JPH0124146B2

JPH0124146B2 -

Info

Publication number: JPH0124146B2
Application number: JP56041592A
Authority: JP
Inventors: Mooton Waaberu Resurii
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1980-03-20
Filing date: 1981-03-20
Publication date: 1989-05-10
Also published as: DE3168000D1; EP0036718B1; EP0036718A2; ATE11045T1; JPS56145275A; EP0036718A3; US4291034A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、特に原生動物感染の予防および治療
に対して適当した価値ある化学治療剤である新規
な級の化合物に関する。これらの化合物は、例え
ばマラリア原虫に対する高度な活性によつて特色
づけられる。世界のマラリア感染地域においてマ
ラリアの治療抵抗性症例の数がかなり増加してい
る。それ故に、耐性菌株に対して有効な抗マラリ
ア薬剤が、緊急に必要となつている。本発明によれば、一般式の抗原生動物またはその医薬的に許容し得る酸付
加塩を提供される。上記式中、Ｙは水素またはヒ
ドロキシであり、R₁は水素、弗素、塩素、臭素
または沃素であり、R₂およびR₃は水素、弗素、
塩素、臭素、沃素またはトリフルオロメチルであ
り、Ｒは（式中、ｎは０〜５であり、R₄およびR₅は水素、
１〜４個の炭素原子を含有するアルキル、−CH₂
−CH₂−OH、

【式】アリルであるかまたはR₄およびR₅は一緒になつて（CH₂）_4〜5ま
たは

【式】でありそしてR₆ およびR₇は水素、メチルまたはエチルである）
でありそしてR₈は水素またはメチルである。本発明の好適な化合物は、式〔式中、Ｙは水素またはヒドロキシであり、R₁
は水素または塩素であり、R₂およびR₃は水素、
塩素またはトリフルオロメチルであり、そしてＲ
は

【式】（式中、R₄および R₅は水素、CH₃またはC₂H₅である）である〕を
有する化合物およびその許容し得る酸付加塩であ
る。本発明の好適な化合物の例は次のとおりであ
る。７−クロロ−３−（２，４−ジクロロフエニル）
−１−〔〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕イミ
ノ〕−１，３，４，10−テトラヒドロ−９（2H）−
アクリジノン、７−クロロ−３−（３，４−ジクロロフエニル）
−１−〔〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕イミ
ノ〕−１，３，４，10−テトラヒドロ−10−ヒド
ロキシ−９（2H）−アクリジノン、７−クロロ−３−（３，４−ジクロロフエニル）
−１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕イミノ〕
−１，３，４，10−テトラヒドロ−10−ヒドロキ
シ−９（2H）−アクリジノン、７−クロロ−１−〔〔３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル〕イミノ〕−１，３，４，10−テトラヒド
ロ−10−ヒドロキシ−３−〔４−（トリフルオロメ
チル）フエニル〕−９（2H）−アクリジノン、７−クロロ−３−（２，４−ジクロロフエニル）
−１−〔〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕イミ
ノ〕−１，３，４，10−テトラヒドロ−10−ヒド
ロキシ−９（2H）−アクリジノン、７−クロロ−３−（３，４−ジクロロフエニル）
−１−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕イミノ〕
−１，３，４，10−テトラヒドロ−９（2H）−ア
クリジノン、７−クロロ−１−〔〔３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル〕イミノ〕−１，３，４，10−テトラヒド
ロ−３−〔４−（トリフルオロメチル）フエニル〕
−９（2H）−アクリジノンおよび７−クロロ−１−〔〔３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル〕イミノ〕−１，３，４，10−テトラヒド
ロ−２−メチル−３−〔４−（トリフルオロメチ
ル）フエニル〕−９（2H）−アクリジノン。本発明は、また式（）の化合物の製法に関し
そしてこの方法は、次式によつて例示されるよう
に、メタノール、エタノール、アセトニトリル、
ベンゼンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの
ような極性または非極性溶剤中において周囲温度
ないし100℃の温度で１〜24時間適当に置換され
たアクリジンジオン（）を相当するアミン
（）で処理することからなる。上記式中、基Ｒ、R₁〜R₃、R₈およびＹは前述
した意義を有する。好適な条件は、還流下で１時
間アルコール溶剤を使用する。ＹがOHである式（）の出発アクリジンジオ
ンは、次の反応図式によつて示されたように米国
特許第3947449号に記載されている方法により製
造することができる。式中、R₁、R₂およびR₃は前述したとおりであ
る。化合物（）および（）を、濃塩酸の存在下
において、酢酸のような水混和性有機溶剤中にお
いて20〜120℃の範囲の温度好適には80〜100℃で
反応せしめて所望のアクリジンジオンを形成させ
る。ＹがＨである式（）のアクリジンジオン
は、次の反応図式に従つてＹがOHである式
（）のアクリジンジオンの10−ヒドロキシ基を
三塩化燐で還元することによつて製造することが
できる。式中、R₁、R₂およびR₃は前述したとおりであ
る。前述したようにする代りに、ＹがＨである式
（）のアクリジンジオンは下記の方法によつて
も得ることができる。式中、R₁、R₂およびR₃は前述したとおりであ
る。化合物（）は、以下の第表および第表に
記載した種々な有機溶剤から再結晶することがで
きまたはこれらの溶剤中で磨砕することができ
る。化合物の両性の性質のために、化合物は酸お
よび塩基との塩を形成する。このように、例えば
アルコール中で塩酸または臭化水素酸によつて塩
酸塩または臭化水素酸塩を製造することができ
る。例えば、式（）の化合物１モルを強塩基１モ
ルと共に水またはアルコールに溶解しそしてこの
溶液を注意深く濃縮するかまたはそれを凍結乾燥
することによつて、塩基との塩を得ることができ
る。塩基としてはすべての非毒性の生理学的に許
容し得る強塩基例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウムまたはテトラメチル
アンモニウムヒドロキシドを使用することができ
る。式（）の化合物は、体重１Kg当り2.5〜100mg
の範囲の使用量で経口的にまたは非経口的に投与
することができる。抗マラリア薬剤として、経口
投与に対しては、糖衣錠またはカプセルまたは注
射に対してはそれぞれ溶液および懸濁液のような
使用単位形態が好適である。それぞれの使用単位
形態は活性物質100〜400mgを含有する。このよう
な使用単位は患者の状態によつて一日当り１回な
いし３回投与される。経口的投与のためには、澱粉、セルローズ粉
末、タルク、ステアリン酸マグネシウム、糖、ゼ
ラチン、炭酸カルシウム、微細な珪酸、カルボキ
シメチルセルローズまたは同様な物質のような普
通の賦形剤および補助剤と共に活性物質を含有す
る特定の錠剤、糖衣錠、カプセル、粉剤または顆
粒剤として使用することができる。非経口的投与、特に筋肉内注射のためには、滅
菌懸濁液例えば場合によりソルビタン脂肪酸エス
テルのような表面活性物質を同時的に使用してご
ま油、ひまし油または合成トリグリセライドの使
用によつて製造された油性懸濁液を使用すること
ができる。更に、また、例えば場合によりポリエ
チレングリコールまたはカルボキシメチルセルロ
ーズのような濃厚化剤を添加してエトキシル化ソ
ルビタン脂肪酸エステルの使用により製造された
水性懸濁液を使用することができる。本発明の化合物を、非経口的方法によつてハツ
カネズミにおけるP.ベルゲー（P.berghei）の薬
剤に対して耐性を有しない菌株に対して試験す
る。試験方法は「J.Med.Chem.」第10巻第431頁
（1967年）における報告に記載されている。上記
文献記載の方法に従つてハツカネズミにヒメノレ
ピス・ナナ（Hymenolepis nana）およびネマト
スピロイデス・デユビウス（Nematospiroides
dubius）感染症をおこさせた。即ち、H.nanaの
生卵をN.dubius幼虫の懸濁液と混合し、250〜
300幼虫／mlおよび5000〜6000卵／mlの最終濃度
とした。各ハツカネズミに上記懸濁液0.2mlを摂
食により与えて感染させた。化合物をごま油また
は落花生油に溶解または懸濁しそして感染後72時
間目に単一の皮下投与によつてハツカネズミに投
与する。処理したハツカネズミの平均生存時間の
延長を抗マラリア活性の証拠として解釈する。60
日まで生存した動物数を第表および第表に
「Ｃ」として示した。感染した対照ハツカネズミ
の平均生存時間は6.1〜6.3日の範囲にある。表中
の括弧内の数字は60日まで生存しなかつた５匹の
動物群の動物に対する平均としての対照以上の生
存時間の延長を示す。6.1日以前に死亡した動物
数は記号「Ｔ」によつて示される。

【表】｜

N(CH_２)_２N(Et)CH_２C(CH_３)_２ 3,4−Cl_２−C_６H_３ − 5C 5C 4C(8.0) 8.2
6.3 175−179 シクロヘキサンと
磨砕
N(CH_２)_２N(CH_２CH(CH_３)_２)_２ 3,4−Cl_２−C_６H_３
5C 1C(13.0) 2C(9.7) 1C(6.3) 1C(5.3)
3.6 196−197 EtOH

【表】

【表】

プロピルエー

テル
N(CH_２)_２NHCH_２CH_２OH 2,4−Cl_２−
C_６H_３ − − −
− − − 248−250
−
N(CH_２)_２NH_２ 2,4−
Cl_２−C_６H_３ − −
− − − − 224−2
25 DMF−EtOH
以下の例は本発明を説明するために示すもので
ある。例１７−クロロ−３−（３，４−ジクロロフエニル）
−１−〔〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕イ
ミノ〕−１，３，４，10−テトラヒドロ−10−
ヒドロキシ−９（2H）−アクリジノンの製造エタノール10ml中Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−
プロパンジアミン1.4ｇの溶液を、エタノール100
ml中の７−クロロ−３−（３，４−ジクロロフエ
ニル）−３，４−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−１，
９（2H，10H）アクリジンジオン4.1ｇの撹拌冷
却混合物に適加する。混合物を室温で一夜撹拌し
そして真空蒸発乾涸する。残留物をエタノールか
ら再結晶せしめて融点208〜210℃の７−クロロ−
３−（３，４−ジクロロフエニル）−１−〔〔３−
（ジメチルアミノ）プロピル〕イミノ〕−１，３，
４，10−テトラヒドロ−10−ヒドロキシ−９
（2H）−アクリジノンを得る。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン
の代りにＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを使
用しそして前記方法によつて、融点212〜213℃の
７−クロロ−３−（３，４−ジクロロフエニル）−
１−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕イミノ〕−
１，３，４，10−テトラヒドロ−10−ヒドロキシ
−９（2H）−アクリジノンを得ることができる。例２７−クロロ−１−〔〔３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル〕イミノ〕−１，３，４，10−テトラヒ
ドロ−10−ヒドロキシ−３−〔４−（トリフルオ
ロメチル）フエニル〕−９（2H）−アクリジノンエタノール55ml中の７−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ−10−ヒドロキシ−３−〔４−（トリフルオロ
メチル）フエニル〕−１，９（2H，10H）−アクリ
ジンジオン2.3ｇに、エタノール５ml中のＮ，Ｎ
−ジメチル−１，３−プロパンジアミン0.70ｇを
加える。溶液を加熱還流し次に室温に冷却する。
溶剤を真空除去しそして残留物をベンゼンおよび
シクロヘキサンの混合物から再結晶せしめて融点
130〜135℃の７−クロロ−１−〔〔３−（ジメチル
アミノ）プロピル〕イミノ〕−１，３，４，10−
テトラヒドロ−10−ヒドロキシ−３−〔４−（トリ
フルオロメチル）フエニル〕−９（2H）−アクリジ
ノンを得る。７−クロロ−３，４−ジヒドロ−10−ヒドロキ
シ−３−〔４−（トリフルオロメチル）フエニル〕
−１，９（2H，10H）−アクリジンジオンの代り
に７−クロロ−３−（２，４−ジクロロフエニル）
−３，４−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−１，９
（2H，10H）アクリジンジオンを使用しそして前
述した方法によつて、塩化メチレンおよびジイソ
プロピルエーテルからの再結晶化後融点172〜174
℃の７−クロロ−３−（２，４−ジクロロフエニ
ル）−１−〔〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕イ
ミノ〕−１，３，４，10−テトラヒドロ−10−ヒ
ドロキシ−９（2H）−アクリジノンが得られる。例３７−クロロ−３−（３，４−ジクロロフエニル）
−１−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕イミ
ノ〕−１，３，４，10−テトラヒドロ−９（2H）
−アクリジノンの製造エタノール150ml中の７−クロロ−３−（３，４
−ジクロロフエニル）−３，４−ジヒドロ−１，
９（2H，10H）−アクリジンジオン2.2ｇおよび
Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン6.4ｇの混合
物を、１時間加熱還流し次に室温に冷却する。反
応混合物を過しそして粗生成物をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドから再結晶せしめ、乾燥後に融
点273〜275℃の７−クロロ−３−（３，４−ジク
ロロフエニル）−１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕イミノ〕−１，３，４，10−テトラヒドロ
−９（2H）−アクリジノンを得る。７−クロロ−３−（３，４−ジクロロフエニル）
−３，４−ジヒドロ−１，９（2H，10H）−アク
リジンジオン出発物質は次のようにして製造する
ことができる。アセトン65ml中の３，４−ジクロロベンズアル
デヒド14ｇの溶液を水435mlでうすめそして水50
ml中の水酸化ナトリウム５ｇの溶液で処理する。
混合物を48時間撹拌し、ベンゼンで抽出し、乾燥
しそして真空濃縮して油状物として３，４−ジク
ロロベンザルアセトンを得る。この化合物は放置
によつて結晶化する。エタノール30ml中のナトリウム金属1.3ｇの溶
液をジエチルマロネート９ｇおよび３，４−ジク
ロロベンザルアセトン12.1ｇのエタノール溶液で
処理し、15分加熱還流し、冷却し次に真空濃縮乾
涸する。残留物を80％水酸化カリウムペレツト７
ｇを含有する水400mlで処理しそして２時間加熱
還流する。不溶性物質を除去しそして液を濃硫
酸で酸性にし、二酸化炭素発生が止むまで加熱還
流し、冷却し、過し、水で洗滌し次に乾燥す
る。２−プロパノールから再結晶せしめて融点
198〜200℃の５−（３，４−ジクロロフエニル）−
１，３−シクロヘキサンジオンを得る。氷酢酸20mlおよび濃塩酸20ml中の２−ニトロベ
ンズアルデヒド3.25ｇおよび５−（３，４−ジク
ロロフエニル）−１，３−シクロヘキサンジオン
5.5ｇの混合物を80℃で0.5時間加熱し、冷却し次
に水300mlに注加する。固体を熱メタノールに入
れそして真空乾燥して融点268〜269℃（分解）の
７−クロロ−３−（３，４−ジクロロフエニル）−
３，４−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−１，９
（2H，10H）−アクリジンジオンを得る。クロロホルム30ml中に懸濁した７−クロロ−３
−（３，４−ジクロロフエニル）−３，４−ジヒド
ロ−10−ヒドロキシ−１，９（2H，10H）−アク
リジンジオン3.0ｇに、クロロホルム20ml中の三
塩化燐2.1ｇを滴加する。懸濁液を50℃で２時間
加温しそして温時過する。固体を水性エタノー
ルに懸濁しそして過してクリーム色の固体とし
て７−クロロ−３−（３，４−ジクロロフエニル）
−３，４−ジヒドロ−１，９（2H，10H）−アク
リジンジオンを得る。融点＞325℃。７−クロロ−３−（３，４−ジクロロフエニル）
−３，４−ジヒドロ−１，９（2H，10H）−アク
リジンジオンの代りに７−クロロ−３−〔４−（ト
リフルオロメチル）フエニル〕−３，４−ジヒド
ロ−１，９（2H，10H）−アクリジンジオンそし
てＮ，Ｎ−ジエチレンジアミンの代りにＮ，Ｎ−
ジメチル−１，３−プロパンジアミンを使用しそ
して前述した方法によつて、エタノールからの再
結晶化後融点211〜213℃の７−クロロ−１−〔〔３
−ジメチルアミノ）プロピル〕イミノ〕−１，３，
４，10−テトラヒドロ−３−〔４−（トリフルオロ
メチル）フエニル〕−９（2H）−アクリジノンを得
る。７−クロロ−３−（３，４−ジクロロフエニル）
−３，４−ジヒドロ−１，９（2H，10H）−アク
リジンジオンの代りに７−クロロ−２−メチル−
３−〔４−（トリフルオロメチル）フエニル〕−３，
４−ジヒドロ−１，９（2H，10H）−アクリジン
ジオンそしてＮ，Ｎ−ジエチレンジアミンの代り
にＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン
を使用しそして例３の方法によつて、シリカ上の
クロマトグラフイー処理（クロロホルム／メタノ
ール（７：１）で溶離）後に融点169〜170℃の７
−クロロ−１−〔〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕イミノ〕−１，３，４，10−テトラヒドロ−
２−メチル−３−〔４−（トリフルオロメチル）フ
エニル〕−９（2H）−アクリジノンを得る。例４７−クロロ−３−（２，４−ジクロロフエニル）
−１−〔〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕イ
ミノ〕−１，３，４，10−テトラヒドロ−９
（2H）−アクリジノンの製造エタノール125ml中の７−クロロ−３−（２，４
−ジクロロフエニル）−３，４−ジヒドロ−１，
９（2H，10H）−アクリジンジオン3.10ｇおよび
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン
1.6ｇの混合物を1.5時間加熱還流する。溶剤約65
mlを蒸留によつて除去しそして得られた溷濁溶液
を過する。液をエーテル50mlでうすめそして
０℃に冷却する。固体を集めそしてジクロロメタ
ン／酢酸エチルの混合物から再結晶させる。80℃
で４時間真空乾燥して、融点168〜170℃のクロロ
−３−（２，４−ジクロロフエニル）−１−〔〔３−
（ジメチルアミノ）プロビル〕イミノ〕−１，３，
４，10−テトラヒドロ−９（2H）−アクリジノン
を得る。７−クロロ−３−（２，４−ジクロロフエニル）
−３，４−ジヒドロ−１，９（2H，10H）−アク
リジンジオン出発物質は次のようにして製造する
ことができる。アセトン440ml中の２，４−ジクロロベンズア
ルデヒド100ｇの溶液に、水１、50％NaOH70
mlおよび水750mlを加える。混合物を室温で65時
間撹拌し次にエーテルで抽出する。抽出液を
MgSO₄上で乾燥しそして350mlに濃縮しそして０
℃に冷却する。析出した固体を集めそして真空乾燥して融点79
〜80℃の１−（２，４−ジクロロフエニル）−１−
ブテン−３−オンを得る。エタノール200ml中のナトリウム2.3ｇの溶液
に、ジエチルマロネート15.7ｇ次でエタノール
100ml中の１−（２，４−ジクロロフエニル）−１
−ブテン−３−オン20ｇの懸濁液を加える。混合
物を２時間加熱還流し次に真空濃縮乾涸する。固
体を水200mlとエーテル200mlとの間に分配する。
エーテル層をすてそして50％NaOH20mlを水性
層に加えそしてこれを２時間加熱還流する。混合
物を過しそして液を濃硫酸で強酸性にしてPH
＜２にする。混合物を蒸気浴上で２時間加熱す
る。得られた固体を集め、粉砕しそして10N硫酸
500mlに懸濁し次に蒸気浴上で２時間加熱し次に
０℃に冷却する。固体を集め、水で洗滌しそして
ジメチルホルムアミドおよび酢酸エチルの混合物
から再結晶せしめる。80℃で６時間真空乾燥して
融点192〜196℃の５−（２，４−ジクロロフエニ
ル）シクロヘキサン−１，３−ジオンを得る。 −10℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10ml中
の50％水素化ナトリウム0.96ｇの懸濁液に、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド40ml中の５−（２，４
−ジクロロフエニル）−シクロヘキサン−１，３
−ジオン5.14ｇの溶液を滴加する。添加中、泡立
ちが起りそして温度は10℃に上昇する。次に、混
合物を室温で１時間撹拌し次に５℃に冷却する。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40ml中の５−クロ
ロイサト酸無水物3.96ｇの溶液を加えそして撹拌
を室温で18時間それから85〜90℃で５時間つづけ
る。混合物を濃塩酸10mlを含有する氷水1300mlに
注加する。固体を集め、水で洗滌しそしてメタノ
ール200mlに懸濁する。懸濁液を蒸気浴上で0.5時
間加熱し、冷却しそして過する。固体をメタノ
ールそれからエーテルで洗滌しそして60℃で18時
間真空乾燥して融点308〜310℃の７−クロロ−３
−（２，４−ジクロロフエニル）−３，４−ジヒド
ロ−１，９（2H，10H）−アクリジンジオンを得
る。

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、Ｙは水素またはヒドロキシであり、R₁
は水素、弗素、塩素、臭素または沃素であり、
R₂およびR₃は水素、弗素、塩素、臭素、沃素ま
たはトリフルオロメチルであり、Ｒは（式中、ｎは０〜５であり、R₄およびR₅は水素、
１〜４個の炭素原子を含有するアルキル、−CH₂
−CH₂−OH、【式】アリルであるかまたはR₄およびR₅は一緒になつて（CH₂）_4〜5ま
たは【式】でありそしてR₆ およびR₇は水素、メチルまたはエチルである）
でありそしてR₈は水素またはメチルである〕を
有する化合物およびその医薬的に許容し得る塩。２式〔式中、Ｙは水素またはヒドロキシであり、R₁
は水素または塩素であり、R₂およびR₃は水素、
塩素またはトリフルオロメチルであり、Ｒは（式中、R₄およびR₅は水素、CH₃またはC₂H₅で
ある）である〕を有する前記特許請求の範囲第１
項記載の化合物およびその医薬的に許容し得る
塩。３７−クロロ−３−（２，４−ジクロロフエニ
ル）−１−〔〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕イ
ミノ〕−１，３，４，10−テトラヒドロ−９（2H）
−アクリジノンおよびその医薬的に許容し得る塩
である前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。４７−クロロ−３−（３，４−ジクロロフエニ
ル）−１−〔〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕イ
ミノ〕−１，３，４，10−テトラヒドロ−10−ヒ
ドロキシ−９（2H）−アクリジノンおよびその医
薬的に許容し得る塩である前記特許請求の範囲第
２項記載の化合物。５７−クロロ−３−（３，４−ジクロロフエニ
ル）−１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕イミ
ノ〕−１，３，４，10−テトラヒドロ−10−ヒド
ロキシ−９（2H）−アクリジノンおよびその医薬
的に許容し得る塩である前記特許請求の範囲第２
項記載の化合物。６７−クロロ−１−〔〔３−（ジメチルアミノ）
プロピル〕イミノ〕−１，３，４，10−テトラヒ
ドロ−10−ヒドロキシ−３−〔４−（トリフルオロ
メチル）フエニル〕−９（2H）−アクリジノンおよ
びその医薬的に許容し得る塩である前記特許請求
の範囲第２項記載の化合物。７７−クロロ−３−（２，４−ジクロロフエニ
ル）−１−〔〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕イ
ミノ〕−１，３，４，10−テトラヒドロ−10−ヒ
ドロキシ−９（2H）−アクリジノンおよびその医
薬的に許容し得る塩である前記特許請求の範囲第
２項記載の化合物。８７−クロロ−３−（３，４−ジクロロフエニ
ル）−１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕イミ
ノ〕−１，３，４，10−テトラヒドロ−９（2H）−
アクリジノンおよびその医薬的に許容し得る塩で
ある前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。９７−クロロ−１−〔〔３−（ジメチルアミノ）
プロピル〕イミノ〕−１，３，４，10−テトラヒ
ドロ−３−〔４−（トリフルオロメチル）フエニ
ル〕−９（2H）−アクリジノンおよびその医薬的に
許容し得る塩である前記特許請求の範囲第２項記
載の化合物。１０７−クロロ−１−〔〔３−（ジメチルアミノ）
プロピル〕イミノ〕−１，３，４，10−テトラヒ
ドロ−２−メチル−３−〔４−（トリフルオロメチ
ル）フエニル〕−９（2H）−アクリジノンおよびそ
の医薬的に許容し得る塩である前記特許請求の範
囲第２項記載の化合物。１１式（式中、R₁、R₂、R₃、R₈およびＹは後述すると
おりである）の化合物を構造 H₂N−Ｒ（式中、Ｒは後述するとおりである）を有する化
合物と反応させることを特徴とする式〔式中、Ｙは水素またはヒドロキシであり、R₁
は水素、弗素、塩素、臭素または沃素であり、
R₂およびR₃は水素、弗素、塩素、臭素、沃素、
またはトリフルオロメチルであり、Ｒは（式中、ｎは０〜５であり、R₄およびR₅は水素、
１〜４個炭素原子を含有するアルキル、−CH₂−
CH₂−OH、【式】アリルであるかまたはR₄およびR₅は一緒になつて（CH₂）_4〜5また
は【式】でありそしてR₆およびR₇は水素、メチルまたはエチルである）で
ありそしてR₈は水素またはメチルである〕の化
合物およびその医薬的に許容し得る塩の製法。