JPH01238509A

JPH01238509A - 皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH01238509A
Application number: JP6268288A
Authority: JP
Inventors: Seishirou Fujii; 誠史郎藤井; Kenji Kitamura; 謙始北村; Taiichi Nakayama; 泰一中山
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1988-03-16
Filing date: 1988-03-16
Publication date: 1989-09-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は皮膚外用剤、特に皮膚障害、及び皮膚の生理的
老化を防止・・改善する皮１ｇ外用剤に関するものであ
る。

［従来の技術］肌荒れ、カミソリまけ、肌のほてり等の皮ｆＷ障害及び
皮膚の生理的老化を防止及び改善するため広く皮膚外用
剤が使用されている。

このため、従来より皮膚外用剤には、天然物から抽出し
た各種原料、例えばタンパク質、多−類、抽出エキスな
ど及び各種合成化合物が配合されてきた。

［発明が解決しようとする課題］従」Ｅ技−紅匹皿皿ヱしかしながら、従来の皮膚外用剤では、日焼は後のほて
り、カミソリまけ、肌荒れなど及び皮膚の生理的老化を
防止及び改善する効果は不十分であり、これらの効果の
優れた皮膚外用剤が待望されているが、いまだ十分なも
のは提供されていない。

発１１Ｑ」Ｌ頁本発明は萌記従来技術の問題点に鑑みなされたものであ
り、その目的は皮膚の障害及び生理的老化を効果的に防
＋ｈすることのできる皮膚外用剤を提供することにある
。

前記目的を達成するために、本発明者らは皮膚に対し特
徴的な有効性を有する原料を得るべく鋭意研究を重ねた
結果、皮膚におけるＣａの挙動が皮膚の障害及び生理的
老化に大きな影響を与えていることを見いだした。そし
て、皮膚におけるＣａの挙動を制御し、肌荒れ、カミソ
リまけ、肌のほてり等の皮膚障害及び皮１αの生理的老
化を防止及び改善する効果に優れる物質としてカルモジ
ュリン阻害作用を有する化合物とカルシウム拮抗作用を
有する化合物に着目し、本発明を解決するに至った。

［課題を解決するための手段］すなわち、請求項１記載の発明は、カルモジュリン阻害
作用を有する化合物から選ばれた一種または二種以上の
化合物を含むことを特徴とする皮膚外用剤゛Ｃある。。

また、請求項２記載の発明は、カルシウム拮抗作用を有
する化合物から選ばれた一種または二種以上の化合物を
含むことを特徴とする皮膚外用剤である。

ここで、カルモジュリンは、細胞内カルシウムイオン受
容タンパク質であり、１９７０年垣内らによってカルシ
ウム−カルモジュリン依存性ホスポジエステラーゼの活
性因子として発見されたものである。

その分子量は１６，５００の耐熱性酸性タンパク質であ
る。その後、種々の酵素の活性化因子としても（動＜こ
とが明らかにされ、サイクリックヌクレオチド代謝、カ
ルシウムイオン輸送、平滑筋収縮、細胞の分泌現象、細
胞運動、■胞分裂、グリコーゲン代謝など、多くの生体
反応の調節因子と考えられるようになってきた。

しかし、皮膚外用剤領域への応用はまったく知られてい
なかった。

そして、本発明において、「カルモジュリン阻害作用を
有する化合物」、すなわちカルモジュリン阻害剤とは、
カルモジュリンと結合し、カルシウムイオン・カルモジ
ュリンによって活性化される酵素を選択的に阻害し、ま
た肌荒れ、カミソリまけ、肌のほてりなどの皮膚障害及
び皮膚の生理的老化を防止及び改善し得る全ての化合物
を意味する。

具体的には、フェノチアジン、チオクサンチン、ブチロ
フェノン、ジフェニルブチルアミン、ジベンゾジアゼピ
ン、ベンゾジアゼピン１、ジベンザゼビン、ナフタレン
スルホンアミド、Ｎ−（６−アミノヘキシル）−５−ク
ロロ−１−ナフタレンスルボンアミド、トリフルオペラ
ジン、クロルプロマジン、プレニラミン、ブタクラモー
ル、アミトリブチリン、フェロジビン、ビンブラスチン
、ビンクリスチン、フルフェナジン、ビモジト、メタゼ
パム、プロトリブチリン、（１−［ビス（ｐ−クロロフ
ェニル）メチル］　−３−［２，４−ジクロロ−β（２
，４−ジクロロベンジロキシ）フェネチル］イミダゾリ
ニウムクロライド、フルペンチキソール、クロルプロマ
ジン、ハロペリドール、クロルジアゼポキシド、テトラ
カイン、リドカイン、ジブカイン、デシブラミン、クロ
ザピン、プルメタシン、フエントラミン、イミプラミン
、ペンベリドール等がある。

本発明において、カルモジュリン阻害剤の皮膚外用剤へ
の配合量は、通常皮膚外用剤全潰中０゜００００１−１
０（重量％）、好ましくは０．０００１〜５（重量％）
、さらに好ましくは０．０る。

し？　　　　±”　、　六　　　７　Δ　　　Ａ１群剤一方、「カルシウム拮抗作用を有する化合物」、すなわ
ちカルシウム拮抗薬は、１９６９年、フレッケンシュタ
イが心筋収縮の電気生理学的研究において発見した、ベ
ラパミルをはじめとするカルシウムと競合的に作用する
一群の化合物であり、以来本薬剤に関する研究並びに臨
床応用は、めざましい進歩を遂げてきた。

これらカルシウム拮抗薬は、心筋並びに血管をはじめと
する各種平滑筋において筋細胞膜のカルシウムチャンネ
ルに選択的に作用し、細胞外カルシラ１１イオンの細胞
内への流入と、筋小胞体等における貯蔵カルシウムの細
胞質内への遊離とを阻害することにより細胞質内の自由
カルシウムイオンの増加を抑制すると考えられている。

こうした薬理作用に基づく筋細胞の収縮の抑制並びに弛
緩作用は臨床的には抗心筋虚血作用、抗不整脈作用並び
に降圧作用の発現に関与すると考えられている。

最近ではその抗動脈硬化作用、末梢循環改善作用、抗胃
潰瘍作用などについて報告がみられその適応疾患はさら
に拡大されつつある。

そして、本発明においてカルシウム拮抗薬とは、生体内
で主として膜電位依存性のカルシウムチャンネル、すな
わち細胞膜の脱分極により作動し、細胞外カルシウムイ
オンを細胞内に流入せしめるチャンネル及び細胞内カル
シウム貯留部位からのカルシウムイオンの移動を抑制し
、肌荒れ、カミソリまけ、肌のほてり等の皮ｒ４障害及
び皮膚の生理的老化を防止及び改善し得る全ての化合物
を意味する。

具体的には以下の化合物が含まれる。

（１）１．４−ジヒドロピリジン誘導体好ましくはニフ
ェジピン、ニカルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニ
ソルジピン、ニトレンジピン、ミルバジビン、ダゾジビ
ン、フエロジピン等がある。

（２）Ｎ−メチル−Ｎ−ホモベラトリラミン誘導体好ましくはベラパミル、ガロパミル、チアパミル等があ
る。

（３）ベンゾチアゼピン誘導体好ましくはジルチアゼム等がある。

（４）　ピペラジン誘導体好ましくはシンナリジン、リドフラジン、フルナリジン
等がある。

（５）ジフェニールプロピラミン誘導体好ましくはプレ
ニラミン、テロシリン、フェンシリン等がある。

（６）ベンゾチアゾール　ホスボネート誘導体好ましく
はジエチル−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ヘン
シルホスホネート・ボステジル等がある。

（７）へブリジル誘導体好ましくはベブリジル等がある。

（８）バーへキシリン誘導体好ましくはパーへキシリン等がある。

本発明においてカルシウム拮抗薬の皮膚外用剤への配合
量は、通常皮膚外用剤全量中ｏ、ｏｏ。

Ｏ１〜１０（１瓜％）、好ましくは０．０００１〜５（
重量％）、さらに好ましくは０．０１−１本発明の皮Ｉ
π外用剤は、萌記カルモジュリン阻害剤あるいはカルシ
ウム拮抗薬の必須成分に加えて、必要に応じ本発明の効
果を損なわない範囲内で皮膚外用剤に一般に用いられる
各種成分、すなわち水性成分、粉末成分、油分、界面活
性剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、香料、色
素などを配合することができる。

また、本発明の皮膚外用剤の剤型は任意であり、例えば
化粧水などの可溶化系、乳液、クリームなどの乳化系あ
るいはファンデーション、分散液などの剤型をとること
ができる。

さらに、カルモジュリン阻害剤とカルシウム拮抗薬とを
併せ配合した皮膚外用剤も可能である。

［実施例コ次に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

なお、本発明はこれによって限定されるものではない。

レ　　　パ　　　　　Ｉ　　Ｓ　　　　タｚｌまず、カ
ルモジュリン阻害剤を用いた本発明にかかる皮膚外用剤
の外皮適用による効果を、下記の方法による実使用テス
トを実施し、肌のほてり、肌荒れ、カミソリまけに対す
る改善率から評価した。

日焼は後の肌のほてりあるいは肌荒れの症状で悩む被験
者各２０名で実施し、第１表に示す組成のローションを
顔面に塗布し、日焼は後のほてり及び１週間後の肌の状
態を判定した。

また、カミソリまけする男性被験者２０名を対象に、髭
剃り直後に同じく第１表に示すローションを塗布し、カ
ミソリまけに対する効果を判定した。

判定結果を第２表に示す。

なお、各判定基準は、以下の通りとした。

日焼は後の肌のほてりまたは肌荒れに対する改善効果著効：症状の消失したもの有効：症状が弱くなったものやや有効：症状がやや弱くなったもの無効：症状に変化を認めないものカミソリまけに対する改善効果著効：カミソリまけの消失したもの有効：カミソリまけが非常に改善したものやや有効：カ
ミソリまけかやや改善したもの無効：カミソリまけに変
化を認めないもの判定 ◎：被験者が著効、有効及びやや有効を示す割合（有効
率）が８０％以上 ○：被験者が著効、有効及びやや有効を示す割合（有効
率）が５０〜８０％Ｘ：被験者が著効、有効及びやや有効を示す割合（有効
性）が５０％以下（以下余白）次の第２表に判定結果を示す。

第２表第２表からも明らかなように、カルモジュリン阻害剤で
あるトリフルオベラジンは、０．Ｏｌないしｏ、ｏｏｏ
ｔ％で日焼は後の肌のほてり、肌荒れ及びカミソリまけ
に対して優れた改善効果を示した。

以下にその他の実施例を示すが、いずれも同様の実使用
テストの結果、日焼は後のほてり、肌荒れあるいはカミ
ソリまけに対して優れた改善効果を示した。

なお、配合量は重量％で示している。

実施例３　化粧水（１）ナフタレンスルボンアミド　ｏ、ｏｏｏｉ（２）
グリセリン　　　　　　　　４．０（３）１．３−ブチ
レングリコール　　４．０（４）エタノール　　　　　
　　　　　７．０（５）ポリオキシエチレン（２０モル
）オレイルアルコール　　　　（Ｌ　　５（６）メチル
パラベン　　　　　　　０．０５（７）クエン酸　　　
　　　　　　　０．０１（８）クエン酸ナトリウム　　
　　　０．１（９）香料　　　　　　　　　　　　０．
０１（１０）精製水　　　　　　　　　　　残　金製法
は以下の通りである。

まず、精製水にグリセリン、１．３−ブチレングリコー
ル、クエン酸、クエン酸ナトリウムを溶解する。

また、別にエタノールにナフタレンスルホンアミド、ポ
リオキシエチレン（２０［ル）オレイルアルコール、メ
チルパラベン、香料を溶解し、これを前記精製水溶液に
加えて溶解し、濾過して化粧水を得た。

実施例４　　クリーム（１）セトステアリルアルコール　　３．５（２）スク
ワラン　　　　　　　　４０．０（３）ミツロウ　　　
　　　　　　　３．０（４）還元ラノリン　　　　　　
　　５．０（５）エチルパラベン　　　　　　　０．３
（６）ポリオキシエチレン（２０［ル）ソルビタンモノ
バルミチン酸エステル　　　　　　　　　２．０（７）ステアリン酸モノグリセリド　２．０（８）フル
フェナジン　　　　　　　０．　１（９）香料　　　　
　　　　　　　　０．０３（１０）　１．３−ブチレン
グリコール　　５．０（ＩＩ）グリセリン　　　　　　
　　５．０（１２）精製水　　　　　　　　　　　残　
金製法は以下の通りである。

まず、セトステアリルアルコール、スクワラン、ミツロ
ウ、還元ラノリン、エチルパラベン、ポリオキシエチレ
ン（２０Ｅ１１）ソルビタンモノパルミチン酸エステル
、ステアリン酸モノグリセリド、フルフェナジン、香料
を加熱溶解し、７５℃に保ったものを、７５℃に加温し
た１、３−ブチレンゲリコール、グリセリン、精製水に
攪拌しながら加える。

そして、ホモミキサーで攪拌乳化しながら冷却してクリ
ームを得た。

実施例５　　バック（１）フェノチアジン　　　　　　　０．００５（２）
ポリビニルアルコール　　　１５．０（３）ポリエチレ
ングリコール　　　３．０（４）プロピレングリコール
　　　　７．０（５）エタノール　　　　　　　　　１
０．０（６）メチルパラベン　　　　　　　０．０５（
７）香料　　　　　　　　　　　　０．０５（８）精製
水　　　　　　　　　　　残　金製法は以下の通りであ
る。

まず、精製水にポリエチレングリコール、プロピレング
リコール、メチルパラベンを加え攪拌溶解する。

次にポリビニルアルコールを加え加熱攪拌し、香料を溶
解したエタノール及びフェノチアジンを加え攪拌溶解し
てバックを得た。

実施例６　　固形白粉（１）タルク　　　　　　　　　　　８５．４（２）ス
テアリン酸　　　　　　　　　１．　５（３）ラノリン
　　　　　　　　　　　５．０（４）スクワラン　　　
　　　　　　５・０（５）ソルビタンセスキオレイン酸エステル　　　　２・　０（６）トリエタノールアミン　　　　１・　０（７）プ
レニラミン　　　　　　　　０．０５（８）顔料　　　
　　　　　　　　　適　１（９）香料　　　　　　　　
　　　　適　Ｉ製法は以下の通りである。

まず、タルク、顔料をニーダ−で十分混合する（粉末部
）。

そして、トリエタノールアミンを５０％相当量の精製水
に加え７０℃に保つ（水相）。

香料をのぞく他の成分を混合し、加熱溶解して７０℃に
保つ（油相）。

水相に油相を加えホモミキサーで均一に乳化し、これを
粉末部に加えニーダ−で練り合わせた後、水分を蒸発さ
せ、粉砕機で処理する。

さらにこれをよくかき混ぜながら香料を均一に噴霧し、
圧縮成形して固形白粉を得た。

し１ゝ　　　　−１ど　　１次にカルシウム拮抗薬を使用した場合について説明する
。

第３表に示すようなローションを使用して、前記カルモ
ジュリン阻害剤の場合と同様な実使用テストを実施し、
肌のほてり、肌荒れ、カミソリまけに対する改善率から
評価した。

評価方法も前記カルモジュリン阻害剤の場合に準する。

（以下余白）次の第４表に判定結果を示す。

第４表第４表から明らかなようにカルシウム拮抗薬である塩酸
ニカルジピンは、０．Ｏｌないし０．０００１％で日焼
は後の肌のほてり、肌荒れ及びカミソリまけに対して優
れた改善効果を示した。

なお、配合量は重量％で示している。

実施例９　化粧水（１）ニフェジピン　　　　　０．０００１（２）グリ
セリン　　　　　　　　４．０（３）１．３−ブチレン
グリコール　　４．０（４）エタノール　　　　　　　
　　７．０（５）ポリオキシエチレン（２０［ル）オレ
イルアルコール　　　　０．　５（６）メチルパラベン　　　　　　　０．０５（７）ク
エン酸　　　　　　　　　　０．０１（８）クエン酸ナ
トリウム　　　　　０．　１（９）香料　　　　　　　
　　　　　０．０１（１０）精製水　　　　　　　　　
　残　余製法は以下の通りである。

まず、精製水にグリセリン、１．３−ブチレンゲリコー
ル、クエン酸、クエン酸ナトリウムを溶解する。

また、別にエタノールにニフェジピン、ポリオキシエチ
レン（２０ＥＪＩ）オレイルアルコール、メチルパラベ
ン、香料を溶解し、これを前記精製水溶液に加えて溶解
し、１！過して化粧水を得た。

実施例１０　　クリーム（１）セトステアリルアルコール　　３．５（２）スク
ワラン　　　　　　　　４０．０（３）ミツロウ　　　
　　　　　　　３．０（４）還元ラノリン　　　　　　
　　５．０（５）エチルパラベン　　　　　　　０，３
（６）ポリオキシエチレン（２０［ル）２．０ソルビタ
ンモノバルミチン酸エステル（７）ステアリン酸モノグリセリド　２．０（８）塩酸
ジルチアゼム　　　　　　０．　１（９）香料　　　　
　　　　　　　　０．０３（１０）　１．３−ブチレン
グリコール　　５．０（１１）グリセリン　　　　　　
　　５．０（１２）＄１製水　　　　　残余製法は以下の通りである。

まず、セトステアリルアルコール、スクワラン、ミツロ
ウ、還元ラノリン、エチルパラベン、ポリオキシエチレ
ン（２０Ｅ１１）ソルビタンモノバルミチン酸エステル
、ステアリン酸モノグリセリド、塩酸ジルチアゼム、香
料を加熱溶解し、７５℃に保ったものを、７５℃に加温
した１、３−ブチレングリコール、グリセリン、精製水
に攪拌しながら加える。

実施例１１　バック（１）シンナリジン　　　　　　　　０．００５（２）
ポリビニルアルコール　　　１５．０（３）ポリエチレ
ングリコール　　　３．０（４）プロピレングリコール
　　　　７．０（５）エタノール　　　　　　　　　１
０．０（６）メチルパラベン　　　　　　　０．０５（
７）香料　　　　　　　　　　　　０．０５（８）精製
水　　　　　　　　　　　残　余製法は以下の通りであ
る。

次にポリビニルアルコールを加え加熱攪拌し、香料を溶
解したエタノール及びシンナリジンを加え攪拌溶解して
パックを得た。

実施例１２　固形白粉（１）タルク　　　　　　　　　　　８５，４（２）ス
テアリン酸　　　　　　　　　１．　５（３）ラノリン
　　　　　　　　　　　５．　０（４）スクワラン　　
　　　　　　　５．０（５）ソルビタンセスキオレイン酸エステル　　　　２．０（６）トリエタノールアミン　　　　１．０（７）塩酸
ベラパミル　　　　　　　０．０５（８）顔料　　　　
　　　　　　　適　量（９）香料　　　　　　　　　　
　　適　潰裂法は以下の通りである。

そして、トリエタノールアミンを５０％相当電の精製水
に加え７０℃に保つ（水相）。

［発明の効果］本発明は以上説明したように構成されているので、以下
に記載されるような効果を奏する。

請求項１記載の発明によれば、皮膚外用剤にカルモジュ
リン阻害剤を配合したので、皮膚障害、及び皮膚の生理
的老化に密接に関係するカルシウム−カルモジュリン依
存性酵素の活性を押さえ、皮膚障害、皮膚の生理的老化
を効果的に防止及び改善することができる。

請求項２記載の発明によれば、皮膚外用剤にカルシウム
拮抗薬を配合したので、皮ｒ４障害、及び皮膚の生理的
老化に密接に関係する細胞内の自由カルシウムイオン濃
度の増加を抑制し、皮膚障害、皮膚の生理的老化を効果
的に防止及び改善することができる。

特許出願人　　株式会社　資生堂

Claims

【特許請求の範囲】

（１）カルモジュリン阻害作用を有する化合物から選ば
れた一種または二種以上の化合物を含むことを特徴とす
る皮膚外用剤。
（２）カルシウム拮抗作用を有する化合物から選ばれた
一種または二種以上の化合物を含むことを特徴とする皮
膚外用剤。