JPH01254699A - インスリン誘導体及びその用途 - Google Patents

インスリン誘導体及びその用途

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JPH01254699A
JPH01254699A JP63083912A JP8391288A JPH01254699A JP H01254699 A JPH01254699 A JP H01254699A JP 63083912 A JP63083912 A JP 63083912A JP 8391288 A JP8391288 A JP 8391288A JP H01254699 A JPH01254699 A JP H01254699A
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JP
Japan
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insulin
acid
fatty acid
amino
reacted
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JP63083912A
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English (en)
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Shozo Muranishi
村西　昌三
Yoshiaki Kiso
良明 木曽
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Kodama Ltd Japan
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Kodama Ltd Japan
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｌ梁上の利用分野） 本発明は新規なインスリン誘導体、さらに詳しくは糖尿
病における血糖降下剤として有用なインスリン誘導体に
関するものである。
（従来の技術） インスリンは膵臓のランゲルハンス成鳥より分泌される
アミノ酸残基５１個からなるペプチドで、血液中のグル
コース量の調節を行っているホルモンである。何らかの
原因で膵臓からのインスリン分泌の調整に異常を来すと
、高血糖症状となり糖尿病と診断される。糖尿病患者は
。
放置しておくと、高血糖状態から種々の疾患を合併し死
に到ることも多くない、従って、この高血糖状態を正常
化させるために、インスリンを投ｑ−Ｌ／改善する必要
がある。投与されるインスリンとしては、クシ、ブタの
膵臓から抽出精製されたもの或は、大腸菌を遺伝子組み
換えによりヒト型のものとしたもの又はブタインスリン
を酵宏化学的にヒト型に変換したものが用いられている
。
ヒトインスリンとウシインスリン、ブタインスリ、ンの
相違は、下記−形式（１）で表わしたインスリン分子の
Ａ−鎖８と１０（Ａ、とＡ１゜）のアミノ酸がアラニン
及びバリンで、Ｂ−ｆｉｌＯ（Ｂ　＊ｏ）かアラニンで
あるものがウシインスリンてあり、Ｂ鎖３０のアミノ酸
がアラニン、　ＡＫＪ８とｌＯのアミノ酸がスレオニン
及びイソロイシンよりなっているのがブタインスリンで
あり。
Ａ−ｆｉ８．１０のアミノ酸がスレオニン、イソロイシ
ン、Ｂ−鎖３０のアミノ酸がスレオニンよりなっている
のがヒトインスリンである。
このようなヒト、ブタ又はウシインスリンを注射剤とし
て患者に必要量皮下又は筋肉に役供し、　ｔｍ糖を３１
整している。
動脈病患者はこのインスリン注射を毎日、−生の間施行
しなければならず、注射に伴う疼痛や注射部位の変性な
ど肉体的苦痛ははなはだ大きいものがある。
このようなインスリン注射に伴う苦痛を除くため、経口
投与や経鼻、直腸投与などの方法が研究されている。
これらの方法は、何れも吸収促進剤やタンパク分解酵素
阻害剤等とインスリンとを製剤技術的に調合したもので
ある。これらの例を挙げると、Ｉ’ｌ’Ｊ　；）：阻害
剤と配合する方法（ダンフォースら：　Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌａｇｙ　６５．１７５．１９７８）、乳化剤によ
り油性乳剤とする方法（上爪ら、＾ｃｔａＤｉａｂｅｔ
、　１．ａＬ、　１５．１７５．１９７８）、リポソー
ムにする方法（Ｙｏｓｈｉｄａ：　ＥＰ＾１４０，０８
５）　、又インスリン粒子をアゾポリマーで被覆し消化
酵素の分泌されない大１賜で放出させる方法かある（鋪
。
５ａＨｒａｎ：　　Ｃａｎａｄｉａｎ　　Ｊ、　　旧ｏ
ｃｈｃｍ、、　　５７．　５４８゜１９７９）　。
又、経皮的持続注入用インスリンとしては。
糖化インスリン（米国特許第４４７８８：１０号、第４
４７８７４５号、第４４８３７９２号、第４４８９０６
３号、第４４８９０６４号及び第４５３６５１２号明細
ｄＪ）が知られている。このものは、従来のインスリン
注射剤では結晶が析出し、長期保存に耐えないことから
種々の糖化インスリンとしたものである。
（発明が解決しようとする課題） 本発明は、医薬として許容される安定なインスリン製剤
に適するインスリン誘導体を提供することを目的とする
ものである。
（課題を解決するための手段） その結果１本発明者らは、インスリンの活性を失うこと
なく、血糖降下作用を示す、脂溶性インスリンとして新
規な脂肪酸化インスリンを見い出し本発明を完成させた
。
本発明の新規なインスリン誘導体は、−形式（１）： ％式％ （式中Ｒ３及びＲ２は同−又は異って脂肪酸基を表わし
、Ｘ及びＹは同一でスレオニン又はアラニンを表わし、
ＺはＸ及びＹがスレオニンのときイソロイシンを表わし
、Ｘ及びＹがアラニンのときバリンを表わす。
又、式中Ｐｈｅ　：フェニルアラニン、　■ｃ：イソロ
イシン、Ｖａｌ：バリン、　　Ｇｌｕ：グルタミン酸、
　Ｇｌｎ：グルタミン、　Ｃｙｓニジスティン、　　Ｓ
ｅｒ：セリン、　　Ｌｅｕ：ロイシン、　Ｔｙｒ　：チ
ロシン、　＾ｓｎ：アスパラギン、　　ｌ１ｉｓ：ヒス
チジン、　ｃｒｙ　ニゲリシン、　　Ａｌａ：アラニン
、＾「ｇ：アルギニン、　　Ｔｈｒ：スレオニン、　　
Ｐｒ。
ニブロリン、を表わす、〕 で表わされる。
本発明化合物は糖尿病における血糖降下剤として有用で
ある。
本発明の脂肪酸化インスリンは、上記−形式（１）で示
すようにインスリンＢｆｉのＢ、及びＢｔ’Ｊのいづれ
か一方又は両方のアミノ酸のアミノ）、１．、に脂肪酸
を結合せしめたものである。
本発明においてインスリンは、ヒト、ブタ及びウシイン
スリンの何れも使用できる。
本発明において結合させる脂肪酸としては。
炭素原子数７〜２１前後のものが好ましく、例えばカプ
リル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラ
ウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル
酸、バルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、ノ
ナデカン酸。
フラキン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、エライジン
酸、セトレイン酸、エルカ酸、ブラシジン酸、ソルビン
酸、リノール酸、リルイン酸が挙げられる。特に、バル
ミチン酸が好ましい。
本発明による化合物は１例えば以下のような方法で得る
ことかできる。
工程（１）：脂肪酸の活性化エステルの合成工程（２）
：インスリンのｐ−メトキシベンゾキシカルボニルアミ
ド（ｐＭＺ）化（ｐＭＺ−インスリンの生成） 工程（３）：脂肪酸活性エステルとｐＭＺ−インスリン
どの結合 工程（４）：ｐＭＺ基の除去 工程（５）：分は精製・保存 」―記名工程について説明すると次のとおりである。
工程（＋）の活性化エステルの合成は、脂肪酸そのもの
では反応性がなく、そのままではインスリンと結合しな
いため、脂肪酸のカルボキシル基を活性化させ反応性を
高めるために行なう、−具体例としては、Ｎ−ヒドロキ
シサクシイミドエステルとする。
工程（２）のインスリンのＰ−メトキシベンゾキシカボ
ニルアジト化は、インスリンＡ釦中のアミノ酸（Ｇｌｙ
：）特にＡ、のアミノ基が脂肪酸によって置換されるこ
とにより、インスリンそのものの活性が低下をすること
から、アミノ基の保護のためｐＭＺ化を行なう。
工程（コ）は工程（２）で得たｐＭＺ−インスリンと工
程（１）の活性脂肪酸エステルとの結合反応で、この結
合はジメチルホルムアミド溶媒中で、室温にて攪拌する
ことにより容易に進行する。
工程（４）で工程（２）において導入した保護基である
ｐＭＺを、トリフルオロ酢酸により脱離させる。
工程（５）の精製はゲルろ過を行った後、高速液体クロ
マトグラフィーにより、インスリンＢｆｉのＢ、及び１
３ｔｓのいづれか一方のアミノ酸のアミノ基に脂肪酸を
結合せしめたもの（ＲＩ又はＲｏに脂肪酸が結合したイ
ンスリン）、Ｂ、及びＢ□の両方のアミノ酸のアミツノ
＾に脂肪酸を結合せしめたもの（ＲＩ又はＲ□に脂肪酸
が結合したインスリン）を得る。
得られたインスリン誘導体は、二次凍結乾燥し粉末とし
て得ることができる。
（実施例及び試験例） 以下に本発明を実施例により説明するが、木発１１はこ
れに限定されるものでない。
参考例１　脂肪酸活性化エステルの製法酢酸エチル１５
０ｍ　ｌにバルミチン酸及びＮ−ヒドロキシサクシイミ
ド５０ｍ　Ｍを加えたのち、氷冷しながらジシクロへキ
シルカルボジイミド５０ｍ　Ｍを加え２４時間攪拌する
０反応終了後、反応液をろ過し、溶媒を留去したのち、
残渣をエタノールより再結晶し、パルチン酸Ｎ−ヒドロ
キシサクシイミドエステルを得る。
参考例２．　　ＰＭＺ化イフィンスリン法ウシインスリ
ン１ｍＭ及びｐ−メトキシベンゾキシカルボニルアミド
４　ｍ　Ｍ　ｆｔｌ　Ｎ　−’Ｊ酸水素ナトリウム溶液
・水・ジメチルホルムアミド（２：　３　：　４）の溶
液に溶かし、室温て３時間攪拌する６反応終了後、５０
％酢酸を加え溶媒を留去する。残渣をエーテル及び１％
酢酸で洗い、５０％酢酸に溶かし凍結乾燥してｐ−メト
キシカルボジイミドインスリンを得た。
実施例 ｐＭＺ−インスリン１ｍＭをジメチルホルムアミｌ（に
溶かし、これにバルミチン酸Ｎ−ヒドロキシサクシイミ
ドエステル５０ｍＭを加え、室温で３時間攪拌する０反
応後溶媒を留去し、残渣にアニソール及びトリフルオロ
酢酸を加え水冷下１時間撹拌する。
その後トリフルオロ酢酸を留去し、残渣にエーテルを加
え、生じた沈でんをろ過し、残液をエーテルで洗浄した
。
得られた残流をＩＮ酢酸に溶解し、セファデックス−０
２５を充てんしたカラムによりゲルろ過を行いインスリ
ン画分を濃縮した。
インスリン画分を凍結乾燥した後、アセトニトリル：０
．３％トリフルオロ酢酸混液（２：　３）に溶かし、高
速液体クロマトグラフィーにより、　Ｌｙｓ−Ｂ□バル
ミトイルインスリン（ｐａ’ｌ−１）　、　Ｐｂｅ−Ｂ
　ｓバルミトイルインスリン（ｐａｌ−２）　、　Ｐｈ
ｅ−Ｂ　＋　−Ｌｙｓ−Ｂ　ｔｏジパルミトイルインス
リン（ｐａｌ−３）を得た。
高速クロマトグラムの結果を第１図に示す。
上記により得られたまたインスリン誘導体の脂肪酸結合
部位の同定は、該誘導体の脱アミノ化を行なった後、醜
分解し、すべてのペプチド結合を切断して５１個のアミ
ノ酸に分解した後、アミノ酸分析計により分析した。
アミノ酸分析値を第１表に示す８表に示すようにインス
リン（未変性物）にはＴＬ＃のアミノ基が３か所あり、
これを脱アミノ化するとアミノ基が消失するためアミノ
酸分析計で測定できないが、脂肪酸が結合していた場合
脱アミノ化な受けないため、生インスリンと脱アミノ化
物とを比較したとき脂肪酸が結合している部位のみ１つ
多く出るため結合部位が回定てきる。
試験例（面詰降下作用） ウィスター系雄性ラットを絶食２４時間後。
ペンドパルビタール麻酔下背位に固定し、被験薬剤をＩ
Ｎ−塩醋に溶解又は懸濁し、大腿静脈より静注又は大ｒ
１１筋に筋注した。投与量はインスリンとして　ｌロロ
終ｇ／匹とした。投与後、頚動脈より採血し、血中グル
コース量を測定した。
結果を第２図に示す。
図かられかるように、本発明のインスリン誘導体Ｐａ１
−１及び２は２ｗＪ著に血中グルコース値を低下させる
。
【図面の簡単な説明】
第１図は高速液体クロマトグラムの結果を示すグラフ。 第２図は投与後の血中ゲルコール量の変化を示すグラフ
である。 第１図 晴間（ｍｉｎ） 第２図 時間（ｈｒ　）

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）インスリンＢ鎖のＢ＿１又はＢ＿２＿９のアミノ
    酸のアミノ基に脂肪酸が結合したインスリン。
  2. （２）インスリンＢ鎖のＢ＿１及びＢ＿２＿９のアミノ
    酸のアミノ基に脂肪酸が結合したインスリン。
  3. （３）請求項第１項記載の化合物の薬理学的許容量を有
    効成分とする医薬組成物。
  4. （４）請求項第２項記載の化合物の薬理学的許容量を有
    効成分とする医薬組成物。
  5. （５）糖尿病治療剤である請求項第３項及び第４項のい
    ずれか１項記載の医薬組成物。
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