせた。同様の後
処理により粗生成物を得、これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：３）に付して分離し、16，17，18，19，20−
ペンタノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロ
スタグランジンE₁メチルエステル（100mg，
0.25mmol，17％）とその15−エピ鏡像体（64mg，
0.16mmol，11％）とを得た。 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロヘ
キシル−７−チアプロスタグランジンE₁メチル
エステル（No.３） 薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：４）： Rf＝0.25 核磁気共鳴吸収（CDCL₃，８（ppm））： 0.9〜1.9（17H，ｍ）， 2.1〜3.4（10H，ｍ）， 3.61（3H，ｓ，COOCH₃）， 3.7〜4.5（2H，ｍ，C₁₁−Ｈと C₁₅−Ｈ）， 5.47〜5.73（2H，ｍ、オレフインプロトン）。 赤外吸収スペクトル（液膜、cm^-1）： 3410，1735，1260， 1200，1170，1080， 1000，970，890，730。 質量スペクトル（20eV；ｍ／ｅ，％）： 398（M⁺，２），380（28）， 367（３），362（18）， 269（38），265（42）， 237（100），220（39）， 219（42），202（93）， 83（97）。 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁メチ
ルエステルの15−エビ鏡像体 薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：４）： Rf＝0.40 核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））： 0.9〜2.0（17H，ｍ）， 2.1〜3.35（10H，ｍ）， 3.61（3H，ｓ，COOCH₃）， 3.83（2H，ｍ，C₁₁−ＨとC₁₅−Ｈ）， 5.57〜5.73（2H，ｍ，オレフインプロトン）。 赤外吸収スペクトル（液膜、cm^-1）： 3430，1735，1260， 1200，1170，1080， 1000，970，915，730。 質量スペクトル（20eV；ｍ／ｅ，％）： 398（M⁺，１），380（23）， 367（１），362（16）， 269（40），265（32）， 237（96），219（32）， 202（88），119（56）， 101（60），83（100）。 参考例 ６ 子ぶたのすい臓のリパーゼ（シグマ社製）５ｇ
を0.1M塩化ナトリウム、0.05Mの塩化カルシウ
ム水溶液50mlに乳濁させ０℃で1.5時間激しく撹
拌した。これを高速冷却遠心機（9000rpm）にか
け、２℃で30分間遠心分離した。上澄液を分取し
0.1N NaOHでPH７に中和して粗酵素溶液を得
た。これに参考例５で得られた16，17，18，19，
20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−７−チア
プロスタグランジンE₁メチルエステル（50mg、
0.126mmol）の0.8mlアセトン溶液を加え４℃で
20分間超音波反応装置にて加水分解反応を行なつ
た。反応液を300mlのアセトン中に注ぎ、不溶物
をセライトで口別した後、得られたアセトン溶液
を減圧濃縮した。残つた水層（約50ml）に飽和硫
酸アンモニウム水溶液と酢酸エチル（200ml）を
加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥
（MgSO₄）し、濃縮して、60mgの粗生成物を得
た。これを薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：
酢酸エチル：酢酸＝30：70：１）に付し16，17，
18，19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−
７−チアプロスタグランジンE₁（No.４）（17mg，
0.044mmol，35％）を得た。 核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））： 0.8〜1.9（17H，ｍ）， 1.9〜3.1（8H，ｍ）， 3.7〜4.3（2H，ｍ，C₁₁−ＨとC₁₅−Ｈ）， 5.53（3H，bs，OHとCOOH）， 5.61（2H，ｍ、オレフインプロトン）。 参考例 ７ 参考例６と同様の加水分解方法により16，17，
18，19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−
７−チアプロスタグランジンE₁メチルエステル
の15−−エピ鏡像体（（32mg、0.080mmol）から
対応するカルボン酸（No.５）（13mg，0.034mmol、
42％）を得た。 核磁気共鳴吸収スペクトル（CDCl₃，δ
（ppm））： 0.8〜1.9（17H，ｍ）， 2.1〜3.1（8H，ｍ）， 3.7〜4.2（2H，ｍ，C₁₁−ＨとC₁₅−Ｈ）， 4.93（3H，bs，OHとCOOH）， 5.55〜5.77（2H，ｍ、オレフインプロトン）。 実施例１ （in vitro血小板凝集阻止作用） 本発明の７−チアプロスタグランジンE₁誘導
体のin vitroにおける血小板凝集阻止作用を家兎
PRPを用いて測定した。 結果は血小板凝集の50％阻止濃度（IC₅₀）で示
した。凝集剤はADP2ナトリウム塩を用いた。 〔PRP、薬物、凝集剤の調製〕 (1) PRP（富血小板血漿）の調整 体重2.0〜3.0Kgの雄性在来白色雄性家兎より心
臓穿刺法によつてクエン酸血（3.8％クエン酸ソ
ーダ１容と血液９容の割合）を採取した。 得られたクエン酸血を1.000rpmで10分間室温
で遠心し、上澄（PRP）を分離した。 得られたPRPは室温に保存し、なるべく早く
使用するようにし、調製後４時間を経過したもの
は使用しなかつた。 (2) 薬物の調整 被検薬物は一般的には10mg／mlとなるようにエ
チルアルコールに溶解し、生理含塩水で稀釈して
1.0μg／ml、0.3μg／ml、0.1μg／ml、0.03μg／ml、
0.01μg／ml、0.003μg／mlの溶液を各１mlづつ調
整した。 血小板凝集阻止試験の結果、0.003μg／ml（終
濃度に換算して0.0003μg／ml）でも薬物が血小板
の凝集を完全に抑制している場合には、さらにそ
の薬物溶液を生理食塩水にて稀釈して行きそれぞ
れの稀釈液についてさらに血小板阻止試験を行つ
た。 (3) 凝集剤の調整 協和醗酵社製ADP2ナトリウムを0.1Mトリス
−塩酸緩衝液（PH7.8）にて溶解して100μMADP
ナトリウム塩溶液を調整した。 〔血小板凝集阻止試験〕 (1) ブランクの血小板凝集度 アグリゴメーターの37℃のキユベツト中であら
かじめ温ためておいて200μlのPRPに25μlの生理
食塩水と25μlの凝集剤溶液を加えて血小板を凝集
させ、その凝集曲線を理化電機社製アブリコメー
ターにて３分間記録した。この血小板凝集におけ
る最大凝集度をブランクの最大凝集度とした。 (2) 血小板凝集阻止試験 200μlのPRPに25μlの被検薬物溶液を加え、上
記(2)と同様にして37℃２分間プレインキユベーシ
ヨンした後、ADP2ナトリウム溶液25μlを加えて
凝集曲線を３分間記録し、その時間内における血
小板の最大凝集度を潤定して阻害率を下記式にて
算出した。阻害率が50％を越す薬物の最低濃度を
IC₅₀値として示した。 阻害率＝100− （被検薬物添加糸の最大凝集度／ブランクの最大凝
集度×100） 結果は表に示した通りである。

【表】 実施例２ （錠剤の製剤） １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。 活性成分 200mg 乳糖 280mg ジヤガイモデンプン 80mg ポリビニルヒロリドン 11mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 576mg 活性成分、乳糖およびジヤガイモデンプンを混
合し、これをポリビニルヒロリドンの20％エタノ
ール溶液で均等に湿潤させ、20mmメツシユのフル
イを通し、45℃にて乾燥させ、かつ再び15mmのメ
ツシユのフルイを通した。こうして得た顆粒をス
テアリン酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮し
た。 活性成分として、代表的に、参考例５および６
の化合物を用いた。 実施例３ （カプセル剤の製剤） １カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチン
カプセルを製造した。 活性成分 200mg 微晶セルロース 195mg 無定形珪酸 ５mg 400mg 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロー
ス及び未プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬
質ゼラチンカプセルに詰めた。 活性成分として、代表的に参考例５および６の
化合物を用いた。 実施例４ （アンプル剤の製剤） １本のアンプル（５ml容量）に次の組成を含有
するアンプルを製造した。 活性成分 200mg ポリエチレングリコール600 200mg 蒸留水 全量 50ml ポリエチレングリコールおよび活性成分を窒素
下に水中に溶解させ、これを沸騰させ、窒素下に
冷却させ、かつ蒸留した。この溶液に前処理した
水を加えて与えられた容量にし、無菌状態下に
過した。本製造は散光中にて行われる。 充填は窒素気流中にて行なわれ、滅菌は121℃
にて20分間行なつた。 なお、上記活性成分としては、参考例５および
６の化合物を用いた。 実施例 ５ 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁（実施
例６）10mgをエタノール５mlに溶かし、バクテリ
ア保留フイルターをとおして殺菌し、１ml容量ア
ンプル当り0.1mlずついれ、アンプルを封管する。
アンプルの内容物は適当な容量に希釈する。例え
ばPH8.6のトリス塩酸緩衝液で１mlに希釈して注
射投与用とする。 実施例 ６ 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁メチ
ルエステルについて、SD系ラツト雄性６週令２
例づつを用い、経口投与で急性毒性のテストを行
つた。結果は下表の通りであつた。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ 〔式中、R¹は水素原子、低級アルキル基、ま
   たは薬理学的に許容しうる陽イオンを表わし、
   R²は水素原子またはメチル基を表わし、R³は炭
   素数５〜７のアルキル基もしくはシクロアルキル
   基を表わし、R⁴およびR⁵は水素原子を表わす。〕 で表わされる化合物である７−チアプロスタグラ
   ンジンE₁誘導体の有効量および製剤学的に許容
   される担体を含む血小板凝集阻止剤。 ２ 上記式［］において、R¹が水素原子、メ
   チル基、またはナトリウムイオンである特許請求
   の範囲第１項記載の血小板凝集阻止剤。 ３ 上記式［］において、R²が水素原子であ
   る特許請求の範囲第１項又は第２項記載の血小板
   凝集阻止剤。 ４ 上記式［］において、R³がペンチル基、
   ヘキシル基、２−メチルヘキシル基、又はシクロ
   ヘキシル基である特許請求の範囲第１項から第３
   項のいずれか１項記載の血小板凝集阻止剤。 ５ 上記式［］で表わされる化合物が16，17，
   18，19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−
   ７−チアプロスタグランジンE₁メチルエステル
   又は16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
   ロヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁で
   ある特許請求の範囲第１項記載の血小板凝集阻止
   剤。