JPH01246222A - 向精神作用を有する化合物およびそれらを含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、向精神作用、特に抗不安作用を有する薬剤と
してのアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤
）またはその生理学的に許容し得る塩の使用、これらの
化合物を含有する薬剤および適当な薬学的組成物の製造
に対するこれらの化合物の使用に関するものである。

この新規な使用に適した化合物の例は、式（１）％式％
（１） （式中、 Ｃ００Ｆｔ　５ テ２ ０ＯＰ５ を示し。

Ｃ０ＯＲ’ Ｙｌは、　−ｓ一または−〇Ｈどを示し、￥２は、　　
−ＮＲ９一または−〇Ｈ２−を示し、ｍは、０または１
であり。

ｎ！ｄ、０．１または２であり。

ＤはＯまたは１であり。

Ｒは、水素、１〜２１個の炭素原子を有する場合によっ
ては置換された脂肪族基、３〜２０個の炭素原子を有す
る場合によっては置換された脂環式基、６〜１２個の炭
素原子を有する場合によっては置換された芳香族基、７
〜３２個の炭素原子を有する場合によっては置換された
芳香脂肪族基、４〜２０個の炭素原子を有する場合によ
っては置換された脂環式−脂肪族基、５〜１２個の環原
子を有する場合によっては置換されたヘテロ芳香族また
はへテロ芳香族−（Ｃ１〜Ｃ３）−脂肪族基または基Ｏ
Ｆ、ａキたは５Ｒｆｌを示し。

Ｈａは、１〜４個の炭素原子を有する場合によっては置
換された脂肪族基、６〜１２個の炭素原子を有する場合
によっては置換された芳香族基または５〜１２個の環原
子を有する場合によっては置換されたヘテロ芳香族基を
示し、 Ｒ’＃；ｔ、水素、１〜２１ｆｔＡの炭素原子を有する
場合によっては置換された脂肪族基、３〜２０個の炭素
原子を有する場合によっては置換された脂環式基、４〜
２０個の炭素原子を有する場合によっては置換された脂
環式−脂肪族基、６〜１２個の炭素原子を有する場合に
よっては置換された芳香族基、７〜３２個の炭素原子を
有する場合によっては置換された芳香脂肪族基、５〜１
２個の環原子を有する場合（−よっては置換されたヘテ
ロ芳香族またはへテロ芳香族−（Ｃ’１〜Ｃ６）−脂肪
族基またはもし既に上述した宝鑑によって含まれない場
合は必要に応じて保護されている天然に存在するａ−ア
ミノ酸の側鎖を示し、 Ｒ２およびＲ５は、同一または異なりてそして水素、１
〜２１個の炭素原子を有する場合によっては置換された
脂肪族基、３〜２０個の炭素原子を有する場合によって
は置換された脂環式基、６〜１２個の炭素原子を有する
場合によっては置換された芳香族基、７〜３２個の炭素
原子を有する場合によっては置換された芳香脂肪族基、
式（式中、Ｒ２Ｏは、水素、１〜６個の炭素原子を有す
る脂肪族基または６〜１２個の炭素原子を有する場合（
：よっては置換された芳香族基を示す）の基を示すかま
たは式 ％式％ （式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なりてそ
して互に独立して水素、１〜２３個の炭素原子を有する
場合によつ°ては置換されたアルキル基または１〜２６
個の炭素原子を有する場合によっては置換されたアシル
基を示す）の基を示し。

Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃｓ）−アルキルを示しそ
し−（Ｂ５は（Ｃ１〜Ｃ６）　−７７Ｉ／キル、（Ｃ３
〜ｃ６）−シクロアルキルまたは を示すかまたは Ｒ４およびＲ５は、これらを有する原子と一緒になって
、３〜１５個の環炭素原子を有するー、二または三環式
複素環式環系を形成し、Ｒ６は、水素、アミノ、（Ｃ１
〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールまた
は（Ｃ７〜Ｃ１３）−アルアルキルを示し、 Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ７〜０１
３）−アルアルキル好適には−（ＣＨ２）４−ＯＡＨ５
を示し、Ｒ８は、場合によっては（Ｃ１〜Ｃ６）−アル
カノイルオキシによってモノ置換されている（Ｃ１〜Ｃ
６）−アルキル好適には２−メチル−１−プロピオニル
オキシプロピルを示し、そして Ｒ９は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルを示す）
の化合物、特に式■ （式中、 ｎは、１または２であり、 Ｒは、水素、１〜２１個の炭素原子を有する場合によっ
ては置換された脂肪族基、６〜２０個の炭素原子を有す
る場合によっては置換された脂環式基、６〜１２個の炭
素原子を有する場合によっては置換された芳香族基、７
〜３２個の炭素原子を有する場合によっては置換された
芳香脂肪族基、７〜１４個の炭素息子を有する場合によ
っては置換された脂環式−脂肪族基、５〜１２個の環原
子を有するヘテロ゛芳香族またはへテロ芳香機−（Ｃ１
〜ｌ：、＋）−ＮｕｔＭ基マタハ基ＯＲａマタＢ　ＳＲ
ａを示し、 Ｒａけ、１〜４個の炭素原子を有する場合によってはｆ
ｉｔ換された脂肪族基、６〜１２個の炭素原子を有する
場合によっては置換された芳香族基または５〜１２個の
環原子を有する場合によっては置換されたヘテロ芳香族
基を示し、 Ｒ１は、水素、１〜２１個の炭素原子を有する場合によ
っては置換された脂肪族基、３〜２０個の炭素原子を有
する場合によっては置換された脂環式基、４〜２０個の
炭素原子を有する場合によっては置換された脂環式−脂
肪族基、６〜１２個の炭素原子を有する場合によっては
置換された芳香族基、７〜６２個の炭素原子を有する場
合によっては置換された芳香脂肪族基、５〜１２個の環
原子を有する場合によっては置換されたヘテ口芳香族ま
たはヘデａ芳香族−（Ｃ１〜ｃｑ）−脂肪族基または既
に前述した定義によって含まれない場合は必要に応じて
保護されている天然に存在するα−アミノ酸の側鎖を示
し、 Ｒ２およびＲ５は、同一または異なりてそして水素、１
〜２１個の炭素原子を有する場合によっては置換された
脂肪族基、３〜２０個の炭素原子を有する場合によって
は置換された脂環式基、６〜１２個の炭素原子を有する
場合によっては置換された芳香族基、７〜３２個の炭素
原子を有する場合によっては置換された芳香脂肪族基、
式（式中、Ｒ１１ｌは水素、１〜６個の炭素原子を有す
る脂肪族基または６〜１２個の炭素原子を有する場合に
よっては置換された芳香族基な示すかまたは式 ％式％ （式中、Ｒ１１およびＰ−１２は、同一または異なりて
、そして、互に独立して水素、１〜２′５個の炭素原子
を有する場合によっては置換されたアルキルまたは１〜
２６個の炭素原子を有する場合によっては置換されたア
シル基を示す）の基を示し、 Ｒ４およびＲ５は、それらを有する原子と一緒になりで
、５〜１５個の環炭素原子を有するー、二または三環式
複素環式環系な形成する）の化合物である。

場合によっては置換された脂肪族基は、脂肪族非環式基
即ち、例えばアルキル、アルケニル、アルキニルおよび
相当するポリ不飽和基のような開鎖状の直鎖状または有
枝鎖状の炭素鎖として定義される。それは、好適には置
換されていないかまたは以下に記載するようにモノ置換
されている。例えばカルボキシル、カルバモイル、アミ
ノアルキル、アルカノイルアミノアルキル、アルコキシ
カルボニルアミノアルキル、アリールアルコキシカルボ
ニルアミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル
、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル
、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、カル
ボキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルコキシカ
ルボニルアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アル
コキシカルボニルオキシアルキル、アロイルオキシアル
キルまたはアリールオキシカルボニルオキシアルキルで
ある。

場合によっては置換された脂環式基および場合により開
鎖状の炭素鎖により結合している相当する場合によって
は置換された脂環式−脂肪族基は、好適には単一結合ま
たは非対称的に分布した二重結合を有しそしてまた有枝
鎖状（即ち開鎖状脂肪族側鎖を有す）であってもよくそ
して環炭素原子または側鎖炭素原子により結合している
一〜五環式の単元素環式の非芳香族基である。それは、
好適には置換されていない。

これらの型の基の成分としてのいくつかの環は、融合、
スピロ結合または分離されている。これらの型の基の例
は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
ルアルキル、ヒシクコアルキル、トリシクロアルキルお
よびメンチル、インメンチル、ボルニル、カラニル、エ
ビボルニル、エビイソボルニル、インボルニル、ネオメ
ンチル、ネオイソメンチル、ビナニルおよびツジャニル
のようなモノ一、ビーまたはオリゴサイクリックテルペ
ンから誘導された基である。

これらは好適には置換されていない（脂肪族側鎖は本定
義による置換分でない）。

場合によっては置換された芳香族基は好適にはフェニル
、ビフェニリルまたはナフチルのようなアリールであっ
て、これはアリール（ｂ）５について以下に示すように
場合によってはモノ−１・ジーまたはトリ置換されてい
てもよい。アルアルキル、アリールオキシ、アリールチ
オまたはアロイル好適にはベンゾイルのようなアリール
から誘導された基は、アリールのように置換されていて
もよい。

場合によっては置換されたヘテロ芳香族基は、好適には
例えばチエニル、ベンゾ（１））チエニル、フリル、ピ
ラニル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベン
ゾフリル、イソバレリル、インドリル、グリニル、キノ
リ・リニル、イソキノリニル、フタラジニル、ナフチリ
ジニル、キノキサリニル、キナゾリル、シンノリニル、
！テリジニル、オキサシリル、イソキサゾリル、チアゾ
リルまたはインチアゾリルのような５〜７または８〜１
２好適には１０個までの環原子を有し、これらの環原子
の１または２個が硫黄または酸素原子を示しおよび／ま
たはこれらの環原子の１〜４個が窒素原子を示す芳香族
の一または二環式の複素環式基である。

これらの基は、また部分的にまたは完全に水素化されて
いてもよい。ヘテロ芳香族基および相当するヘテロ芳香
族−脂肪族基は、以下に説明するように置換されていて
もよい。

場合によっては置換された芳香脂肪族基は、特に、アリ
ールアルキル、ジアリールアルキル。

インダニルまたはフルオレニルのようなアルアルキル基
（アリールは前述したように定義されそして本明細書に
記載した方法で置換されていてもよい）として定義され
る。

場合によっては置換されたアシル基は直鎖状または有枝
鎖状の飽和または不飽和の脂肪族基好適には置換されて
いない飽和または不飽和のアルカノイル基例えばホルミ
ル、アセチル、グロピオニル、ブチリル、インブチリル
、バレリル、イソバレリル、ピパロイル、ラウロイル、
ミリストイル、ノ９ルミトイル、ステアロイル、ヘキサ
ノイル、オクタノイル、デカノイル、アクリロイル、ソ
ルボイル、アクリロイル、アクリロイル、プロビオリル
、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、
オレオイル、エライＰイルまたはリシルオイルである。

天然トリグリセライＰ中に存在するような脂肪酸基が好
適である。

Ｒ４およびＲ５け、これらを有する原子と一緒になって
３〜１５個の環炭素原子を有しそして好適には環中に２
個までの硫黄原子および２個までの窒素原子特に１個ま
での硫黄原子を有する一１二または三環式の複素環式環
系を形成することができる。

この型の適当な環系は、特に次の群のものである。

ピロリジン（Ｃ）、チアゾリジン（Ｒ）、テトラヒドロ
イソキノリン（Ａ）　、デカヒＰロイソキノリン（８）
　、オクタヒＰロインＰ−ル（Ｃ）、イン）’ｌＪン（
Ｃ）、オクタヒｒロシクロペンタ（ｂ）ピロール（Ｄ）
、２−アザスピロ（４，５）デカン（Ｅ）、２−アザス
ピロ（４，４）ノナン（Ｆ）、スピロ〔（ビシクロ（２
，２，１）へブタン）　−２，３’−ピロリジン〕（Ｇ
）、スピロ〔（ビシクロ（２，２，２）オクタン）−２
，３’−ビロリグン〕（Ｈ）、２−アゾトリシクロ（４
，！１．０．１６°９〕デカン（Ｉ）、デカヒＰロシク
ロへブタ（１））ピロール（Ｊ）、オクタヒＰロイツイ
ンＰ−ル（Ｋ）　、オクタヒＰロシクロベンタ〔Ｃ〕ビ
ロール（Ｌ）、２＋３＋３ａ＋’Ｌ５＋７ａ　−ヘキサ
ヒドロインＰ−ル（Ｍ）、２−アゾビシクロ（３，１，
０）ヘキサン（Ｎ）、Ｌ２，３＋３ａ、４，６ａ　−ヘ
キサヒＰロシクロ４ンタ（ｂ）ピロール（Ｐ）。これら
は、すべて場合によっては置換されていてもよい。ピロ
リノン（Ｃ）およびチアシリ・ジン（Ｒ）は、例えば（
Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール（とりわけ、フェニルおよび
２−ヒＰロキシフェニル）、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリー
ルメルカプト（例えばフェニルメルカプト）、または（
Ｃｓ−Ｃ７）〜シクロアルキル（例えばシクロヘキシル
）によってギノ置換されていてもよい。テトラヒドロイ
ソキノリン（Ａ）は、例えばアリール部分中に２個まで
の（Ｃ＋〜Ｃ６）−アルコキシ基好適にはメトキシ基を
有することができる。相当する説明は、他の環系に適用
される。

しかしながら、未置換系が好適である。

適当な複素環式環系は、次の構造式を有する。

天然に存在するα−アミノ酸の例は、Ａｌ＆、８ｅｒ、
　ＴｈｒＩＩＶａ１％Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ％Ａｓｐ、ＩＡ
ｓｎ。

Ｇｌｕ　％ＧＩｎ　、　Ａｒｇ　、　Ｌｙｓ、ＨＹＩ、
Ｏｒｎ、Ｃｉｌ、。

Ｔｙｒ　、　Ｐｈｅ　、　ＴｒｐおよびＨｌｅである。

もしＲ１が例えば保護されたＳｅｒ　、　Ｔｈｒ　、　
Ａｓｐ　。

Ａｓｎ　、　Ｇｌｕ　、　Ｇｌｎ　、　Ａｒｇ　、　Ｌ
ｙｓ、ＨＹＩ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ　、　Ｃ１ｔ　％Ｔｙｒ
　、ＴｒｐまたはＨｌｓのような保護された天然に存在
するα−アミノ酸の側鎖を示す場合は、好適な保護基は
ペプチｒ化学において慣習的に使用されている基である
（　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｖｏｌ、　ＸＶ／１およ
び■々を参照されたい〕。

Ｒ１が保護されたりシン側鎖を示す場合は既知のアミノ
保護基が好適であるが、特にＺ、ＢｏＣまたは（Ｃ１〜
Ｃ６）−アルカノイルが好適である。チロシンに対する
適当な且つ好適な０保獲基は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ
ル特にメチルまたはエチルである。

式！または■の化合物は、不斉炭素原子を有しておりそ
してその結果対掌体およびジアステレオマーとして存在
することができる。本発明は、純粋な対掌体およびラセ
ミ体の両方を包含する。

いくつかのキラル原子を有する式Ｉまたは式■の化合物
の場合においては、ラセミ体または対掌体または種々な
ジアステレオマーの混合物のようなすべての可能な・ジ
アステレオマーが適当である。

好適な実施態様は、 （ａｌ　　ｎが１または２であり、 （ｂ）　　Ｒが １、　水素、 ２．１〜１８個の炭素原子を有するアルキル、３、　弐
〇ａＨ（２ａ−ｂ＋１）　（式中、二重結合ハモシそれ
らの数が１より多い場合は累積的でなくモしてａは２〜
１８の整数を示しそしてｂは２〜ａの整数を示す）の脂
肪族非環式基、４、式ＣｃＨ（２ｃｍｄ−１）　（この
ものは場合によっては有枝鎖状でありそしてＣは３〜２
０の整数を示しモしてｄは偶数０〜（ｃ−２）を示す）
の一、二、三、四または五現式の非芳香族炭化水素基、 ５．６〜１２個の炭素原子を有しそして（ｃ１〜Ｃａ）
−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、ニトロ、アミン、アミノメチル、（Ｃ１
〜Ｃａ）−アルキルアミノ、ジー　（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイルアミノ、
メチレンジオキシ、カルボキシル、シアンおよび／また
はスルファモイルでモノ一、ジーまたはトリ置換されて
いてもよいアリール、 ６　もしｎが２である場合は、それぞれが（ｂ）の５に
記載したようにアリール部分において置換されていても
よい（Ｃ６〜ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）−ア
ルキルまたはり−（Ｃ６−０１２）−７リールー（Ｃ１
〜Ｃ３）−アルキル、 ７１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、８．６〜１
２個の炭素原子を有しモして（ｂｌの５に記載したよう
に置換されていてもよいアリールオキシ、 ９　それぞれ５〜７または８〜１０個の環原子を有し、
これらの環原子の９個までが炭素を示しそしてこれらの
環原子の１または２個が硫黄または酸素を示し、および
／またはこれらの環原子の１〜４個が窒素を示しそして
（ｂ）の５に記載したようにヘテロアリールにおいて置
換されていてもよい一または二環式のへテロアリールオ
キシまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル
、 １０、アミノ−（Ｃ１〜Ｃａ）−アルキル、１１（Ｃ＋
〜Ｃａ）−アルカノイルアミノ−（ｃｌ−ａｓ）−アル
キル、 １２、　　（Ｃ７〜Ｃ１３）−アロイルアミノ−（Ｃ１
〜Ｃ３）−アルキル、 １３、（Ｃ１〜Ｃ４）−フルコキシー力ルポニルアミノ
−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、 １４、　　（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−ア
ルキル、１５、　　（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルキ
ル、１６、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜
Ｃ８）−アルキル、 １Ｚ　　ジー（Ｃ１〜Ｃ４）　−７Ａ／キルアミノ−（
Ｃ１−Ｃｓ）−アルキル、 １８、グアニジノ−（Ｃ１−Ｃａ）　−７ルキシ、１９
　　イミダゾリル、 ２０、インＰリル、 ２１、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルチオ、２２、もしｎが
２である場合は（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルチオ−（Ｃ１
〜Ｃｓ）アルキル、 ２３、　（ｂｌの５に記載したようにアリール部分にお
いて置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール
チオ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、２４、　（ｂｉの５
に記載したようにアリール部分において置換されていて
もよい（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）−
アルキルチオ、２５、もしｎが２である場合は、カルボ
キシ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、 ２６、カルボキシル、 ２７、　　カルバモイル、 ２８、もしｎが２である場合はカルバモイル−（Ｃ１〜
Ｃ３）−アルキル、 ２９、　　（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−カルボニル−
（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、 ３α　もしｎが２である場合は（ｂ）の５に記載したよ
うにアリール部分において置換されていてもよい（Ｃ６
〜Ｃ１２）−アリールオキシ−（ＣＩ−０８）−アルキ
ルまたは ３１、　　（ｂｌの５に記載したようにアリール部分に
おいて置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリー
ル−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシを示し、（ｃｌ　　Ｈ
＋が １、　水素、 ２．１〜１８個の炭素原子を有するアルキル、五　式Ｃ
ａＨ（２ａ−ｂｉ１）　（式中、二重結合はもしそれら
の数が１より多い場合は累積的でなく、セしてａは２〜
１８の整数を示しそしてｂは偶数２〜ａを示す）の脂肪
族基、 ４、式ＣｃＨ（２ｃｍｄ−１）　（式中、これは場合尤
よっては有枝鎖状でありそしてｃは３〜２０の整数を示
しそしてｄは偶数０〜（ｃ−２）を示す）の一、二、三
、四または三環式の非芳香族炭化水素基、 ５．６〜１２個の炭素原子を有しセして（ｂ）の５に記
載したように置換されていてもよいアリール、 ６、　　（ｂｌの５に記載したようにアリール部分にお
いて置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール
−（Ｃ１〜Ｃａ）−アルキルまたは（Ｃ７〜Ｃ１５）−
アロイル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、ｌ　それぞれ５
〜７または８〜１０個の環原子を有し、これらの環原子
の９個までが炭素を示しそしてこれらの環原子の１また
は２個が硫黄または酸素を示しおよび／またはこれらの
環原子の１〜４個が窒素を示しそして（ｂ）の５におけ
るアリールに対して記載したようにヘテロアリールにお
いて置換されていてもよい一または二環式の場合によっ
ては部分的に水素化されたヘテロアリールまたはへテロ
アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、または８、　も
しまだ（ｃ）の１〜７１Ｃ含まれていない場合は式Ｒ１
−Ｃ’Ｈ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨノ天然に存在するα−ア
ミノ酸の場合によっては保護された側鎖を示し、 （ｄｔ　　Ｒ２およびＲ５が同一または異なりてそして
１　水素、 ２．１〜１８個の炭素原子を有するアルキル、五　弐〇
ａＨ（２ａ−ｂ＋１）　（式中、二重結合はそれらの数
が１より大である場合は、累積的でなくモしてａは２〜
１８の整数を示しモしてｂは偶数２〜ａを示す）の脂肪
族非環式基、４、　弐〇〇Ｈ（２Ｃ−ａ−１）（式中、
これは場合によっては有枝鎖状でありそしてＣは３〜２
０の整数を示しモしてｄは偶数０〜（ｃ−２）を示す）
の一、二、三、四または三環式の非芳香族炭化水素基、 ５、・ジー（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１−
Ｃｓ）−アルキル、 ６、、　　（Ｃ１〜Ｃ３）−アルカノイルオキシ−（Ｃ
１〜Ｃａ）−アルキル、 ７、　　（Ｃ＋〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルオキ
シ＝（Ｃ１〜Ｃａ）−アルキル、 ８、　　（Ｃ７〜Ｃ１３）−アロイルオキシ−（Ｃ＋〜
Ｃ３）−アルキル、 ９（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールオキシカルボニルオキシ
−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、 １０．６〜１２個の炭素原子を有するアリール、１１　
　（Ｃ７〜Ｃ２０）−アルアルキル、１２．７タリジル
、 １３、式 （式中、Ｒ１０は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまた
は６〜１２個の炭素原子を有するアリールである）の基
、 １４、式 ％式％ （式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なりてそし
て互に独立して水素、１〜２３個の炭素原子を有する場
合によっては置換されたアルキル基または１〜２３個の
炭素原子を有する場合によっては置換されたアシル基を
示す）の基を示しく但し、（ａｌの８．９．１０および
１１に示された基は（ｂ）の５に記載したようにアリー
ル部分において置換されていてもよい）そして ［ｅｌ　　Ｒ４およびＲ５がこれらを有する原子と一緒
になって３〜１５個の環炭素原子を有するー、二または
三環式の複素環式環系を形成する式Ｉの化合物好適には
式■の化合物の使用からなる。

特に好適な実施態様は、 ｎが１または２であり、 Ｒが水素、 １〜８個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素
原子を有するアルケニル、３〜９個の炭素原子を有する
シクロアルキル、６〜１２個の炭素原子を有しそして（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ
、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノメ
チル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ１〜
Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカッイ
ルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシル、シアンお
よび／またはスルファモイルによってモノ−１・ジーま
たはトリ置換されていてもよいアリール、 １〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、６〜１２個の
炭素原子を有しそしてアリールに対して前述したように
置換されていてもよいアリールオキシ、 それぞれ５〜７または８〜１０個の環原子を有し、これ
らの環原子の１または２個が硫黄または酸素原子を示し
および／またはこれらの環原子の１〜４個が窒素を示し
そしてアリールに対して前述したように置換されていて
もよい一または二環式のへテロアリールオキシ、 アミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、 （Ｃ＋〜Ｃ４）−アルカノイルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルキル、 （Ｃ７〜Ｃ１３）−アロイルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルキル、 （Ｃ１〜Ｃ４）−フルコキシー力ルポニルアミノ−（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルキル、 （Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコ
キシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（
Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル
アミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、 （Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ，ｉ）−
アルキル、 ジー（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルキル、 グアニ・シノー（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、イミダゾリ
ル、インＰリル、 （Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルチオ、 （Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルチオ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
キル、 アリールに対して前述したようにアリール部分において
置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールチオ
−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、アリールに対して前述し
たようにアリール部分において置換されていてもよい（
Ｃ６〜Ｃ１２）　−アリール−（Ｃ１〜Ｃａ）−アルキ
ルチオ、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃａ）−アルキル、カル
ボキシル、カルバモイル、 カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルコキシ−カルボニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
キル、 アリールに対して前述したようにアリール部分において
置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールオキ
シ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、または。

アリールに対して前述したようにアリール部分において
置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１２）−７１７−ルー
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシを示し、Ｒ１が水素、 １〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素
原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有する
アルキニル、５〜９個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、５〜９個の炭素原子を有するシクロアルケニル、 （Ｃ４〜Ｃ９）−シクロアルキル＝（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキル、 （Ｃｓ−Ｃ９）−シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルキル、 ６〜１２個の炭素原子を有しモしてＲに対して前述した
ように置換されていてもよい場合によっては部分的に水
素化されたアリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（
Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ７〜Ｃ１３）−アロ
イル−（Ｃ１またはＣ２）−アルキル（これらは両方と
もに前記アリールにおけるように置換されていてもよい
）、それぞれ５〜７または８〜１０個の環原子を有し、
これらの環原子の１または２個が硫黄または酸素原子を
示しおよび／またはこれらの環原子の１〜４個が窒素原
子を示しそして前記アリールにおけるように置換されて
いてもよい一または二環式の場合によっては部分的に水
素化されたヘテロアリールまたは式Ｒ１−ＣＨ（ＮＨ２
）−ＣＯＯＨ（７）天然に存在するα−アミノ酸の場合
によっては保護された側鎖を示し、Ｒ２およびＲ５が同
一または異なりてそして水素、 １〜１２個の炭素原子を有するアルキル、２〜１２個の
炭素原子を有するアルケニル、ジー（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、 （Ｃ１〜Ｃ５）−アルカノイルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）
−アルキル、 （Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルオキシ−（Ｃ
１〜Ｃ３）−アルキル、 （Ｃ７〜Ｃ１３）−アロイルオキシ−（Ｃ１〜ａｓ）−
アルキル、 （Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールオキシカルボニルオキシ＝
（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、 ６〜１２個の炭素原子を有するアリール、（Ｃ６〜Ｃ１
２）−アリール−（Ｃ１〜ａｓ）−アルキル、ＣＣｓ−
Ｃ９）−シクロアルキルまたは（Ｃ３〜０９）−シクロ
アルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルを示し、そして Ｒ″４およびＲ５が前述した意義を有する式Ｉの化合物
好適には式■の化合物の使用からなる。

非常に特に好適な実施態様は、 ｎが１または２であり、 Ｒが（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）−アル
ケニル、（Ｃ３〜Ｃ９）　−シクｏ７７ｔ、キル、アミ
ノ−（ＣＩ−０４）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）−アシ
ルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ７〜Ｃ１３
）−７０イルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミン−（Ｃ１〜ｃ４
）−アルキルであるかまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル
、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、ヒＰロキシル、ハロゲ
ン、ニトロ、アミン、（Ｃ１〜ｃ４）−アルキルアミノ
、ジー（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノおよび／または
メチレンジオキシによりモノ一、ジーまたはトリ置換さ
れていてもよい（Ｃ６〜ｃ１２）−アリールであるかま
たは３−インＰリル、特にメチル、エチル、シクロヘキ
シル、第３級−１トキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルキル、ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはフェニル、（Ｃ１〜Ｃ
２）−アルキル、（Ｃ１またはＣ２）−アルコキシ、ヒ
Ｐロキシル、弗素、塩素、臭素、アミン、（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルア
ミノ、ニトロおよび／またはメチレンジオキシによって
モノ一またはジ置換またはメトキシの場合においてはト
リ置換されていてもよいフェニルを示し、 Ｒ１が水素または場合によってはアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６
）−アシルアミノまたはベンゾイルアミノにより置換さ
れている（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルを示しまたは（Ｃ２
〜０６）−アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ９）−シクロアルキ
ル、（Ｃ５〜Ｃ９）−シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７
）−シクロアルキル−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、それ
ぞれが（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１またはＣ２）
−アルコキシまたはノ・ロゲンにより置換されていても
よい（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールまたは部分的に水素化
されたアリール、またはそれぞれが前述したようにアリ
ール基において置換されていてもよい（Ｃ４〜Ｃ１２）
−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ５〜
Ｃ１３）−アロイル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、それ
ぞれ５〜７または８〜１０個の環原子を有し、これらの
環原子の１または２個が硫黄または酸素原子を示しおよ
び／またはこれらの環原子の１〜４個が窒素原子を示す
一または二環式の複素環式基または天然に存在する場合
によっては保護されたα−アミノ酸の側鎖しかしながら
特に水素、（Ｃ１〜Ｃ’５）−アルキル、（Ｃ２または
Ｃ３’）−アルケニル、リジンの場合によっては保護さ
れた側鎖、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−エト
キシベンジル、フェネチル、４−アミノブチルまたはベ
ンゾイルメチルを示し、 Ｒ２およびＲ５が同一または異なりでそして水素、（Ｃ
２〜Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニ
ルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）
−アルキルを示しそして Ｒ４およびＲ５が前述した意義を有する式Ｉの化合物好
適には式■の化合物の使用からなる。

次の化合物は、本発明によって特に有利に使用すること
ができる。

２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−８−アラニル）　−〇−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキ
シル−プロピル）−８−７−ｙニル〕−ｉ３−１．２，
３．４−テトラヒドロイソキノリンー３−カルボン酸、 ２−［：Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
−プロピル’）　−Ｓ　−ＩＪシル］　−３−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンー３−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−Ｅｌ−カルボエトキシ−５−フェニル
−プロピル）−〇−エチルー８−チロシル）　−８−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）　−ｓ−アーｙニル）−（３８）−デカヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（１−８
−カルボエトキシ−３−フェニルーグロビル）−８−７
−ｙニル）　−（２３゜３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒド
ロインドール−２−カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−ｓ−カルボエトキシ−５−７クロヘキ
シループロビル）　−ｓ−アラニル〕−（２８，３ａ８
．７ａＳ）−オクタヒＰロインＰ−ルー２−カルボン酸
、 １−（Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−Ｓ−リシル）　−（２８゜３ａＳ＋　７ａ
３）−オクタヒドロインＦ’−ルー’ｌ−カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘキ
シル−プロピル）　＋　３　＋　ＩＪシル〕−（２Ｓ、
３ａ８，７ａＳ）−オクタヒＰロインｆ−ルー２−カル
ボン酸、 １−ＣＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロへキ
シルーグロビル）　−Ｓ　−ＩＪシル〕−（２Ｂ　、　
３ａＳ　、　７ａＳ　）−オクタヒｒｏイア　）　−ル
ー　２−カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニル−
プロピル）−〇−メチル−８−チロシル）　−（２Ｂ、
３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒｈ％　ｏインＰ−ルー２−
カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−９−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−〇−エチルー８−チロシル）　−（２８，
３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒＦ’ｏイｙｒ−ルー２−カ
ルボン酸、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−（３，４−
））ｆルフェニル）−テロビル）−Ｓ−アラニル）　−
（２８，３ａＳ、７ａ８）−オクタヒＦ’ｏインドール
ー２−カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−（４−］ふ
オロフェニル）−テロぎル）−Ｓ−アラニル）　−（２
３，３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒＰロインＰ−ルー２−
カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−プロピル）−Ｓ−アラニル）　−（２
Ｂ、３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒドロインＰ−ルー２−
カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−（３，４−
・ジメトキシフェニル）−プロピルシー８−アシエル）
　−（２８，３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒドロインＰ−
ルー２−カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロペン
チルプロピル）−８−７；７ニル〕−（２８，３ａＳ、
７ａＳ）−オクタヒドロインｒ−ルー２−カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−８−アラニル）　−（２８゜３ａＲ，７ａ
８　）−オクタヒ）％ｏイｙ）’−ルー２−カルボン酸
、 １−［：Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルーグロビル）−３−７ラニル〕−（２３，５ａＲ
，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−８−リシル）　−（２８，３ａＲ。

７ａ８　）−オクタヒＰロインｒ−ルー２−カルボン酸
、 １−ＣＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキ
シル−プロピル）　−８−ＩＪシル〕−（２８，３ａＲ
，７ａＳ）−オクタヒトロイｙ）’−ルー２−カルボン
酸、 １−［：Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニル
−プロピル）−〇−エチルー８−チロシル）　−（２８
，３ａＳ、７ａＲ）−オクタヒトロイｙｌＦ　−ルー２
−カルボン酸、 １−［：Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
ーテロビル）−３−７ラニル）　−（２８゜５ａＲ，７
ａＲ）−オクタヒＰロインｒ−ルー２−カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−Ｓ−リシル）　−（２３゜３ａＲ，７ａ８
）−オクタヒトロイア　ｆ　−／ｌ／　−’ｌ−カルボ
ン酸、 １−　（’Ｎ　−（１−８−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシル−プロピル）−８−アラニル〕−（ｚｓ、ｓ
ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロインドール−２−カルボ
ン酸、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロヘキ
シル−プロピル）−〇−エチルーＳ−チロシｋ　）　−
（２８，３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）　−８−７ラニル）　−（２８゜３ａＳ　、
　７ａＲ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−〇−エチル−Ｓ−チロシル）　−（２３，
３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒｇｏインＰ−ルー２−カル
ボン酸、 １−（Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−３，４−ジメチ
ルフェニルークロビル）−８−アラニ”　）　−（２Ｓ
　ｒ　３ａ　Ｓ　＋　７　ａ　Ｓ　）−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸、 ｊ−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−（４−フル
オロフェニル）−フロビル：）−３−アラニル）　−（
２３，３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒｒｏインドールー２
−カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−（４−メト
キシフェニル）−プロピル）−８−アラニル）　−（２
Ｓ、＋ａＳ、７ａＳ）−オクタヒドロインｒ−ルー２−
カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−（５，４−
ジメトキシフェニル）−プロピルツー８−アラニル）　
−（２８，３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒＰロインＰ−ル
ー２−カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロペン
チルプロピル）−８−アラニル〕−（２８，３ａ８．７
ａＳ）−オクタヒドロイアｆ−ルー２−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−８−アラニル〕−シスーエンＰ−２−アザ
ビシクロ（３，３，０）オクタン−５−８−カルボン酸
、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）　−８−＋Ｊシル〕−シスーエンドー２−ア
ゾビシクロ（３，３，０）オクタン−３−８−カルボン
酸、 ２−（Ｎ−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−シクロへキ
シル−プロピル）−８−アラニル〕−シスーエンｙ−２
−アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３−８−カル
ボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボキシ−６−シクロヘキシル
ーデロビル）−８−アラニル〕−シスーエンＰ−２−ア
ゾビシクロ（３，３，０）オクタン−３−８−カルボン
酸、 ２−（Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−ブチル）−Ｓ−
アラニル〕−シスーエンｒ−２−アザビシクロ（３，３
，０）オクタン−３−８−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−（５，４−
ジメトキシフェニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−シス
ーエンｙ−２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン−
３−８−カルボン酸、２−（Ｎ−（１−８−カルボエト
キシ−３−シクロペンチル−プロピル）−８−７ｔニル
〕−シス−エンド−アザビシクロ（３，３，０）オクタ
ン−３−Ｂ−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−６−フェニル−
プロピル）−０−メチル−８−チロシル〕−シスーエン
ｙ−２−アゾビシクロ［：３．３．Ｏ］オクタン−３−
８−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニル−
プロピル）−〇−エチルー８−チロシル〕−シス−エン
ｆ−２−アゾビシクロ（！１．３．３）オクタン−３−
８−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−（４−フル
オロフェニル）−テロビル）−ｓ−アラニルクーシス−
エンド−２−アテヒシクロ（３，５，０）オクタン−３
−８−カルボン酸、２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）−クロビル）−Ｓ−
アラニル〕−シスーエンＰ−２−アゾビシクロ（３，３
，０）オクタン−３−８−カルボン酸、１−（Ｎ−（１
−８−カルボエトキシ−３−フェニルークロビル）−ｓ
−リシル）　−（２８，３ａＲ。

６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ（ｂ）ピロール−
２−カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキ
シルプロピル）−８−リシル〕−（２Ｂ　、　５ａＲ，
６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペンタ（１））ピロー
ル−２−カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−〇−エチルー８−チロシル）　−（２８，
３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロ４ンタ（ｂ）ピ
ロール−２−カルボン酸、１−（Ｎ−（１−８−カルボ
エトキシ−３−フェニル−プロピル）−８−７ラニル）
−２−（２Ｓ、　３ａＲ，６ａ８）−オクタヒドロシク
ロペンタ（ｂ）ピロール−２−カルボン酸、 ２−（ＩＪ−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニル
−プロピル）−８−アラニル）−２−アゾスピロ（４，
５）デカン−３−１９−カルボン酸、２−（Ｎ−（１−
ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル）−〇−
エチルー２−４０シル〕−２−アゾスピロ−（４，５）
デカン−３−８−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−８−ＩＪシル）−２−７デスピロ（４，５
）デカン−３−８−カルボン酸、２−（Ｎ−（１−８−
カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−８−
アラニル〕−２−アゾスピロ（４，５）デカン−５−８
−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキ
シルプロピル）−８−リシル〕−２−７ｆスピロ（４，
５）デカン−５−８−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−５−−ｒ−ｙニル）−２−アゾスピロ（４
，４）ノナン−３−３−カルボン酸、２−（Ｎ−（１−
８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル）−〇−
エチルー８−チロシル〕−２−アザスピロ（４，４）ノ
ナン−３−８−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルー
プロビル）−８−りシル）−２−アザスピロ−（４，４
）ノナン−３−８−カルボン酸、２−（Ｎ−（１−８−
カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−３−
７ラニル〕−２−アゾスピロ（４，４）ノナン−３−８
−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シフ四ペン
チループロピル）−８−７ラニル〕−２−アゾスピロ（
４，４）ノナン−３−８−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロペン
チル−プロピル）　−８−ＩＪシル〕−２−アザスピロ
（４，４）ノナン−３−８−カルボン酸、 １’−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
−プロビル）−８−アラニルコースピロ〔ビシクロ（２
，２，１）へブタン−２，３′−ピロリジン）　−５’
−８−カルボン酸、 １’−（Ｎ　−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニ
ループロビル）−〇−エチルー８−チロシル〕−スピロ
〔ビシクロ（２，２，１）へブタン−２，３′−ピロリ
ジン）　−５’−８−カルボン酸、１’−（Ｎ−（１−
８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−
Ｖシル〕−スピロ〔ビシクロ（２，２，１）へブタン−
２，３′−ピロリジン）　−５’−８−カルボン酸、 １’−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシル−プロピル）−８−アラニル〕−スピロ〔ビシク
ロＣ２，２，１）ヘプタン−２，３’−ピロリジン）　
−５’−８−カルボン酸、１’−（Ｎ　−（１−８−カ
ルボエトキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−８−
リシルコースピロ〔ビシクロ（２，２，１）へブタン−
２，３′−ピロリジン）　−Ｓ／−Ｓ−カルボン酸、１
’−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−８−７ラニル〕−スピロ〔ビシクロ（２，
２，２）オクタン−２，３′−ピロリジン）　−ｓ’−
ｓ−カルボン酸、 １’−（Ｎ−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル
ープロビル）−〇−エチルーチロシル〕−スピロ〔ビシ
クロ〔２，２，２）オクタン−２，３’−ピロリジン）
　−ｓ’−ｓ−カルボン酸、１’−（Ｎ−（１−８−カ
ルボエトキシ−３−フェニループロピル）　−８−ＩＪ
シル〕−スピロ〔ビシクロ（２，２，２）オクタン−２
，３′−ピロリジン）　−５’−８−カルボン酸、 １’−（Ｎ　−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロ
ヘキシル−プロピル）−８−アラニルコースピロ〔ビシ
クロＣ２，２，２）オクタン−２，３’−ピロリジン）
　−ｓ’−ｓ−カルボン酸、２−（Ｎ−（１−８−カル
ボエトキシ−３−フェニル−プロピル）　−３−７ラニ
ル）−２−アゾトリシクロ（４，３，０，１６°９〕デ
カン−３−８−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フエニルー
デロピル）−〇−エチルー８−チロシル〕−２−アザト
リシクロ（４，３，０，１６°９〕デカン−３−８−カ
ルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）　−Ｓ　−ＩＪシル）−２−アゾトリシクロ
（４，５，０，１６°９〕デカン−５−４−カルボン酸
、 ２−（Ｎ−１−ｓ−カルボエトキシ−５−シクロヘキシ
ル−プロピル）　−８−７ラニル〕−２−アゾトリシク
ロ［４，３，０，１’°９〕デカン−３−８−カルボン
酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキ
シル−プロピル）　−８−ＩＪシル〕−２−アゾトリシ
クロ（４，５，０，１）デカン−３−８−カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−８−アラニル）−テカヒドロンクロへブタ
［ｂ）ピロール−２−８−カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルー
プロビル）−〇−エチルーＳ−チロシル〕−デカヒドロ
シクロへブタ（ｂ）ピロール−２−８−カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−８−リシル〕−デカヒＰロシクロへブタ〔
ｂ〕ヒロール−２−８−カルボン酸、 １−ＣＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキ
シル−プロピル）−８−アラニル〕−デカヒドロシクロ
へシタＣｂ）ピロール−２−８−カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキ
シル−プロピル’）　−８−’Ｊシル〕−デカヒドロシ
クロへブタ〔ｂ〕ビロール−２−８−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−８−アシエル）−）？ンスーオクタヒドロ
イソインドール−１−８−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルー
プロビル）−８−アラニル〕−シス−オクタヒビロイツ
インドール−ｊ−８−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキ
シル−プロピル）　−８−７ラニル〕−トランスーオク
タヒドロイソインドール−１−８−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘキ
シル−プロピル）　−ｓ−７ラニル〕−シスーオクタヒ
ｒロイツインｒ−ルー１−８−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−８−アラニル〕−シスーオクタヒＰロシク
ロにンタ（Ｃ）ビロール−１−８−カルボン酸、 ベンジル２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シ
クロヘキシル−プロピル）−８−７ラニル〕−シス−オ
クタ上１０シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−１−８−カル
ボキシレート、２−ｆ：Ｎ−（１−ｓ−カルボエトキシ
−３−シクロヘキシル−プロピル）　−Ｓ　−ＩＪシル
〕−シスーオクタヒドロシクロ啄ンタ〔Ｃ〕ピロール−
１−８−カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−８−アラニル）　−２，３゜！”　＋　４
　＋　５　＋　７ａ−へキサヒドロインＰ−ルーシスー
エンド−２−８−カルボン酸、 １−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−Ｓ−リシル）　−２，３，３ａ。

４．５．７ａ−ヘキサヒドロインＰ−ルーシスーエン）
’−２−８−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキ
シループロビル）−Ｓ−Ｖシル〕−２−アザビシクロ（
３，１，０）ヘキサン−６−８−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニル−プロ
ピル）　−８−ＩＪシル）−２−アザビシクロ（３，１
，０）ヘキサン−シスーエンＰ−３−８−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロベン
チルプロビル）　−８−７ラニル〕−２−アゾビシクロ
［３，１，０）ヘキサン−３−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−８−アラニルツーシス−エンド−２−アゾ
ビシクロ（３，１，０）ヘキｆ７−３−８−カルボン酸
、 ２−（Ｎ−（１−９−カルボエトキシ−３−シクロへキ
シループロビル）−８−７５ニル〕−シスーエンＰ−２
−アゾビシクロｌ”３．１．０）　−３−８−カルボン
酸、 １’−（Ｎ　−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニ
ルプロピル）−Ｓ−アラニル）　−（３’８．５’Ｓ）
−スピロ−ビシクロ（２，２，２）−オクタン−２，３
’−ピロリジン−５′−カルボン酸、 オクチル２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フ
ェニルプロピル）　−８−７５ニル〕−シスーエンｒ−
２−アゾビシクロ（３，３，０）オクタン−３−８−カ
ルボキシレート、 デシル２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）　−８−７ラニル〕−シスーエンｙ−２
−アゾビシクロ（：３．３．ＣＩ）オクタ７−５−８−
カルボキシレート、 ５−ノニル２−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−
フェニルプロピル）−８−アラニルクーシス−エン）１
−２−アザビシクロＣ３，３，０）オクタン−３−８−
カルボキシレート、 オクチル２−　ＣＮ−（１−８−オクチルオキシ−３−
フェニルプロピル）　−ｓ−アラニル〕−シスーエンｒ
−２−アザビシクロＣ３，３，０’ｌオクタン−３−８
−カルボキシレート、 ペンズヒＰリル２−（Ｎ−（１−３−メンチルオキシ−
３−フェニルプロピル）−８−７ラニル〕−シス−エン
ド−２−アゾビシクロ（３，３，０）オクタン−３−８
−カルボキシレート。

これらの化合物は、例えば西独特許出願Ｐ３３３３４５
５．２に記載されている方法によって製造することがで
きる。この方法においては、この出願明細書に記載され
ている第３級ブチルまたｒｄベヘンル誘導体を、酸また
はアルカリ性加水分解によってまたは貴金属によって接
触された水素添加分解によって既知の方法でモノカルボ
ン酸誘導体に変換する。リシン誘導体のＮ６−ベンジル
オキジカルボニル保護基は、貴金属により接触された水
素添加分解によって除去される。

一般式■または■の化合物は、また例えば当業者に知ら
れているエステル化法〔例えば、Ｂｕｅｈｌｅｒ、Ｐｅ
ａｒｓｏｎ、５ｕｒｖｅｙ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５
ｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｖｏｌ。

１　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９７０．　ｐ、８０２〜
８２５　：　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　＊ＩＪ８ｔｈＯ
ｄｅｎ　ｄｓｒ　Ｏｒｇａｎ１５ｃｈｅｎ　Ｃｈｓｍｉ
ｅ　、　Ｖｏｌ、　Ｒ５、１９８５＋Ｔ）、６５６〜７
７３を参照されたい〕を使用して、例えば （ａｌ　　一般式■またば■（式中基Ｒ２およびＲ３の
少なくとも１個は水素を示す）のモノ一またはジカルボ
ン酸を、酸触媒作用（鉱酸または酸イオン交換体を使用
して適当なアルコールと反応させる、 （ｂｌ　　アルカリ金属水酸化物またはアルコレートの
ような塩基の存在下において極性のプロトン性または双
極性の非プロトン性溶剤中において式Ｉまたは■（式中
基Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は水素を示す）のモ
ノ一またはジカルボン酸を化合物Ｒ２７、またはＲ”Ｚ
　（式中２は求核的に置換できる脱離基例えばハロゲン
またはトシレートを示す）でアルキル化する、または、
（ｃ）　　ＣＨ２Ｃ１２のような不活性有機溶剤中にお
いて式■または■（式中基Ｒ２およびＲ３の少なくとも
１個は水素を示す）の七ノーまたはジカルボン酸をジア
ゾアルカンと反応させることによって製造することもで
きる。

前述した化合物は、生理学的に許容し得る酸または塩基
（モノ一またはジカルボン酸の場合）を使用して相当す
る塩（例えば塩酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩など
）に容易に変換することができるそしてこれらの塩は本
発明によって使用することができる。

式Ｉおよび■の化合物はアンジオテンシン変換酵素（Ａ
ＣＥ）の阻害剤でありまたはこのような阻害剤の製造に
おける中間体でありそしてまた種々な病因の高血圧を抑
制するために使用することができる。式Ｉおよび■の化
合物の若干およびその製法は、例えば米国特許第４．１
２９，５７１号、米国特許第４，３７４，８２９号、Ｅ
Ｐ−Ａ　７９．５２２号、ＥＰ−Ａ　７９，０２２号、
ＥＰ−Ａ４９，６５８号、　ＥＰ−Ａ　５１，３０１号
、米国特許第４，４５４，２９２号、米国特許第４，３
７４，８４７号、ＥＰ−Ａ　７２，５５２号、米国特許
第４．３５代７０４号、ＥＰ−Ａ　５０，８００号、Ｅ
Ｐ−Ａ　４へ９５３号、米国特許第４．３４４，９４９
号、ＥＰ−Ａ　８４，１６４号、米国特許第４．４７０
，９７２号、ＥＰ−Ａ　６５，３０１号およびＥＰ−Ａ
５２．９９１号から知られている。式ＩおよびＨの新規
な化合物は、同様な方法で製造される。

経口的に活性なＡＣＥ阻害剤（既に前述した活性物質の
若干）例えばラミゾリル、エナラプリル（ｆ）、カプト
プリル（ａ）、リシノデリル（ｇ）、シラデグリ＃　（
Ｃ）　、　ＲＨＣ３６５９、Ｃ（）Ｓ　１３９４５、Ｃ
Ｃ）Ｓ　１３９２８Ｃ（１）　、　ＣＧＳ　１４８２４
Ａ　（ｈ）　、Ｃｌ−９０６（ｊ　）、ジフェノグリル
（ｅ）、ホセノデリル（ｐ）、アラセデリルＣｌ−９２
５（ｋ）、ヘントデリル（ｑ）、ＣＶ３３１７（ｍ）、
インｒ−）ｆリル（ｈ）、ｙｓ９８０（ｂ）、フェンチ
アゾリル（Ｃ）、ピボプリル（ｄ）、ベリｙｒグリル（
１）、ＭＤＬ　２７０８８　（ｒ）　、　ＭＤＬ２７７
８８（８）、Ｒ８−５１４２（ｔ）なども、また有利で
ある。経口的に活性なＡＣ’Ｅ阻害剤は、例えばＢｒｕ
ｎｎｅｒ等〔Ｊ。

Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、７　（
ｓｕｐｐＬ　Ｉ）　（１９８５）８２−８１１〕によっ
て記載されている。

ム Ｃ’０ＯＨ （ｒ） （ｓ） 五 〇〇〇Ｈ （し） とりわけ、ＥＰ−Ａ　２４３６４５号に開示されそして
式■ （式中％Ｒ２およびＲ３は、同一または異なりそして水
素、１〜２１個の炭素原子を有する脂肪族基、５〜２０
個の炭素原子を有する脂環式基またけ７〜３２個の炭素
原子を有する芳香脂肪族基を示す）を有する化合物の中
の好適なＡＣＥ阻害剤は、Ｒ２が水素、メチル、エチル
、べ／ツル、メンチルまたはｎ−オクチルを示しそして
Ｒ’カ水素、ベンズヒドリル、■−オクチル、ｎ−デシ
ルまたは５−ノニルを示す化合物である。

更に、ＥＰ−Ａ８４１６４号およびＥＰ−Ａ２４３６４
５号に開示されそして式ｔＶａお工び■ｂ（式中、Ｒ２
およびＲ３は式■に対して前述した通りである）を有す
る化合物の中の好適なＡＣＥ阻害剤は、Ｒ２が水素、（
Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、ベンジルまたはメンチルを示
しそしてＲ３が水素、ベンズヒドリルまたは（Ｃ１〜Ｃ
ｌ０）−アルキルを示す化合物である。

更に、好適なＡＣＥ阻害剤は、米国特許第４．６２０，
０１２号およびＥｐ−Ａ２４３，６４５号に開示されそ
して式Ｖ （式中、Ｒ２は水素、（Ｃ１〜Ｃａ　）−アルキル、ベ
ンジルまたはメンチルを示しそしてＲ５は水素、ベンズ
ヒドリルまたは（Ｃ１〜Ｃｌ０）−アルキルを示す）を
有する化合物およびその異性体である。

更に、式Ｉおよび■の化合物がツートロピック作用（ｎ
ｏｏｔｒｏｐｉｃ　ａｃｔｉｏｎ　）　　（向知性作用
）を有しそしてその結果また例えばアルツハイマー病ま
たは老年痴呆において起るような種々な病因の認識機能
不全の治療に対して適して込るということが、ＥＰ−Ａ
　２４３，６４５号に開示されている。

驚くべきことには、式１および式■の化合物は、向精神
作用特に抗不安作用を有するということが判った。それ
故に、本発明の化合物は、中枢神仔系特に不安状態の病
気の治療および予防に適している。

抗不安作用は、種々な試験モデル例えば？−ゲルのりツ
クーショックコンフリクト！験（ｌｉｃｋ−ｓｈｏｃｋ
　ｃｏｎｆｌｉｃｔ　ｔｅｓｔ　）およびゲラ−および
セイフターの１ゲラーセイフターコンフリ−クト試験（
Ｇｅ１ｌｅｒ−８ｅｉｆｔｅｒ　Ｃｏｎｆｌｉｃｔ　ｔ
ｅｓｔ　）”において試験した。

リック−ショックコンフリクト試験 方法（ＶＯＧＥＬ、　Ｊ、Ｒ，、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉａ　２１、（１９７１）、１〜７） ９０９と１２０２の間の体重の本発明者等により飼育さ
れた雄のウィスターラット（ＳＰＦノーツターシエイム
）を使用した。試験開始前に、飲料水を４８時間動物か
らとりあげる。試験のため、動物を金属製飲料管を有す
る水びんを具備しそして動物の舌と飲料管との接触回数
を電子回路により測定されることを可能にしたプラスチ
ック製箱（ＷｘＤｘＨ＝１４ｘ１２ｘ２Ｂｃｍ）中に入
れる。箱の床は金属棒からつくられておりそしてそれを
通して電流を電子制御系によって通過させることができ
る。動物を箱に入れた後、動物は飲料管を見つけそして
それを５０回なめるのに５分間猶予される。この時間内
で飲料管をみつけなかった動物は試験に使用しない。

これらの５０回の舐めの後、電流（直流３００μＡ）を
５秒間飲料管および床棒を通して通過させそして次に更
に５秒間再び除去する。

この交互の順序を５分間つづけ、電流の流れているおよ
び電流が流れていない期間中の飲料管と動物にニジなさ
れた接触の回数を種々な電子カウンターによシ記録する
。

それぞれの投与量に対する８匹の動物の群を、種々な投
与方法例えば経口的、腹腔内的または皮下的に試験物質
によって処理する。管による経口的投与の場合において
は、試験物質を１％強度のチロースゲルに懸濁しそして
体Ｍ１陽当り５　ｍｌを管を通して投与する。試＠は前
述した試験装置で、試験物質を投与した後、経口投与の
場合においては１時間そして皮下的または腹腔内投与の
場合は３０分実施する。電流を使用した期間内における
飲料管との接触の回数は、試験変数として役立つ。比較
対照群のこの期間における接触の平均回数を１００チと
しぞして試験物質で処理した動物による接触回数の増加
または減少を比較対葬群における接触回数の係として示
す。

抗不安薬は通常この試験の電流が流れている期間におい
て、未処理の比較対照群に比較して水摂取（舐め）の明
白な増加を与える。

投与量と効果との間に直線的または対数的関係がある場
合は、ＥＤ＋１００　　（即ち、比較対照群と比較して
１００１’ｊで水摂取の増加を与える投与量）を、回帰
分析によって計算する。もし直線的な投与量−関係がな
い場合は、最小の有効な投与ｉ　（ＭＥＤ）即ち比較対
照群に比較して統計学的に有意な水摂取の増加をもたら
す試験物質の最低の投与量を測定する（ダンネット試験
、ｐ＝ａ０５　）。

比較対照群と比較した試験物質の投与３０分後における
電流が流れている期間内における飲料管との接触の回数 ０．１　０．３　　１　　　３　１０　　３０カプトグ
リル　　　　　　　　＋４６＋１０９　＋１１７＊アナ
ラプリル　　　　　　　　　＋　４２＋１１４　　＋１
３０率ラミプリル　　　　　　　　　＋８８　＋　１４
８１　＋　１１３Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　＋　　　１　　＋　　３２＋６５Ｂ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＋　　
５３＋１１６率＋１７６本０　　　　　　＋１６　＋３
６／＋７３／＋１２４＋２８　　　＋１０８率 中ｐ＜ｏ、ｏ　ｓ　（ダンネット試験）Ｒ’　Ｒ５０Ｒ
’　　　　ｃｏｏＲ２ ゲラーセイフターコンフリクト試験 方法Ｃ０ｅｌｌｅｒ　％Ｉ−およびＳｅ　１　ｆｊｅｒ
　ｓ　Ｊ−１Ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ
ａ　１　（１９６２）、４８２〕２４０２と３７０２と
の間の体重の本発明者等により飼育された雄のウィスタ
ーラット（ＳＰＦハツターシエイム）を使用しそしてそ
れぞれが８匹の動物を含有する試験群に割り当てる。そ
れぞれのプラスチック製かと（５６Ｘ３８Ｘ２０α）Ｋ
４匹の動物を一緒に入れそして食餌制限て工つて通常の
体重の約８０幅に維持する。動物をスギナ−箱（５ＫＩ
ＮＮＥＲｂｏｘ　）中のブタンを押しそして甘味化され
た練乳の形態の報酬を受けとるように学習させる。この
箱は小形スイッチを有する２つのがタン、拡声器、室内
燈、ブタンの上方の２つの信号燈および金属棒からつく
られた床を含有する。訓練スケ、ジュールはダビツドソ
ンおよびクックによって変形されたゲラ−お工びセイフ
タ−（１９６２年）のスケジュールに基づくものである
（　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｒ、＋ａｃｏｌｏｇｉａ　１
５　（１９６９）、１５９〜１６８）。それぞれの試験
期間は、すべてが１２分の可変間隔（Ｖｌ）期間および
６分の定率（ＦＲ）期間からなる４つの１５分の部分か
らなる。■期間中は、動物は無作為ゼネレーターによっ
て調節される１０〜１１０秒（平均６０±１５秒）の間
隔の後に供給される練乳によってボタンを押すことに対
する報酬が与えられる。ＦＲ期間中け、動物は毎回の？
タン押しに対して報酬を受けるが、更に毎回３度目のボ
タンの押しにおいて、痛い電気的ショックを受けてコン
フリクト状態を生ずる。電気的ショックに対する電流は
、ＰＲ期期間中メタン５〜１５回押すようにそれぞれの
動物に対して個々に調節する（Ｃ．３〜１６　ｍＡ　）
。

訓練を１週間に５日行いそして試験を１週間に１回試験
物質について実施する。動物は動物自身の抑制として行
動するので、試験物質を使用するそれぞれの試験前に試
験物質を使用しない少なくとも２回の予備的試験を実施
する。試験する化合物１ｊ：１１強度のチロースゲルに
懸濁しそして試験を開始する３０分前に２　ｍ１７ｋｇ
の容量で管により経口的に投与する。■期間中にボタン
を押す回数の変化を運動活性に対する作用とみなしそし
てＦＲＲ間中にがタンを押す回数の増加を１アンチコン
フリクト”または１抗不安”作用の表示とみなす。通常
、試験物質の最小の有効投与量（ＭＥＤ　）即ちボタン
を押す回数の統計学的に有意な変化をもたらす最低の試
験投与量を測定する（ｐ＝０．０５、ウイルコクスン検
定）。

これらの２つの試験モデルにおいて腹腔内投与後に見出
されたＭＥＤは、試験動物の１にｇ当９０．１〜６０ｗ
９の間にある。

それ故に本発明は、また、中枢神経系特に不安状態の病
気の治療および予防に対する本発明の化合物の使用に関
するものである。

更に、本発明は、式■ 旦 （式中、５個のキラル炭素原子（ネ）は、それぞれ、Ｓ
配置を有し、Ｒ２ｔｒｉエチルまたは水素を示しそして
Ｒ３ｔｉｎ−オクチルを示す）の新規な化合物ならびに
その生理学的に許容し得る塩好適にはマレイン酸塩に関
するものである。

これらの新規な化合物を製造する本発明の１つの方法は
、 （ａ）　　好適には当業者に知られているエステル化法
〔例えば、Ｂｕｅｈｌｅｒ　、　Ｐｅａｒｓｏｎ　％５
ｕｒｖｅｙ　ｏｆＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ
　％Ｖｏ１．１、ＮｅｖｒＹｏｒｋ１１９７０、Ｔ）−
８０２〜８２５　：　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　、　Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒ暎１ｓ−ｃｈｅｎ　Ｏｈ
ｅｍｉｅ　、　Ｖｏｌ、　Ｅ　５．１９８５、ｐ、　６
５６〜７７３）を使用して、例えば反応混合物の沸点ま
での温度で適当な溶剤中で、酸触媒作用下または式■（
Ｒ５＝Ｈ）のカルゲキシル基壇たけｎ−オクタツールの
ヒドロキシル基の活性化後特にミツノブ反応の条件下で
、式■（但し、式中５個のキラル炭素原子を本＋　Ｆｉ
それぞれＳ配置を有し、Ｒ２はエチルまたは塩基または
酸によシまたは水素添加分解により容易に除去できるカ
ルボキシル保護基を示しそしてＲ５Ｕ水素を示す）の化
合物をｎ−オクタツールと反応させることからなるか、
または （ｂ）　　−５０〜＋１００℃好適に１ｌｔ−２０〜＋
６０℃の温度で、形成される酸を捕獲する補助塩基の存
在下または不在下好適には重炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、トリエチルアミン、ピリジン、１．５−ジアザビ
シクロ（５，４，０〕ウンデク−５−エンまたハ１．５
−ジアザビシクロ（４，３，０）−ノン−５−二ンの存
在下においてそしてアルカリ金属のハロゲン化物好適に
は沃化す）　ＩＪウムまたは沃化カリウムの存在下また
は不存在下で、好適にＦｉ葎性有機溶剤例えばアルコー
ル好適にはメタノール、エタノール、プロノ七ノールま
たはイソプロＩＪ？ノールまたは低級ケトン好適にはア
セトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケ
トン、またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ツメチルスルホキシドまたはスルホラン、または炭化水
素好適にはトルエン中において、求核置換の条件下で、
式■（式中、配置およびＲ２およびＲ５け（ａ）に前述
した通りである）の化合物を式■ Ｈ２Ｏ−（ＣＨ２−〕７Ｘ　　　　　　　　　（■）（
式中、Ｘは求核的に置換できる脱離基特にＣ１゜Ｂｒま
たは工原子またはスルホニル基を示す）の化合物と反応
させることからなるか、または、（ｃ）　　方法（ｍｌ
に記載したようにして、式■（これは（ａ）におけるよ
５な記者を有しそしてＲ２は水素を示しそしてＲ５１″
ｉｎ−オクチルを示す）の化合物をエタノールを反応さ
せることからなるか、または、 （ｄ）　　方法（ｂｌに記載したようにして、式■（式
中、配置、Ｒ２お工びＲ３は（Ｃ）に定義した通シであ
る）の化合物を式■ Ｈ２Ｏ−ＯＨ２−Ｘ　　　　　　　　　　　　　（■）
（式中、Ｘは求核的に置換できる脱離基を示す）の化合
物と反応させることからなるか、または、（ｅ）　　例
えば米国特許第４，５２５，３０１号に記載された操作
と同様な操作で、反応混合物の沸点までの温度で適当な
溶剤中において式■ （式中、Ｒ２は（ａｌに定義した通りである）の化合物
を式■ （式中、４個のキシル炭素原子（牢）はそれぞれＳ配置
を有す）の化合物と反応させることからなるか、または （ｆｌ　　例えば既知のペプチド−結合方法と同様な方
法で、例えばアセトニトリルのような溶剤中カルデジイ
ミド（例えばジシクロへキシルカルボジイミド）、ジフ
ェニルホスホリルアット、アルカンホスホン酸無水物、
ジアルキルホスフィン酸無水物またはＮ’、Ｎ−ジサク
シンイミジルカーボネートのような結合助剤の存在下に
おいてまたは例えばテトラエチルジホスファイトとの反
応により式Ｘの化合物を活性化した後着たは式Ｘの化合
物を活性エステル（例えば１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールで）、混合無水物（例えばクロロギ酸エステルで
）、アジドまたはカルぎジイミド誘導体に変換した後に
［５ｃｈｒｉ：Ｉｅｒ　。

Ｌｉ１ｂｋｅ　、　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　、　Ｖ
ｏｌ、　１　、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９６５、ｐ、７６
〜１６６を参照されたい］、好適には一２Ｑ℃と溶剤の
沸点との間の温度でＤＭＦ　、　ＣＨ２０１２４たけＤ
ＭＡのような有機溶剤中で式Ｘ （式中、６個のキラル炭素原子輛）は、それぞれＳ配置
を有しそしてＲ５はＤ−オクチルを示す）の化合物を式
Ｘ （式中、Ｒ２Ｈ（ａ）に定義した通りである）の化合物
と反応させ、必要な場合は、それ自体既知の方法で、例
えば反応混合物の沸点までの温度で適当な溶剤中で当秦
者に知られている加水分解法（酸性またはアルカリ性加
水分解のような）または水素添加法を使用して得られた
式ｌ１ｌ（Ｒ２＝保護基）の化合物中の保設基Ｒ２を除
去し、そして適当である場合は、この方法で得られた式
■（式中Ｒ２＝エチルまたは水素）の化合物をその生理
学的に許容し得る塩に変換し、そして立体異性体の混合
物を方法（（転）〜（ｆ）における出発物質として使用
した場合においては、式ＩＩＩ（Ｒ２＝水素またはエチ
ル、Ｒ３＝ｎ−オクチル）の全−Ｓ異性体を他の分離工
程において分離することからなる。

Ｂｚｌのような水素添加分解によって除去できるカルブ
キシル保護基は、好適には、有機溶剤中において０．２
〜１０パールの圧力下および０〜１００℃の間の温度に
おける例えばパラジウム付活性炭のような適当な触媒上
の水素添加分解によって除去することができる。

（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルのような加水分解によって容
易に除去できる脂肪族基は、好適なカルブキシル保護基
でありそしてこれは塩基または酸を使用して除去するこ
とができる。これらは当秦者に知られている加水分解法
〔例えば、Ｈｏｕｂｅｎ／Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎ１５ｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、■
０１゜Ｅ５／１、ｐ、２２３〜２５５　を参照されたい
〕を使用して例えば酸性またはアルカリ性加水分解によ
って除去される。

式ＩＩＩ（Ｒ２＝水素またはエチル、Ｒ５＝水素）の化
合物は、既知である〔例えばＥＰ−Ａ　７９０２２号、
米国特許第４，５８７，２５８号を参照されたい〕。

式■および■の化合物は既知でありそして大部分が商業
的に得られる。

式■の化合物は、通常の方法によりヒドロキシル基を−
０８０２（！Ｆ３基に変換することによって相当するヒ
ドロキシル化合物から得られる。

前述した新規な全−Ｓ化合物（ａｌｌ−８ｃｏｍｐｏｕ
ｎｄｓ）を、再結晶によってまたは例えばシリカゲル上
のクロマトグラフィー処理によってまたは光学的に活性
な補助物質を使用した塩形成によって、ノアステレオマ
一または対掌体の混合物から分離することかできる。

本発明は、また式刈 （式中、３個のキシル炭素原子は、それぞれ、Ｓ配置を
有しそしてＱｉｌｔ水素またはの基■を示す）の中間体
および式刈の化合物およびその立体異性体の混合物なら
びに （ａｌ　　方法（ａ）または（旬に前述したよう圧して
式（式中、Ｑは水素または−Ｃ０−ＣＨ（ＯＨ５）−Ｎ
Ｈ２を示す）の化合物をｎ−オクタツールまたはＨ２Ｏ
−（ＯＨ２、ｌ　７Ｘと反応させるか、または、（ｂＪ
　　式Ｗ の化合物を、方法（ｆ＋に前述したようにして、例えば
ＺまたはＢｏｃで保護されたアミノ−保護したアラニン
と反応させそして次にアミン保護基を除去しそしてもし
必要ならば式刈の全−Ｓ異性体を単離することからなる
これらの化合物の製法に関するものである。

式Ｗの化合物は、例えばＥＰ−Ａ　７９０２２号または
米国特許第４，５８７．２５８号に開示されている。

前述した向精神作用および特に抗不安作用のほかに、式
■（式中Ｒ２＝Ｈ４たはエチル、Ｒ５＝ｎ−オクチル）
の新規な全−Ｓ化合物およびその生理学的に許容し得る
塩は、強力なツートロピック作用（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ
　ａｃｔｉｏｎ　）即ち認識機能を改善する作用を示す
。それ故に、これらの化合物は、例えばアルツハイマー
病または老年痴呆において起るような種々か病因の♂識
機能不全の治療に適している。本発明の化合物のツート
ロピック作用は、抑制（受動）回避試験（１ｎｈｉｂｉ
−ｔｏｒｙ　（ｐａｓｓｉｖｅ　）　ａｖｏｌｄａｎｃ
ｅ　ｔｅｓｔ　（ｓｔｅｐ−ｔｈｒｏｕｇｈｍｏｄｅｌ
　）　）において、２０〜２５？の体重を有するマウス
に対して試験した。Ｊ、コブ、ｚ、ｙｔ’ダネキーおよ
び１．４．Ｅ、ノヤービクによって記載された試験方法
の変形形態が、Ｊ、プレス、０．ブレソバおよびＪ、ハ
ストンによってアムステルダムのエルサービアー・サイ
ンティフック・パブリツシャーの”Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ
ｓ　ａｎｄ　Ｂａ５ｉｃ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ　ｆ
ｏｒ　ｔｈｅＳｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｂｒａｉｎ　ａｎｄ　
Ｂｅｈａｖｉｏｒ　’に記載されている。

この文献の説明によれば、電気けいれんショックにより
実験動物に誘起される健忘症またはスコポラミンにより
誘起される健忘症をなくすることができる場合は、ツー
トロピック活性を有すると言われる。

実験を変形した試験方法によって実施した。

使用された比較化合物は、既知のツートロピック剤であ
る２−オキソ−１−ピロリノニルアセトアミド（ピラセ
タム）である。比較物質以上の本発明の化合物の明確な
優位性は、０．０３〜６０■／ｋｑの経口的ＭＥＤ　（
最低有効投与量）で抑制回避試験においてスコポラミン
−誘起健忘症をなくすることができるという事実から明
らかである。比較物質は約５００〜１．　ｏ　ｏ　ｏ　
Ｗｑ／ｋｖの経口的ＭＥＤを有す。

それ故に、本発明はまた、認識機能不全の治療および予
防に対する本発明の化合物の使用に関するものである。

更に、本発明は前記の新規な活性物質を含有する薬剤、
その製造方法およびサル、犬、猫、ラット、ヒトなどの
ような哺乳動物における前述した症状の治療および予防
に使用される薬剤の製造に対する本発明の化合物の使用
を包含する。

更に、本発明は式■および■の前記化合物を含有する薬
剤、その製造方法および中枢神舒系特に不安状態の病気
の治療および予防に使用される薬剤の製造に対する本発
明の化合物の使用を包含する。

本発明による方法を使用する場合、前述した式Ｉおよび
Ｈのアンジオテンシン変換酵素阻害剤をサル、犬、猫、
ラット、ヒトなどのような哺乳動物に使用することがで
きる。

薬剤は、それ自体知られておりそして当業者に知られて
いる方法によって製造される。薬剤として、本発明の薬
理学に活性な化合物に活性物質）は、そのまま、または
好適には活性物質の含量が約９５チ捷で好適には１０〜
７５係である錠剤、被覆された錠剤、カプセル、坐剤、
乳液、懸濁液または溶液の形態で適当な薬学的補助物質
と組み合わせて使用される。

所望の薬剤処方に適した補助物質は、当業者に知られて
いる。溶剤、ゲル−形成物質、坐剤の基剤、錠剤補助物
質および他の活性物質ベヒクル以外に、例えば抗酸化剤
、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味料、保存剤、可溶化剤
または着色剤を使用することができる。

活性物質は、例えば経口的に、直腸的にまたは非経口的
に（例えば静脈内的または皮下的に）投与することがで
きる。経口投与が好適である。

経口的使用に対する形態に対しては、活性化合物は賦形
剤、安定剤または不活性希釈剤のようなこの目的に適し
た添加剤と混合しそして慣習的な方法によって錠剤、被
覆した錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール
性または油性懸濁液または水性、アルコール性または油
性溶液のような適当々投与形態に変換される。

使用できる不活性ベヒクルの例は、アラビヤゴム、マグ
ネシア、炭酸マグネシウム、ラクトース、グルコースま
たは澱粉特にとうもろこし澱粉である。この処方は乾式
および湿式顆粒として実施することができる。適当な油
性賦形剤またｔｉ溶剤の例は、ヒマワリ油または魚肝油
のような植物または動物油である。

皮下的または静脈内投与に対しては、活性化合物または
その生理学的に許容し得る塩を、もし必要ならば可溶化
剤、乳化剤または他の補助物質のようなこの目的に対し
て慣習的な物質と一緒に、溶液、懸濁液または乳濁液に
変換する。

適当な溶剤の例は、水、生理学的食塩水またはアルコー
ル例えばエタノール、プロパツールまたはグリセロール
ならびにグルコースまたはマンニトール溶液のような糖
溶液または前述した種々な溶剤の混合物である。

以下の実施例は、本発明を実施例に代表的かものとして
示された物質および方法に限定することなしに、本発明
の化合物および方法を説明することを企図するものであ
る。また、本発明による方法によって中枢神経系の病気
の予防および治療に使用される形態を示す。

実施例　１ ｎ−オクチル２−（Ｎ−（１３−エトキシカルブニル−
３−ツエニルプロピル）−８−７ラニル〕−（１５、３
８．５３）−２−アザビシクロ（Ｓ、３．Ｏ）オクタン
−６−カル？キシレート ２−（Ｎ−（１８−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｓ−アラニル）　−（１８，３８゜５８）
−２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３−カル
デン酸（ラミプリル）２．０７９Ｃ５ミリモル）および
重炭酸カリウム０．５（１（５ミリモル）を、４０℃で
１．５時間ツメチルホルムアミド２５ｍ１中で攪拌しそ
して室温に冷却した後、ツメチルホルムアミド２Ｑｍｌ
中の１−ブロモオクタン１、１６　ｔ　（６ミＩＪモル
）の溶液を滴加しそして混合物を室温で一夜攪拌する。

−を０．１ＮＨＯｔの添加によって６に調整し、混合物
を水でうすめそして塩化メチレンで３回抽出しそして合
した有機相を乾燥し、濃縮し次にシリカゲル１２０を上
のカラムクロマトグラフィー（移動相トルエン／エタノ
ール　９８：　２　）によシ精製する。

収量二油状生成物２．５５ｔＣ８９チ）。

〔α耳５＝−２３，９°　（Ｃ＝１、メタノール）。

実施例　２ ｎ−オクチル　２’−（Ｎ−（Ｉ　Ｓ−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル）−３−アラニル）−（１
Ｓ。

３３．５８　）　−２−アザビシクロｌ：３．３．０）
オクタン−６−カルボキシレートの酸性マレイン酸塩実
施例１におけるようにして得られたアミン５２８１１Ｆ
（１ミリモル）を、エーテｋ　２０　ｍｌに溶解しそし
てアセトン４　ｍｌ中のマレイン酸１１６ｑ（１ミリモ
ル）の溶液を加える。溶剤を蒸発し次に残留物をジイソ
プロピルエーテルを使用して結お化する。

収１：無色の結晶０．５１ＳＦ（７９係）。融点８９〜
９０℃。

実施例　３ ｎ−オクチル２−（Ｎ−（１８−エトキシカルボニル−
３−フェニルゾロビル）−８−７ラニル〕−（１８，３
８，５８）−２−アザビシクロ［：３．３．０］オクタ
ン−３−カル？キシレート 無水のテトラヒドロフラン１ｃＪｍｌ中のノエチルアゾ
ジカル？キシレート１．３１’（７，５ミリモル）の溶
液を０℃で、無水のテトラヒドロフラン１００Ｎ！Ｚ中
のトリフェニルホスフィン１．９７９（７，５ミリモル
）およびｎ−オクタツール０．６５ｆ（５ミリモル）の
溶液に滴加しそして０℃で１０分攪拌した後、無水のテ
トラヒドロフラン２５ｊ！ｌ中の２−（Ｎ−（ＩＳ−エ
トキシカルブニル−３−ツエニルプロぎル）−８−アラ
ニル〕−（’Ｉｓ。

３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロ〔３，３゜０〕オク
タン−３−カルボン酸（ラミプリル）２．０８５’（５
ミリモル）の溶液を加えそして混合物を０℃で１時間お
よび室温で一夜攪拌する。反応溶液を濃縮し、残留物を
酢酸エチルにとり、溶液を２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶
液で２回および水で１回洗浄し、乾燥しそして濃縮し次
に粗生成物をシリカゲル２００２上のフラッシュクロマ
トグラフィー（移動相塩化メチレン／酢酸エチル　９：
１）によって精製する。標記化合物ｏ、ｓｓ？（ｓ１％
）が得られた。

実施例　４ ｎ−オクチル　２−（Ｎ−（１８−カルブキシ−６−ツ
エニルプロビル）−ｓ−アラニル）　−（１ｓ。

３Ｓ、５８）　−２−アザビシクロ（３，３，０）オク
タン−３−カルボキシレート 実施例１からのエチルエステル２．６５９（５ミリモル
）をテトラヒドロ７ラン［ｆ３ｒｎｌに溶解し、１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液乙５Ｍを加オそして混合物を室温で
４８時間借攪拌る。それをＩ　Ｎ塩酸乙５　ｒｎｉの添
加によって中和する。反応混合物を濃縮し、残留物を水
中に懸濁し、懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、合した
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそし
て濃縮し次に粗生成物（２，０５？）をシリカゲル８０
１上のクロマトグラフィー（トルエン／エタノール　９
：１）によって精製する。この方法で得られた生成物（
１，１！Ｍ、４６’りを石油エーテル５Ｑｍｌ中ですり
つぶし、冷時放置し、吸引濾過し次に乾燥する。

収量：無色の結晶０．８３？。融点５６〜６１℃。

実施例　５ Ｄ−オクチル　２−（Ｎ−（１８−エトキシカルがニル
−３−フェニルプロピル）−８−アラニル〕−（１８，
３８，５３）−２−アザビシクロ［３，３，０）オクタ
ン−５−カルボキシレート 実施例４からのカルボン酸１．４（１（２，８ミＩＪモ
ル）を室温で３日間エタノール性塩酸２５Ｒ／中で攪拌
する。次に、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルにと
り、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回および水で
１回洗浄し、乾燥しそして濃縮し次に粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（移動相トルエン／エタノール　９
８：２）によって精製する。標記化合物８５０ｙｖ（５
７壬）が得られた。

実施例　６ Ｄ−オクチル　２−ＣＮ−（１８−エトキシカルブニル
−６−ツエニルプロビル）−８−７ラニル〕−（ＩＳ、
３Ｓ、５Ｓ）−２−７ザヒシク０　（３，３，０３オク
タン−３−カルボキシレート 実施例４からのカルボン酸２．５０ｆ（５ミリモル）お
よび重炭酸カリウムｉ、００Ｆ（１０ミリモル）を、ジ
メチルホルムアミＦ２０ｍ６中で４０℃で１時間攪拌し
そして室温に冷却した後、ジメチルホルムアミＦ２０ｍ
６中のブロモエタン０．６６９Ｃ６ミリモル）の溶液を
滴加しそして混合物を室温で一夜攪拌する。それを水に
江刺し、混合物を酢酸エチルで６回抽出し、合した有機
相を水で数回洗浄し、乾燥しそして濃縮し、次に粗生成
物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（移動相
トルエン／エタノール　９８：２）によう精製する。標
記化合物２１０ｆ（８０チ）が得られた。

実施例　７ ｎ−オクチル２−１１．Ｎ−（１３−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−８−７ラニル〕−（ＩＳ
、３３．ｓｓ　）　−２−アザビシクロ（３，３，０）
オクタン−３−カルボキシレート ７　（ａ）　　ベンジル２−第３級ブチルオキシカルビ
ニルー（１８，，３Ｓ、５８　）　−２−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−３−カルボキシレート 無水の塩化メチレン６０ｒＩＬｊ中のジ第３嶽ブチルジ
カーボネート３９．２Ｐ（Ｃ，１８０モル）の溶液を、
０℃で徐々に無水の増化メチレン３００ｍｔＡ！−中の
ベンジル（ＩＳ、３８．５８　）　−２−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−３−カルボキシレート４０．
０？（Ｃ，１６３モル）および無水のトリエチルアミン
２　’５．４ｍｌ　（Ｃ，１６９モル）の溶液に滴加し
そして次に混合物を０℃で１５分および室温で１時間攪
拌する。反応溶液を１０係強度のクエン酸溶液、飽和重
炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し次に濃縮
する。

収量：油状生成物５５．６ｒ。

〔α］、＝１．２°（Ｃ＝２、メタノール）。

７（ｂｌ　　２−第３級ブチルオキシカルビニル−（１
ｓ、３ｓ、５ｓ　２−２−アザビシクロＣ３，３，Ｏ，
］］オクタンー３−カル？ン 酸施例７　（ａ）からのベンジルエステル５５．６Ｆ（
Ｃ，１６モル）を、室温でエタノール２！中で２．５時
間パラジウム／木炭（１０％）４？上で水素添加する。

触媒を吸引炉去しそして炉液を濃縮する。

収量：３７．３Ｆ（９０壬）。

〔α〕乙５＝＋２２．７°（Ｃ＝１、メタノール）。

７（ｃ）　　ｎ−オクチル２−第３級ブチルオキシカル
？ニルー（１８，３Ｓ、５Ｓ　）　−２−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−３−カルボキシレート 実施例７（ｂ）からの酸３２．３ｆ（Ｃ，１２７モル）
および重炭酸カリウム２５．３Ｐ（Ｃ，２５３モル）を
、ジメチルホルムアミドｓａａｍｔ中で４０℃で１．５
時間攪拌する。冷却後に、１−ブロモオクタン４８．９
ｒ（Ｃ，２５３モル）を滴加しそして混合物を室温で一
夜捜拌する。反応混合物を水に江刺し、混合物を酢酸エ
チルで３回抽出し、合した有機相を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液および水で洗浄し、乾燥し７そして濃縮し、次に
粗生成物（４４，３２）を２つの部分においてシリカゲ
ル（９０Ｃ１）上のフラッシュクロマトグラフィー（移
動相トルエン／エタノール９５：５および９９．５：α
５）により籾製する。

ｔ［！２量：油状生成物３５．４９（７６係）。

〔α）、＝＋５．７°（Ｃ＝１、メタノール）。

７（ｄｌｎ−オクチル（１８，３Ｓ、５８　）　−２−
アザビシクロ［３，３，０）オクタン−３−カルボキシ
レート 実施例７（ｃ）からのＢｏｏ化合物２．６　ｆ　（７，
０ミリモル）を、トリフルオロ酢酸９　ａｔと一緒に０
℃で１．５．時間攪拌する。過剰の酸を真窒蒸発によっ
て除去し、残留物を水にとり、混合物を重炭酸ナトリウ
ムで塩基性となしそして酢酸エチルで抽出し、有機相を
水で１回以上洗浄し、乾燥しそして濃縮し次に生成物を
すぐ次の反応をさせる。

収量：油状生成物１．８ｆ（９５憾）。

７（ｅ）　　ｎ−オクチル２−（Ｎ−（１８−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−８−アラニル）
　−（Ｉｓ、３８，５Ｓ）　−２−アザビシクロ［３，
３，０）オクタン−３−カルボキシレート 塩化メチレン１Ｑｒｎｌ中の実施例７（ｄ）からのアミ
ンｉ、７６ｆ（６，６ミリモル）の溶液に、−１０℃で
連続的にＮ−エチル−モルホリン６．４４ｒ（５６ミリ
モル）、Ｎ−（１３−エトキシカルブニル−３−ツエニ
ルプロピル）−８−７ラニン１．８４ｒ（６，６ミリモ
ル）およびプロ・ぞンホスホン酸無水物（塩化メチレン
中５０４）４ｍ／を滴加する。次に混合物を０℃で３時
間および室温で３時間攪拌しそして濃縮し、残留物を水
に性別し、混合物を酢酸エチルで抽出し次に有機相を水
、２５係強度の酸性硫酸ナトリウム溶液および飽和重炭
酸す）　ＩＪウム溶液で洗浄する。

この溶液を乾燥し、濃縮し次にシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィー（移動相トルエン／エタノール　９８
：２）によって精製する。標記化合物２．４７ｆ（７１
チ）が得られた。

実施例　８ ｎ−オクチル２−ＣＮ−Ｕｓ−エトキシカルブニル−３
−ツエニルプロピル）−３−アラニル〕−（１８，３８
，５３）　−２−−アザビシクロ　（３，３，０３ｆク
タンー６−カルボキシレートの酸性マレイン酸塩 ８（ａ）　　ｎ−オクチル（１８，３Ｓ、５８　）　−
２−アザビシクロ［３，３，０）オクタン−６−カルボ
キシレートの壌酸塩 蒸溜したトリメチルシリルクロライド［，３？（１５０
ミリモル）ｆｌ　４０℃で蒸溜したｎ−オクタツール１
００ｍＡ’中の（１ｓ、３８．５３　’）　−２−アザ
ビシクロ（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸１０
　Ｐ　（６４ミＩＪモル）の懸濁液に滴加しそして混合
物を４０℃で一夜攪拌する。揮発性構成成分を回転蒸発
器中で除去し、オクタツールを高真空下の短路蒸溜によ
って除去し、蒸溜残留物を塩化メチレンにとり、溶液を
濃縮し次に残留物をジインプロピルニーテルト−緒に２
回すりつぶす。標記化合物１４．６　？　（７５４）が
得られた。

融点７６〜７８℃。

〔α〕舌５＝−２３．７°（ｃ＝１、メタノール）。

８（ｂ）　　ｎ−オクチル２−（Ｎ−（１８−エトキシ
カルブニル−３−ツエニルプロピル）−８−アラニル）
　−（１８，３Ｓ、５Ｓ　）　−２−アザビシクロ［３
，３，Ｏ）オクタン−３−カルボキシレートの酸性マレ
イン酸塩 実施例８（ａ）からのアミン塩酸塩２．０？（６，６ミ
リモル）を塩化メチレン３０罰および水１０ｍ１　ＶＣ
！濁しそして−を飽和炭酸カリウム溶液の添加によって
９〜１０に′ｆＡ整する。次に、Ｎ−（１ｓ−＋：）＊
ジカルボニルー３−フェニルプロピル）−８−アラニン
１．８４５’および塩化メチレン４　ｍｌ中のメチルエ
チルホスフィン酸無水物４、１　ｍｌの溶液をｌｌｔｌ
次添加する。混合物を室温で一夜攪拌しそして塩化メチ
レンおよび水でうすめ、有機相を硫酸カリウム／重硫酸
カリウム緩衝液、重炭酸ナトリウム溶液および塩化す）
　ＩＪウム溶液で洗浄し、乾燥しそして濃縮しそして粗
生成物（２，９２Ｆ）をジインプロビルエーテル３３＋
ｎ／に溶解しそしてアセトン４　ｍｌ中のマレイン酸７
６６〜の溶液を加えることによって標記化合物を粗生成
物から沈澱させる。２．５（Ｈ’（６７係）が得られた
。

実施例　９ ｎ−オクチル２−（Ｎ−（１８−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−８〜アラニル〕−（１８，３
８，５８）　−２−アザビシクロ［３，３，０］オクタ
ン−６−カルボキシレート ９（ａｌｎ−オクチル２〜〔Ｎ−第３級プチルオキシカ
ルデニルーＳ−アラニル）−（１ｓ。

３８．５８　）　−２−アザビシクロ［３，３，０〕オ
クメン−３−カル？キシレート プロパンホスフィン酸無水物の溶液（塩化メチレン中５
０４）１０ｍ／を、水浴中の無水のジメチルホルムアミ
ド５０１中の実施例７（ｄ）からのアミン２．６７ｆ（
１０ミリモル）、ＢＯＣ−８−アラニア１．８９ｆ（１
０ミリモル）およびトリエチルアミン１．００Ｆ（１０
ミリモル）の混合物に徐々に滴加しそして混合物を室温
で４時間攪拌する。水２００ｒ！１１を溶液に加え、こ
れを次に酢酸エチルで２回抽出し、合した有機相を水、
１０係強度のクエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液
および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして
濃縮し次に粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィー（移動相トルエン／エタノール　９９：１）に
よって精製する。標記化合物３．０５？（７０％）が得
られた。

〔α〕シ５＝−３９．９°（ｃ　＝　１　、メタノール
）。

９（ｂ）　　ｎ−オクチル２−（Ｓ−アラニル）　−（
ＩＳ。

３８．５８　）　−２−アザビシクロＣ３，３，０〕オ
クタン−３−カルボキシレート 実施例？（ａ）からのＢＯＣ化合物６．７０　ｆ　（１
５，９ミリモル）を、トリフルオロ酢酸５Ｑｍｌ中で０
℃で９０分攪拌する。溶剤を除去し、残留物をエタノー
ルにとりそして混合物を炭酸カリウムの添加によって中
和°し、涙過し次に濃縮する。

標記化合物５．３Ｆ（９１）が得られた。

９（ｃ）　　ｎ−オクチル２−（Ｎ−（ＩＳ−エトキシ
カル？ニルー３−フェニルプロピル）−８−アラニル）
　−（１８，３８，５８’）　−２−アザビシクロ［３
，３，０）オクタン−３−カルがキシレート 無水の塩化メチレン２５ｍ１中の実施例９（ｂ）からの
アミン１．３５　ｆ　（４，０ミリモル）の溶液に、順
次に０℃でトリエチルアミン０．８　ｒ　（８ミリモル
）および無水の塩化メチレン１０Ｒ１中のエチル４−フ
ェニル−（２Ｒ）−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シブチレート１．３６　ｔ　（４ミリモル）の溶液を加
えそして混合物を室温で一夜攪拌する。反応溶液を水で
洗浄し、乾燥しそして濃縮し次に粗生成物をシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィー（移動相トルエン／エタ
ノール９９．５二〇、５．９９：１）によって精製する
。

標記化合物０．２Ｅｌ（１３％）が得られた。

実施例　１０ し識機能不全の治療および予防における経口的使用に対
しておよび中枢神経系の障害の治療および予防に対して
本発明によって使用される薬剤の製造 それぞれがｎ−オクチル２−ＣＮ−（１−８−カル？エ
トキシー３−フェニループロピル）−Ｓ−アラニル）　
−１８，３Ｓ、５Ｓ−２−アザビシクロ〔３・３．０〕
オクタン−３−カルボキシレート１０岬を含有する１、
０００錠の錠剤を、次の補助物質を使用して製造する。

３．０）オクタン−３−カルボキシレートとうもろこし
澱粉　　　　　　　　　　１４０？ゼラチン　　　　　
　　　　　　　　　７．５２微小結晶性セルロース　　
　　　　　　２．５９ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　２．５２０−オクチル２−（Ｎ−（１−８−カル
ボエトキシ−３−ツエニループロピル）−８−７ラニル
〕−（１８，３８，５８）　−２−アザビシクロ（３，
３，ＯＪオクタン−３−カルがキシレートおよびとうも
ろこし澱粉をゼラチン水溶液と混合する。この混合物を
乾燥しそしてミル処理によって顆粒に変換する。微小結
晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを顆粒
と混合する。得られた顆粒を圧縮してそれぞれの錠剤が
活性物質１０■を含有するｉ、ｏｏｏ錠の錠剤を形成さ
せる。これらの錠剤は、前述した適用に対して使用する
ことができる。

実施例　１１ 実施例１０と同様にして、それぞれの錠剤が１’−（Ｎ
−（１−８−カルブエトキシ−５−ツエニルプロピル）
−８−アラニル）　−（３’Ｓ、５’Ｓ　）　−スピロ
ビシクロ［２，２，２３オクタン−２，３′−ピロリシ
ン−５′−カルボン酸１０１９を含有する１、０００錠
の錠剤を製造する。

実施例　１２ それぞれのカプセルが１’−（Ｎ−（１−８−カル？エ
トキシー５−フェニルプロピル）−３−７ラニル）　−
（３’Ｓ、５’Ｓ）−スピロビシクロ（２，２，２）オ
クタン−２，３′−ピロリジン−５７−カルボン酸１Ｃ
ＩＩＦを含有するゼラチンカプセルを次の混合物として
充填する。

２．３′−ピロリジン−５′−カルデン酸ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　１ｑラクトース　　　　　
　　　　　　　　２１４■これらのカプセルは、中枢神
経系の病気の治療および予防に使用することができる。

実施例　１３ 注射用溶液の製造を以下に記載する。

メチルパラベン　　　　　　　　　　　　５１プロピル
パラベン　　　　　　　　　　　１２塩化ナトリウム　
　　　　　　　　　　　２５２注射用水　　　　　　　
　　　　　　　　　５β２−（Ｎ−（１−６−カルブキ
シ−３−ツエニループロピル）−８−７ラニル：）　−
（ＩＳ、３Ｓ、５８　）−２−アザビシクロＣ３，３，
０）オクタン−３−カルボン酸、保存剤および溶化ナト
リウムを、注射用水３ノに溶解しそして注射用水で５ｊ
までにする。溶液を滅菌濾過しそして滅菌的に予め殺菌
したびんに入れ、これを殺菌したゴムキャップで密閉す
る。それぞれのびんは溶液５酎を含有する。

実施例　１４ ｎ−オクチル２−［Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３
−フェニル−プロピル）−８−７ラニル〕−（１ｓ、３
Ｓ、５８　）　−２−アザビシクロ［３，３，０）オク
タン−６＄−カルボキシレートの代シに、２−（Ｎ−（
？−３−カルデキシー３−フェニル−プロピル）−Ｓ−
アラニル、Ｉ　−（１ｓ、３Ｓ、５８　）　−２−アザ
ビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３−カルボン酸また
は１−［Ｎ−（ｊ−８−カル？キシー３−フェニループ
ロピル）−ｓ−アラニル：１−（２８゜３ａＲ，７ａＳ
　）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸または
１−［Ｎ−（１−８−カルがエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−３〜アラニル〕−シスー２．３，３ａ、４
，５，７ａ　−ヘキサヒトｒｒ（ｉ）ｑ）インドール−
２−３−エンド−カルボン酸マたに１−［Ｎ−（１〜Ｓ
−カルブキシ−５−ツエニループロビル）−Ｓ−アラニ
ルクーシス−２，３，３ａ、４゜５．７ａ−ヘキサヒｐ
　ｏ　［ＩＨ３インドール−２８−エンド〜カル？ン酸
また！／′ｉ２−［Ｎ−（１−８−力ルぎキシ−５−フ
ェニル−プロピル）　−Ｓ　−ＩＪシル〕−（Ｉｓ、３
８．５８　’）　−２−７ザヒシクＯＬ３．３．０）オ
クタン−３−カルボン酸または２−［Ｎ−（１−８−カ
ルボエトキシ−５−シクロヘキシルーズロピル）−８−
アラニル）　−（１８，３８，５８）　−２−アザビシ
クロＣ３，３，０］オクタン−３−カル？ン酸またはＮ
−（１−８−カル？キシー３−シクロヘキシループロピ
ル）−Ｓ−リシル−（１８，３Ｓ。

５８）　−２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン−
３−カルビン酸またＦｉ１’−（Ｎ−（１−８−カルボ
エトキシ−３−ツエニループロピル）−８−アラニルツ
ーエキソ−スピロビシクロＣ２，２，２）オクタン−２
，３′−ビロリソンー５′−８−カルボン酸または（Ｓ
、Ｓ、Ｓ）　−１−メチル−２−（１−カルぎエトキシ
−３−フェニル−プロピル）−２Ｈ−ウンデカヒドロ−
シクロペンタ［４，５）ピロロ［１，２−ａ）ピラジン
−３，８−ジオンまたは１’−（Ｎ−（１−８−力ルビ
エトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニルクー
エンド−スピロ−ビシクロ（２，２，２）オクタン−２
，３′−ピロリジニル−５′−８−カルビン酸またはｎ
−オクチル２−（Ｎ−（１−ｓ−カルがエトキシ−３−
フェニルプロピル）−３−７ラニル〕−シス−エンド−
２−アサビシクロＣ３，３，０］オクタン−３−８−力
ル？キシレートマたはデシル２−（Ｎ−（１−８−カル
ボエトキシ−３−フェニルゾロビル）−ｓ−アラニルツ
ーシス−エンド−２−アザビシクロ（３，３，０）オク
タン−３−３−カルボキシレートまたは５−ノニル２−
（Ｎ−（１−３−カル？エトキシー３−フェニルプロピ
ル）−８−７ラニル〕−シス−エンド−２−アザビシク
ロ（３，３，０）オクタン−３−８−カルボキシレート
またはｎ−オクチル２−（Ｎ−（１−８−オクチルオキ
シ−３−フェニルプロピル）−８−７ラニル〕−シス−
エンド−２−アザビシクロＣ３，３，Ｏ）オクタン−３
−８−ｆ）ｋｔＷキシレートまたはベンズヒドリル２−
（Ｎ−（１−８−メンチルオキシ−３−フェニルプロピ
ル）　−８−７ラニル〕−シス−エンド−２−アザビシ
クロ（３，３，０）オクタン−３−８−カルボキシレー
トを使用する以外は、実施例１０ｆ記載したようにして
中枢神経系の病気の治療または予防に使用できる錠剤を
製造する。

実施例　１５ ２−［Ｎ−（１−８−カル？エトキシー３−フェニルー
プロピル）−Ｓ−アラニル）　−（１８，３８゜５３）
−２−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−３−カル
ビン酸の代りに２−（Ｎ−（１−８−カルブキシ−３−
ツエニループロピル）　−ｓ−アラニル）　−（１Ｂ、
３８．５８　）　−２−アザビシクロ（３，３，０）オ
クタン−３−カルビン酸または１−（Ｎ−（１−８−力
ルデエトキシー３−フェニループロピル）−８−アラニ
ル）　−（２８，３ａＲ，７ａＳ　）−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルビン酸塩酸塩または１−（Ｎ−（１
−８−カルブキシ−３−ツエニループロピル）−Ｓ−ア
ラニル）　−（２３，３ａＲ，７ａＳ　）−オクタヒド
ロインドールー２−カルボン酸またＶｉｌ−［Ｎ−（１
−８−カルざエトキシ−３−シクロヘキシル−プロピル
）−８−７−１ｙニル〕−シス−２，３，３ａ、４，５
，７ａ　−ヘキサ上１口〔１Ｈ〕インドール−２−８−
エンド−カルビン酸または１−（Ｎ−（１−８−カルブ
キシ−３−ツエニループロビル）−８−アラニルクーシ
ス−２，３，３ａ、４゜５．７ａ−ヘキサヒトＯ（ＩＨ
）インドール−２−８−エンド−カルビン酸または２−
（Ｎ−（１−カル？キシー３−フェニループロピル）−
８−Ｖシル〕−（１８，３８，５８）　−２−アザビシ
クロ（３，３，０）オクタン−３−カルビン酸または２
−（Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキシ
ル−プロピル）−８−アラニル）　−（１８，３８，５
８）　−２−アザビシクロＣ３，３，０）オクタン−３
−カルビン酸または２−（Ｎ−（１−８−カルブキシ−
６−シフロヘキシループロビル）−ｓ−＋Ｊシル）−（
Ｉｓ、３８．５８　）　−２−アザビシクロ（３，３，
０３オクタン−３−カルビン酸または１’−（Ｎ−（１
−８−カルボキシ−６−フエニルブロビル）−８−７ラ
ニル〕−エンド−スピロビシクロ（２，２，２）オクタ
ン−２，３′−ピロリジン−５′−８−カルデン酸また
はｉ’−Ｂ丁−（１−８−カルボキシ−５−フェニルプ
ロピル’）−８−７ラニル〕−エキソ−スピロビシクロ
［２，２，２）オクタン−２，３′−ビロリノｙ−５’
−８−カル？ン酸を使用する以外は、実施例１３に記載
した操作と同様にして注射用溶液を製造する。

実施例　１６ ノ識機能不全の治療および予防における経口的使用に対
しておよび中枢神経系の病気の治療および予防に対して
本発明により使用される薬剤の製造 それぞれの錠剤がｎ−オクチル２−（Ｎ−（１−８−カ
ルブエトキシ−３−ツエニループロピル）−８−アラニ
ル）　−（１８，３３，５８）　−２−アザビシクロ［
３，３，０）オクタン−６−カルボキシレートのマレイ
ン酸塩１５■を含有する１、０００錠の錠剤を、次の補
助物質を使用して製造する。

のマレイン酸塩 とうもろこし澱粉　　　　　　　　　２００２ゼラチン
　　　　　　　　　　　　　　１０７倣小結晶性セルロ
ース　　　　　　　　　４２ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　４？ｎ−オクチル２−［Ｎ−（１−３−
カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル）−８−７ラ
ニル］−（１８，３Ｓ、５８　）−２−アザビシクロ［
３，３，０，ｌオクタン−５−カルボキシレートのマレ
イン酸塩ふ・よびとうもろこし澱粉を、ゼラチン水溶液
と混合する。混合物を乾燥しそしてミル処理によって顆
粒に変換する。微小結晶性セルロースおよびステアリン
酸マグネシウムを顆粒と混合する。得られた顆粒を圧縮
してそれぞれの錠剤が活性物質１５岬を含有する１、０
００錠の錠剤を形成する。これらの錠剤は、前述した適
用に対して使用することができる。

実施例　１７ ｍ識機能不全の治療および予防における経口的使用に対
しておよび中枢神経系の病気の治療および予防に対して
本発明により使用される薬剤の製造 それぞれの錠剤がｎ−オクチル２−ＣＮ−（ｊ〜Ｓ−カ
ルブキシ−３−ツエニループロピル）−８−アラニル）
　−Ｉｓ、３Ｓ、５８−２−アゾビシクロ（３，３，０
）オクタン−６−カルボキシレート８■を含有する１、
０［］０錠の錠剤を、次の補助物質を使用して製造する
。

Ｄ−オクチル２−（Ｎ−（１８−カルボキシ−オクタン
−３−カルボキシレート とうもろこし澱粉　　　　　　　　　　１２０２ゼラチ
ン　　　　　　　　　　　　　　　７グ微小結晶性セル
ロース　　　　　　　　　２２ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　２１ｎ−オクチル２−ＣＮ−（１−６
−カルボキシ−３−７二二ループロビル）−８−アラニ
ル〕−（１８，３８，５３）−２−アザビシクロ［３，
３，０］オクタン−３−カルボキシレートおよびとうも
ろこし澱粉を、ゼラチン水溶液と混合する。この混合物
を乾燥しそしてミル処理によって顆粒に変換する。微小
結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを顆
粒と混合する。得られた顆粒を圧縮してそれぞれの錠剤
が活性物質８岬を含有する１、０００錠の錠剤を形成さ
せる。これらの錠剤は、前述した適用に対して使用する
ことができる。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）薬学的に許容し得るベヒクル中にアンジオテンシン
   変換酵素阻害剤またはその生理学的に許容し得る塩の薬
   理学的に有効な量を含有する向精神作用を有する薬剤と
   して使用される薬学的組成物。 ２）薬学的に許容し得るベヒクル中にアンジオテンシン
   変換酵素阻害剤またはその生理学的に許容し得る塩の薬
   理学的に有効な量を含有する抗不安作用を有する薬剤と
   して使用される薬学的組成物。 ３）式 I Ｘ＾１−Ｘ＾２（ I ） のアンジオテンシン変換酵素阻害剤またはその生理学的
   に許容し得る塩を使用する請求項１または２記載の組成
   物。 上記式において、 Ｘ＾１は、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ を示し、 Ｘ＾２は、−ＣＨ＿２ＳＨ、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲
   数式、化学式、表等があります▼を示し、 Ｙ＾１は、−Ｓ−または−ＣＨ＿２−を示し、Ｙ＾２は
   、−ＮＲ＾９−または−ＣＨ＿２−を示し、ｍは、ｎま
   たは１であり、 ｎは、０、１または２であり、 ｐは０または１であり、 Ｒは、水素、１〜２１個の炭素原子を有する場合によつ
   ては置換された脂肪族基、３〜２０個の炭素原子を有す
   る場合によつては置換された脂環式基、６〜１２個の炭
   素原子を有する場合によつては置換された芳香族基、７
   〜３２個の炭素原子を有する場合によつては置換された
   芳香脂肪族基、４〜２０個の炭素原子を有する場合によ
   つては置換された脂環式−脂肪族基、５〜１２個の環原
   子を有する場合によつては置換されたヘテロ芳香族また
   はヘテロ芳香族−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−脂肪族基または
   基ＯＲ＾ａまたはＳＲ＾ａを示し、 Ｒ＾ａは、１〜４個の炭素原子を有する場合によつては
   置換された脂肪族基、６〜１２個の炭素原子を有する場
   合によつては置換された芳香族基または５〜１２個の環
   原子を有する場合によつては置換されたヘテロ芳香族基
   を示し、Ｒ＾１は、水素、１〜２１個の炭素原子を有す
   る場合によつては置換された脂肪族基、３〜２０個の炭
   素原子を有する場合によつては置換された脂環式基、４
   〜２０個の炭素原子を有する場合によつては置換された
   脂環式−脂肪族基、６〜１２個の炭素原子を有する場合
   によつては置換された芳香族基、７〜３２個の炭素原子
   を有する場合によっては置換された芳香脂肪族基、５〜
   １２個の環原子を有する場合によつては置換されたヘテ
   ロ芳香族またはヘテロ芳香族−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−脂
   肪族基またはもし既に上述した定義によつて含まれない
   場合は必要に応じて保護されている天然に存在するα−
   アミノ酸の側鎖を示し、 Ｒ＾２およびＲ＾３は、同一または異なりてそして水素
   、１〜２１個の炭素原子を有する場合によつては置換さ
   れた脂肪族基、３〜２０個の炭素原子を有する場合によ
   つては置換された脂環式基、６〜１２個の炭素原子を有
   する場合によつては置換された芳香族基、７〜３２個の
   炭素原子を有する場合によつては置換された芳香脂肪族
   基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾０は、水素、１〜６個の炭素原子を有
   する脂肪族基または６〜１２個の炭素原子を有する場合
   によつては置換された芳香族基を示す）の基を示すかま
   たは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２は、同一または異
   なりてそして互に独立して水素、１〜２３個の炭素原子
   を有する場合によつては置換されたアルキル基または１
   〜２３個の炭素原子を有する場合によつては置換された
   アシル基を示す）の基を示し、 Ｒ＾４は、水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルを
   示しそしてＲ＾５は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（
   Ｃ＿３〜Ｃ＿６）−シクロアルキルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ を示すかまたは Ｒ＾４およびＲ＾５は、これらを有する原子と一緒にな
   つて、３〜１５個の環炭素原子を有する一、二または三
   環式複素環式環系を形成し、Ｒ＾６は、水素、アミノ、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２
   ）−アリールまたは（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アルアル
   キルを示し、 Ｒ＾７は、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルまたは（Ｃ＿
   ７〜Ｃ＿１＿３）−アルアルキル好適には−（ＣＨ＿２
   ）＿４−Ｃ＿６Ｈ＿５を示し、Ｒ＾８は、場合によつて
   は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイルオキシによつてモ
   ノ置換されている（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル好適に
   は２−メチル−１−プロピオニルオキシプロピルを示し
   、そして、Ｒ＾９は、水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−
   アルキルを示す。 ４）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のアンジオテンシン変換酵素阻害剤またはその生理学的
   に許容し得る塩を使用する請求項１または２記載の組成
   物。 上記式において、 ｎは、１または２であり、 Ｒは、水素、１〜２１個の炭素原子を有する場合によっ
   ては置換された脂肪族基、３〜２０個の炭素原子を有す
   る場合によつては置換された脂環式基、６〜１２個の炭
   素原子を有する場合によつては置換された芳香族基、７
   〜３２個の炭素原子を有する場合によつては置換された
   芳香脂肪族基、７〜１４個の炭素原子を有する場合によ
   つては置換された脂環式−脂肪族基、５〜１２個の環原
   子を有するヘテロ芳香族またはヘテロ芳香族−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿８）−脂肪族基または基ＯＲ＾ａまたはＳＲ＾ａ
   を示し、 Ｒ＾ａは、１〜４個の炭素原子を有する場合によつては
   置換された脂肪族基、６〜１２個の炭素原子を有する場
   合によつては置換された芳香族基または５〜１２個の環
   原子を有する場合によつては置換されたヘテロ芳香族基
   を示し、Ｒ＾１は、水素１〜２１個の炭素原子を有する
   場合によつては置換された脂肪族基、３〜２０個の炭素
   原子を有する場合によつては置換された脂環式基、４〜
   ２０個の炭素原子を有する場合によつては置換された脂
   環式−脂肪族基、６〜１２個の炭素原子を有する場合に
   よつては置換された芳香族基、７〜３２個の炭素原子を
   有する場合によつては置換された芳香脂肪族基、５〜１
   ２個の環原子を有する場合によつては置換されたヘテロ
   芳香族またはヘテロ芳香族−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−脂肪
   族基または既に前述した定義によって含まれない場合は
   必要に応じて保護されている天然に存在するα−アミノ
   酸の側鎖を示し、 Ｒ＾２およびＲ＾３は、同一または異なりてそして水素
   、１〜２１個の炭素原子を有する場合によっては置換さ
   れた脂肪族基、３〜２０個の炭素原子を有する場合によ
   っては置換された脂環式基、６〜１２個の炭素原子を有
   する場合によつては置換された芳香族基、７〜３２個の
   炭素原子を有する場合によつては置換された芳香脂肪族
   基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾０は水素、１〜６個の炭素原子を有す
   る脂肪族基または６〜１２個の炭素原子を有する場合に
   よつては置換された芳香族基を示すかまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２は、同一または異
   なりて、そして、互に独立して水素、１〜２３個の炭素
   原子を有する場合によつては置換されたアシル基を示す
   ）の基を示し、 Ｒ＾４およびＲ＾５は、それらを有する原子と一緒にな
   つて、３〜１５個の環炭素原子を有する一、二または三
   環式複素環式環系を形成する。 ５）（ａ）ｎが１または２であり、 （ｂ）Ｒが １、水素、 ２、１〜１８個の炭素原子を有するアルキル、 ３、式ＣａＨ＿（＿２＿ａ＿−＿ｂ＿＋＿１＿） （式中、二重結合はもしそれらの数が１より多い場合は
   累積的でなくそしてａは２〜１８の整数を示しそしてｂ
   は２〜ａの整数を示す）の脂肪族非環式基、 ４、式Ｃ＿ｃＨ＿（＿２＿ｃ＿−＿ｄ＿−＿１＿） （このものは場合によつては有枝鎖状でありそしてｃは
   ３〜２０の整数を示しそしてｄは偶数０〜（ｃ−２）を
   示す）の一、二、三、四または五環式の非芳香族炭化水
   素基、 ５、６〜１２個の炭素原子を有しそして（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ８）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ヒ
   ドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノメチル
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシル、
   シアノおよび／またはスルファモイルでモノ−、ジ−ま
   たはトリ置換されていてもよいアリール、 ６、もしｎが２である場合は、それぞれが（ｂ）の５に
   記載したようにアリール部分において置換されていても
   よい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿８）−アルキルまたはジ−（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−
   アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、７、１〜４
   個の炭素原子を有するアルコキシ、 ８、６〜１２個の炭素原子を有しそして（ｂ）の５に記
   載したように置換されていてもよいアリールオキシ、 ９、それぞれ５〜７または８〜１０個の環原子を有し、
   これらの環原子の９個までが炭素を示しそしてこれらの
   環原子の１または２個が硫黄または酸素を示し、および
   ／またはこれらの環原子の１〜４個が窒素を示しそして
   （ｂ）の５に記載したようにヘテロアリールにおいて置
   換されていてもよい一または二環式のヘテロアリールオ
   キシまたはヘテロアリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アル
   キル、１０、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、
   １１、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、 １２、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルアミノ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、 １３、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ−カルボニルア
   ミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、 １４、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿８）−アルキル、 １５、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アル
   キル、１６、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、 １７、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、 １８、グアニジノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、 １９、イミダゾリル、 ２０、インドリル、 ２１、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ、 ２２、もしｎが２である場合は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキルチオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）アルキル、 ２３、（ｈ）の５に記載したようにアリール部分におい
   て置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリ
   ールチオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、 ２４、（ｂ）の５に記載したようにアリール部分にぉい
   て置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリ
   ール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルチオ、２５、もし
   ｎが２である場合は、カルボキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）
   −アルキル、 ２６、カルボキシル、 ２７、カルバモイル、 ２８、もしｎが２である場合はカルバモイル−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿８）−アルキル、 ２９、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ−カルボニル−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、３０、もしｎが２であ
   る場合は（ｂ）の５に記載したようにアリール部分にお
   いて置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−ア
   リールオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルまたは ３１、（ｂ）の５に記載したようにアリール部分におい
   て置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリ
   ール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルコキシを示し、 （ｃ）Ｒ＾１が １、水素、 ２、１〜１８個の炭素原子を有するアルキル、 ３、式Ｃ＿ａＨ＿（＿２＿ａ＿−＿ｂ＿＋＿１＿） （式中、二重結合はもしそれらの数が１より多い場合は
   累積的でなく、そして、ａは２〜１８の整数を示しそし
   てｂは偶数２〜ａを示す）の脂肪族基、 ４、式Ｃ＿ｃＨ＿（＿２＿ｃ＿−＿ｄ＿−＿１＿） （式中、これは場合によつては有枝鎖状でありそしてｃ
   は３〜２０の整数を示しそしてｄは偶数０〜（ｃ−２）
   を示す）の一、二、三、四または五環式の非芳香族炭化
   水素基、 ５、６〜１２個の炭素原子を有しそして（ｂ）の５に記
   載したように置換されていてもよいアリール、 ６、（ｂ）の５に記載したようにアリール部分において
   置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリー
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルまたは（Ｃ＿７〜Ｃ
   ＿１＿３）−アロイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル
   、 ７、それぞれ５〜７または８〜１０個の環原子を有し、
   これらの環原子の９個までが炭素を示しそしてこれらの
   環原子の１または２個が硫黄または酸素を示し、および
   ／またはこれらの環原子の１〜４個が窒素を示しそして
   （ｂ）の５におけるアリールに対して記載したようにヘ
   テロアリールにおいて置換されていてもよい一または二
   環式の場合によつては部分的に水素化されたヘテロアリ
   ールまたはヘテロアリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アル
   キル、または ８、もしまだ（ｃ）の１〜７に含まれていない場合は式
   Ｒ＾１−ＣＨ（ＮＨ＿２）−ＣＯＯＨの天然に存在する
   α−アミノ酸の場合によつては保護された側鎖を示し、 （ｄ）Ｒ＾２およびＲ＾３が、同一または異なりてそし
   て １、水素、 ２、１〜１８個の炭素原子を有するアルキル、 ３、式Ｃ＿ａＨ＿（＿２＿ａ＿−＿ｂ＿＋＿１＿）（式
   中、二重結合はそれらの数が１より大である場合は、累
   積的でなくそしてａは２〜１８の整数を示しそしてｂは
   偶数２〜ａを示す）の脂肪族非環式基、 ４、式Ｃ＿ｃＨ＿（＿２＿ｃ＿−＿ｄ＿−＿１＿）（式
   中、これは場合によつては有枝鎖状でありそしてｃは３
   〜２０の整数を示しそしてｄは偶数０〜（ｃ−２）を示
   す）の一、二、三、四または五環式の非芳香族炭化水素
   基、 ５、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−アルキル、 ６、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルカノイルオキシ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−アルキル、 ７、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシ−カルボニルオキ
   シ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、 ８、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルオキシ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−アルキル、 ９、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールオキシカルボニ
   ルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、 １０、６〜１２個の炭素原子を有するアリール、１１、
   （Ｃ＿７〜Ｃ＿２＿０）−アルアルキル、１２、フタリ
   ジル、 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾０は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アル
   キルまたは６〜１２個の炭素原子を有するアリールであ
   る）の基、 １４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２は、同一または異
   なりてそして互に独立して水素、１〜２３個の炭素原子
   を有する場合によつては置換されたアルキル基または１
   〜２３個の炭素原子を有する場合によつては置換された
   アシル基を示す）の基を示し（但し、（ｄ）の８、９、
   １０および１１に示された基は（ｃ）の５に記載したよ
   うにアリール部分において置換されていてもよい）そし
   て （ｅ）Ｒ＾４およびＲ＾５が、これらを有する原子と−
   緒になつて３〜１５個の環炭素原子を有する一、二また
   は三環式の複素環式環系を形成する 式 I の化合物、好適には式IIの化合物を使用する請求
   項１〜４の１またはそれ以上の項記載の組成物。 ６）ｎが、１または２であり、 Ｒが、水素、 １〜８個の炭素原子を有するアルキル、 ２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、 ３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキル、 ６〜１２個の炭素原子を有しそして（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ヒドロ
   キシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノメチル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキルアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカ
   ノイルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシル、シア
   ノおよび／またはスルファモイルによってモノ−、ジ−
   またはトリ置換されていてもよいアリール、 １〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、 ６〜１２個の炭素原子を有しそしてアリールに対して前
   述したように置換されていてもよいアリールオキシ、 それぞれ５〜７または８〜１０個の環原子を有し、これ
   らの環原子の１または２個が、硫黄または酸素原子を示
   しおよび／またはこれらの環原子の１〜４個が窒素を示
   しそしてアリールに対して前述したように置換されてい
   てもよい一または二環式のヘテロアリールオキシ、 アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルアミノ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ−カルボニルアミノ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２
   ）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボ
   ニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿６
   〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、 ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル、 グアニジノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、イミダゾ
   リル、インドリル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキル、 アリールに対して前述したようにアリール部分において
   置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリー
   ルチオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、アリールに対
   して前述したようにアリール部分において置換されてい
   てもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキルチオ、カルボキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキル、カルボキシル、カルバモイル、カル
   バモイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルコキシ−カルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキル、アリールに対して前述したようにアリー
   ル部分において置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１
   ＿２）−アリールオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル、または、 アリールに対して前述したようにアリール部分において
   置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリー
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシを示し、 Ｒ＾１が、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
   、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、 ２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、 ３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキル、 ５〜９個の炭素原子を有するシクロアルケニル、 （Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、 （Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シクロアルケニル−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキル、 ６〜１２個の炭素原子を有しそしてＲに対して前述した
   ように置換されていてもよい場合によつては部分的に水
   素化されたアリール、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリー
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたは（Ｃ＿７〜Ｃ
   ＿１＿３）−アロイル−（Ｃ＿１またはＣ＿２）−アル
   キル（これら両方ともに前記アリールにおけるように置
   換されていてもよい）、 それぞれ５〜７または８〜１０個の環原子を有し、これ
   らの環原子の１または２個が硫黄または酸素原子を示し
   および／またはこれらの環原子の１〜４個が窒素原子を
   示しそして前記アリールにおけるように置換されていて
   もよい一または二環式の場合によつては部分的に水素化
   されたヘテロアリールまたは 式Ｒ＾１−ＣＨ（ＮＨ＿２）−ＣＯＯＨの天然に存在す
   るα−アミノ酸の場合によつては保護された側鎖を示し
   、 Ｒ＾２およびＲ＾３が、同一または異なりてそして水素
   、 １〜１２個の炭素原子を有するアルキル、 ２〜１２個の炭素原子を有するアルケニル、ジ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−
   アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルカノイルオキシ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿８）−アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシ−カルボニルオキシ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３
   ）−アロイルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールオキシカルボニルオ
   キシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、 ６〜１２個の炭素原子を有するアリール、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８
   ）−アルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキルま
   たは（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿８）−アルキルを示し、そして Ｒ＾４およびＲ＾５が前述した意義を有する式 I の化
   合物、好適には式IIの化合物を使用する請求項１〜５の
   １またはそれ以上の項記載の組成物。 ７）ｎが１または２であり、 Ｒが（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６
   ）−アルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル
   、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿２〜
   Ｃ＿５）−アシルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルアミノ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコ
   キシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルであるかまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ヒドロキシル
   、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミ
   ノおよび／またはメチレンジオキシによりモノ−、ジ−
   またはトリ置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２
   ）−アリールであるかまたは３−インドリル、特に、メ
   チル、エチル、シクロヘキシル、第５級ブトキシカルボ
   ニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ベンゾイ
   ルオキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キルまたはフェニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、
   （Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルコキシ、ヒドロキシル、
   弗素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ
   、ニトロおよび／またはメチレンジオキシによつてモノ
   −またはジ置換またはメトキシの場合においてはトリ置
   換されていてもよいフェニルを示し、 Ｒ＾１が、水素または場合によつてはアミノ、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６）−アシルアミノまたはベンゾイルアミノによ
   り置換されている（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルを示し
   または、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル、（Ｃ＿３〜
   Ｃ＿９）−シクロアルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シク
   ロアルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−シクロアルキル−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、それぞれが、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１またはＣ＿２）−アル
   コキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールまたは部分的に水素
   化されたアリール、またはそれぞれが前述したようにア
   リール基において置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿
   １＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルま
   たは（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿３）−アロイル−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿２）−アルキル、それぞれ５〜７または８〜１０個の
   環原子を有し、これらの環原子の１または２個が硫黄ま
   たは酸素原子を示しおよび／またはこれらの環原子の１
   〜４個が窒素原子を示す一または二環式の複素環式基ま
   たは天然に存在する場合によつては保護されたα−アミ
   ノ酸の側鎖しかしながら特に水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）
   −アルキル、（Ｃ＿２またはＣ＿３）−アルケニル、リ
   ジンの場合によつては保護された側鎖、ベンジル、４−
   メトキシベンジル、４−エトキシベンジル、フェネチル
   、４−アミノブチルまたはベンゾイルメチルを示し、 Ｒ＾２およびＲ＾３が同一または異なりてそして水素、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿１
   ＿２）−アルケニルまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−ア
   リール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルを示しそして Ｒ＾４およびＲ＾５が前述した意義を有す式 I の化合
   物、好適には式IIの化合物を使用する請求項１〜６の１
   またはそれ以上の項記載の組成物。 ８）Ｒ＾４およびＲ＾５がこれらを有する原子と一緒に
   なつて、好適には、ピロリジン、テトラヒドロイソキノ
   リン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロインドー
   ル、インドリン、オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ
   ール、２−アザスピロ〔４．５〕デカン、２−アザスピ
   ロ〔４．４〕ノナン、スピロ〔（ビシクロ〔２．２．１
   〕ヘプタン）−２，３′−ピロリジン〕、スピロ〔（ビ
   シクロ−〔２．２．２〕オクタン）−２，３′−ピロリ
   ジン〕、２−アザトリシクロ〔４．３．−０．１＾６＾
   ，＾９〕デカン、デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロー
   ル、オクタヒドロイソインドール、オクタヒドロシクロ
   ペンタ〔ｃ〕ピロール、２，３，３ａ，４，５，７ａ−
   ヘキサヒドロインドール、１，２，３，３ａ，４，６ａ
   −ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロールおよび２−
   アザビシクロ〔３。 １。 ０〕ヘキサンからなる群から選択された３〜１５個の環
   炭素原子、２個までの環硫黄原子および２個までの環窒
   素原子を有する一、二または三環式環系を形成する式I
   Iの化合物を使用する請求項１〜７の１またはそれ以上
   の項記載の組成物。 ９）活性物質を適当な賦形剤、補助物質および／または
   添加剤で適当な投与形態に変換することからなる請求項
   １〜８の１またはそれ以上の項記載の薬剤の製法。 １０）アンジオテンシン変換酵素阻害剤の薬理学的に有
   効な量を投与することによって中枢神経系の病気を治療
   する方法。 １１）式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、５個のキラル炭素原子（＊）はそれぞれＳ配置
   を有し、Ｒ＾２はエチルまたは水素を示しそしてＲ＾３
   はｎ−オクチルを示す）の化合物およびその生理学的に
   許容し得る塩。 １２）Ｒ＾２が、エチルを示す請求項１１記載の式III
   の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。 １３）Ｒ＾２が、水素を示す請求項１１記載の式IIIの
   化合物およびその生理学的に許容し得る塩。 １４）請求項１２記載の化合物のマレイン酸塩。 １５）（ａ）式III（式中５個のキラル炭素原子（＊）
   はそれぞれＳ配置を有し、Ｒ＾２はエチルまたはカルボ
   キシル保護基を示しそしてそれは塩基または酸によつて
   または水素添加分解によつて容易に除去でき、そしてＲ
   ＾３は水素を示す）の化合物をｎ−オクタノールと反応
   させることからなるか、または、 （ｂ）求核置換の条件下において式III（式中立体配置
   およびＲ＾２およびＲ＾３は（ａ）に定義した通りであ
   る）の化合物を式（VI） Ｈ＿３Ｃ−〔ＣＨ＿２−〕＿７Ｘ（VI） （式中、Ｘは求核的に置換され得る脱離基を示す）の化
   合物と反応させることからなるか、または （ｃ）方法（ａ）に記載したようにして式III（但し、
   これは（ａ）に記載したような立体配置を有しそして式
   中Ｒ＾２は水素を示しそしてＲ＾３はｎ−オクチルを示
   す）の化合物をエタノールと反応させることからなるか
   、または、 （ｄ）方法（ｂ）に記載したようにして式III（式中、
   立体配置、Ｒ＾２およびＲ＾３は（ｃ）に定義した通り
   である）の化合物を式VII Ｈ＿３Ｃ−ＣＨ＿２−Ｘ（VII） （式中Ｘは求核的に置換され得る脱離基を示す）の化合
   物と反応させることからなるか、または、 （ｅ）式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＾２は（ａ）に定義した通りである）の化合
   物を式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中４個のキラル炭素原子（＊）はそれぞれＳ配置を
   有す）の化合物と反応させることからなるか、または、 （ｆ）式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中３個のキラル炭素原子（＊）はそれぞれＳ配置を
   有しそしてＲ＾３はｎ−オクチルを示す）の化合物を式
   Ｘ I ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中、Ｒ＾２は（ａ）に定義した通りである）の化合
   物と反応させ、もし必要ならば、それ自体既知の方法で
   式III（式中Ｒ＾２＝保護基）の得られた化合物中の保
   護基Ｒ＾２を除去しそして適当である場合はこの方法で
   得られた式III（式中Ｒ＾２＝エチルまたは水素）の化
   合物をその生理学的に許容し得る塩に変換し、方法（ａ
   ）〜（ｆ）において立体異性体の混合物を出発物質とし
   て使用した場合は、他の分離した工程において式III（
   式中Ｒ＾２＝水素またはエチル、Ｒ＾３＝ｎ−オクチル
   ）の全−Ｓ異性体を分離することからなる請求項１１〜
   １４の何れかの項に記載された式IIIの化合物の製法。 １６）式ＸII ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中、３個のキラル炭素原子はそれぞれＳ配置を有し
   そしてＱは水素または基ＸIII ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） を示す）の化合物。 １７）請求項１６記載の化合物を含有する立体異性体。 １８）（ａ）請求項１５の方法（ａ）または（ｂ）と同
   様にして式ＸIV ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） （式中Ｑは水素または−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ＿３−ＮＨ＿
   ２を示す）の化合物をｎ−オクタノールまたは Ｈ＿３Ｃ−〔ＣＨ＿２〕＿７Ｘと反応させるかまたは（
   ｂ）請求項１５の方法（ｆ）と同様にして式ＸＶ▲数式
   、化学式、表等があります▼（ＸＶ） の化合物をアミノ−保護されたアラミンと反応させそし
   てその後アミノ保護基を除去しそしてもし必要ならば式
   ＸIIの全−Ｓ異性体を単離することからなる請求項１６
   または１７記載の化合物の製法。 １９）医薬としての請求項１１〜１４の何れかの項記載
   の化合物の使用。 ２０）向精神剤としての請求項１９記載の化合物の使用
   。 ２１）向精神薬好適には抗不安剤としての請求項１９記
   載の化合物の使用。